一种5-氟-2-甲磺酰基-4-氨基嘧啶的制备方法与流程

本发明涉及一种5-氟-2-甲磺酰基-4-氨基嘧啶的制备方法,属于精细化工中间体领域。

背景技术：

5-氟-2-甲磺酰基-4-氨基嘧啶是一种重要的含氟农药和医药中间体，可用于合成具有抗肿瘤活性化合物及制备除草剂、杀菌剂、食欲抑制剂等，广泛得应用于医药卫生领域。该嘧啶类化合物具有良好的生物活性，能有效得抗菌并具有抗肿瘤活性。因此，该化合物在生物医药方面具有较高的应用价值。

目前已有的合成5-氟-2-甲磺酰基-4-氨基嘧啶方法中，反应条件苛刻，反应过程中会产生大量的废液。在广泛文献调研的基础上，未见有用于制备5-氟-2-甲磺酰基-4-氨基的合适方法，因而需要开发一种制备该化合物的合成工艺路线。

技术实现要素：

为了解决上述缺陷，本发明提供一种5-氟-2-甲磺酰基-4-氨基嘧啶的制备方法，该方法合成路线简单，原料易得。

本发明技术方案如下：

一种5-氟-2-甲磺酰基-4-氨基嘧啶的制备方法，该方法是以4-氯-5-氟-2-甲磺酰基嘧啶与氨水为原料，以四氢呋喃为溶剂，在室温条件下经氨基化反应生成含5-氟-2-甲磺酰基-4-氨基嘧啶的混合物。

所述氨基化反应过程为：将4-氯-5-氟-2-甲磺酰基嘧啶溶于四氢呋喃，在室温条件下滴加氨水，滴加完后搅拌3～10h，即生成含有5-氟-2-甲磺酰基-4-氨基嘧啶的混合物。

将氨基化反应所得混合物通过重结晶及柱层析过程处理后，得到5-氟-2-甲磺酰基-4-氨基嘧啶，含量98％以上，收率65-80％。

其中：4-氯-5-氟-2-甲磺酰基嘧啶的结构如式(1)所示，5-氟-2-甲磺酰基-4-氨基嘧啶的结构如式(2)所示。

本发明所述原料中，4-氯-5-氟-2-甲磺酰基嘧啶与氨水的摩尔比例为1:(2～4)；氨水中氨的含量为22％～25％。

本发明的优点及有益效果如下：

1、本发明选用4-氯-5-氟-2-甲磺酰基嘧啶与氨水为原料，以四氢呋喃为溶剂“一锅法”合成5-氟-2-甲磺酰基-4-氨基嘧啶，合成工艺简单，操作方便。

2、本发明的主原料4-氯-5-氟-2-甲磺酰基嘧啶合成简单，反应完后得到的粗品不需要提纯直接用于下一步反应，合成的产品其气质分析反应过程中无异构体的出现，这样更有利于产品的分离及提纯。

附图说明

图1是本发明制备的5-氟-2-甲磺酰基-4-氨基嘧啶产品的氢核磁谱图。

具体实施方式

下面通过具体实施例详述本发明，但不限制本发明的保护范围。如无特殊说明，本发明所采用的实验方法均为常规方法，所用实验器材、材料、试剂等均可从商业途径获得。

本发明中主原料4-氯-5-氟-2-甲磺酰基嘧啶参考文献us20170226089a合成，即将4-氯-5-氟-2-甲硫基嘧啶溶于二氯甲烷中，在0℃左右加入mcpba，0℃反应16h。

实施例1

本实施例为5-氟-2-甲磺酰基-4-氨基嘧啶制备方法，按下述反应式：

具体实验过程如下：

使用三口烧瓶，加入新制备的4-氯-5-氟-2-甲磺酰基嘧啶4.21g(0.02mol，96％，1eq)，四氢呋喃20ml，室温下磁子搅拌滴加氨水3.09g(0.04mol，25％，2eq)，滴加完毕后反应3～5h，反应完毕减压除去溶剂四氢呋喃，釜残加入20ml水，冷却后有固体析出，过滤得到大量褐色固体，晾干后经重结晶和柱层析得到2.48g褐色固体产品5-氟-2-甲磺酰基-4-氨基嘧啶，gc：98％，收率65％。

实施例2

本实施例为5-氟-2-甲磺酰基-4-氨基嘧啶制备方法，按下述反应式：

具体实验过程如下：

使用三口烧瓶，加入新制备的4-氯-5-氟-2-甲磺酰基嘧啶4.21g(0.02mol，96％，1eq)，四氢呋喃20ml，室温下磁子搅拌滴加氨水4.63g(0.06mol，25％，3eq)，滴加完毕后反应3～5h，反应完毕减压除去溶剂四氢呋喃，釜残加入20ml水，冷却后有固体析出，过滤得到大量褐色固体，晾干后经重结晶和柱层析得到2.79g褐色固体产品5-氟-2-甲磺酰基-4-氨基嘧啶，gc：98％，收率73％。

实施例3

本例为4-氯-5-氟-2-甲磺酰基嘧啶制备方法，按下述反应式：

具体实验过程如下：

使用三口烧瓶，加入新制备的4-氯-5-氟-2-甲磺酰基嘧啶4.21g(0.02mol，96％，1eq)，四氢呋喃20ml，室温下磁子搅拌滴加氨水4.63g(0.06mol，25％，3eq)，滴加完毕后反应8～10h，反应完毕减压除去溶剂四氢呋喃，釜残加入20ml水，冷却后有固体析出，过滤得到大量褐色固体，晾干后经重结晶和柱层析得到3.06g褐色固体产品5-氟-2-甲磺酰基-4-氨基嘧啶，gc：98％，收率80％。

根据实施例1、2，增加氨水的摩尔量，产品的收率由60％提升至73％；根据实施例2、3，延长反应时间，产品的收率由73％提升至80％。

以上所述，仅为本发明创造较佳的具体实施方式，但本发明创造的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明创造披露的技术范围内，根据本发明创造的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明创造的保护范围之内。

技术特征：

技术总结
本发明公开了一种5‑氟‑2‑甲磺酰基‑4‑氨基嘧啶的制备方法，属于有机化学技术领域。该方法以4‑氯‑5‑氟‑2‑甲磺酰基嘧啶与氨水为原料，四氢呋喃为溶剂，升温进行氨基化反应生成5‑氟‑2‑甲磺酰基‑4‑氨基嘧啶及其他杂质的混合物，随后重结晶及柱层析后得到5‑氟‑2‑甲磺酰基‑4‑氨基嘧啶纯品，收率65～80％。该制备方法弥补了已有合成工艺不足，提供了一种合成5‑氟‑2‑甲磺酰基‑4‑氨基嘧啶新方法。

技术研发人员：王爱玲;张腾;崔颖娜;王肖肖;王帆;郑学仿
受保护的技术使用者：大连大学
技术研发日：2019.06.20
技术公布日：2019.08.16