本发明涉及有机合成技术领域，更具体地，涉及一种烯基氮杂芳烃化合物的绿色合成方法。
背景技术：
烯基氮杂芳烃衍生物具有广泛的生物活性，是许多生物活性大分子及天然产物的重要功能结构。同时烯基氮杂芳烃衍生物是烯烃类化合物的重要组成部分，是一类非常重要的有机合成子。正因为烯基氮杂芳烃衍生物的重要应用价值，人们一直致力于对其合成方法的研究。至今已经报道的合成方法主要有：1、喹啉醛的witting反应；2、喹啉的n-氧化合物和烯烃的还原烯化反应；3、2-甲基喹啉类化合物和醇类化合物的脱水脱氢反应；4、2-甲基喹啉与醛类化合物的直接脱水反应。以上方法中，2-甲基喹啉与醛类化合物的直接脱水反应最为简便高效，可操作性强，但仍存在一些不足之处，例如往往需要高的温度(大于100℃)以及过量的醛等；其他合成方法中则存在原料不稳定、反应条件苛刻、反应步骤繁琐、需要使用强氧化剂或金属催化剂、副反应繁多、产物分离困难等不足。为了制备活性更佳的烯基氮杂芳烃衍生物并进行推广应用，有必要提供一种简单的、环境友好的、反应条件温和、产率高的制备方法。
技术实现要素：
本发明的目的在于针对现有技术中烯基氮杂芳烃化合物的合成方法存在反应条件苛刻、反应步骤繁琐、需要使用强氧化剂或金属催化剂、副反应繁多、产物分离困难等不足，提供一种烯基氮杂芳烃化合物的绿色合成方法。本发明所述方法反应条件温和，反应底物简单易得、醛类化合物原料的用量大幅度的减少、成本降低、反应过程环境友好、底物适用性好、官能团容忍性好、目标产物的产率高、后处理纯化过程简单，更便于烯基氮杂芳烃化合物的制备，对烯基氮杂芳烃化合物的研究具有重要的应用价值。
本发明的上述目的是通过以下方案予以实现的：
一种烯基氮杂芳烃化合物的绿色合成方法，通过如下步骤制备得到：以2-甲基喹啉类衍生物和醛类化合物为反应原料，以酸及活泼亚甲基化合物为协同催化剂，以水和1,4-二氧六环作混合溶剂进行反应，即可得到所述烯基氮杂芳烃化合物。
有机催化剂在化合物的制备过程中应用的较为普遍，其具有多种优点，例如：活性高、简单易得、价格低廉、对氧气和水稳定，无毒且绿色环保等。此外，有机小分子催化的反应通常具有反应条件温和，不需要惰性氛围，具有良好的底物适用性，优异的官能团耐受性等优势。因此，有机小分子催化剂在有机合成中具有非常重要的研究价值。且多种催化剂的协同催化策略，可以取长补短，弥补单一催化剂存在的只能活化某一反应底物、适用面窄、反应活性与反应选择性无法兼顾的不足，因此协同催化在有机合成方法中受到了广泛的关注。
但催化剂的种类非常之多，不同的催化剂之间是否存在协同催化的作用，并没有明显的规律，针对不同的反应类型也表现出不同的作用，因此需要摸索找到可协同发挥催化作用的催化剂种类需要进行大量的摸索和试验。
本发明通过大量的摸索试验，发现以酸和特定的活泼亚甲基化合物共同作为催化剂时，2-甲基喹啉类衍生物和醛类化合物能发生sp3c-h的官能团化，一步合成烯基氮杂芳烃衍生物，合成过程不需要苛刻的条件，反应温度为25～100℃；不需要强的氧化剂和金属催化剂，与以水为主要溶剂的现有方法相比，可大量节约醛类化合物原料的用量，节约成本，同时目标产物的收率高，后处理纯化过程简单。
本发明所述反应溶剂主要为水，仅有少量的1,4-二氧六环用于溶解反应原料与催化剂，增加各物质之间的接触，增加反应效率。
优选地，所述烯基氮杂芳烃化合物的结构如式(ⅰ)所示：
其中r1为h、硝基、卤素、c1～4烷基或c1～4烷氧基；r2为环状c3～6烷基、含杂原子的四元环或五元环、萘、苯基或取代苯基，其中取代苯基中的取代基为卤素、c1～4烷基、c1～4烷氧基、c1～4卤代烷基、烃氧羰基。
优选地，式(ⅰ)中，所述r1为h、硝基、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基；r2为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、噻吩、吡啶、噻唑、哌啶、萘、苯基或代苯基，其中取代苯基中的取代基为氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基、三氟甲基、三氟乙基、甲基氧羰基或乙基氧羰基。
更优选地，所述烯基氮杂芳烃化合物的结构如一任一结构所示：
优选地，所述酸为冰醋酸、三氟乙酸、盐酸、对甲苯磺酸或高氯酸中的一种或多种；所述含活泼亚甲基的化合物为1,3-二甲基巴比妥酸。
更优选地，所述酸为冰醋酸。
优选地，所述反应的温度为25℃～100℃。
更优选地，所述反应的温度为60℃。在此温度范围内，目标产物的产率更高。
优选地，所述醛类化合物为芳基醛或脂肪醛；所述芳基醛为含有苯基或取代苯基的醛类化合物；所述脂肪醛为链状脂肪醛或成环脂肪醛。
优选地，所述2-甲基喹啉类和醛类化合物的摩尔比为1:1～2；更优选地，为1:1。
优选地，所述2-甲基喹啉类和酸的摩尔比为1:0.2～1；更优选地，为1:0.2。
优选地，所述2-甲基喹啉类和活泼亚甲基化合物的摩尔比为1:0.2～0.8，更优选地，为1:0.2。活泼亚甲基化合物用量过多时，会导致副产物增加，目标产物的产率降低；当其用量过低时，则导致原料转化率降低，同样导致目标产物的产率降低。
优选地，所述反应结束后，其分离纯化过程为：将反应体系中加入水，并用乙酸乙酯进行萃取，收集有机相并出去溶剂得到粗品，然后将粗品经柱层析分离，洗脱液为体积比为2～30:1的石油醚与乙酸乙酯，洗脱后即可得到目标产物。
更优选地，所述洗脱液为石油醚与乙酸乙酯体积比为10:1的混合溶液。
所述反应的反应式如下：
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明所述合成方法在酸和活泼亚甲基化合物共同作为催化剂时，2-甲基喹啉类衍生物和醛类化合物能发生sp3c-h的官能团化，一步合成烯基氮杂芳烃衍生物，合成过程不需要苛刻的条件，反应温度为25～100℃；不需要强的氧化剂和金属催化剂，可大量节约醛类化合物原料的用量，节约成本，同时目标产物的收率高，后处理纯化过程简单。
所述合成方法的反应原料简单易得、反应过程环境友好、底物适用性好、官能团容忍性好，所制备的烯基氮杂芳烃化合物不仅具有抗肿瘤等生物活性，同时还可以作为合成子，其应用非常广泛。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做出进一步地详细阐述，所述实施例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。下述实施例中所使用的试验方法如无特殊说明，均为常规方法；所使用的材料、试剂等，如无特殊说明，为可从商业途径得到的试剂和材料。
实施例1
一种烯基氮杂芳烃化合物的绿色合成方法，具体过程如下：
在25ml反应管中，加入0.5mmol2-甲基喹啉、0.5mmol苯甲醛，0.3ml有机溶剂(分别为1,4-二氧六环、二甲基亚砜、n,n-二甲基甲酰胺或四氢呋喃)与3.0ml水作溶剂，60℃下反应24h后，反应过程中加入的催化剂种类如表1所示，其中条件1至14，活泼亚甲基化合物的用量均为0.1mmol；条件15至18，活泼亚甲基化合物的用量分别为0.05mmol、0.15mmol、0.25mmol、0.5mmol；反应结束后冷却至室温，加入碳酸氢钠水溶液并用乙酸乙酯萃取三遍，无水硫酸镁干燥，减压旋蒸除去溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到产物，所用的柱层析洗脱剂为体积比为(2～30):1的石油醚:乙酸乙酯混合溶剂。
表1加入的催化剂种类及用量
通过表1中不同条件的摸索，发现：2-甲基喹啉和苯甲醛在没有催化剂的情况下，不发生反应，当只添加酸或者活泼亚甲基化合物作为催化剂时，反应可发生，但目标产物的产率极低，低于20％；而当同时添加酸和活泼亚甲基化合物作为催化剂时，反应发生的效率得到显著的提升，而当酸的种类不同或者活泼亚甲基化合物种类不同时，目标产物的产率有所变动，当酸为冰醋酸、三氟乙酸、盐酸、对甲苯磺酸或高氯酸，活泼亚甲基化合物为1,3-二甲基巴比妥酸时，目标产物的产率均明显提高，均在65％以上，最高可达95％。
当活泼亚甲基化合物的用量过高时(即2-甲基喹啉与活泼亚甲基化合物摩尔比大于1:0.8时)，由于副反应增加，目标产物的产率降低；当活泼亚甲基化合物的用量过低时(即2-甲基喹啉与活泼亚甲基化合物摩尔比小于1:0.2时)，由于原料转化率降低，同样导致目标产物的产率降低。
从上表中可知，在保证目标产物的高产率的同时，原料苯甲醛的用量极少，与2-甲基喹啉的用量相当，与现有的以水为主要溶剂的合成方法相比，醛类原料的用量大幅度的降低了，极大的减少了原料的成本。
实施例2～16不同烯基氮杂芳烃化合物的制备
按照实施例1中的方法，催化剂为0.1mmol冰醋酸和0.1mmol1,3-二甲基巴比妥酸，改变原料的种类，制备不同的烯基氮杂芳烃化合物，具体采用的原料种类以及得到的目标产物和产率见表2所示。
表2不同烯基氮杂芳烃化合物的制备情况
其中，实施例1～16制备的化合物的表征数据如表3所示。
表3化合物的表征数据
从表2中可知，本发明所述合成方法底物适用性好、官能团容忍性好，同时使用与多种烯基氮杂芳烃化合物的高产率制备。
最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，对于本领域的普通技术人员来说，在上述说明及思路的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动，这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明权利要求的保护范围之内。