本发明涉及3-(2-羟基苯甲酰基)-4,4,6-三甲基-1-取代苯基-2-哌啶酮类化合物及其合成方法和应用。
背景技术：
癌症是人类死亡的主要“杀手”之一，过去30年，中国癌症死亡率增加了80％，每年因此去世的有180万人，占全球癌症死亡人数的1/4，且发病呈年轻化趋势。
癌症的主要治疗手段是手术、放疗和化学药物治疗。随着新型化学抗癌药物的不断面世，其疗效不断提高，抗癌药物在癌症治疗方面占据越来越重要的地位。目前临床应用的抗癌药物毒副作用均较大，再加上精神上的折磨，治疗过程中给癌症患者带来巨大的痛苦。开发高效、低毒的抗癌药物是亟需解决的问题。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种新型的3-(2-羟基苯甲酰基)-4,4,6-三甲基-1-取代苯基-2-哌啶酮类化合物及其合成方法和作为抗癌药物的应用。
本发明是通过以下技术方案予以实现的：
结构式如式(i)或(ii)所示的3-(2-羟基苯甲酰基)-4,4,6-三甲基-1-苯基-2-哌啶酮类化合物：
其中，r1、r2、r3和r4分别独立选自氢、烷基、卤素、烷氧基中的任一种；x为o或nh。
r1、r2、r3和r4优选为c1-c12烷基、c1-c12烷氧基，最优选为甲烷、甲烷氧基。
优选地，3-(2-羟基苯甲酰基)-4,4,6-三甲基-1-苯基-2-哌啶酮类化合物选自表1中的化合物。
表1
本发明还保护式(i)所示的3-(2-羟基苯甲酰基)-4,4,6-三甲基-1-苯基-2-哌啶酮类化合物的制备方法，方程式如下：
包括以下步骤：将反应底物溶解于溶剂中，加入硼氢化钠及甲醇，反应完毕，加入盐酸猝灭反应用乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，除去溶剂后得到粗品，经柱层析分离,得到产品，其中反应底物、甲醇与硼氢化钠的摩尔比为1：1：2-4。
式(ii)所示的3-(2-羟基苯甲酰基)-4,4,6-三甲基-1-苯基-2-哌啶酮类化合物的制备方法，方程式如下：
包括以下步骤：将反应底物溶解于溶剂中，加入硼氢化钠及甲醇，反应完毕，加入盐酸猝灭反应用乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，除去溶剂后得到粗品，经柱层析分离,得到产品，其中反应底物、甲醇与硼氢化钠的摩尔比为1：1：2-4。
式(i)或(ii)所示的3-(2-羟基苯甲酰基)-4,4,6-三甲基-1-苯基-2-哌啶酮类化合物的反应底物的制备参考文献：guoxunzhu；zhouyi；jiezhou；zhiyongchen；pengranguo；yanyinghuang；jianghanchen；huacansong；weiyi,bran-newfour-moleculeandfive-moleculecascadereactionsforone-potsynthesisofpyrano[3,2c]chromen-5-onesandspiro[benzo[b][1,4]diazepine-2,2′-pyrano[3,2c]chromen]-5′-onesundercatalyst-andsolvent-freeconditions.acsomega2018,3,13494-13502.
本发明提供一种药物组合物，包含至少一种所述的式(i)或式(ii)化合物作为活性成分，单独或结合一种或几种药学上可接受的、惰性的、无毒的赋形剂或载体。
本发明还保护式(i)或式(ii)所示的3-(2-羟基苯甲酰基)-4,4,6-三甲基-1-苯基-2-哌啶酮类化合物或所述药物组合物作为抗癌药物特别是抗人肝癌、乳腺癌、人肺癌、神经母细胞瘤药物的应用。
本发明的有益效果如下：
本发明提供了一种新型的3-(2-羟基苯甲酰基)-4,4,6-三甲基-1-苯基-2-哌啶酮类化合物并提供了该化合物的合成方法，并提供了其作为抗癌药物的活性测试结果，该化合物具有良好的抗癌活性，且无毒副作用；且合成条件简单，具有良好的应用前景。
具体实施方式：
以下是对本发明的进一步说明，而不是对本发明的限制。
下面实施例1-15中的反应底物的制备参考文献：guoxunzhu；zhouyi；jiezhou；zhiyongchen；pengranguo；yanyinghuang；jianghanchen；huacansong；weiyi,bran-newfour-moleculeandfive-moleculecascadereactionsforone-potsynthesisofpyrano[3,2c]chromen-5-onesandspiro[benzo[b][1,4]diazepine-2,2′-pyrano[3,2c]chromen]-5′-onesundercatalyst-andsolvent-freeconditions.acsomega2018,3,13494-13502.
实施例1：3-(2-羟基苯甲酰基)-4,4,6-三甲基-1-苯基-2-哌啶酮(化合物1)
在50ml圆底烧瓶中加入2,4,4-三甲基-2-苯氨基-3,4-二氢-2h-吡喃并[3,2-c]-5-色酮(670mg,2mmol)，溶解于四氢呋喃(15ml)中，加入硼氢化钠(226mg,6mmol)及甲醇(64mg,2mmol)，室温反应2小时。反应完毕，加入1m盐酸(20ml)猝灭反应，反应液用乙酸乙酯(20ml×3)萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，除去溶剂后得到粗品，经柱层析分离,使用洗脱剂pe：ea＝3：1洗脱得到产品525.1mg。产率：78％；熔点：151.7-152.0℃。
1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ12.47(s,1h),7.83(dd,j＝8.2,1.5hz,1h),7.46(ddd,j＝8.5,7.3,1.6hz,1h),7.40(d,j＝15.4hz,2h),7.29(t,j＝7.6hz,1h),7.23–7.17(m,2h),6.99(dd,j＝8.3,1.0hz,1h),6.95–6.89(m,1h),4.54(s,1h),4.05(dp,j＝12.0,6.1hz,1h),1.98(dd,j＝13.8,5.3hz,1h),1.39(s,3h),1.10(s,3h),1.07(d,j＝6.3hz,3h).
13cnmr(101mhz,chloroform-d)δ203.5,167.8,162.8,140.0,136.5,130.9,129.2,128.1,127.4,121.6,118.9,118.6,57.8,5.54,46.6,34.1,29.7,22.76,22.29.
hrms-esi,m/z:338.1750[m+h]+(calcd.forc21h24no3+,338.1751).
实施例2：3-(2-羟基苯甲酰基)-1-(甲氧基苯基)-4,4,6-三甲基哌啶-2-酮(化合物2)
制备方法参考实施例1，以2,4,4-三甲基-2-(4-甲氧基苯基)氨基-3,4-二氢-2h-吡喃并[3,2-c]-5-色酮为反应底物，还原后得到目标化合物580.2mg。产率：79％；熔点：153.2-153.6℃。
1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ12.42(s,1h),7.81(dd,j＝8.2,1.6hz,1h),7.52–7.43(m,1h),7.14–7.06(m,2h),7.02–6.96(m,1h),6.92(dd,j＝8.3,6.6hz,3h),4.51(s,1h),4.01(dt,j＝11.4,5.8hz,1h),3.81(s,3h),2.00(dd,j＝13.7,5.4hz,1h),1.74(dd,j＝13.7,10.5hz,1h),1.38(s,3h),1.12(s,3h),1.10(d,j＝6.3hz,3h).
13cnmr(101mhz,chloroform-d)δ203.5,168.0,162.8,158.6,136.4,132.7,130.9,129.0,121.6,118.9,118.6,114.4,57.9,55.5,52.7,46.5,34.1,29.7,22.8,22.3.
hrms-esi,m/z:368.1856[m+h]+(calcd.forc22h26no4+,368.1856).
实施例3：3-(2-羟基苯甲酰基)-1-(甲基苯基)-4,4,6-三甲基哌啶-2-酮(化合物3)
制备方法参考实施例1，以2,4,4-三甲基-2-(4-甲基苯基)氨基-3,4-二氢-2h-吡喃并[3,2-c]-5-色酮为反应底物，还原后得到目标化合物565.1mg。产率：80％；熔点：149.1-149.7℃。
1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ12.41(s,1h),7.81(dd,j＝8.1,1.6hz,1h),7.48(ddd,j＝8.5,7.2,1.5hz,1h),7.21(d,j＝7.9hz,2h),7.07(d,j＝8.1hz,2h),6.99(dd,j＝8.4,1.1hz,1h),6.95–6.89(m,1h),4.51(s,1h),4.11–3.98(m,1h),2.36(s,3h),2.01(dd,j＝13.7,5.4hz,1h),1.74(dd,j＝13.7,10.4hz,1h),1.39(s,3h),1.13(s,3h),1.10(d,j＝6.3hz,3h).
13cnmr(101mhz,chloroform-d)δ203.5,167.8,162.8,137.3,137.1,136.4,130.9,129.8,127.8,121.7,118.9,118.6,57.9,52.5,46.5,34.1,29.7,22.8,22.3,21.1.
hrms-esi,m/z:352.1906[m+h]+(calcd.forc22h26no3+,352.1907).
实施例4：3-(2-羟基苯甲酰基)-1-(氟苯基)-4,4,6-三甲基哌啶-2-酮(化合物4)
制备方法参考实施例1，以2,4,4-三甲基-2-(4-氟苯基)氨基-3,4-二氢-2h-吡喃并[3,2-c]-5-色酮为反应底物，还原后得到目标化合物526.0mg。产率：74％；熔点：110.5-111.0℃。
1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ12.38(s,1h),7.83–7.77(m,1h),7.53–7.45(m,1h),7.39(d,j＝8.5hz,2h),7.14(d,j＝8.5hz,2h),7.00(d,j＝8.3hz,1h),6.93(t,j＝7.6hz,1h),4.51(s,1h),4.05(dt,j＝11.2,5.9hz,1h),2.02(dd,j＝13.8,5.4hz,1h),1.76(dd,j＝13.8,10.4hz,1h),1.37(s,3h),1.13(s,3h),1.10(d,j＝6.3hz,3h).
13cnmr(101mhz,chloroform-d)δ203.4,168.1,162.9,162.8,160.3,136.6,135.9,135.9,130.9,129.8,129.7,121.5,118.9,118.7,116.2,116.0,57.7,52.7,46.5,34.1,29.7,26.9,22.8,22.2.hrms-esi,m/z:356.1655[m+h]+(calcd.forc21h23fno3+,356.1656).
实施例5：3-(2-羟基苯甲酰基)-1-(氯苯基)-4,4,6-三甲基哌啶-2-酮(化合物5)
制备方法参考实施例1，以2,4,4-三甲基-2-(4-氯苯基)氨基-3,4-二氢-2h-吡喃并[3,2-c]-5-色酮为反应底物，还原后得到目标化合物533.4mg。产率：72％；熔点：143.5-144.4℃。
1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ12.38(s,1h),7.83–7.77(m,1h),7.53–7.45(m,1h),7.39(d,j＝8.5hz,2h),7.14(d,j＝8.5hz,2h),7.00(d,j＝8.3hz,1h),6.93(t,j＝7.6hz,1h),4.51(s,1h),4.05(dt,j＝11.2,5.9hz,1h),2.02(dd,j＝13.8,5.4hz,1h),1.76(dd,j＝13.8,10.4hz,1h),1.37(s,3h),1.13(s,3h),1.10(d,j＝6.3hz,3h).
13cnmr(101mhz,chloroform-d)δ203.3,167.9,162.9,138.6,136.6,133.1,130.8,129.5,129.4,121.5,119.0,118.7,57.8,52.5,46.4,34.1,29.7,22.8,22.2.
hrms-esi,m/z:372.1360[m+h]+(calcd.forc21h23clno3+,372.1361).
实施例6：3-(2-羟基苯甲酰基)-1-(溴苯基)-4,4,6-三甲基哌啶-2-酮(化合物6)
制备方法参考实施例1，以2,4,4-三甲基-2-(4-溴苯基)氨基-3,4-二氢-2h-吡喃并[3,2-c]-5-色酮为反应底物，还原后得到目标化合物540.2mg。产率：65％；熔点：144.8-145.7℃。
1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ12.38(s,1h),7.80(d,j＝7.9hz,1h),7.51(dd,j＝23.6,7.9hz,3h),7.09(s,2h),7.00(d,j＝8.3hz,1h),6.92(t,j＝7.5hz,1h),4.51(s,1h),4.05(dp,j＝11.8,6.0hz,1h),2.01(dd,j＝13.7,5.3hz,1h),1.75(dd,j＝13.8,10.4hz,1h),1.36(s,3h),1.13(s,3h),1.09(d,j＝6.2hz,3h).
13cnmr(101mhz,chloroform-d)δ203.3,167.9,162.9,139.1,136.6,132.3,130.6,129.8,121.5,121.1,119.0,118.7,57.8,52.5,46.4,34.1,29.7,22.8,22.2.
hrms-esi,m/z:416.0855[m+h]+(calcd.forc21h23brno3+,416.0856).
实施例7：3-(2-羟基苯甲酰基)-4,4,6-三甲基-1-(3-甲基苯基)哌啶-2-酮(化合物7)
制备方法参考实施例1，以2,4,4-三甲基-2-(3-甲基苯基)氨基-3,4-二氢-2h-吡喃并[3,2-c]-5-色酮为反应底物，还原后得到目标化合物494.1mg。产率：70％；熔点：115.9-116.7℃。
1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ12.46(s,1h),7.83(dd,j＝8.1,1.6hz,1h),7.47(ddd,j＝8.6,7.2,1.6hz,1h),7.29(t,j＝7.7hz,1h),7.11(d,j＝7.6hz,1h),7.04–6.96(m,3h),6.92(ddd,j＝8.2,7.1,1.2hz,1h),4.53(s,1h),4.04(dp,j＝11.9,6.1hz,1h),2.36(s,3h),1.99(dd,j＝13.8,5.3hz,1h),1.75(dd,j＝13.8,10.6hz,1h),1.40(s,3h),1.12(s,3h),1.08(d,j＝6.3hz,3h).
13cnmr(101mhz,chloroform-d)δ203.68,167.84,162.77,139.95,139.04,136.47,130.97,128.91,128.62,128.19,125.12,121.69,118.95,118.55,57.82,52.58,46.53,34.09,29.63,22.72,22.27,21.34.
hrms-esi,m/z:352.1907[m+h]+(calcd.forc22h26no3+,352.1907).
实施例8：1-(3-氯苯基)-3-(2-羟基苯甲酰基)-4,4,6-三甲基哌啶-2-酮(化合物8)
制备方法参考实施例1，以2,4,4-三甲基-2-(3-氯苯基)氨基-3,4-二氢-2h-吡喃并[3,2-c]-5-色酮为反应底物，还原后得到目标化合物502.8mg。产率：68％；熔点：116.5-117.3℃。
1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ12.38(s,1h),7.80(d,j＝8.1hz,1h),7.49(t,j＝7.8hz,1h),7.34(dd,j＝16.5,8.8hz,3h),7.22(s,1h),7.10(d,j＝7.7hz,1h),7.00(d,j＝8.4hz,1h),6.93(t,j＝7.7hz,1h),4.52(s,1h),4.07(dp,j＝12.0,6.3hz,1h),2.02(dd,j＝13.9,5.4hz,1h),1.76(dd,j＝13.8,10.4hz,1h),1.38(s,3h),1.13(s,3h),1.10(d,j＝6.2hz,3h).
13cnmr(101mhz,chloroform-d)δ203.30,167.89,162.87,141.26,136.65,134.59,130.83,130.09,128.45,127.70,126.53,121.50,118.97,118.68,57.74,52.57,46.42,34.11,29.65,22.74,22.21.
hrms-esi,m/z:372.1360[m+h]+(calcd.forc21h23clno3+,372.1361).
实施例9：1-(3,5-二甲基苯基)-3-(2-羟基苯甲酰基)-4,4,6-三甲基哌啶-2-酮(化合物9)
制备方法参考实施例1，以2,4,4-三甲基-2-(3-氯苯基)氨基-3,4-二氢-2h-吡喃并[3,2-c]-5-色酮为反应底物，还原后得到目标化合物605.1mg。产率：83％；熔点：142.5-143.1℃。
1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ12.41(s,1h),7.82(dd,j＝8.3,1.6hz,1h),7.52–7.44(m,1h),6.99(d,j＝8.3hz,1h),6.96–6.90(m,2h),6.79(s,2h),4.51(s,1h),4.03(dq,j＝11.3,6.0hz,1h),2.32(s,6h),2.00(dd,j＝13.7,5.4hz,1h),1.72(d,j＝10.4hz,1h),1.40(s,3h),1.13(s,3h),1.10(d,j＝6.3hz,3h).
13cnmr(101mhz,chloroform-d)δ203.59,167.83,162.76,139.77,138.78,136.42,130.91,129.16,125.64,121.68,118.89,118.58,57.78,52.55,46.58,34.07,29.67,22.78,22.32,21.23.hrms-esi,m/z:366.2063[m+h]+(calcd.forc23h28no3+,366.2064).
实施例10：3-(2-羟基-5-甲基苯甲酰基)-4,4,6-三甲基-1-苯基哌啶-2-酮(化合物10)
制备方法参考实施例1，以2,4,4,9四甲基-2-(苯基氨基)-3,4-二氢-2h，-5h-吡喃并[3,2-c]苯并吡喃-5-酮为反应底物，还原后得到目标化合物550.5mg。产率：78％；熔点：143.3-143.8℃。
1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ12.23(s,1h),7.61–7.56(m,1h),7.41(t,j＝7.7hz,2h),7.33–7.29(m,2h),7.22–7.17(m,2h),6.90(d,j＝8.5hz,1h),4.52(s,1h),4.12–4.04(m,1h),2.34(s,3h),2.08–1.99(m,1h),1.79(dd,j＝13.7,10.4hz,1h),1.40(s,3h),1.14(s,3h),1.11(d,j＝6.3hz,3h).
13cnmr(101mhz,chloroform-d)δ203.51,167.98,160.75,140.06,137.64,130.62,129.14,128.11,127.96,127.37,121.32,118.34,57.67,52.59,46.44,34.09,29.65,22.77,22.23,20.68.hrms-esi,m/z:352.1906[m+h]+(calcd.forc22h26no3+,352.1907).
实施例11：3-(2-羟基-5-甲基苯甲酰基)-1-(甲氧基苯基)-4,4,6-三甲基哌啶-2-酮(化合物11)
制备方法参考实施例1，以2-((4-甲氧基苯基)氨基)-2,4,4,9四甲基-3,4-二氢-2h,-5h-吡喃并[3,2-c]苯并吡喃-5-酮为反应底物，还原后得到目标化合物595.8mg。产率：78％；熔点：
158.7-159.0℃。
1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ12.23(s,1h),7.57(s,1h),7.31-7.29(m,1h),7.10(d,j＝8.4hz,2h),6.91(dd,j＝11.9,8.5hz,3h),4.50(s,1h),4.02(dp,j＝12.5,6.3hz,1h),3.82(s,3h),2.34(s,3h),2.01(dd,j＝13.8,5.5hz,1h),1.76(dd,j＝13.8,10.4hz,1h),1.38(s,3h),1.17–1.06(m,6h).
13cnmr(101mhz,chloroform-d)δ203.38,168.13,160.75,158.56,137.53,132.76,130.56,129.05,127.84,121.34,118.38,114.44,57.74,55.45,52.72,46.48,34.03,29.75,22.91,22.31,20.66.
hrms-esi,m/z:382.2012[m+h]+(calcd.forc23h28no4+,382.2013).
实施例12：3-(2-羟基-3-甲基苯甲酰基)-1-(甲氧基苯基)-4,4,6-三甲基哌啶-2-酮(化合物12)
制备方法参考实施例1，以2-((4-甲氧基苯基)氨基)-2,4,4,7四甲基-3,4-二氢-2h,-5h-吡喃并[3,2-c]苯并吡喃-5-酮为反应底物，还原后得到目标化合物510.3mg。产率：67％；熔点：148.2-148.9℃。
1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ12.72(s,1h),7.67(d,j＝8.1hz,1h),7.35(d,j＝7.3hz,1h),7.10(d,j＝8.3hz,2h),6.93(d,j＝8.3hz,2h),6.82(t,j＝7.9hz,1h),4.52(s,1h),4.02(dt,j＝11.4,5.8hz,1h),3.82(s,3h),2.28(s,3h),2.00(dd,j＝13.8,5.3hz,1h),1.74(t,j＝12.1hz,1h),1.38(s,3h),1.18–1.06(m,6h).
13cnmr(101mhz,chloroform-d)δ203.69,168.08,161.33,158.53,137.17,132.81,129.06,128.53,127.58,120.91,118.09,114.42,57.89,55.45,52.66,46.55,34.04,29.79,22.87,22.33,15.58.
hrms-esi,m/z:382.2012[m+h]+(calcd.forc23h28no4+,382.2013).
实施例13：10-(2-羟基苯甲酰基)-6,6,9,9四甲基6,7,7a，8,9,10六氢11h苯并[b]吡啶并[1,2-d][1,4]氧氮杂-11-酮(化合物13)
制备方法参考实施例1，以2,2,4',4'-四甲基2,3,3',4'-四氢-5h-,5'h-螺[苯并[b][1,4]氧氮杂--4,2'-吡喃并并[3,2-c]苯并吡喃]-5'-酮为反应底物，还原后得到目标化合物510.3mg。产率：69％；熔点：178.7-179.0℃。
1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ12.32(s,1h),8.05(dd,j＝8.1,1.6hz,1h),7.48(ddd,j＝8.6,7.2,1.6hz,1h),7.39(dd,j＝7.8,1.8hz,1h),7.14(dtd,j＝21.9,7.5,1.8hz,2h),7.00(ddd,j＝8.4,2.8,1.4hz,2h),6.92(ddd,j＝8.3,7.2,1.2hz,1h),4.44(s,1h),4.24–4.12(m,1h),2.15(dd,j＝13.5,6.7hz,1h),2.10–2.00(m,1h),1.72(dd,j＝14.9,1.8hz,1h),1.66(s,2h),1.39(s,3h),1.36(s,3h),1.26(s,3h),1.23(s,3h).
13cnmr(101mhz,chloroform-d)δ202.50,167.65,162.89,149.78,136.70,134.00,131.57,128.76,127.50,125.20,124.05,121.18,119.05,118.46,77.71,60.01,51.38,47.81,44.74,34.16,31.08,29.38,25.17,24.58.
hrms-esi,m/z:394.2012[m+h]+(calcd.forc24h28no4+,394.2013).
实施例14：10-(2-羟基苯甲酰基)-3,6,6,9,9五甲基6,7,7a,8,9,10六氢11h苯并[b]吡啶并[1,2-d][1,4]氧氮杂-11-酮(化合物14)
制备方法参考实施例1，以2,2,4',4',8-五甲基-2,3,3',4'-四氢-5h-,5'h-螺[苯并[b][1,4]氧氮杂-4,2'吡喃并[3,2-c]苯并吡喃]-5'-酮为反应底物，还原后得到目标化合物510.3mg。产率：69％；熔点：179.3-179.6℃。
1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ12.31(s,1h),8.06(d,j＝8.2hz,1h),7.48(t,j＝7.9hz,1h),7.18(s,1h),7.04–6.84(m,4h),4.43(s,1h),4.18(q,j＝9.5hz,1h),2.32(s,3h),2.15(dd,j＝13.6,6.7hz,1h),2.03(dd,j＝14.9,10.8hz,1h),1.75–1.58(m,2h),1.37(d,j＝3.6hz,6h),1.24(d,j＝7.8hz,6h).
13cnmr(101mhz,chloroform-d)δ202.37,167.45,162.89,147.27,136.66,133.68,133.40,131.63,128.84,128.19,124.82,121.18,119.03,118.44,60.29,51.40,44.79,34.13,31.25,29.18,25.21,24.76,20.78.
hrms-esi,m/z:408.2168[m+h]+(calcd.forc25h30no4+,408.2169).
实施例15：10-(2-羟基苯甲酰基)-6,6,9,9四甲基6,7,7a,8,9,10六氢苯并[b]吡啶并[1,2-d][1,4]二氮杂-11(5h)-酮(化合物15)
制备方法参考实施例1，以4,4,4',4',7-五甲基-1,3,3-',4,4',5-六氢5'h-螺[苯并[b][1,4]二氮-2,2'-吡喃并[3,2-c]苯并吡喃]-5'-酮为反应底物，还原后得到目标化合物510.3mg。产率：70％；熔点：182.8-183.7℃。
1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ12.37(s,1h),7.86(d,j＝8.1hz,1h),7.46(dd,j＝15.5,1.5hz,1h),7.30–7.24(m,1h),7.12–7.05(m,1h),6.97(t,j＝8.2hz,2h),6.90(t,j＝7.6hz,1h),6.80(d,j＝7.8hz,1h),4.38(s,1h),3.94–3.81(m,1h),2.91(s,1h),2.15(dd,j＝13.7,7.9hz,1h),1.98(dd,j＝14.0,11.1hz,1h),1.77–1.68(m,1h),1.61(dd,j＝13.7,8.2hz,1h),1.44(s,3h),1.35(s,3h),1.17(s,3h),1.07(s,3h).
13cnmr(101mhz,chloroform-d)δ203.23,167.81,162.69,142.32,136.41,133.14,131.23,129.29,127.71,123.44,122.40,121.55,118.95,118.45,58.13,52.83,51.66,51.48,45.33,34.74,32.19,29.88,26.29,23.48.
hrms-esi,m/z:393.2172[m+h]+(calcd.forc24h29n2o3+,393.2173).
实施例16：
对实施例1-15得到的3-(2-羟基苯甲酰基)-4,4,6-三甲基-1-取代苯基-2-哌啶酮类化合物进行抗癌活性试验。
1.样品抗癌活性试验
(1)样品抗癌活性试验操作过程：
细胞培养：肿瘤细胞株(mcf-7，a549，hepg2，sh-sh5y)按常规方法培养传代，均培养于rpmi1640或dmem，补充10％热灭活胎牛血清，2μmol/l谷氨酰胺，105u/l青霉素，100mg/l860链霉素，37℃、5％co2培养箱中饱和湿度下培养，取对数生长期细胞用于实验。
cck-8法比色实验：取对数生长期细胞，调整细胞浓度为1×105个/ml接种于96孔培养板，100μl/孔，培养24h后，加入不同浓度的样品；同时设阴性对照组、阳性对照组(5-氟尿嘧啶)，空白对照组(即只加培养液，不加细胞以调零)，每组均设3复孔。共同培养48h后，每孔加入10μlcck-8再培养1h，应用酶标仪于450nm处测吸光度值(a)。
数据处理：把cck-8法测得的吸光度值，用spss11.0软件进行统计学分析，计算出样品相对5-氟尿嘧啶为参考的ic50值。本专利所涉及的哌啶类衍生物的ic50值见表2。
表2
其中hepg2为人肝癌细胞系，mcf-7为乳腺癌细胞系a549为人肺癌细胞系，sh-sh5y为神经母细胞瘤系，5-fu为5-氟尿嘧啶。