本发明涉及一种吡拉西坦合成工艺，属于药物化学合成领域。
背景技术：
：吡拉西坦(piracetam)是4-氨基丁酸的衍生物，化学名称为2-氧代-1-吡咯烷基乙酰胺，商品名为脑复康。分子式为c6h10n2o2，分子量142.16，易溶于水，略溶于乙醇，几乎不溶于乙醚。最早由比利时ucb研究所于1963年研制合成，1971年上市，国内70年代引进，1980年由东北制药总厂首先仿制成功，批量生产并上市销售。研究表明，吡拉西坦具有激活、保护和修复神经细胞的作用，是作用于中枢神经系统的药物，常被称为“nootropic”(益智药)，是目前临床广泛应用的治疗脑病后遗症的药物及促智药，对多种原因所致的记忆减退及轻、中度脑功能障碍、老年性痴呆、儿童智能发育迟缓等有明显的改善记忆作用。还可治疗一氧化碳，氰化钠、苯丙胺等中毒，改善产妇分娩期缺氧状况等。作为氨酪酸的同类物，吡拉西坦还具有激活、保护和修复脑细胞的作用，能改善脑缺氧、活化大脑细胞、提高大脑中atp/adp比值，促进氨基酸和磷酯的吸收、蛋白质合成以及葡萄糖的利用和能量的储存，促进脑代谢，增加脑血流量。可加速大脑半球间经过胼胝体的信息传递速度，提高学习记忆及思维活动的能力。目前文献报道的吡拉西坦的合成方法有很多，主要的合成路线有如下五种。1.α-吡咯烷酮法1966年报道的此路线以强碱钠氢，吡咯烷酮与氯乙酰胺在1,4-二氧六环中反应得到吡拉西坦，但是因为二氧六环价格昂贵且毒性较大，有文献报道将溶剂换为二甲基亚砜，以及甲苯的尝试，但是溶剂回收仍然较麻烦，且钠氢生产危险系数高。周仁兴，邵立人等报道的吡咯烷酮乙酰胺的合成中替代吡咯烷酮，改进为：王礼琛，卢金荣，张德伟等报道的吡乙酰胺合成工艺改进中用氯乙酸甲酯代替氯乙酸乙酯，反应更完全，效果更好，反应总收率可达到66％。郭靖等在中国药物化学杂志上发表的吡拉西坦的合成工艺改进也报道用氯乙酸甲酯反应，反应总收率可达到68％。chemistry-aeuropeanjournal,23(32),7761-7771；2017报道的类似吡咯烷酮合成法可以用ni的复合催化剂完成氰基向酰胺的转换，但是也仅限于方法学的研究，收率有65％左右，但是无法实现工业化的生产。organicletters,16(4),1060-1063；2014报道的通过流体化学，将氰基化合物流经mno2载体后可以直接得到目标的酰胺化合物，转化率高，且没有过多的废物废渣，但是现在还不具备条件直接应用到工业化生产中。greenchemistry,15(7),1956-1961；2013报道的由吡咯烷酮先得到羟基取代物，再反应得到酰胺。2.甘氨酸法据1979年英国专利报道，甘氨酸三甲基硅酯先与γ英氯化丁酰氯缩合，相应的酰氯经氨解，最后环合即可生成吡拉西坦。路线长、反应不易控制，制约了工业化生产。3.酸酐法据1977年西班牙报道的文献，由丁二酸酐与甘氨酸反应生成氨解产物，氨解产物经四氟硼酸钠还原，氨解可合成吡拉西坦。中国专利cn94100107中报道的路线，也是用类似的酸酐法先得到氨解产物，再关环得到吡咯烷酮，最后得到吡拉西坦。虽然该路线所用原料均为易得的工业副产物，但路线较长，总体收率不到20％。4.一步合成法据刁文瑞等申请的中国专利201210252587(一种吡拉西坦合成新方法)报道，用4-氯丁酸乙酯在碳酸氢钠存在下，以无水乙醇为溶剂，和甘氨酰胺盐酸盐加热回流可一步得到吡拉西坦，报道收率最高可达59％，但是加热回流时间需要20-30小时。另外一个一锅煮的方法是：synthesis,49(7),1664-1674；2017报道的ugi缩合反应，但是需要过柱子纯化，收率只有58％，且原料不易得。5.其他方法的尝试joc,83(3),1387-1393,2018报道一种新的合成路线，反应总收率52％。russianjournaloforganicchemistry,53(6),873-878,2017报道了上述吡拉西坦合成方法，收率43％左右。以上文献报道的吡拉西坦五类合成方法，存在工艺路线长、条件苛刻或者原材料难以获得。为满足工业化生产需求，目前急需对其工艺路线进行改进。技术实现要素：本发明的目的在于提供一种一步反应合成吡拉西坦的新工艺，原辅料廉价易得、产品质量好，收率高、适合工业化生产。为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：本发明工艺合成路线如下：具体步骤如下：n2保护下，将甘氨酰胺盐酸盐溶于溶剂中，加入相转移催化剂、碱性化合物混合均匀，控制温度-5℃～10℃，滴加4-氯丁酰氯溶液反应，反应结束，调ph值、过滤、回收溶剂、溶剂处理残留物，经结晶、干燥得到白色或者类白色结晶，即为吡拉西坦。所述的甘氨酰胺盐酸盐：相转移催化剂：碱性化合物：4-氯丁酰氯的摩尔比为1：(0.05-1.0)：(2.0-6.0)：(0.8-2.0)。优选比例为1：(0.05-0.5)：(3.0-5.0)：(0.95-1.5)。所用的反应溶剂为四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，乙腈，二氧六环，丙酮，n，n-二甲基甲酰胺等中的一种，优选四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，乙腈，丙酮。所用的结晶溶剂为甲基叔丁基醚，异丙醚，乙酸乙酯，丙酮，甲醇，乙醇，乙二醇，异丙醇等中的一种，优选异丙醚，乙酸乙酯，甲醇，乙醇，乙二醇，异丙醇。所使用的相转移催化剂为四丁基溴化铵等季铵盐类，18-冠醚-6等冠醚类，聚乙二醇-400等聚乙二醇类，聚乙二醇二甲醚等聚乙二醇二烷基醚类，α-环糊精等环糊精类中的一种。优选季铵盐类，冠醚类，环糊精类，聚乙二醇类等。所使用的碱性化合物为醋酸钾，碳酸钾，碳酸钠，氢氧化钾，氢氧化钠，三乙胺，吡啶等中的一种，优选醋酸钾，碳酸钾，氢氧化钾，氢氧化钠，吡啶等。甘氨酰胺盐酸盐所用溶剂的用量为按照甘氨酰胺盐酸盐1克添加10～20ml的溶剂；4-氯丁酰氯溶液所用的溶剂为每克4-氯丁酰氯添加0.5～5ml的溶剂。优选所用溶剂的用量为按照甘氨酰胺盐酸盐1克添加10～15ml的溶剂；4-氯丁酰氯溶液所用的溶剂为每克4-氯丁酰氯添加0.5～2ml的溶剂。所用的结晶溶剂为按照甘氨酰胺盐酸盐1克添加2～10ml的溶剂。优选所用的结晶溶剂为按照甘氨酰胺盐酸盐1克添加3～8ml的溶剂。优选反应温度为-5～5℃。所述ph值调节所用的酸为浓盐酸，浓硫酸，醋酸中的一种，优选浓盐酸；ph值调节的终点为6～8，优选6.5～7.0。和现有技术相比较，本发明方法的优势如下：1.一步反应、条件温和、反应时间短；2.合成原料及溶剂廉价易得，适合大规模工业化生产；3.收率可达到60％以上，产品质量稳定，生产成本低。具体实施方式以下实施例对本发明工作做进一步的详细说明，但本发明的保护范围并不局限于此。实施例120g甘氨酰胺盐酸盐溶于200ml(10v)四氢呋喃中，加入3.62g(0.05eq)peg-400，n2保护，搅拌下降温，分两批次加入71g(4.0eq)醋酸钾，控温0～5℃内，滴加4-氯丁酰氯(30.6g，1.2eq)的四氢呋喃(20ml)溶液，控温t内＝0～10℃，保持该温度反应1h，然后滴加浓盐酸调反应ph＝6.0，滴加完毕后停止冷却，加热体系至40～45℃，并保温搅拌30min，热过滤，滤饼用少量四氢呋喃淋洗，回收四氢呋喃。浓缩残留物加入140ml(7v)异丙醇结晶，抽虑，45℃鼓风干燥，得到18g粗品。粗品用异丙醇重结晶，抽滤，加热鼓风烘料，得白色固体16.7g，收率：65％。实施例220g甘氨酰胺盐酸盐溶于240ml(12v)丙酮，加入5.83g(0.1eq)tbab，n2保护，搅拌下降温，分两批次加入35.5g(3.5eq)氢氧化钾，控温0～5℃，滴加4-氯丁酰氯(28.05g，1.1eq)的丙酮(40ml)溶液，控温t内＝-5～0℃，保持该温度反应2h，然后滴加浓硫酸调反应ph＝6.5，滴加完毕后停止冷却，加热体系至t内＝40～45℃，并保温搅拌15min，热过滤，滤饼用少量丙酮淋洗，回收丙酮。浓缩残留物加入100ml(5v)甲醇结晶，抽虑，45℃鼓风干燥，得到17.43g粗品。粗品用甲醇重结晶，抽滤，加热鼓风烘料，得白色固体15.68g，收率：61％。实施例320g甘氨酰胺盐酸盐溶于300ml(15v)2-甲基四氢呋喃中，加入9.56g(0.2eq)18-冠-6，n2保护，搅拌下降温。分两批次加入64.4g(4.5eq)吡啶，控温0～5℃＝-，滴加4-氯丁酰氯(33.15g，1.3eq)的2-甲基四氢呋喃(33ml)溶液，控温t内＝0～5℃，保持该温度反应3h，然后滴加醋酸调反应ph＝7.0，滴加完毕后停止冷却，加热体系至t内＝40～45℃，并保温搅拌40min，热过滤，滤饼用少量2-甲基四氢呋喃淋洗，回收2-甲基四氢呋喃。浓缩残留物加入120ml(6v)乙醇结晶，抽虑，45℃鼓风干燥，得到19.7g粗品。粗品用乙醇重结晶，抽滤，加热鼓风烘料，得白色固体17.75g，收率：69％。实施例420g甘氨酰胺盐酸盐溶于260ml(13v)乙腈中，加入16.28g(0.15eq)peg-600，n2保护，搅拌下降温。分两批次加入26.05g(3.6eq)氢氧化钠，控温0～5℃，，滴加4-氯丁酰氯(25.5g，1.0eq)的乙腈(50ml)溶液，控温t内＝-5～5℃，保持该温度反应3h，然后滴加浓盐酸调反应ph＝7.5，滴加完毕后停止冷却，加热体系至t内＝40～45℃，并保温搅拌50min，热过滤，滤饼用少量乙腈淋洗，回收乙腈。浓缩残留物加入60ml(3v)乙酸乙酯结晶，抽虑，45℃鼓风干燥，得到20.2g粗品。粗品用乙酸乙酯重结晶，抽滤，加热鼓风烘料，得白色固体18.0g，收率：70％。实施例520g甘氨酰胺盐酸盐溶于200ml(10v)二氧六环中，加入10.3g(0.25eq)teba，n2保护，搅拌下降温。分两批次加入95.89g(5.0eq)碳酸钠，控温0～5℃，滴加4-氯丁酰氯(26.78g，1.05eq)的二氧六环(26ml)溶液，控温t内＝0～10℃，保持该温度反应2.5h，然后滴加浓硫酸调反应ph＝6.0，滴加完毕后停止冷却，加热体系至t内＝40～45℃，并保温搅拌30min，热过滤，滤饼用少量二氧六环淋洗，回收二氧六环。浓缩残留物加入160ml(8v)异丙醚结晶，抽虑，45℃鼓风干燥，得到19.05g粗品。粗品用异丙醚重结晶，抽滤，加热鼓风烘料，得白色固体17.5g，收率：68％。实施例620g甘氨酰胺盐酸盐溶于200ml(10v)n，n-二甲基甲酰胺中，加入3.98g(0.1eq)15-冠-5，n2保护，搅拌下降温。分两批次加入112.5g(4.5eq)碳酸钾，控温0～5℃滴加4-氯丁酰氯(24.23g，0.95eq)的n，n-二甲基甲酰胺(25ml)溶液，控温t内＝-5～0℃，保持该温度反应3.5h，然后滴加醋酸调反应ph＝7.0，滴加完毕后停止冷却，加热体系至t内＝40～45℃，并保温搅拌15min，热过滤，滤饼用少量n，n-二甲基甲酰胺淋洗，回收n，n-二甲基甲酰胺。浓缩残留物加入80ml(4v)乙二醇结晶，抽虑，45℃鼓风干燥，得到18.1g粗品。粗品用乙二醇重结晶，抽滤，加热鼓风烘料，得白色固体16.2g，收率：63％。实施例720g甘氨酰胺盐酸盐溶于220ml(11v)四氢呋喃中，加入8.8g(0.05eq)α-环糊精，n2保护，搅拌下降温。分两批次加入82.4g(4.5eq)三乙胺，控温0～5℃，滴加4-氯丁酰氯(29.3g，1.15eq)的四氢呋喃(40ml)溶液，控温t内＝0～5℃，保持该温度反应2.5h，然后滴加浓硫酸调反应ph＝8.0，滴加完毕后停止冷却，加热体系至t内＝40～45℃，并保温搅拌35min，热过滤，滤饼用少量四氢呋喃淋洗，回收四氢呋喃。浓缩残留物加入160ml(8v)甲基叔丁基醚结晶，抽虑，45℃鼓风干燥，得到19.8g粗品。粗品用甲基叔丁基醚重结晶，抽滤，加热鼓风烘料，得白色固体17.5g，收率：68％。所得产品经分析测试，结果如下：项目结果内控标准法定标准酸度6.45.0-7.05.0-7.0干燥失重0.1％不得过0.5％不得过0.5％含量99.1％98.5％-101.5％98.0％-102.0％有关物质杂和0％符合规定符合规定澄清度与颜色符合规定符合规定符合规定炽灼残渣0.06％不得过0.1％不得过0.1％当前第1页12