本发明属于有机合成领域，具体涉及医药中间体的制备技术，更具体涉及一种新型DL-萘普生的合成方法。
背景技术：
萘普生为非甾体类消炎镇痛药，广泛应用于镇痛，抗炎，解热等作用，萘普生是一种剂量小，药效长，副作用低的优良药品；萘普生最早是由美国syntex公司研究合成，最早的工艺合成路线1968年见于报端， 萘普生专利于1993年到期，近年来，新的合成路线不断涌现，可以查询到的合成方法很多，总计有十二种之多，其中6-甲氧基-2-丙酰萘工艺2种；6-甲氧基-2-乙酰萘工艺5种，2-甲氧基萘工艺3种，非对称合成工艺2种，这些合成路线总体上可以分为两大类，其一是先合成外消旋的萘普生，然后通过使用拆分的方式得到具有光学活性的S-萘普生；其二是不对称合成法：通过采用手性辅助剂或手性催化剂，直接合成S-萘普生；但真正实现工业化的工艺只有乙酰萘工艺和丙酰萘工艺，目前，见于报道的工业化生产的工艺都是第一类方法，即先合成外消旋体，再拆分的工艺。比较有代表性的专利有CN 101234963A，CN 102731295 B，CN 102367225 B，发表的期刊论文可查的主要为《一锅重排法合成萘普生》，《DL-萘普生合成工艺优化及清洁生产研究》等，工业化技术可查的有江苏八巨药业《年产2400萘普生等项目环境影响报告书》。
这类合成工艺中，起始原料为6-甲氧基-2-乙酰萘，或6-甲氧基-2-丙酰萘工艺，俗称乙酰萘工艺或丙酰萘工艺；不论是乙酰萘工艺还是丙酰萘工艺，最终都归集到2-卤代-1-(6-甲氧基-2-萘基)丙-1-酮这个中间体；
现将常见的2-卤代-1-(6-甲氧基-2-萘基)丙-1-酮的合成工艺介绍如下：
乙酰萘工艺：darens合成法：乙酰萘与氯乙酸乙酯在乙醇钠条件下反应，再用盐酸中和，并氧化制得；该法优点原料易得，成本较低，各步反应工艺要求较低，易于工业化，缺点是所用溶剂毒性大，收率低，提纯难；氰乙酸乙酯缩合法：乙酰萘与氰乙酸乙酯反应后，再氧化，碱化，酸化等工序；该法优点：原料易得，毒性低，缺点收率低，三废大；腈醇法：涉及氰化钠，剧毒；二氯卡宾法，二氯卡宾活性高，副反应多，分离，提纯难；羰基加成法，先催化加氢，后催化加压加成，工艺安全性低。
丙酰萘工艺：直接重排法，该工艺需要使用碘，目前只见于研究阶段； 1,2-芳基重排法（α-卤代丙酰萘重排法），即2-卤代-1-（6-甲氧基-2-萘基）丙-1-酮缩酮重排法；
《一锅重排法合成萘普生》文章中提到的在甲醇或乙醇中直接用氯化铜氯化的工艺，不分离提纯直接合成缩酮，再经重排、水解、酸化得到D,L-萘普生，经过试验验证发现，原料反应不完，该法缺点是在甲醇或乙醇中氯化，二氯代杂质较大，而不经过分离直接往下合成，导致重排时间长，杂质多，最后得到的D,L-萘普生含量低，收率也较低。没有反应的氯化铜与后续的各种无机盐混合在一起，无法做到清洁生产，不符合当前的发展趋势。
《DL-萘普生合成工艺优化及清洁生产研究》文章中使用溴化铜在甲醇中回流溴化得到2-溴-1-（5-溴-6-甲氧基-2-萘基）丙-1-酮，直接浓缩后合成缩酮，再经重排、水解、酸化得到D,L-萘普生，经过试验验证，发现按照该方法得到的D,L-萘普生收率达不到所说的94.5%，且含量较低。原因是溴代反应溴化铜活性高，溴化的同时也会有的二溴代等杂质生成，最后需要加氢还原才能得到D,L-萘普生，而文章中并没有加氢还原，所以此方法是不可行的。
结合八巨药业《年产2400萘普生等项目环境影响报告书》及安全评价内容可知，江苏八巨药业采用的是丙酰萘1,2芳基重排反应工艺， 6-甲氧基-2-丙酰萘与PTT反应得到2-溴-1-（6-甲氧基-2-萘基）丙-1-酮以及副产物2-溴-1-（5-溴-6-甲氧基-2-萘基）丙-1-酮，副产物需要通过加氢脱溴才能得到2-溴-1-（6-甲氧基-2-萘基）丙-1-酮，而PTT是N,N-二甲基苯胺先与硫酸二甲酯反应后，再与溴素反应制得，反应产生的氢溴酸再用双氧水氧化制备溴素回用，反应流程长，过程复杂，产生的副产物需要加氢才能得到目标产物，高危工艺多，安全风险大，成本高。
技术实现要素：
本发明针对现有技术缺陷，研究了一种新型DL-萘普生的合成方法，其目的在于：通过添加水或碱性物质，调节卤代剂的活性，从而达到控制杂质的目的，通过适当增加卤代剂的用量，使反应完全，能够得到含量高、色泽好的D,L-萘普生。
为实现上述目的,本发明通过以下技术方案实现：
新型DL-萘普生的合成方法，以6-甲氧基-2-丙酰萘为原料，经过卤代反应、缩酮反应、重排反应、水解酸化四步合成得到DL-萘普生，具体包括如下步骤：
（1）卤代反应：向反应器中投入有机溶剂、6-甲氧基-2-丙酰萘、卤代剂和水/碱性物，开启搅拌，将温度升至30-100℃，保温反应10-30小时至合格，回收卤代剂，经过或不经过提纯得到2-卤-1-（6-甲氧基-2-萘基）丙-1-酮；
（2）缩酮反应：向反应器中投入2-卤-1-（6-甲氧基-2-萘基）丙-1-酮、二元醇、催化剂和有机溶剂，升温至回流带水反应6-20小时至合格，降温至常温，水洗，得到缩酮溶液；
（3）重排反应：向反应器中投入缩酮溶液和催化剂，升温回流反应6-24小时至合格，降温至常温，水洗得到重排液；
（4）水解反应：向反应器中投入步骤（3）得到的重排液，在碱性条件下水解，水解结束，加入水中，酸化调节PH=1-2，过滤，水洗，干燥得到D,L-萘普生。
进一步地，所述步骤（1）卤代反应中所述的碱性物为无机碱和有机碱，优选氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氨水、乙酸钠、乙酸钾，甲醇钠、乙醇钠、三乙胺或吡啶。
进一步地，所述步骤（1）卤代反应中6-甲氧基-2-丙酰萘、卤代剂、水/碱性物的质量比为：1:1.8-5:0-2/0.02-0.5。
进一步地，所述步骤（1）卤代反应中所用的有机溶剂为能溶解卤代剂和6-甲氧基-2-丙酰萘的溶剂，其中优选甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丁醇、丙酮或乙腈。
进一步地，所述步骤（1）卤代反应中的卤代剂为氯化铜或溴化铜。
进一步地，所述步骤（1）中不经过提纯的方法是反应结束后，加入一定量的水后升温蒸馏回收溶剂，再加入卤代剂相对应的酸和用于缩酮反应的溶剂，搅拌溶解，静置分层，有机层直接去缩酮反应，水层去回收卤代剂。
进一步地，所述有机层也可降温结晶，过滤，得到2-卤-1-（6-甲氧基-2-萘基）丙-1-酮，再加入甲醇或乙醇重结晶得到高含量的卤代物。
进一步地，所述步骤（1）中经过提纯的方法是反应结束后，过滤回收卤代剂，再降温结晶，过滤，滤液用于下一批合成，固体再加入甲醇或乙醇重结晶得到高含量的卤代物。
进一步地，所述步骤（2）缩酮反应中所用的溶剂为苯、甲苯、二甲苯、环己烷、二氯乙烷、三氯甲烷中的一种或多种混合溶剂。
进一步地，所述步骤（2）缩酮反应中所用的二元醇为乙二醇、1,2-丙二醇、1,3-丙二醇、新戊二醇、2-甲基-1,3-丙二醇、苯基乙二醇或环己基乙二醇的一种或几种。
进一步地，所述步骤（2）缩酮反应中所用的催化剂为路易斯酸试剂或固体酸，优选氯化铜、氯化铁、氯化铝或对甲苯磺酸。
进一步地，所述步骤（2）缩酮反应中2-卤-1-（6-甲氧基-2-萘基）丙-1-酮、二元醇摩尔比为1:1-3，2-卤-1-（6-甲氧基-2-萘基）丙-1-酮、催化剂重量比为1:0.01:-0.1，2-卤-1-（6-甲氧基-2-萘基）丙-1-酮、有机溶剂重量比为1:2-15。
进一步地，所述步骤（3）重排反应中催化剂为锌盐、氧化锌，优选乙酸锌或氧化锌。
进一步地，所述步骤（3）重排反应中2-卤-1-（6-甲氧基-2-萘基）丙-1-酮和催化剂重量比为1:0.01-1。
进一步地，所述步骤（4）水解酸化中碱性条件为PH大于7，优选的物质为氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钾，碳酸钠，磷酸二钠或磷酸三钠。
相对于现有技术，本发明具有如下有益效果：
本发明以6-甲氧基-2-丙酰萘为原料，直接用卤代剂在合适的条件下得到2-卤-1-(6-甲氧基-2-萘基)丙-1-酮，经提纯或不提纯后合成缩酮，再经重排、水解、酸化得到D,L-萘普生，本发明方法合成步骤少、原料少，工艺过程更加简单，但是所得到的D,L-萘普生杂质少，含量更高，色泽更好。
具体实施方式
为使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施方式，进一步阐述本发明。
（1）氯化反应：向1000ml反应器中投入6-甲氧基-2-丙酰基萘60g，600g正丙醇，120g氯化铜和12g碳酸钠，升温至55℃反应10小时，取样跟踪至反应结束，加入200水，蒸馏回收正丙醇，再加入100g盐酸和450g甲苯，搅拌溶解，静止分层，水层去氧化回收氯化铜，有机层降温结晶，过滤、干燥得到2-卤-1-（6-甲氧基-2-萘基）丙-1-酮成品65g,含量99.2%；
（2）缩酮反应：向1000ml反应器中加入65g2-卤-1-（6-甲氧基-2-萘基）丙-1-酮,400g甲苯，40g新戊二醇和1g氯化锌，升温至回流反应6小时，取样跟踪至反应结束，降温至常温，水洗得到缩酮甲苯溶液。
（3）重排反应：向1000ml反应器中加入缩酮甲苯溶液，升温回流带水，降温，加入1.5g乙酸锌，再升温回流反应10小时，取样跟踪至反应结束，降温，水洗，得到重排甲苯溶液；
（4）水解酸化：向1000ml反应器中加入重排甲苯溶液，加入100g水，升温脱尽甲苯，降温，加入50%氢氧化钾溶液，反应1小时，取样跟踪至反应结束，倒入3000ml水中，滴加盐酸酸化，调节PH=1-2，抽滤，水洗，干燥得到49.5g D,L-萘普生，含量98.6%。
实施例2
（1）氯化反应：向1000ml反应器中投入6-甲氧基-2-丙酰基萘60g，500g甲醇，150g氯化铜和50g水，升温至60℃反应15小时，跟踪至反应结束，加入200水，蒸馏回收甲醇，再加入100g盐酸和450g甲苯，搅拌溶解，静止分层，水层去氧化回收氯化铜，有机层直接用于下一步合成；
（2）缩酮反应：向1000ml反应器中加入上一步得到的甲苯溶液，45g新戊二醇和2g对甲苯磺酸，升温至回流反应6小时，取样跟踪至反应结束，降温至常温，水洗得到缩酮甲苯溶液；
（3）重排反应：向1000ml反应器中加入缩酮甲苯溶液，升温回流带水后，加入2g氧化锌，再升温回流反应10小时，取样跟踪至反应结束，降温，水洗，得到重排甲苯溶液；
（4）水解酸化：向1000ml反应器中加入重排甲苯溶液，加入100g水，升温脱尽甲苯，降温，加入40%氢氧化钠溶液，反应2小时，倒入3000ml水中，滴加盐酸酸化，调节PH=1-2，抽滤，水洗，干燥得到51.5g D,L-萘普生，含量95.8%。
实施例3
（1）氯化反应：向1000ml反应器中投入6-甲氧基-2-丙酰基萘60g，500g乙醇、20g水和120g氯化铜，升温至65℃反应12小时，取样跟踪至反应结束，加入200g水，蒸馏回收乙醇，再加入100g盐酸和450g甲苯，搅拌溶解，静止分层，水层去氧化回收氯化铜，有机层降温结晶，过滤、干燥得到2-卤-1-（6-甲氧基-2-萘基）丙-1-酮63.5g,含量99.1%；
（2）缩酮反应：向1000ml反应器中加入63.5g2-卤-1-（6-甲氧基-2-萘基）丙-1-酮,400g二甲苯，53g1,3-丙二醇和3g对甲苯磺酸，升温至回流反应10小时，取样跟踪至反应结束，降温至常温，水洗得到缩酮二甲苯溶液。
（3）重排反应：向1000ml反应器中加入缩酮二甲苯溶液，升温回流带水，降温，加入5g氯化锌，再升温回流反应10小时，取样跟踪至反应结束，降温，水洗，得到重排二甲苯溶液；
（4）水解酸化：向1000ml反应器中加入重排二甲苯溶液，加入100g水，升温，水带尽二甲苯，降温，加入50%碳酸钾水溶液，反应5小时，取样跟踪至反应结束，倒入3000ml水中，滴加盐酸酸化，调节PH=1-2，抽滤，水洗，干燥得到50.3g D,L-萘普生，含量98.6%。
现有合成方法合成的D,L-萘普生含量正常在92%左右，而本发明合成方法得到的D,L-萘普生杂质明显减少，含量高达98.5%以上，色泽更好。
本发明方案所公开的技术手段不仅限于上述实施方式所公开的技术手段，还包括由以上技术特征任意组合所组成的技术方案。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，均属于本发明保护的范围。