本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种α,α-二卤代苯乙酮类化合物的制备方法。
背景技术：
α,α-二卤代苯乙酮是一种重要的有机合成砌块。由于酮羰基和两个卤原子的吸电子特性，导致α,α-二卤代苯乙酮具有多种多样的反应活性，是合成生物活性分子和光学材料的重要中间体(zhou,q.,etal.asianj.org.chem.,2018,8,646-649；pepper,c.,etal.j.organomet.chem.,2008,693,3441-3445；pepper,c.,etal.j.organomet.chem.,2006,691,5856-5860；pepper,c.,etal.synlett.,2004,7,1187-1190；kim,k.,etal.j.chem.soc.,perkintrans.1995,1,253-259；zhdankin,v.v.,etal.tetrahedronlett.,1993,34,1461-1462；sakai,k.,etal.bull.chem.soc.jpn.,1986,59,179-183)。基于α,α-二卤代苯乙酮在有机合成化学领域中的重要作用，开发含α,α-二卤代苯乙酮的合成砌块并用以构建结构多样性的有机化合物分子库日益受到研究者的重视。
近些年来，α,α-二卤代苯乙酮类化合物的合成方法有了较大的发展。其中，苯乙炔与亲电性卤代试剂(如n-氯代丁二酰亚胺、n-溴代丁二酰亚胺、1,3,5-三氯-1,3,5-噻嗪烷-2,4,6-三酮和1,3,5-三溴-1,3,5-噻嗪烷-2,4,6-三酮等)的邻氧-二卤代反应(lucie,f.,etal.2018,83,7366-7372；wu,c.,etal.greenchem.,2017,19,1983-1989；dutta,m.m.,etal.syntheticcommun.,2017,47,2330-2341；holzschneider,k.,etal.j.org.chem.,2017,82,8242-8250；zhang,x.y.,etal.tetrahedron,2017,73,4513-4518；kotek,v.,etal.monatsh.chem.,2016,147,405-412；wang,j.y.,etal.syntheticcommun.,2014,44,3130-3138；madabhushi,s.,etal.tetrahedronlett.,2013,54,3993-3996；chawla,r.,etal.synlett.,2013,24,1558-1562；madabhushi,s.,etal.tetrahedronlett.,2013,54,3993-3996)，以及苯乙酮类化合物与亲电性卤代试剂(如氯气、溴素、n-氯代丁二酰亚胺和n-溴代丁二酰亚胺等)在α位发生的二卤代反应(公开号cn107382871a；公开号cn104119211a；公开号cn101230000；arora,l.,etal.indianj.heterocy.ch.,2016,25,291-296；zheng,z.b.,etal.tetrahedron,2014,70,9814-9818；chen,z.,etal.greenchem.,2009,11,275-278；japdale,a.r.,etal.indianj.chem.,2009,48b,1424-1430；terent'ev,a.o.,etal.synthesis,2004,2845-2848；nobrega,j.a.,etal.syntheticcommun.,2002,32,3711-3717；juneja,s.k.,etal.syntheticcommun.,2006,36,2877-2881；ghiaci,m.,etal.bull.chem.soc.jpn.,2001,74,1151-1152)是最直接和最有效的方法，因为“一步反应”即可完成α,α-二卤代苯乙酮类化合物的制备。然而，上述两种方法的制备条件复杂，合成成本较高，前者需要使用光催化剂或酸和强氧化剂作为反应的促进剂，反应过程中需要使用光照射等特殊实验条件及设备，且反应后处理过程中需要使用碱或还原剂进行中和处理；后者较多使用对环境不友好的卤素单质，如氯气或溴素，且需要使用特殊的反应装置，并在大多数条件下需要引入路易斯酸、金属、氧化剂或其他添加物作为反应的促进剂。
综上所述，虽然α,α-二卤代苯乙酮类化合物的合成研究取得了一定的进展，然而现有方法尚存部分缺陷，不具有较高的普适性。因此，开发简单高效、环保安全、适合工业化生产的α,α-二卤代苯乙酮类化合物的合成路线值得研究者进一步探索和发现。
技术实现要素：
本发明的目的在于解决现有技术问题的不足，提供一种工艺条件绿色温和、原料廉价易得的制备α,α-二卤代苯乙酮类化合物的方法。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种α,α-二卤代苯乙酮类化合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)在醇溶剂中，硝基烯烃、亲电性卤代试剂和氢化钠在一定温度下进行反应；
(2)反应结束后，冷却反应液，加入稀酸水溶液并搅拌一定时间后，反应结束，得到α,α-二卤代苯乙酮。
优选的，步骤(1)中所述的硝基烯烃结构式为
优选的，所述硝基烯烃的芳基为苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吲哚基、噻唑基、吡咯基、咪唑基、噁唑基或吡啶基。
优选的，所述硝基烯烃的c3-12的取代芳基为c1-6烷基取代的芳基、c3-8环烷基取代的芳基、c1-6烷氧基取代的芳基、c2-6链烯基取代的芳基、c2-6链炔基取代的芳基、c2-6链烯氧基取代的芳基、c2-6链炔氧基取代的芳基、c1-6烷巯基取代的芳基、c2-6链烯巯基取代的芳基、c2-6链炔巯基取代的芳基、c1-6烷氨基取代的芳基、c1-6烷酰氨基取代的芳基、c1-6烷磺酰氨基取代的芳基、c1-6烷基羰基取代的芳基、c1-6烷氧羰基取代的芳基、苄氧羰基、c2-6链烯基羰基取代的芳基、c2-6链炔基羰基取代的芳基、卤代(氟、氯、溴、碘)芳基、酯基取代的芳基、羟基取代的芳基、氰基取代的芳基、硝基取代的芳基、氨基取代的芳基、三氟甲基取代的芳基或三氯甲基取代的芳基。
优选的，步骤(1)中所述的亲电性卤代试剂为n-氯代丁二酰亚胺、次氯酸钠、次氯酸叔丁基酯、n,n-二氯苯璜酰胺、1,3-二氯-5,5-二甲基乙内酰脲、1,3,5-三氯-1,3,5-噻嗪烷-2,4,6-三酮、1,3,5-三溴-1,3,5-噻嗪烷-2,4,6-三酮、n,n-二溴苯璜酰胺、n-溴代丁二酰亚胺、1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲、n-碘代丁二酰亚胺、n-氟代双苯磺酰胺或选择性氟试剂。
优选的，步骤(1)中所述的醇溶剂为c1-6醇溶剂，包括甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、正戊醇、异戊醇和正己醇，更优选为甲醇；所述醇溶剂与硝基烯烃的质量比为(4-8)：1。
优选的，步骤(2)中所述的稀酸水溶液为稀盐酸水溶液、稀氢溴酸水溶液、稀氢碘酸水溶液、稀硫酸水溶液、稀磷酸水溶液、稀对甲苯磺酸水溶液、稀甲磺酸水溶液、稀乙酸水溶液、稀三氟乙酸水溶液或稀三氟甲磺酸水溶液；所述稀酸水溶液的浓度为1-5mol/l。
优选的，本发明中硝基烯烃、亲电性卤代试剂、氢化钠和稀酸水溶液的摩尔比为1：(2-4)：(3-6)：(4-8)。
优选的，步骤(1)中所述的反应温度为55-65℃，反应时间为5-10h，反应为搅拌反应。
优选的，步骤(2)中所述的冷却为冷却至室温，所述室温为15-30℃。
优选的，步骤(2)中所述的搅拌时间为2-5h。
优选的，本发明在反应结束后，用常规后处理方式得到纯净的α,α-二卤代苯乙酮类化合物，所述常规后处理方式包括萃取、洗涤、干燥、浓缩和柱层析；更优选的，萃取溶剂为二氯甲烷，洗涤溶剂为水和饱和氯化钠水溶液，干燥剂为无水硫酸钠；浓缩方式为减压浓缩，柱层析流动相为二氯甲烷/石油醚体系，更优选的二氯甲烷/石油醚的体积比为1:4。
本发明优选反应式如下所示：
本发明的有益效果是：
本发明的α,α-二卤代苯乙酮类化合物的制备方法中，所使用的原料和试剂均是商品化的试剂，廉价易得；硝基烯烃还可参考文献自行制备(haof.y.,etal.org.lett.,2017,19,5442-5445)。本发明方法的工艺条件环保安全、绿色温和、简单高效，一步反应即可完成α,α-二卤代苯乙酮类化合物的制备，收率为80-95％。
本发明方法制备得到的α,α-二卤代苯乙酮可通过进一步转化，得到结构复杂的有机化合物分子，是一种潜在的合成砌块。因此，本发明方法有望在医药化工领域得到广泛应用。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明的技术方案作进一步的具体说明，但不能将以下实施例理解为是对本发明保护范围的限制。在不脱离本发明所述的技术范围内，任何对于本发明非本质的改进和变化，都应该包含在本发明的技术保护范围内。
实施例1：
将式(1a)所示的硝基烯烃(1.00g,6.71mmol)溶于5ml甲醇中，依次加入n-溴代丁二酰亚胺(2.62g,14.72mmol)和氢化钠(0.48g,20.13mmol)。所得混合物加热至65℃，搅拌下恒温反应5小时后，冷却至室温，加入浓度为2mol/l的盐酸水溶液(13.42ml,26.84mmol)，搅拌3个小时。然后将反应液转移至分液漏斗中，用二氯甲烷萃取(5ml×2)，合并有机相，依次用10ml水，10ml饱和氯化钠水溶液洗涤，洗涤毕，加入5g无水硫酸钠干燥，干燥后对溶液进行减压浓缩除去溶剂，得黄色油状粗品。用二氯甲烷/石油醚(体积比1:4)快速柱层析，得黄色油状物2a1.53g，收率82.7％。
化合物2a的表征数据：
黄色油状物；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ6.65(s,1h),7.43(d,j＝8.0hz,2h),7.57(d,j＝8.0hz,2h),8.01(t,j＝8.0hz,1h)；13cnmr(100mhz,cdcl3)δ39.7,129.0,129.8,130.8,134.5,186.1.
实施例2：
将式(1b)所示的硝基烯烃(1.09g,6.71mmol)溶于5ml乙醇中，依次加入n-溴代丁二酰亚胺(2.39g,13.42mmol)和氢化钠(0.48g,20.13mmol)。所得混合物加热至65℃，搅拌下恒温反应5小时后，冷却至室温，加入浓度为2mol/l的盐酸水溶液(13.42ml,26.84mmol)，搅拌3个小时。然后将反应液转移至分液漏斗中，用二氯甲烷萃取(5ml×2)，合并有机相，依次用10ml水，10ml饱和氯化钠水溶液洗涤，洗涤毕，加入5g无水硫酸钠干燥，干燥后对溶液进行减压浓缩除去溶剂，得黄色油状粗品。用二氯甲烷/石油醚(体积比1:4)快速柱层析，得黄色固体2b1.67g，收率85.9％。
化合物2b的表征数据：
黄色固体；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ2.37(s,3h),6.63(s,1h),7.23(d,j＝8.4hz,2h),7.90(d,j＝8.4hz,2h)；13cnmr(100mhz,cdcl3)δ21.9,39.8,128.1,129.7,129.9,145.8,185.7.
实施例3：
将式(1c)所示的硝基烯烃(1.00g,5.58mmol)溶于5ml甲醇中，依次加入n-溴代丁二酰亚胺(2.48g,13.96mmol)和氢化钠(0.40g,16.74mmol)。所得混合物加热至65℃，搅拌下恒温反应5小时后，冷却至室温，加入浓度为5mol/l的硫酸水溶液(8.93ml,44.65mmol)，搅拌4个小时。然后将反应液转移至分液漏斗中，用二氯甲烷萃取(5ml×2)，合并有机相，依次用10ml水，10ml饱和氯化钠水溶液洗涤，洗涤毕，加入5g无水硫酸钠干燥，干燥后对溶液进行减压浓缩除去溶剂，得黄色油状粗品。用二氯甲烷/石油醚(体积比1:4)快速柱层析，得白色固体2c1.50g，收率87.9％。
化合物2c的表征数据：
白色固体；δ1hnmr(400mhz,cdcl3)δ3.88(s,3h),6.68(s,1h),6.97(d,j＝8.4hz,2h),8.05(d,j＝8.4hz,2h)；13cnmr(100mhz,cdcl3)δ39.8,55.3,114.8,123.5,130.8,161.0,184.3.
实施例4：
将式(1d)所示的硝基烯烃(1.00g,4.41mmol)溶于6ml甲醇中，依次加入n-溴代丁二酰亚胺(3.15g,17.64mmol)和氢化钠(0.63g,26.46mmol)。所得混合物加热至65℃，搅拌下恒温反应10小时后，冷却至室温，加入浓度为2mol/l的硫酸水溶液(13.42ml,19.85mmol)，搅拌4个小时。然后将反应液转移至分液漏斗中，用二氯甲烷萃取(5ml×2)，合并有机相，依次用10ml水，10ml饱和氯化钠水溶液洗涤，洗涤毕，加入5g无水硫酸钠干燥，干燥后对溶液进行减压浓缩除去溶剂，得黄色油状粗品。用二氯甲烷/石油醚(体积比1:4)快速柱层析，得白色固体2d1.32g，收率84.6％。
化合物2d的表征数据：
白色固体；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ6.61(s,1h),7.66(d,j＝8.4hz,2h),7.97(d,j＝8.4hz,2h)；13cnmr(100mhz,cdcl3)δ40.0,128.5,129.2,131.0,131.1,184.2.
实施例5：
将式(1e)所示的硝基烯烃(1.00g,5.46mmol)溶于6ml甲醇中，依次加入n-氯代丁二酰亚胺(1.60g,12.01mmol)和氢化钠(0.52g,21.84mmol)。所得混合物加热至60℃，搅拌下恒温反应8小时后，冷却至室温，加入浓度为3mol/l的对甲苯磺酸水溶液(9.10ml,27.30mmol)，搅拌4个小时。然后将反应液转移至分液漏斗中，用二氯甲烷萃取(5ml×2)，合并有机相，依次用10ml水，10ml饱和氯化钠水溶液洗涤，洗涤毕，加入5g无水硫酸钠干燥，干燥后对溶液进行减压浓缩除去溶剂，得黄色油状粗品。用二氯甲烷/石油醚(体积比1:4)快速柱层析，得黄色油状物2e1.10g，收率90.8％。
化合物2e的表征数据：
黄色油状物；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ6.60(s,1h),7.50(d,j＝8.4hz,2h),8.05(d,j＝8.4hz,2h)；13cnmr(100mhz,cdcl3)δ67.7,128.9,129.4,131.1,131.2,184.9.
实施例6：
将式(1f)所示的硝基烯烃(1.00g,5.15mmol)溶于7ml甲醇中，依次加入n-氯代丁二酰亚胺(1.72g,12.88mmol)和氢化钠(0.49g,20.60mmol)。所得混合物加热至60℃，搅拌下恒温反应6小时后，冷却至室温，加入浓度为3mol/l的对甲苯磺酸水溶液(9.10ml,27.30mmol)，搅拌4个小时。然后将反应液转移至分液漏斗中，用二氯甲烷萃取(5ml×2)，合并有机相，依次用10ml水，10ml饱和氯化钠水溶液洗涤，洗涤毕，加入5g无水硫酸钠干燥，干燥后对溶液进行减压浓缩除去溶剂，得黄色油状粗品。用二氯甲烷/石油醚(体积比1:4)快速柱层析，得黄色油状物2f0.97g，收率80.9％。
化合物2f的表征数据：
黄色油状物；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ6.59(s,1h),8.31(d,j＝8.4hz,2h),8.38(d,j＝8.4hz,2h)；13cnmr(100mhz,cdcl3)δ67.8,128.3,131.3,141.3,147.8,185.0.
实施例7：
将式(1g)所示的硝基烯烃(1.00g,6.45mmol)溶于6ml甲醇中，依次加入n-氯代丁二酰亚胺(2.15g,16.12mmol)和氢化钠(0.46g,19.35mmol)。所得混合物加热至65℃，搅拌下恒温反应5小时后，冷却至室温，加入浓度为4mol/l的盐酸水溶液(7.26ml,29.03mmol)，搅拌2个小时。然后将反应液转移至分液漏斗中，用二氯甲烷萃取(5ml×2)，合并有机相，依次用10ml水，10ml饱和氯化钠水溶液洗涤，洗涤毕，加入5g无水硫酸钠干燥，干燥后对溶液进行减压浓缩除去溶剂，得黄色油状粗品。用二氯甲烷/石油醚(体积比1:4)快速柱层析，得无色油状物2g1.14g，收率91.1％。
化合物2g的表征数据：
无色油状物；δ1hnmr(400mhz,cdcl3)δ6.42(s,1h),7.08(dd,j＝4.0,4.8hz,1h),7.30(d,j＝4.0hz,1h),7.47(d,j＝4.8hz,1h)；13cnmr(100mhz,cdcl3)δ68.2,126.7,128.4,130.4,134.4,180.7.
实施例8：
将式(1c)所示的硝基烯烃(1.00g,5.58mmol)溶于10ml甲醇中，依次加入n-氯代丁二酰亚胺(1.86g,13.96mmol)和氢化钠(0.40g,16.74mmol)。所得混合物加热至55℃，搅拌下恒温反应5小时后，冷却至室温，加入浓度为1mol/l的盐酸水溶液(22.35ml,22.35mmol)，搅拌5个小时。然后将反应液转移至分液漏斗中，用二氯甲烷萃取(5ml×2)，合并有机相，依次用10ml水，10ml饱和氯化钠水溶液洗涤，洗涤毕，加入5g无水硫酸钠干燥，干燥后对溶液进行减压浓缩除去溶剂，得黄色油状粗品。用二氯甲烷/石油醚(体积比1:4)快速柱层析，得黄色油状物2h1.08g，收率88.8％。
化合物2h的表征数据：
黄色油状物；δ1hnmr(400mhz,cdcl3)δ3.90(s,3h),6.65(s,1h),6.98(d,j＝8.0hz,2h),8.08(d,j＝8.0hz,2h)；13cnmr(100mhz,cdcl3)δ55.5,67.8,114.3,123.8,132.4,164.7,184.7.
以上所述的实施例只是本发明的一种较佳的方案，并非对本发明作任何形式上的限制，在不超出权利要求所记载的技术方案的前提下还有其它的变体及改型。