本申请涉及医药
技术领域：
，具体而言，本申请涉及一种富马酸比索洛尔有关杂质及其制备方法和用途。
背景技术：
：富马酸比索洛尔商品名为康忻，为β受体阻滞剂，对支气管和血管平滑肌的β1－受体有高亲和力，从而使血管扩张，血压降低。适用于高血压、冠心病、及中度至重度慢性稳定性心力衰竭等症。为了保证富马酸比索洛尔临床用药的安全，有必要对富马酸比索洛尔成品中残留的杂质进行研究，这对于富马酸比索洛尔质量研究具有重要意义。技术实现要素：本申请人研发了一种富马酸比索洛尔有关杂质，而且采用适合放大制备的合成路线，高收率和纯度地得到了该杂质，至少在一定程度上解决了相关技术中的技术问题之一。本申请的一个目的在于提供了一种富马酸比索洛尔有关杂质。本申请的另一目的在于提供了上述杂质的制备方法。本申请的第三个目的是提供了上述杂质用于其有关物质检查时作为对照品的用途。具体地说，本申请是通过如下技术方案实现的：在本申请的实施方案中，本申请的提供了一种富马酸比索洛尔有关杂质，该有关杂质的化学结构如式(i)所示：这里，式(i)中r为氢或下列基团(ii)在本申请的实施方案中，本申请提供的一种如式(i)所示富马酸比索洛尔有关杂质，选自下列化合物6或化合物8中一个：另一方面，在本申请的实施方案中，本申请提供了上述如式(i)所示富马酸比索洛尔有关杂质的制备方法，当式(i)中r为氢时，即式(i)所示富马酸比索洛尔有关杂质为化合物6时，其制备方法包括如下步骤：(1)将化合物1与苄溴接触，反应得到化合物2；(2)将化合物2进行还原反应，得到化合物3；(3)将化合物3与氯化试剂反应，得到化合物4；(4)将化合物4与对异丙氧基乙氧基对甲基苯酚进行醚化反应，得到化合物5；(5)将化合物5进行脱苄反应，得到化合物6；本申请提供了上述如式(i)所示富马酸比索洛尔有关杂质的制备方法，当式(i)中r为式(ii)基团时，即式(i)所示富马酸比索洛尔有关杂质为化合物8时，其制备方法包括如下步骤：(1)将化合物1与苄溴接触，反应得到化合物2；(2)将化合物2进行还原反应，得到化合物3；(3)将化合物3与氯化试剂反应，得到化合物4；(4)将化合物4与对异丙氧基乙氧基对甲基苯酚进行醚化反应，得到化合物5；(5)将化合物5进行脱苄反应，得到化合物6；(6)将化合物6与环氧氯丙烷反应，得到化合物7；(7)化合物7与异丙胺进行开环反应，得到化合物8在本申请的实施方案中，本申请提供的上述如式(i)所示富马酸比索洛尔有关杂质的制备方法，其中，步骤(1)中所述反应是在无机碱和水溶性非质子有机溶剂存在下进行的，这里，所述的无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、和碳酸氢钾中的一种或多种，可选地，选自碳酸钾；所述的水溶性非质子有机溶剂选自乙腈、二氧六环、n,n-二甲基甲酰胺、和丙酮中的一种或多种的混合溶剂，可选为乙腈。任选地，所述苄溴与对羟基苯甲醛即化合物1的摩尔比为1.0:1.0～1.5:1，可选为1.25:1；任选地，所述醚化反应的温度为60℃～80℃，可选为70℃。任选地，苄溴与对羟基苯甲醛即化合物1接触反应的时间为1～3小时，可选为2小时。在本申请的实施方案中，本申请提供的上述如式(i)所示富马酸比索洛尔有关杂质的制备方法，其中，步骤(2)中所述反应是在还原剂和第一有机溶剂存在下进行的，这里，所述的还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、四氢锂铝、硼氢化锌、硼烷中的一种或多种，可选地，选硼氢化钠；所述的第一有机溶剂选自乙醇、甲醇、四氢呋喃中的一种或多种的混合溶剂，可选地，选乙醇为溶剂；任选地，当所述还原剂为硼氢化钠时，所述硼氢化钠与化合物2的摩尔比为1:1.0～1.2:1，可选为1.1:1；任选地，所述还原反应的温度为0℃～30℃，可选为20℃；任选地，当所述还原剂为硼氢化钠时，硼氢化钠与化合物2接触反应的时间为0.5～1.5小时，可选为1小时。在本申请的实施方案中，本申请提供的上述如式(i)所示富马酸比索洛尔有关杂质的制备方法，其中，步骤(3)中所述反应是在氯化剂和第二有机溶剂存在下进行的，这里，所述的氯化剂选自二氯亚砜、草酰氯、三氯氧磷中的一种或多种，可选地，选自二氯亚砜；所述的第二有机溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃中的一种或多种的混合溶剂，可选地，选自二氯甲烷；任选地，当所述的氯化剂为二氯亚砜时所述二氯亚砜与化合物3的摩尔比为1:1.0～2.0:1，可选为1.5:1；任选地，所述氯化反应的温度为-10℃～10℃，可选为0℃～5℃；任选地，当所述的氯化剂为二氯亚砜时二氯亚砜与化合物3接触反应的时间为0.5～1.5小时，可选为1小时。在本申请的实施方案中，本申请提供的上述如式(i)所示富马酸比索洛尔有关杂质的制备方法，其中，步骤(4)中所述反应醚化反应是在第三有机溶剂中进行的，所述第三有机溶剂为选自乙腈、n,n-二甲基甲酰胺和丙酮中的一种或多种，可选为乙腈；任选地，所述对异丙氧基乙氧基对甲基苯酚与化合物4的摩尔比为1:1～3:1，可选为1.5:1；任选地，所述第三有机溶剂与化合物4的体积质量比为5ml/g～15ml/g，可选为10ml/g；任选地，所述醚化反应的温度为60～80℃，可选为70℃。在本申请的实施方案中，本申请提供的上述如式(i)所示富马酸比索洛尔有关杂质的制备方法，其中，步骤(5)中所述反应是在第四有机溶剂中进行的，使化合物5与pd(oh)2/c/h2接触，进行脱苄反应；任选地，所述第四有机溶剂为选自四氢呋喃、甲醇、和乙醇中一种或多种，可选为四氢呋喃；任选地，所述第四有机溶剂与化合物5的体积质量比为10ml/g～30ml/g，可选为20ml/g；任选地，所述pd(oh)2/c与化合物5的重量比为0.05:1到0.1:1，可选为0.05:1。在本申请的实施方案中，本申请提供的上述如式(i)所示富马酸比索洛尔有关杂质的制备方法，其中，步骤(6)中所述反应在氮气保护下进行；在步骤(6)中，先将化合物6和碳酸钾乙腈混合物接触，得到第一混合体系；再将环氧氯丙烷与所述第一混合体系接触；这里，所述环氧氯丙烷与所述第一混合体系接触反应的温度为60℃～80℃，可选为70℃；接触反应的时间为4～8小时，可选为6小时。在本申请的实施方案中，本申请提供的上述如式(i)所示富马酸比索洛尔有关杂质的制备方法，其中，步骤(6)中在第五有机溶剂中、存在无机碱2条件下，将式6所示化合物和环氧氯丙烷接触反应；这里，所述第五有机溶剂为乙腈、二氧六环、n,n-二甲基甲酰胺、和丙酮中的一种或多种的混合溶剂，可选地，选自乙腈；所述的无机碱2选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、和碳酸氢钾中的一种或多种，可选地，选自碳酸钾；任选地，所述接触反应的温度为60℃～80℃，接触反应的时间为4～8小时；所述无机碱2与化合物6的摩尔比为1.0:1～3:1，可选为2.0:1；任选地，所述第五有机溶剂与所述式6所示化合物的体积质量比为5ml/g～15ml/g，可选为10ml/g。在本申请的实施方案中，本申请提供的上述如式(i)所示富马酸比索洛尔有关杂质的制备方法，其中，步骤(7)中所述开环反应在异丙胺和第六有机溶剂存在下进行，这里，所述的第六有机溶剂选自乙醇、甲醇、异丙醇中的一种或多种的混合溶剂，可选地，选自甲醇。任选地，所述异丙胺与化合物7的摩尔比为4.0:1.0～12.0:1，可选为8.0:1；任选地，所述开环反应的温度为10℃～30℃，可选为20℃。任选地，异丙胺与化合物7接触反应的时间为12～20小时，可选为16小时。在本申请中，除特别声明外，表示含量的“％”是指重量百分比。第三方面，本申请提供了上述如式(i)所示富马酸比索洛尔有关杂质在富马酸比索洛尔起始物料和成品的有关物质检查时具有作为杂质对照品的用途。在本文中所使用的术语“接触”应做广义理解，其可以是任何能使得至少两种反应物发生化学反应的方式，例如可以是将两种反应物在适当的条件下进行混合。在本文中，“化合物n”在本文中有时也称为“式n所示化合物”，在本文中n为1-8的任意整数，例如“化合物2”在本文中也可以称为“式2所示化合物”。在本申请的描述中，需要理解的是，“多个”或“多种”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。根据本申请式6和式8所示化合物及其制备方法和用途，可以实现下列优点至少之一：1、根据本申请的式6所示化合物尚未见报道，其为富马酸比索洛尔起始物料对异丙氧基乙氧基对甲基苯酚工艺杂质，可用于该物料的分析检测方法的开发，利于该杂质的控制。2、根据本申请的式8所示化合物尚未见报道，其为富马酸比索洛尔起始物料对异丙氧基乙氧基对甲基苯酚工艺杂质式6的衍生杂质。3、根据本申请的式6所示化合物的制备方法能够高效制备式6所示化合物。从而实现该杂质的合成定向制备。由于其结构与对异丙氧基乙氧基对甲基苯酚有相似的结构和理化性质，不容易纯化去除。获得对照品后用于分析方法的开发和验证，进一步为工业化生产富马酸比索洛尔的起始物料的质量研究及杂质定量控制提供了可靠的杂质对照品。4、根据本申请的式8所示化合物的制备方法能够高效制备式8所示化合物。从而实现该杂质的合成定向制备，由于其结构与比索洛尔有相似的结构，容易残留在成品中。获得对照品后用于分析方法的开发和验证，进一步为工业化生产富马酸比索洛尔的质量研究及杂质定量控制提供了可靠的杂质对照品。5、根据本申请的如式6和式8所示化合物的制备方法，起始原料廉价易得，工艺操作易控制，生产效率高，能放大制备，满足质量研究需求。6、根据本申请的如式6和式8所示化合物的制备方法，反应操作过程简单，条件温和，无需特殊反应设备、在制备过程中没有难以分离的化合物，工艺操作简便，生产效率高，适于放大制备。7、本申请的制备方法比从富马酸比索洛尔起始物料对异丙氧基乙氧基对甲基苯酚中富集分离获得该杂质及衍生的成品的杂质能更有效的获得该杂质，且由此方法的收率高，纯度高，制备效率高，更适合放大制备。8、本申请制备方法所得化合物在富马酸比索洛尔起始物料和成品的有关物质检查时具有作为杂质对照品的用途。本申请附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本申请的实践了解到。具体实施方式下面详细描述本申请的实施例。下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本申请，而不能理解为对本申请的限制。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。核磁共振仪brukerdrx500型；液相质谱联用仪：agilent6330iontrap。实施例1化合物2的制备将10.0g对羟基苯甲醛加入60毫升乙腈中，再加入25.2g碳酸钾，，加入17.5(1.25当量)苄溴，升温到70℃下反应2小时，取样，薄层色谱监控(乙酸乙酯:石油醚＝1:3，体积比)表明原料已反应完，冷却降温，抽滤，滤饼用20mlmecn洗涤，浓缩得到20g淡黄色固体。50毫升(乙酸乙酯:石油醚＝1:5，体积比)的混合溶剂打浆30分钟后，抽滤，得到15.1克白色固体，收率86.8％。实施例2a化合物3的制备将5g化合物2加到50毫升乙醇中，冰水浴下再加入0.92g硼氢化钠(1.1当量)，加完。缓慢升温到20℃继续反应，1小时后取样，薄层色谱(乙酸乙酯:石油醚＝1:3，体积比)监控反应，原料消失,将反应液在40℃下浓缩去除乙醇，加入100毫升乙酸乙酯萃取和50ml纯化水，分液，有机层水洗，饱和食盐水洗涤，浓缩得残留物在30毫升(乙酸乙酯:石油醚＝1:3，体积比)的混合溶剂打浆30分钟后，得到4.1g白色固体，收率81.2％。实施例2b化合物3的制备将10g化合物2加到50毫升乙醇中，冰水浴下再加入1.80g硼氢化钠，加完。缓慢升温到20℃继续反应，1小时后取样，薄层色谱(乙酸乙酯:石油醚＝1:3，体积比)监控反应，原料消失,将反应液在40℃下浓缩去除乙醇，加入200毫升乙酸乙酯萃取和100ml纯化水，分液，有机层水洗，饱和食盐水洗涤，浓缩得残留物在30毫升(乙酸乙酯:石油醚＝1:3，体积比)的混合溶剂打浆30分钟后，得到8.5g白色固体，收率84.2％。实施例3化合物4的制备将10.0g化合物3加到100毫升干燥的二氯甲烷中，氮气保护下降温到0～5℃，再缓慢滴加由20毫升二氯甲烷稀释的4.8ml(1.5当量)的二氯亚砜溶液。加完，保温0～5℃下继续反应1小时后取样，薄层色谱(乙酸乙酯:石油醚＝1:3，体积比)监控反应，原料消失,将反应液在30℃下浓缩去除二氯甲烷，残留物中加入100毫升乙酸乙酯溶解，加入碳酸氢钠饱和溶液进行调碱，水洗，饱和食盐水洗涤，干燥浓缩得10.0g化合物4，收率92.7％。实施例4a化合物5的制备将7.1g对异丙氧基乙氧对甲基苯酚加到52毫升乙腈中，再加入7.7g碳酸钾(2.5当量)和5.2g化合物4，加热70℃继续反应，3小时后取样，薄层色谱(乙酸乙酯:石油醚＝1:5，体积比)监控反应，原料消失,抽滤，滤饼用30ml乙酸乙酯洗涤，将滤液在40℃下浓缩去除溶剂，得到固体残留物加入60毫升10％的氢氧化钠溶液搅拌洗涤，抽滤，100毫升纯化水洗涤，固体残留物，加入150毫升乙酸乙酯溶解，饱和食盐水洗涤，干燥浓缩得化合物5粗品。粗品在40毫升(乙酸乙酯:石油醚＝1:5，体积比)的混合溶剂打浆30分钟后，抽滤干燥得到8.0g白色固体，收率93.1％。实施例4b化合物5的制备将7.1g对异丙氧基乙氧对甲基苯酚加到52毫升n,n-二甲基甲酰胺中，再加入7.7g碳酸钾(2.5当量)和5.2g化合物4，加热65℃继续反应，3小时后取样，薄层色谱(乙酸乙酯:石油醚＝1:5，体积比)监控反应，原料消失,冷却反应液，将反应液加到400ml纯化水中，用100ml*2乙酸乙酯萃取，合并后水洗分液，将有机相在40℃下浓缩去除溶剂，得到固体残留物加入60毫升10％的氢氧化钠溶液搅拌洗涤，抽滤，100毫升纯化水洗涤，固体残留物，加入150毫升乙酸乙酯溶解，饱和食盐水洗涤，干燥浓缩得化合物5粗品。粗品在40毫升(乙酸乙酯:石油醚＝1:5，体积比)的混合溶剂打浆30分钟后，抽滤干燥得到7.5g白色固体，收率87.3％。实施例5化合物6的制备室温，将4.0g化合物5加入到80ml四氢呋喃中，再加入氢氧化钯/碳0.2g，搅拌下氮气置换，氢气置换后进行室温脱苄反应4小时后；薄层色谱(乙酸乙酯:石油醚＝1:5，体积比)监控反应，原料消失,在硅藻土上进行抽滤，并用20毫升四氢呋喃洗涤，滤液进行浓缩后得到残留物进行硅胶柱层析纯化，乙酸乙酯:石油醚＝1:15到1:5(体积比)进行淋洗得到油状物2.6g，收率83.6％。1hnmr(cdcl3):δ＝7.31-7.26(dd,4h,ph-h),6.95-6.93(dd,2h,ph-h),6.85-6.83(dd,2h,ph-h),5.42(s,1h,oh),4.97(s,2h,phch2),4.52(s,2h,phch2),3.66-3.60(m,5h,ch2,ch),1.20～1.19(d,6h,ch3)ppm。实施例6a化合物7的制备将1.6g化合物6加到16毫升乙腈中，再加入1.39g碳酸钾(2.0当量)，再加入环氧氯丙烷3.74g(8.0当量)加热70℃继续反应，6小时后取样，薄层色谱(乙酸乙酯:石油醚＝1:4，体积比)监控反应，原料消失,抽滤，滤饼用30ml乙酸乙酯洗涤，将滤液在40℃下浓缩去除溶剂，滤液进行浓缩后得到残留物进行硅胶柱层析纯化，乙酸乙酯:石油醚＝1:15到1:5(体积比)进行淋洗得到油状物1.2g，收率63.8％。1hnmr(cdcl3):δ＝7.38-7.36(d,2h,ph-h),7.30-7.28(d,2h,ph-h),6.97-6.93(m,2h,ph-h),5.00(s,2h,phch2),4.53(s,2h,phch2),4.57-4.23(dd,1h,ch),4.00-3.96(dd,1h,ch),3.66-3.60(m,5h,ch2,ch),3.38-3.37(m,1h,ch),2.94-2.92(m,1h,ch),2.79-2.77(m,1h,ch),1.20～1.18(d,6h,ch3)ppm。实施例6b化合物7的制备将1.6g化合物6加到16毫升n,n-二甲基甲酰胺中，再加入1.38g碳酸钾(2.0当量)，再加入环氧氯丙烷5.5g(12.0当量)加热65℃继续反应，6小时后取样，薄层色谱(乙酸乙酯:石油醚＝1:4，体积比)监控反应，原料消失,冷却反应液，将反应液加到100ml纯化水中，用50ml*2乙酸乙酯萃取，合并后水洗分液，将有机相40℃下浓缩去除溶剂，滤液进行浓缩后得到残留物进行硅胶柱层析纯化，乙酸乙酯:石油醚＝1:15到1:5(体积比)进行淋洗得到油状物1.1g，收率58.5％。实施例7化合物8的制备在50ml三口瓶中加入1.9ml异丙胺(8.0当量)然后冰水浴下加入由6.0ml甲醇稀释的1.0g化合物7，加完，搅拌升温到20℃下反应16小时，薄层色谱乙酸乙酯:乙醇＝7:1，体积比)监控，原料消失，停止反应，降至室温，转移浓缩进行浓缩后得到残留物进行硅胶柱层析纯化，乙酸乙酯:乙醇＝30:1:到7:1(体积比)进行淋洗得到油状物0.8g，收率69.0％。1hnmr(cdcl3):δ＝7.37-7.35(d,2h,ph-h),7.29-7.27(d,2h,ph-h),6.96-6.93(dd,4h,ph-h),5.00(s,2h,phch2),4.52(s,2h,phch2),4.03-4.00(m,3h,ch2,ch),3.65-3.60(m,5h,ch2,ch),3.65-3.00-2.92(m,2h,ch2,),2.83-2.80(m,1h,ch2,),1.22～1.20(d,6h,ch3),1.18～1.16(d,6h,ch3)ppm。esi-ms:m/z＝432.2[m+h]+实施例8富马酸比索洛尔起始物料杂质化合物6在其有关物质检测时作为杂质对照品的应用：仪器设备：色谱柱agilentsbc184.6*250mm5um色谱条件：流动相a：0.05％磷酸水溶液流动相b：甲醇进样量：20ul流速：1.0ml/min柱温：35℃检测波长：245nm具体洗脱梯度如下：时间(min)流动相a(％)流动相b(％)06040203070303070357030457030实验方法：取富马酸比索洛尔起始物料杂质化合物6(即实施例5制备产物)，加稀释剂(0.05％磷酸水溶液:甲醇＝65:35)稀释配成1mg/ml的溶液，即对照品溶液，用有机系滤膜过滤，滤液作为对照品溶液。精密量取对照品溶液20ul注入液相色谱仪，记录色谱图，按峰面积归一化法计算。峰#保留时间峰高峰面积峰面积％14.8674.9495.670.424214.7355.57116.750.522330.0591523.2522345.6599.058合计1533.7622558.07100.000取富马酸比索洛尔起始物料对异丙氧基乙氧基对甲基苯酚，加稀释剂(0.05％磷酸水溶液:甲醇＝65:35)稀释至0.5mg/ml的溶液，用有机系滤膜过滤，滤液作为供试品溶液。精密量取供试品溶液20ul注入液相色谱仪，记录色谱图，按峰面积归一化法计算。实验结果：实施例5制备的富马酸比索洛尔起始物料杂质化合物6为富马酸比索洛尔起始物料对异丙氧基乙氧基对甲基苯酚的主要杂质之一。实施例9富马酸比索洛尔杂质化合物8在其有关物质检测时作为杂质对照品的应用：仪器设备：色谱柱agilentsbc184.6*250mm5um色谱条件：流动相a：0.05％磷酸水溶液流动相b：乙腈进样量：20ul流速：0.8ml/min柱温：30℃检测波长：225nm具体洗脱梯度如下：时间(min)流动相a(％)流动相b(％)06535203070303070356040456040607030实验方法：取富马酸比索洛尔杂质化合物8(即实施例7制备产物)，加稀释剂(0.05％磷酸水溶液:乙腈＝65:35)稀释配成0.5mg/ml的溶液，即对照品溶液，用有机系滤膜过滤，滤液作为对照品溶液。精密量取对照品溶液20ul注入液相色谱仪，记录色谱图，按峰面积归一化法计算。峰#保留时间峰高峰面积峰面积％118.867500.9412558.07100.000total500.9412558.07100.000取富马酸比索洛尔成品，加稀释剂(纯化水)稀释至0.5mg/ml的溶液，用有机系滤膜过滤，滤液作为供试品溶液。精密量取供试品溶液20ul注入液相色谱仪，记录色谱图，按峰面积归一化法计算。峰#保留时间峰高峰面积峰面积％14.36716.4913.250.046215.32632.4328797.5699.68319.6299.2321.730.075422.7381018.3321.510.075536.50456.6635.650.123合计1133.1428889.7100.000实验结果：实施例7制备的富马酸比索洛尔杂质化合物8为富马酸比索洛尔成品的个别杂质之一。在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本申请的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。尽管上面已经示出和描述了本申请的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本申请的限制，本领域的普通技术人员在本申请的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。当前第1页1 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