一种N-环丙甲基苯胺类化合物的制备方法与流程

一种n-环丙甲基苯胺类化合物的制备方法
技术领域
1.本发明属于精细化工领域，涉及一种n-环丙甲基苯胺类化合物的制备方法。


背景技术：

2.n-环丙甲基苯胺是制备间二酰胺类化合物的重要中间体，为具有如下通式i的化合物：其中r为烷氧基或取代苯胺基(即)。
3.cn 109497062中公开了采用溴甲基环丙烷与式ⅱ化合物反应得到n-环丙甲基苯胺类化合物a，反应式如下：
[0004][0005]
该方法反应时间长(16h)，收率低(49％)，后处理复杂。
[0006]
cn 110028423中公开了采用硼试剂与环丙甲醛在三氟乙酸体系中与式ⅲ化合物反应制备得到n-环丙甲基苯胺类化合物b，反应式如下：
[0007][0008]
其中硼试剂(三乙酰氧基硼氢化钠)、三氟乙酸价格昂贵，而且反应产生大量二取代化合物，收率不高。
[0009]
因此，在本领域中，期望开发一种反应条件温和、反应速度快、成本低、收率高的n-环丙甲基苯胺类化合物的制备方法。


技术实现要素：

[0010]
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种n-环丙甲基苯胺类化合物的制备方法，本发明所述制备方法反应条件温和、反应时间短，收率高，而且工艺简便、操作简单，成本低，更适合工业化生产。
[0011]
为达此目的，本发明采用以下技术方案：
[0012]
本发明提供一种n-环丙甲基苯胺类化合物的制备方法，所述方法以式iv化合物和环丙基甲醛为原料，在存在金属锌和酸的体系中反应生成式i所示n-环丙甲基苯胺类化合物，反应式如下：
[0013][0014]
r为烷氧基或其中r1为甲氧基或氟，r2为氟或三氟甲基，r3为h、氟、氯、溴、碘、硝基或三氟甲基中的任一种，r4为三氟甲基、三氟甲氧基或二氟甲氧基中的任一种，波浪线代表基团的连接位置。
[0015]
在本发明中，通过利用原料式iv化合物和环丙基甲醛在存在金属锌的酸体系中进行反应，可以使得式iv化合物和环丙基甲醛的反应较快地进行，并且提高了反应的收率，而且金属锌和酸等原料均比较便宜，降低了反应成本，且工艺简便、操作简单，适合工业化生产。
[0016]
本发明的制备方法中产生的杂质少，使得产物收率高，产物进行简单的后处理就可以得到较高纯度，无需进行复杂冗长的后处理。
[0017]
本发明中，作为优选技术方案，在式i中，r为c1～c6烷氧基(例如c1、c2、c3、c4、c5或c6烷氧基)。
[0018]
本发明中，作为优选技术方案，在式i中，r为甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基。
[0019]
本发明中，作为优选技术方案，在式i中，，r为r1为氟，r2为氟，r3为h、溴或碘中的任一种，r4为三氟甲基、三氟甲氧基或二氟甲氧基中的任一种。
[0020]
在本发明中，所述金属锌可以为锌粉、块状金属锌等，优选锌粉。
[0021]
优选地，所述酸为无机酸或有机酸，优选甲酸、乙酸、盐酸或硫酸。
[0022]
优选地，所述式iv化合物与环丙基甲醛的摩尔比为1:(1～3)，例如可以是1:1、1:1.3、1:1.5、1:1.8、1:2、1:2.5、1:2.8、1:3等。
[0023]
优选地，式iv化合物与金属锌的摩尔比为1:(1～4)，例如可以是1:1、1:1.3、1:1.5、1:1.8、1:2、1:2.5、1:2.8、1:3、1:3.3、1:3.8或1:4等。
[0024]
优选地，式iv化合物与酸的摩尔比为1:(1～4)，例如可以是1:1、1:1.3、1:1.5、1:1.8、1:2、1:2.5、1:2.8、1:3、1:3.3、1:3.8或1:4等。
[0025]
优选地，所述反应的溶剂为醇类溶剂、酯类溶剂、醚类溶剂或卤代烃类溶剂中的任意一种。
[0026]
优选地，所述醇类溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇中的任意一种或至少两种的组合。
[0027]
优选地，所述酯类溶剂为乙酸乙酯和/或乙酸丁酯。
[0028]
优选地，所述醚类溶剂为乙醚、甲基叔丁基醚或四氢呋喃中的任意一种或至少两种的组合。
[0029]
优选地，所述卤代烃类溶剂为二氯甲烷和/或二氯乙烷。
[0030]
优选地，所述式iv化合物与溶剂的质量比为1:(2～8)，例如可以是1:2、1:2.5、1:2.8、1:3、1:3.3、1:3.8、1:4、1:4.5、1:5、1:5.5、1:5.8、1:6、1:6.5、1:7、1:7.5或1:8等。
[0031]
优选地，所述反应的温度为35℃～80℃，例如可以是35℃、40℃、45℃、50℃、60℃、70℃或80℃等。
[0032]
优选地，所述反应的时间为2～5小时，例如可以是2小时、2.5小时、3小时、3.5小时、4小时或5小时。
[0033]
作为本发明的优选技术方案，所述制备方法为：以摩尔比为1:(1～3)的式iv化合物和环丙基甲醛为原料，在存在金属锌和酸的体系中，于35℃～80℃下反应2～5小时得到式i所示n-环丙甲基苯胺类化合物，其中式iv化合物与金属锌的摩尔比为1:(1～4)，式iv化合物与酸的摩尔比为1:(1～4)。
[0034]
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
[0035]
本发明中利用原料式iv化合物和环丙基甲醛在存在金属锌的酸体系中进行反应，反应可以较快速地进行，并且反应收率高达82％以上，产物纯度高至97％以上，原料便宜，降低了反应成本，且工艺简便、操作简单，适合工业化生产。
具体实施方式
[0036]
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
[0037]
实施例1
[0038]
在本实施例中，制备3-[(环丙基甲基)氨基]-2-氟-n-[4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-2-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺，反应式如下：
[0039][0040]
在装有机械搅拌、温度计的反应瓶中，依次加入47.1g(0.1mol)3-氨基-2-氟-n-[4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-2-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺、14.0g(0.2mol)环丙基甲醛、150g乙酸乙酯和13.0g(0.2mol)锌粉，于60℃下，滴加12g(0.2mol)乙酸，滴加完毕，反应3小时，反应结束后过滤，用20g乙酸乙酯淋洗滤饼，减压脱溶、干燥得3-[(环丙基甲基)氨基]-2-氟-n-[4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-2-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺51.2g，含量98.7％，收率为97.2％。
[0041]
表征数据：
[0042]
lc/ms[m+1]：m/z＝521。
[0043]
1h nmr(400mhz,dmso-d6)数据如下(δ[ppm])：10.18(s,1h),8.12
–
8.07(m,1h),8.04(d,j＝8.7hz,1h),7.92(s,1h),7.10(t,j＝7.9hz,1h),6.94(t,j＝8.2hz,1h),6.90
–
6.82(m,1h),5.82
–
5.72(m,1h),3.03(t,j＝6.2hz,2h),1.12
–
1.08(m,1h),0.50
–
0.42(m,2h),0.24(q,j＝4.4hz,2h)。
[0044]
实施例2
[0045][0046]
在本实施例中，制备3-[(环丙基甲基)氨基]-2-氟苯甲酸甲酯，反应式如下：
[0047]
在装有机械搅拌、温度计的反应瓶中，依次加入17.1g(0.1mol)3-氨基-2-氟-苯甲酸甲酯、21.0g(0.3mol)环丙基甲醛、136g甲醇和26.0g(0.4mol)锌粉，于40℃下，滴加24g(0.4mol)乙酸，滴加完毕，反应5小时，反应结束后过滤，用20g甲醇淋洗滤饼，滤液减压脱溶、干燥得3-[(环丙基甲基)氨基]-2-氟苯甲酸甲酯21.5g，含量98.5％，收率为95.0％。
[0048]
表征数据：
[0049]
lc/ms[m+1]：m/z＝224。
[0050]
1h nmr(400mhz,cdcl3)数据如下(δ[ppm])：7.18
–
7.15(m,1h),7.05
–
7.01(m,1h),6.85
–
6.82(m,1h),4.21(br s,1h),3.93(s,3h),3.01(d,j＝5.6hz,2h),1.15
–
1.12(m,1h),0.62
–
0.58(m,2h),0.30-0.25(m,2h)。
[0051]
实施例3
[0052]
在本实施例中，制备3-[(环丙基甲基)氨基]-2-氟苯甲酸乙酯，反应式如下：
[0053][0054]
在装有机械搅拌、温度计的反应瓶中，依次加入18.5g(0.1mol)3-氨基-2-氟-苯甲酸乙酯、21.0g(0.3mol)环丙基甲醛、74g乙醇和19.5g(0.3mol)锌粉，于60℃下，滴加30.4g(0.3mol)盐酸，滴加完毕，反应3小时，反应结束后过滤，用20g乙醇淋洗滤饼，滤液减压脱溶、干燥得3-[(环丙基甲基)氨基]-2-氟苯甲酸乙酯21.6g，含量98.0％，收率为89.3％。
[0055]
表征数据：
[0056]
lc/ms[m+1]：m/z＝238。
[0057]
实施例4
[0058]
在本实施例中，制备3-[(环丙基甲基)氨基]-2-氟苯甲酸丙酯，反应式如下：
[0059][0060]
在装有机械搅拌、温度计的反应瓶中，依次加入19.9g(0.1mol)3-氨基-2-氟-苯甲酸丙酯、14g(0.2mol)环丙基甲醛、60g乙醚和13g(0.2mol)锌粉，于35℃下，滴加24g(0.4mol)乙酸，滴加完毕，反应5小时，反应结束后过滤，用20g乙醚淋洗滤饼，滤液减压脱溶、干燥得3-[(环丙基甲基)氨基]-2-氟苯甲酸丙酯21.2g，含量97.3％，收率为82.2％。
[0061]
表征数据：
[0062]
lc/ms[m+1]：m/z＝252。
[0063]
实施例5
[0064]
在本实施例中，制备3-[(环丙基甲基)氨基]-2-氟苯甲酸异丙酯，反应式如下：
[0065][0066]
在装有机械搅拌、温度计的反应瓶中，依次加入19.9g(0.1mol)3-氨基-2-氟-苯甲酸异丙酯、21.0g(0.3mol)环丙基甲醛、80g异丙醇和19.5g(0.3mol)锌粉，于60℃下，滴加18g(0.3mol)乙酸，滴加完毕，反应3小时，反应结束后过滤，用20g异丙醇淋洗滤饼，滤液减压脱溶、干燥得3-[(环丙基甲基)氨基]-2-氟苯甲酸异丙酯22.0g，含量97.6％，收率为85.5％。
[0067]
表征数据：
[0068]
lc/ms[m+1]：m/z＝252。
[0069]
实施例6
[0070]
在本实施例中，制备3-[(环丙基甲基)氨基]-n-[2-碘-4-[1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基]-6-(三氟甲基)苯基]-2-氟苯甲酰胺，反应式如下：
[0071][0072]
在装有机械搅拌、温度计的反应瓶中，依次加入29.6g(0.05mol)3-氨基-2-氟-n-[2-碘-4-[1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基]-6-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺、10.5g(0.15mol)环丙基甲醛、48.8g二氯甲烷和13g(0.2mol)锌粉，于40℃下，滴加10.0g(0.1mol)硫酸，滴加完毕，反应5小时，反应结束后过滤，用10g二氯甲烷淋洗滤饼，滤液减压脱溶，加入50ml水，用30％氢氧化钠调ph＝8～9，冷却到0℃，过滤，干燥得3-[(环丙基甲基)氨基]-n-[2-碘-4-[1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基]-6-(三氟甲基)苯基]-2-氟苯甲酰胺29.4g，含量98.3％，收率为89.5％。
[0073]
表征数据：
[0074]
lc/ms[m+1]：m/z＝647。
[0075]
1h nmr(400mhz,dmso-d6)数据如下(δ[ppm])：10.53(s,1h),8.41(s,1h),7.97(s,1h),7.11(m,1h),6.96-6.91(m,1h),6.84-6.81(m,1h),5.79-5.75(m,1h),3.04(t,j＝6.2hz,2h),1.15-1.07(m,1h),0.49-0.44(m,2h),0.28-0.24(m,2h)。
[0076]
实施例7
[0077]
在本实施例中，制备3-[(环丙基甲基)氨基]-n-[2-溴-4-[1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基]-6-(二氟甲氧基)苯基]-2-氟苯甲酰胺，反应式如下：
[0078]
溴-4-[1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基]-6-(三氟甲氧基)苯基]-2-氟苯甲酰胺、7g(0.05mol)环丙基甲醛、60g乙酸丁酯和6.5g(0.1mol)锌粉，于80℃下，滴加5.2g(0.1mol)甲酸，滴加完毕，反应2小时，反应结束后过滤，用20g乙酸丁酯淋洗滤饼，滤液减压脱溶、干燥得3-[(环丙基甲基)氨基]-n-[2-溴-4-[1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基]-6-(三氟甲氧基)苯基]-2-氟苯甲酰胺26.0g，含量97.0％，收率为82.0％。
[0094]
表征数据：
[0095]
lc/ms[m+1]：m/z＝616。
[0096]
1h nmr(400mhz,dmso-d6)数据如下(δ[ppm])：10.53(s,1h),8.10(s,1h),7.78(s,1h),7.13-7.07(m,1h),6.96-6.91(m,1h),6.78
–
6.75(m,1h),5.78
–
5.74(m,1h),3.03(t,j＝6.2hz,2h),0.98
–
0.90(m,1h),0.26-0.22(m,2h),0.16-0.12(m,2h)。
[0097]
实施例10
[0098]
在本实施例中，制备3-[(环丙基甲基)氨基]-2-氟-n-[2-硝基-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-6-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺，反应式如下：
[0099][0100]
在装有机械搅拌、温度计的反应瓶中，依次加入25.8g(0.05mol)3-氨基-2-氟-n-[2-硝基-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-6-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺、7.0g(0.1mol)环丙基甲醛、103g四氢呋喃和6.5g(0.1mol)锌粉，于60℃下，滴加10.5g(0.2mol)甲酸，滴加完毕，反应3小时，反应结束后过滤，用10g四氢呋喃洗滤饼，滤液减压脱溶、干燥得3-[(环丙基甲基)氨基]-2-氟-n-[2-硝基-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-6-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺25.4g，含量98.1％，收率为88.2％。
[0101]
表征数据：
[0102]
lc/ms[m+1]：m/z＝566。
[0103]
1h nmr(400mhz,dmso-d6)数据如下(δ[ppm])：10.53(s,1h),8.45(s,1h),8.02(s,1h),7.12(t,j＝8.0hz,1h),6.97-6.93(m,1h),6.86
–
6.80(m,1h),5.78
–
5.75(m,1h),3.05(m,2h),1.16
–
1.09(m,1h),0.49
–
0.43(m,2h),0.30-0.24(m,2h)。
[0104]
实施例11
[0105]
在本实施例中，制备3-[(环丙基甲基)氨基]-2-氟-n-[4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-2,6-二(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺，反应式如下：
[0106][0107]
在装有机械搅拌、温度计的反应瓶中，依次加入27.0g(0.05mol)3-氨基-2-氟-n-[4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-2,6-二(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺、10.5g(0.15mol)环丙基甲醛、135g甲基叔丁基醚和13.0g(0.2mol)锌粉，于60℃下，滴加12g(0.2mol)乙酸，滴加完毕，反应3小时，反应结束后过滤，用10g甲基叔丁基醚淋洗滤饼，滤液
减压脱溶、干燥得3-[(环丙基甲基)氨基]-2-氟-n-[4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-2,6-二(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺26.5g，含量97.6％，收率为88.0％。
[0108]
表征数据：
[0109]
lc/ms[m+1]：m/z＝589。
[0110]
1h nmr(400mhz,dmso-d6)数据如下(δ[ppm])：10.55(s,1h),8.43(s,1h),8.06(s,1h),7.14(t,j＝8.0hz,1h),6.99-6.95(m,1h),6.86
–
6.81(m,1h),5.79
–
5.75(m,1h),3.06(m,2h),1.17
–
1.11(m,1h),0.48
–
0.42(m,2h),0.31-0.24(m,2h)。
[0111]
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的n-环丙甲基苯胺类化合物的制备方法，但本发明并不局限于上述实施例，即不意味着本发明必须依赖上述实施例才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。