本发明涉及制药技术领域，尤其涉及一种5,7-孕甾二烯-3,20-二酮-二乙二缩酮的制备方法。
背景技术：
去氢孕酮是一种人工合成的孕激素，与天然存在的孕酮(黄体酮)相比，去氢孕酮具有反式构型，因此这类化合物在消化吸收和代谢过程中异常稳定，具有非常高的口服活性。研究发现拥有9β，10a结构的甾体化合物相较于9a，10β结构的甾体化合物在生理特性上有显著影响，6、7位碳原子之间为双键，这样的化学结构具有两个优点：(1)增加了代谢的稳定性使口服有活性；(2)不具备雄激素、雌激素及皮质激素的副作用。去氢孕酮是目前最理想的孕激素药物。口服吸收迅速，在肝中代谢为二羟去氢孕酮，并于20min后开始从尿液中排出。去氢孕酮临床上用于治疗闭经，子宫内膜异位，预防功能性出血和先兆性流产。
5,7-孕甾二烯-3,20-二酮-二乙二缩酮(化合物ⅲ)是合成去氢孕酮的关键中间体，其结构式如下：
在文献journaloforganicchemistry(1952),17,1369-1374中报道了从黄体酮出发，经过乙二醇缩合保护两个羰基，用nbs对烯丙位进行溴代，得到a和β溴代产物，只有β溴代产物能够发生消除反应，在2,4,6-三甲基吡啶中回流脱溴，得到化合物ⅲ。但是此路线只有26％的收率，收率太低。而且使用的三甲基吡啶对环境污染太大，没有工业化意义。合成路线如下：
美国专利us4464298对上述合成方法进行了改进，采用二溴海因代替nbs，溴代产物采用溴化锂进行异构化，使大部分a-溴代产物转化为β-溴代产物，提高了溴代反应的收率。然后采用一水合四丁基氟化铵进行脱溴，得到化合物ⅲ。改进后的收率得到大幅提高，达到67.5％(纯度90％)。此路线使用的四丁基氟化铵为一水合物，工业上常用的四丁基氟化铵含有三个结晶水，需要通过冻干过程使三水合四丁基氟化铵变成一水合四丁基氟化铵，这会极大地增加生产成本。由于四丁基氟化铵价格较贵，此路线成本较高，合成路线如下：
中国专利cn103314004报道了以黄体酮为起始原料，经过乙二醇缩合保护两个羰基，烯丙位选择性氧化得到7-酮化合物，与对甲苯磺酰肼反应得到腙，通过shapiro反应脱腙得到化合物ⅲ。但是此路线选择性进行烯丙位氧化制备7-酮，生成杂质较多，收率不高，因此此路线的工业化意义不大。合成路线如下：
技术实现要素：
有鉴于此，本发明的目的在于提出一种5,7-孕甾二烯-3,20-二酮-二乙二缩酮的制备方法，以解决杂质较多、生产成本高和环境污染大的技术问题。
基于上述目的，本发明提供了一种5,7-孕甾二烯-3,20-二酮-二乙二缩酮的制备方法，包括：
黄体酮与醚化试剂在催化剂的作用下，通过醚化反应生成醚化物；
所述醚化物与脱氢试剂通过脱氢反应生成6-去氢黄体酮；
6-去氢黄体酮与乙二醇在催化剂和脱水剂的作用下，通过缩酮反应生成5,7-孕甾二烯-3,20-二酮-二乙二缩酮；
其中，所述醚化物的结构式为
在本发明的一些实施例中，所述醚化试剂选自原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯、原乙酸三甲酯、原乙酸三乙酯中的一种；所述醚化试剂与所述黄体酮的质量比为0.3～1:1。
在本发明的一些实施例中，所述醚化反应使用的催化剂选自对甲苯磺酸、高氯酸、吡啶盐酸盐、吡啶氢溴酸盐中的一种；所述催化剂与所述黄体酮的质量比不超过3％。
在本发明的一些实施例中，所述醚化反应的反应温度为0～30℃，反应时间为1～6小时。
在本发明的一些实施例中，所述脱氢试剂选自四氯苯醌、2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌中的一种，所述脱氢试剂与所述醚化物的质量比为0.3～2:1。
在本发明的一些实施例中，所述脱氢反应的反应温度为10～50℃，反应时间为2～6小时。
在本发明的一些实施例中，所述缩酮反应催化剂选自对甲苯磺酸、高氯酸、吡啶盐酸盐、吡啶氢溴酸盐中的一种；所述催化剂与所述6-去氢黄体酮的质量比不超过5％。
在本发明的一些实施例中，所述脱水剂选自原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯、原乙酸三甲酯、原乙酸三乙酯中的一种。
在本发明的一些实施例中，所述脱水剂与所述6-去氢黄体酮的质量比为0.5～2:1。
在本发明的一些实施例中，所述缩酮反应的反应温度为20～80℃，反应时间为1～6小时。
从上面所述可以看出，本发明实施例提供的5,7-孕甾二烯-3,20-二酮-二乙二缩酮的制备方法通过醚化、脱氢反应和缩酮反应就能够得到杂质较少的5,7-孕甾二烯-3,20-二酮-二乙二缩酮，具有路线短、收率高、原料成本低、操作简易、环保的优点，适合于工业化生产。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明白，以下结合具体实施例，对本发明进一步详细说明。
需要说明的是，除非另外定义，本发明实施例使用的技术术语或者科学术语应当为本公开所属领域内具有一般技能的人士所理解的通常意义。本公开中使用的“第一”、“第二”以及类似的词语并不表示任何顺序、数量或者重要性，而只是用来区分不同的组成部分。
本发明实施例提供了一种5,7-孕甾二烯-3,20-二酮-二乙二缩酮的制备方法，包括：黄体酮与醚化试剂在催化剂的作用下，通过醚化反应生成醚化物；所述醚化物与脱氢试剂通过脱氢反应生成6-去氢黄体酮；6-去氢黄体酮与乙二醇在催化剂和脱水剂的作用下，通过缩酮反应生成5,7-孕甾二烯-3,20-二酮-二乙二缩酮(化合物ⅲ)。
反应路线如下：
其中，r为ch3或c2h5。
本发明实施例通过醚化、脱氢反应和缩酮反应就能够得到杂质较少的5,7-孕甾二烯-3,20-二酮-二乙二缩酮，具有路线短、收率高、原料成本低、操作简易、环保的优点，适合于工业化生产。本发明的醚化反应，通过控制反应条件，可以选择性进行3位醚化，未观察到20位醚化产物，反应杂质少，收率高。脱氢反应通过控制反应条件，只发生6,7位脱氢，未观察到1,2位脱氢产物，反应杂质少，收率高。缩酮反应，通过控制反应条件，对3，20位双酮都进行保护，单缩酮杂质较少，得到的5,7-孕甾二烯-3,20-二酮-二乙二缩酮纯度高。
可选地，所述醚化试剂选自原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯、原乙酸三甲酯、原乙酸三乙酯中的一种；优选原甲酸三甲酯和原乙酸三甲酯。所述醚化试剂与所述黄体酮的质量比为0.3～1:1。可选地，所述醚化反应可以在醇类有机溶剂中进行，优选甲醇或乙醇。
可选地，所述醚化反应使用的催化剂选自对甲苯磺酸、高氯酸、吡啶盐酸盐、吡啶氢溴酸盐中的一种；优选对甲苯磺酸和吡啶盐酸盐。所述催化剂与所述黄体酮的质量比不超过3％。可选地，所述醚化反应的反应温度为0～30℃，反应时间为1～6小时。
可选地，所述脱氢试剂选自四氯苯醌、2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌中的一种，优选四氯苯醌。所述脱氢试剂与所述醚化物的质量比为0.3～2:1。可选地，所述脱氢反应可以在酮类有机溶剂中进行，优选丙酮和丁酮中的一种。可选地，所述脱氢反应的反应温度为10～50℃，反应时间为2～6小时。
可选地，所述缩酮反应催化剂选自对甲苯磺酸、高氯酸、吡啶盐酸盐、吡啶氢溴酸盐中的一种；优选对甲苯磺酸和吡啶盐酸盐。可选地，所述催化剂与所述6-去氢黄体酮的质量比不超过5％。
可选地，所述脱水剂选自原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯、原乙酸三甲酯、原乙酸三乙酯中的一种，优选原甲酸三甲酯和原甲酸三乙酯。可选地，所述脱水剂与所述6-去氢黄体酮的质量比为0.5～2:1。
可选地，所述缩酮反应的反应温度为20～80℃，反应时间为1～6小时。
为了帮助理解本发明的方案，下面给出几个具体的制备过程。实施例中的所用各种化学品和试剂如无特别说明，均为市售购买。
实施例1：
本实施例提供了一种5,7-孕甾二烯-3,20-二酮-二乙二缩酮的制备方法，其按照如下步骤制备而成：
步骤(1)醚化反应
三口瓶中加入300ml无水甲醇，黄体酮50g，原甲酸三甲酯30g，降温至0～5℃，加入对甲苯磺酸0.5g，保温反应5～6小时。tlc跟踪反应，待反应结束后，加入三乙胺1g，过滤，滤饼用少量甲醇洗涤，得到甲醚化合物，湿重69g。纯度98.2％(hplc)。
步骤(2)脱氢反应(制备6-去氢黄体酮)
三口瓶中加入丙酮300ml，水50ml，实例1制备的甲醚化合物，四氯苯醌45g，通入氮气排空气，升温至40～45℃反应3小时。tlc检测原料反应完全，倒入1000ml水中水析，过滤，水洗，烘干得到类白色固体6-去氢黄体酮46g。由黄体酮制备6-去氢黄体酮收率92.6％，纯度97.6％。
步骤(3)缩酮反应
三口瓶中加入6-去氢黄体酮20g，乙二醇80ml，原甲酸三甲酯22ml，通氮气排空气，加入对甲苯磺酸0.8g，升温至60～65℃反应6小时，tlc检测原料反应完全，加入三乙胺1.5g，冷却至室温析晶2h，过滤，滤饼用少量甲醇洗涤，得到5,7-孕甾二烯-3,20-二酮-二乙二缩酮粗品。采用甲醇重结晶，得到淡黄色化合物5,7-孕甾二烯-3,20-二酮-二乙二缩酮18.6g。收率72.5％，纯度97.1％(hplc)。
实施例2：
本实施例提供了一种5,7-孕甾二烯-3,20-二酮-二乙二缩酮的制备方法，其与实施例1的制备方法的不同之处在于：在步骤(1)中，三口瓶中加入400ml无水乙醇，黄体酮50g，原甲酸三乙酯40g，降温至3～8℃，加入对甲苯磺酸1g，保温反应3～4小时。tlc跟踪反应，待反应结束后，加入三乙胺2g，过滤，滤饼用少量乙醇洗涤，得到乙醚化合物，湿重73g。纯度97.5％(hplc)。
实施例3：
本实施例提供了一种5,7-孕甾二烯-3,20-二酮-二乙二缩酮的制备方法，其与实施例1的制备方法的不同之处在于：在步骤(1)中，三口瓶中加入350ml无水甲醇，黄体酮40g，原乙酸三甲酯40g，降温至10～15℃，加入高氯酸1g，保温反应5～6小时。tlc跟踪反应，待反应结束后，加入三乙胺2g，过滤，滤饼用少量甲醇洗涤，得到甲醚化合物，湿重57g。纯度97.9％(hplc)。
实施例4：
本实施例提供了一种5,7-孕甾二烯-3,20-二酮-二乙二缩酮的制备方法，其与实施例1的制备方法的不同之处在于：在步骤(1)中，三口瓶中加入400ml无水乙醇，黄体酮45g，原乙酸三乙酯40g，降温至1～6℃，加入吡啶盐酸盐0.5g，保温反应1～2小时。tlc跟踪反应，待反应结束后，加入三乙胺2g，过滤，滤饼用少量乙醇洗涤，得到乙醚化合物，湿重66g。纯度97.7％(hplc)。
实施例5：
本实施例提供了一种5,7-孕甾二烯-3,20-二酮-二乙二缩酮的制备方法，其与实施例1的制备方法的不同之处在于：在步骤(1)中，三口瓶中加入380ml无水乙醇，黄体酮55g，原乙酸三乙酯35g，降温至8～13℃，加入吡啶氢溴酸盐1g，保温反应3～4小时。tlc跟踪反应，待反应结束后，加入三乙胺2g，过滤，滤饼用少量乙醇洗涤，得到乙醚化合物，湿重75g。纯度97.2％(hplc)。
实施例6：
本实施例提供了一种5,7-孕甾二烯-3,20-二酮-二乙二缩酮的制备方法，其与实施例1的制备方法的不同之处在于：在步骤(2)中，三口瓶中加入丁酮200ml，水50ml，实例2制备的乙醚化合物，四氯苯醌40g，通入氮气排空气，升温至30～35℃反应4小时。tlc检测原料反应完全，倒入1000ml水中水析，过滤，水洗，烘干得到类白色固体6-去氢黄体酮47.6g。由黄体酮制备6-去氢黄体酮收率95.8％，纯度96.1％。
实施例7：
本实施例提供了一种5,7-孕甾二烯-3,20-二酮-二乙二缩酮的制备方法，其与实施例1的制备方法的不同之处在于：在步骤(2)中，三口瓶中加入丙酮350ml，水60ml，实例2制备的乙醚化合物，2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌36g，通入氮气排空气，升温至45～50℃反应1.5小时。tlc检测原料反应完全，倒入1000ml水中水析，过滤，水洗，烘干得到类白色固体6-去氢黄体酮40.2g。由黄体酮制备6-去氢黄体酮收率80.9％，纯度95.2％。
实施例8：
本实施例提供了一种5,7-孕甾二烯-3,20-二酮-二乙二缩酮的制备方法，其与实施例1的制备方法的不同之处在于：在步骤(2)中，三口瓶中加入丁酮400ml，水40ml，实例1制备的甲醚化合物，四氯苯醌44g，通入氮气排空气，升温至20～30℃反应5小时。tlc检测原料反应完全，倒入1000ml水中水析，过滤，水洗，烘干得到类白色固体6-去氢黄体酮45.4g。由黄体酮制备6-去氢黄体酮收率91.4％，纯度97.1％。
实施例9：
本实施例提供了一种5,7-孕甾二烯-3,20-二酮-二乙二缩酮的制备方法，其与实施例1的制备方法的不同之处在于：在步骤(2)中，三口瓶中加入丁酮200ml，水50ml，实例3制备的甲醚化合物，2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌42g，通入氮气排空气，升温至38～43℃反应3小时。tlc检测原料反应完全，倒入1000ml水中水析，过滤，水洗，烘干得到类白色固体6-去氢黄体酮34.1g。由黄体酮制备6-去氢黄体酮收率85.8％，纯度95.6％。
实施例10：
本实施例提供了一种5,7-孕甾二烯-3,20-二酮-二乙二缩酮的制备方法，其与实施例1的制备方法的不同之处在于：在步骤(3)中，三口瓶中加入6-去氢黄体酮40g，乙二醇200ml，原甲酸三乙酯70ml，通氮气排空气，加入对甲苯磺酸1.2g，升温至65～70℃反应5小时，tlc检测原料反应完全，加入三乙胺2g，冷却至室温析晶2h，过滤，滤饼用少量甲醇洗涤，得到5,7-孕甾二烯-3,20-二酮-二乙二缩酮粗品。采用甲醇重结晶，得到淡黄色化合物5,7-孕甾二烯-3,20-二酮-二乙二缩酮38.4g。收率74.9％，纯度97.8％(hplc)。
实施例11：
本实施例提供了一种5,7-孕甾二烯-3,20-二酮-二乙二缩酮的制备方法，其与实施例1的制备方法的不同之处在于：在步骤(3)中，三口瓶中加入6-去氢黄体酮35g，乙二醇120ml，原乙酸三甲酯50ml，通氮气排空气，加入高氯酸1.3g，升温至33～45℃反应6小时，tlc检测原料反应完全，加入三乙胺2g，冷却至室温析晶2h，过滤，滤饼用少量甲醇洗涤，得到5,7-孕甾二烯-3,20-二酮-二乙二缩酮粗品。采用甲醇重结晶，得到淡黄色化合物5,7-孕甾二烯-3,20-二酮-二乙二缩酮25.4g。收率56.6％，纯度98.3％(hplc)。
实施例12：
本实施例提供了一种5,7-孕甾二烯-3,20-二酮-二乙二缩酮的制备方法，其与实施例1的制备方法的不同之处在于：在步骤(3)中，三口瓶中加入6-去氢黄体酮25g，乙二醇100ml，原甲酸三乙酯60ml，通氮气排空气，加入吡啶盐酸盐1.4g，升温至75～80℃反应2小时，tlc检测原料反应完全，加入三乙胺2.2g，冷却至室温析晶2h，过滤，滤饼用少量甲醇洗涤，得到5,7-孕甾二烯-3,20-二酮-二乙二缩酮粗品。采用甲醇重结晶，得到淡黄色化合物5,7-孕甾二烯-3,20-二酮-二乙二缩酮22.5g。收率70.2％，纯度97.9％(hplc)。
实施例13：
本实施例提供了一种5,7-孕甾二烯-3,20-二酮-二乙二缩酮的制备方法，其与实施例1的制备方法的不同之处在于：在步骤(3)中，三口瓶中加入6-去氢黄体酮36g，乙二醇150ml，原乙酸三乙酯40ml，通氮气排空气，加入吡啶氢溴酸盐1.7g，升温至72～78℃反应4小时，tlc检测原料反应完全，加入三乙胺1.7g，冷却至室温析晶2h，过滤，滤饼用少量甲醇洗涤，得到化合物ⅲ粗品。采用甲醇重结晶，得到淡黄色化合物5,7-孕甾二烯-3,20-二酮-二乙二缩酮32.6g。收率70.6％，纯度97.0％(hplc)。
本发明实施例提供的5,7-孕甾二烯-3,20-二酮-二乙二缩酮的制备方法通过醚化、脱氢反应和缩酮反应就能够得到杂质较少的5,7-孕甾二烯-3,20-二酮-二乙二缩酮，具有路线短、收率高、原料成本低、操作简易、环保的优点，适合于工业化生产。
所属领域的普通技术人员应当理解：以上任何实施例的讨论仅为示例性的，并非旨在暗示本公开的范围(包括权利要求)被限于这些例子；在本发明的思路下，以上实施例或者不同实施例中的技术特征之间也可以进行组合，步骤可以以任意顺序实现，并存在如上所述的本发明的不同方面的许多其它变化，为了简明它们没有在细节中提供。
本发明的实施例旨在涵盖落入所附权利要求的宽泛范围之内的所有这样的替换、修改和变型。因此，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何省略、修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。