本发明涉及一种n-(3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)苯基)-2氰基乙酰胺的合成方法，属于药物合成技术领域。
背景技术：
n-(3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)苯基)-2氰基乙酰胺，结构式如下所示，它是合成3-氰基-喹啉的一种起始原料(参见us20060270669、cn101180269)。
wo2006127205介绍了一种n-(3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)苯基)-2氰基乙酰胺的合成方法，其合成路线如下所示。此方法在合成中用到了钯碳氢化还原，在实际生产中存在一定的安全隐患，最后一步反应在高温160～180℃下进行，不仅不宜于安全生产，而且对设备有一定的特殊要求，且三步反应总收率在50％左右，收率较低。
技术实现要素：
针对上述问题，本发明提供了一种n-(3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)苯基)-2-氰基乙酰胺的合成方法。本发明以2-氯-4-溴苯酚与2-氯甲基吡啶盐酸盐为起始原料，首先在碱性条件下生成化合物ⅲ，然在四氟硼酸亚硝催化下，再与丙二腈反应，得到化合物n-(3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)苯基)-2氰基乙酰胺。该方法合成路线简单，反应条件温和，产品收率高，易于工业化生产。
本发明的技术方案是：一种n-(3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)苯基)-2-氰基乙酰胺的合成方法，其特征是，
1)在碱性条件下，2-氯-4-溴苯酚(化合物ⅰ)与2-氯甲基吡啶盐酸盐(化合物ⅱ)反应生成3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)溴苯(化合物ⅲ)；
2)在四氟硼酸亚硝(bf4no)催化下，3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)溴苯和丙二腈反应，生成n-(3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)苯基)-2-氰基乙酰胺(化合物ⅴ)。
合成路线如下所示：
优选的，所述步骤1)的碱性条件采用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂，优选氢氧化钠。
优选的，所述步骤1)的反应温度范围是20～80℃，优选40～55℃。
优选的，所述步骤1)的所述的反应溶剂为乙腈、丙酮、dmf、dmso、二氧六环，优选乙腈。
优选的，所述步骤2)的反应温度范围是0～80℃，优选30～40℃。
优选的，所述步骤2)的反应溶剂为二氯甲烷、氯仿、乙腈，优选为二氯甲烷。
上述合成方法，具体包括以下步骤：
1)合成3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)溴苯
将2-氯-4-溴苯酚、2-氯甲基吡啶盐酸盐和碱加入到反应溶剂中，加热至40～55℃保温反应，反应完毕后降至室温，向反应液中加入水，然后过滤，洗涤滤饼，烘干得3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)溴苯；
2)合成n-(3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)苯基)-2-氰基乙酰胺
将3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)溴苯和四氟硼酸亚硝(bf4no)加入到反应溶剂中，搅拌下加入丙二腈，加热至30～40℃保温反应；反应完毕，加入少量甲醇，蒸干溶剂，加入乙醇和水混合液打浆，过滤，烘干得n-(3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)苯基)-2-氰基乙酰胺。
所述步骤1)中，按摩尔比计，2-氯-4-溴苯酚：2-氯甲基吡啶盐酸盐：碱＝1:1.0～1.2:2.0～2.4。所述的反应溶剂与水的体积比为1:1～5，优选为1:3。
所述步骤2)中，按摩尔比计，其中3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)溴苯：亚硝基四氟硼酸盐(nobf4)：丙二腈＝1:1.0～1.1:1.0～1.2。所述乙醇和水混合液中乙醇和水的体积比为1：1。所述甲醇和反应溶剂的体积比为1:10～30，优选1:20。
本发明的有益效果为：本发明的合成路线简单，反应条件温和(无低温、高温及高压反应)，产品收率高(总收率≥90％)，反应步骤及后处理简单，易于工业化生产。
具体实施方式
实施例1
1)合成3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)溴苯
将2-氯-4-溴苯酚20g、2-氯甲基吡啶盐酸盐17.4g和氢氧化钠8.1g加入到乙腈80ml中，升温至45℃，搅拌反应3.5h，反应完(tlc，乙酸乙酯：正己烷＝1:1)。将反应液降至室温，向反应液中加入240ml水，搅拌0.5小时，过滤，滤饼水洗至中性，烘干，得固体3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)溴苯28g，收率97.3％。
2)合成n-(3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)苯基)-2-氰基乙酰胺
将3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)溴苯28g和四氟硼酸亚硝(bf4no)11.5g加入到100ml二氯甲烷中，搅拌下加入丙二腈6.8g，升温至35℃保温反应4.5h，反应完(tlc，乙酸乙酯：二氯甲烷＝1:1)，加入5ml甲醇，蒸干溶剂，加入乙醇和水(1：1)150ml，打浆搅拌0.5小时，过滤，乙醇洗滤饼，烘干得n-(3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)苯基)-2-氰基乙酰胺27.1g，收率95.8％，纯度99.5％。
实施例2
1)合成3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)溴苯
将2-氯-4-溴苯酚20g、2-氯甲基吡啶盐酸盐17.5g和氢氧化钠8.5g加入到100ml乙腈中，升温至50℃，搅拌反应4小时，反应完(tlc，乙酸乙酯：正己烷＝1:1)；将反应液降至室温，向反应液中加入300ml水，搅拌0.5小时，过滤，滤饼水洗至中性，烘干，得固体3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)溴苯27.6g，收率95.9％。
2)合成n-(3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)苯基)-2-氰基乙酰胺
将3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)溴苯27.6g和四氟硼酸亚硝(bf4no)11.3g加入到100ml二氯甲烷中，搅拌下加入丙二腈6.7g，升温至35℃保温反应，搅拌反应5小时，反应完(tlc，乙酸乙酯：二氯甲烷＝1:1)；向反应液中加入5ml甲醇，蒸干溶剂，加入乙醇和水(1：1)150ml，打浆搅拌0.5小时，过滤，乙醇洗滤饼，烘干得n-(3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)苯基)-2-氰基乙酰胺26.8g，收率96.0％，纯度99.6％。