前列腺特异性膜抗原CAR及其使用方法与流程

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背景技术：
：免疫疗法应用于实体恶性肿瘤的主要挑战是打破对自体抗原的耐受性。旨在利用内源抗肿瘤t细胞的疫苗策略受到t细胞受体(tcr)库的限制，其可在胸腺内缺失作为中枢耐受的一部分或通过周围耐受的胸腺后机制使其不具功能。克服这类障碍的一种策略是使用嵌合抗原受体(car)途径产生重新导向至肿瘤抗原的基因工程化t细胞。cart细胞使用以嵌合受体基因转导的基因编程的来自于患者的淋巴细胞，以便将特异性抗体的抗原识别结构域与tcr的信号传导结构域组合。前列腺特异性膜抗原(psma)是在细胞表面上表达的膜结合蛋白，并且据报导其在前列腺癌组织中高度过表达。psma表达与肿瘤等级和阶段的推进直接相关，并且被认为赋予前列腺癌细胞选择性生长优势。因此，psma可能是针对前列腺癌的免疫疗法的理想靶标。癌症免疫疗法中的另一个主要挑战是靶向的肿瘤所在的恶劣微环境。例如，免疫抑制受体配体(诸如与pd1(cd279)结合的pdl1(cd274))在肿瘤微环境中上调并负调节t细胞活性。另外，在前列腺肿瘤细胞中过表达的tgf-β可以作为免疫抑制分子。因此，本领域需要靶向psma的新型癌症免疫疗法。本发明满足了这一需求。技术实现要素：本发明基于以下发现：人和鼠类前列腺特异性膜抗原(psma)嵌合抗原受体(car)t细胞展现出有效的抗肿瘤活性。本发明还基于以下发现：包括显性负受体(dominantnegativereceptor)和/或转换受体(switchreceptor)的psma-cart细胞展现出显著增强的抗肿瘤活性。因此，在某些方面，本公开提供了经修饰的免疫细胞或其前体细胞，其包括对靶细胞上的前列腺特异性膜抗原(psma)具有亲和力的嵌合抗原受体(car)，其中car包括psma结合结构域；和显性负受体和/或转换受体。在某些示例性实施方式中，psma结合结构域是鼠类psma结合结构域。在某些示例性实施方式中，psma结合结构域是人psma结合结构域.在某些示例性实施方式中，psma结合结构域选自抗体、fab、或scfv。在某些示例性实施方式中，scfv包括在seqidno:13、14、26、38、50、或62中任一项中叙述的氨基酸序列。在某些示例性实施方式中，car包括跨膜结构域，和胞内结构域。在某些示例性实施方式中，跨膜结构域包括源自cd8的跨膜区。在某些示例性实施方式中，源自cd8的跨膜区包括包括seqidno:88中叙述的氨基酸序列。在某些示例性实施方式中，跨膜结构域进一步包括源自cd8的铰链区。在某些示例性实施方式中，源自cd8的铰链区包括seqidno:86中叙述的氨基酸序列。在某些示例性实施方式中，胞内结构域包括4-1bb信号传导结构域和cd3ζ信号传导结构域。在某些示例性实施方式中，胞内结构域包括icos信号传导结构域和cd3ζ信号传导结构域。在某些示例性实施方式中，胞内结构域包括变体icos信号传导结构域和cd3ζ信号传导结构域。在某些示例性实施方式中，4-1bb信号传导结构域包括seqidno:92中叙述的氨基酸序列.在某些示例性实施方式中，icos信号传导结构域包括seqidno:203中叙述的氨基酸序列。在某些示例性实施方式中，变体icos信号传导结构域包括seqidno:95中叙述的氨基酸序列。在某些示例性实施方式中，cd3ζ信号传导结构域包括seqidno:97或100中叙述的氨基酸序列。在某些示例性实施方式中，显性负受体是与负信号相关联的野生型蛋白的截短变体。在某些示例性实施方式中，与负信号相关联的野生型蛋白的截短变体包括seqidno:115中叙述的氨基酸序列。在某些示例性实施方式中，转换受体包括第一结构域，其中第一结构域源自与负信号相关联的第一多肽；和第二结构域，其中第二结构域源自与正信号相关联的第二多肽。在某些示例性实施方式中，第一结构域包括与负信号相关联的第一多肽的胞外结构域的至少部分，和其中第二结构域包括与正信号相关联的第二多肽的胞外结构域的至少部分。在某些示例性实施方式中，转换受体进一步包括转换受体跨膜结构域。在某些示例性实施方式中，转换受体跨膜结构域包括与负信号相关联的第一多肽的跨膜结构域；或与正信号相关联的第二多肽的跨膜结构域。在某些示例性实施方式中，与负信号相关联的第一多肽选自ctla4、pd-1、btla、tim-3、和tgfβr。在某些示例性实施方式中，与正信号相关联的第二多肽选自cd28、icos、4-1bb、和il-12r。在某些示例性实施方式中，转换受体包括含有pd1的胞外结构域的至少部分的第一结构域；含有cd28的跨膜结构域的至少部分的转换受体跨膜结构域；和含有cd28的胞内结构域的至少部分的第二结构域。在某些示例性实施方式中，转换受体包括seqidno:117中叙述的氨基酸序列。在某些示例性实施方式中，转换受体包括含有pd1的胞外结构域的至少部分的第一结构域；含有pd1的跨膜结构域的至少部分的转换受体跨膜结构域；和含有cd28的胞内结构域的至少部分的第二结构域.在某些示例性实施方式中，转换受体包括seqidno:119中叙述的氨基酸序列。在某些示例性实施方式中，第一结构域包括pd1的胞外结构域的至少部分，其在132位氨基酸处含有丙氨酸(a)至亮氨酸(l)的取代。在某些示例性实施方式中，转换受体包括seqidno:121中叙述的氨基酸序列。在某些示例性实施方式中，转换受体包括含有pd1的胞外结构域的至少部分的第一结构域，其在132位氨基酸处含有丙氨酸(a)至亮氨酸(l)的取代，和含有cd28的胞内结构域的至少部分的第二结构域。在某些示例性实施方式中，转换受体包括seqidno:121中叙述的氨基酸序列。在某些示例性实施方式中，转换受体包括含有pd1的胞外结构域的至少部分的第一结构域，其在132位氨基酸处含有丙氨酸(a)至亮氨酸(l)的取代，和含有4-1bb的胞内结构域的至少部分的第二结构域。在某些示例性实施方式中，转换受体包括seqidno:215中叙述的氨基酸序列。在某些示例性实施方式中，转换受体包括含有tim-3的胞外结构域的至少部分的第一结构域；和含有cd28的胞内结构域的至少部分的第二结构域。在某些示例性实施方式中，转换受体包括seqidno:127中叙述的氨基酸序列。在某些示例性实施方式中，转换受体包括含有tgfβr的胞外结构域的至少部分的第一结构域；和含有il12rβ1的胞内结构域的至少部分的第二结构域。在某些示例性实施方式中，转换受体包括seqidno:123中叙述的氨基酸序列。在某些示例性实施方式中，转换受体包括含有tgfβr的胞外结构域的至少部分的第一结构域；和含有il12rβ2的胞内结构域的至少部分的第二结构域。在某些示例性实施方式中，转换受体包括seqidno:125中叙述的氨基酸序列。在另一方面，本公开提供了经修饰的免疫细胞或其前体细胞，其包括对靶细胞上的前列腺特异性膜抗原(psma)具有亲和力的嵌合抗原受体(car)，其中car包括含有seqidno:13、14、16、38、50、或62中任一项叙述的氨基酸序列的psma结合结构域；和含有seqidno:115中叙述的氨基酸序列的显性负受体。在另一方面，本公开提供了经修饰的免疫细胞或其前体细胞，其包括对靶细胞上的前列腺特异性膜抗原(psma)具有亲和力的嵌合抗原受体(car)，其中car包括含有seqidno:13、14、16、38、50、或62中任一项叙述的氨基酸序列的psma结合结构域；和含有seqidno:213或215中叙述的氨基酸序列的转换受体。在另一方面，本公开提供了经修饰的免疫细胞或其前体细胞，其包括对靶细胞上的前列腺特异性膜抗原(psma)具有亲和力的嵌合抗原受体(car)，其中car包括含有seqidno:13、14、16、38、50、或62中任一项叙述的氨基酸序列的psma结合结构域；和含有seqidno:117或119中叙述的氨基酸序列的转换受体。在另一方面，本公开提供了经修饰的免疫细胞或其前体细胞，其包括对靶细胞上的前列腺特异性膜抗原(psma)具有亲和力的嵌合抗原受体(car)，其中car包括含有seqidno:13、14、16、38、50、或62中任一项叙述的氨基酸序列的psma结合结构域；和含有seqidno:121中叙述的氨基酸序列的转换受体。在另一方面，本公开提供了经修饰的免疫细胞或其前体细胞，其包括对靶细胞上的前列腺特异性膜抗原(psma)具有亲和力的嵌合抗原受体(car)，其中car包括含有seqidno:13、14、16、38、50、或62中任一项叙述的氨基酸序列的psma结合结构域；和含有seqidno:127中叙述的氨基酸序列的转换受体。在另一方面，本公开提供了经修饰的免疫细胞或其前体细胞，其包括对靶细胞上的前列腺特异性膜抗原(psma)具有亲和力的嵌合抗原受体(car)，其中car包括含有seqidno:13、14、16、38、50、或62中任一项叙述的氨基酸序列的psma结合结构域；和含有seqidno:123中叙述的氨基酸序列的转换受体。在另一方面，本公开提供了经修饰的免疫细胞或其前体细胞，其包括对靶细胞上的前列腺特异性膜抗原(psma)具有亲和力的嵌合抗原受体(car)，其中car包括含有seqidno:14、16、38、50、或62中任一项叙述的氨基酸序列的psma结合结构域；和含有seqidno:125中叙述的氨基酸序列的转换受体。在另一方面，本公开提供了经修饰的免疫细胞或其前体细胞，其包括对靶细胞上的前列腺特异性膜抗原(psma)具有亲和力的嵌合抗原受体(car)，其中car包括含有seqidno:13、14中任一项叙述的氨基酸序列的psma结合结构域；和含有seqidno:115中叙述的氨基酸序列的转换受体。在某些示例性实施方式中，经修饰的细胞分泌双特异性抗体。在某些示例性实施方式中，双特异性抗体包括第一抗原结合结构域和第二抗原结合结构域。在某些示例性实施方式中，第一抗原结合结构域与选自ctla4、pd-1、btla、tim-3和tgfβr的负信号结合。在某些示例性实施方式中，第二抗原结合结构域与共刺激分子结合。在某些示例性实施方式中，共刺激分子是cd28。在某些示例性实施方式中，经修饰的细胞是经修饰的t细胞。在某些示例性实施方式中，经修饰的t细胞是自体细胞。在某些示例性实施方式中，经修饰的细胞是细胞毒性t淋巴细胞(ctl)。在某些示例性实施方式中，经修饰的细胞是自然杀伤(nk)细胞。在某些示例性实施方式中，经修饰的细胞是造血干细胞或造血祖细胞。在某些示例性实施方式中，经修饰的细胞是自体细胞。在某些示例性实施方式中，经修饰的细胞源自人。在某些示例性实施方式中，经修饰的t细胞源自人。在另一方面，本公开提供了分离的核酸，其包括编码对靶细胞上的前列腺特异性膜抗原(psma)具有亲和力的嵌合抗原受体(car)的第一核酸序列，其中car包括psma结合结构域；和编码显性负受体和/或转换受体的第二核酸序列。在某些示例性实施方式中，第一核酸序列包括seqidno:106、108、110、112、114、210、212中任一项叙述的核酸序列。在某些示例性实施方式中，第二核酸序列包括seqidno:116、118、120、122、124、126、128、214或216中任一项叙述的核酸序列。在某些示例性实施方式中，第一核酸序列和第二核酸序列被接头分开。在某些示例性实施方式中，接头包括编码内部核糖体进入位点(ires)的核酸序列。在某些示例性实施方式中，接头包括编码自切割肽的核酸序列。在某些示例性实施方式中，自切割肽是2a肽。在某些示例性实施方式中，2a肽选自猪捷申病毒-12a(p2a)、明脉扁刺蛾β四体病毒(thoseaasignavirus)2a(t2a)、马鼻炎a病毒(equinerhinitisavirus)2a(e2a)、和口蹄疫病毒(foot-and-mouthdiseasevirus)2a(f2a)。在某些示例性实施方式中，2a肽是t2a。在某些示例性实施方式中，2a肽是f2a。在某些示例性实施方式中，分离的核酸从5’至3’包括第一核酸序列、接头、和第二核酸序列。在某些示例性实施方式中，分离的核酸从5’至3’包括第二核酸序列、接头、和第一核酸序列。在另一方面，本公开提供了分离的核酸，其包括编码对靶细胞上的前列腺特异性膜抗原(psma)具有亲和力的嵌合抗原受体(car)的第一核酸序列，其中car包括含有seqidno:180、15、27、39、51、或63中任一项叙述的核酸序列的psma结合结构域；和编码含有seqidno:116、118、120、122、124、126、128、214或216中任一项叙述的核酸序列的显性负受体和/或转换受体的第二核酸序列。在另一方面，本公开提供了分离的核酸，其包括编码对靶细胞上的前列腺特异性膜抗原(psma)具有亲和力的嵌合抗原受体(car)的第一核酸序列，其中car包括含有seqidno:180叙述的核酸序列的psma结合结构域；和编码含有seqidno:116叙述的核酸序列的显性负受体和/或转换受体的第二核酸序列。在某些示例性实施方式中，第一核酸序列和第二核酸序列被含有编码t2a的核酸序列的接头分开。在某些示例性实施方式中，第一核酸序列和第二核酸序列被含有编码f2a的核酸序列的接头分开。在另一方面，本公开提供了分离的核酸，其包括seqidno:152-168、210、212、和217-226中任一项叙述的核酸序列。在另一方面，本公开提供了分离的核酸，其包括seqidno:130、132、134、136、或138中任一项叙述的编码双特异性抗体的核酸序列。在另一方面，本公开提供了表达构建体，其包括上述实施方式中任一项的分离的核酸。在某些示例性实施方式中，表达构建体是选自逆转录病毒载体、慢病毒载体、腺病毒载体、和腺伴随病毒载体的病毒载体。在某些示例性实施方式中，表达构建体是慢病毒载体。在某些示例性实施方式中，慢病毒载体进一步包括ef-1α启动子。在某些示例性实施方式中，慢病毒载体进一步包括rev应答元件(rre)。在某些示例性实施方式中，慢病毒载体进一步包括土拨鼠肝炎病毒转录后调节元件(wpre)。在某些示例性实施方式中，慢病毒载体进一步包括cppt序列。在某些示例性实施方式中，慢病毒载体进一步包括ef-1α启动子、rev应答元件(rre)、土拨鼠肝炎病毒转录后调节元件(wpre)、和cppt序列。在某些示例性实施方式中，慢病毒载体是自灭活慢病毒载体。在另一方面，本公开提供了产生上述实施方式中任一项的经修饰的免疫细胞或其前体细胞的方法，包括将上述实施方式中任一项的核酸或上述实施方式中任一项的表达构建体中的一或多种引入免疫细胞中。在另一方面，本公开提供了治疗有需要的受试者中的癌症的方法，方法包括向受试者施用治疗有效量的组合物，该组合物包括上述实施方式中任一项的经修饰的免疫细胞。在某些示例性实施方式中，方法进一步包括向受试者施用淋巴细胞清除性化疗(lymphodepletingchemotherapy)。在某些示例性实施方式中，淋巴细胞清除性化疗包括向受试者施用治疗有效量的环磷酰胺和/或氟达拉滨(fludarabine)。在另一方面，本公开提供了治疗有需要的受试者中前列腺癌的方法。方法包括向受试者施用淋巴细胞清除性化疗，其包括治疗有效量的环磷酰胺和含有对靶细胞上的前列腺特异性膜抗原(psma)具有亲和力的嵌合抗原受体(car)的经修饰的t细胞，其中car包括含有seqidno:13中叙述的氨基酸序列的psma结合结构域；和含有seqidno:115中叙述的氨基酸序列的显性负受体。在另一方面，本公开提供了治疗有需要的受试者中转移性去势抵抗性前列腺癌的方法，方法包括向受试者施用淋巴细胞清除性化疗，其包括向受试者施用治疗有效量的环磷酰胺和向受试者施用含有对靶细胞上的前列腺特异性膜抗原(psma)具有亲和力的嵌合抗原受体(car)的经修饰的t细胞，其中car包括含有seqidno:13中叙述的氨基酸序列的psma结合结构域；和含有seqidno:115中叙述的氨基酸序列的显性负受体。附图说明通过结合附图对说明性实施方式的以下详细描述，将更充分地理解本发明的前述和其他特征和优点。应当理解，本发明不限于附图所示实施方式的精确布置和手段。图1a图解了使用经纯化的ivtpsmarnacar和在琼脂糖凝胶上解析的全长psmarna的结果。图1b显示了使用经纯化的psmarnacar电穿孔到nd444t细胞中并通过流式细胞术检查car表达的结果。平均荧光强度标记在图下方。图1c图解了psma表达。经纯化的全长psmarna电穿孔到nalm6或k562细胞中(中间和右图)。通过流式细胞术检查psma表达。图1d图解了使用组合的pc3.psma单个细胞克隆的结果。用pc3.psma细胞进行有限稀释(左图)，七个单个群落被分离并汇集为新的细胞系，pc3.psma.7sc(右图)。通过流式细胞术检查psma表达。图2a图解了使用各种psmarnacar与肿瘤细胞一起培养并进行cd107a测定的结果。细胞通过cd3进行门控。图2b图解了使用各种psmarnacar与肿瘤细胞一起培养并进行基于荧光素酶的ctl测定的结果。结果报告为在不存在t细胞的情况下基于仅具有肿瘤的孔中荧光素酶活性的百分比杀伤。图2c显示了使用各种psmarnacar与肿瘤细胞一起培养并进行elisa测定的结果。(il-2，左图；ifn-γ，右图)。图3a图解了使用构建并转导入初级人t细胞的psmalenticar的结果(moi＝3)。在第8天通过流式细胞术检查car表达。图3b显示了使用各种psmalenticar与肿瘤细胞一起或不与肿瘤细胞一起培养并进行cd107a测定的结果。细胞通过cd3进行门控。显示来自第12天的结果。图3c显示了使用各种psmalenticar与肿瘤细胞一起或不与肿瘤细胞一起培养并进行基于荧光素酶的ctl测定的结果。结果报告为在不存在t细胞的情况下基于仅具有肿瘤的孔中荧光素酶活性的百分比杀伤。显示来自第12天的结果。图3d图解了使用各种psmalenticar与pc3或pc3.psma细胞一起培养并进行elisa测定的结果(il-2，左图；ifn-γ，右图)。显示来自第12天的结果。图4a图解了使用转换受体pd1*ptm.cd28或pd1.cd28经由f2a连接至每个人psmalenticar并转导入初级人t细胞的结果。在第12天通过流式细胞术检查pd1和car表达。图4b图解了使用显性负(dn)转化生长因子β受体ii(tgfrβii)序列经由t2a连接至每个人psmalenticar的结果。在第7天，通过流式细胞术分析dn-tgfrβii-psmacar转导的t细胞。图4c图解了使用各种量的经纯化的全长pdl1rna电穿孔至pc3.psma细胞中并且在第13天通过流式细胞术检查pdl1表达的结果。图4d显示了使用各种psmalenticar与pc3.psma或pdl1电穿孔的pc3.psma细胞一起培养并进行cd107a测定的结果。细胞通过cd3进行门控。显示来自第14天的结果。图4e显示了使用各种psmalenticar与pc3.psma或pdl1电穿孔的pc3.psma细胞一起培养并进行cd107a测定的结果。细胞通过cd3进行门控。显示来自第14天的结果。图4f显示了使用各种psmalenticar与pc3.psma或pdl1电穿孔的pc3.psma细胞一起培养并进行cd107a测定的结果。细胞通过cd3进行门控。显示来自第14天的结果。图4g显示了使用各种psmalenticar与pc3.psma或pdl1电穿孔的pc3.psma细胞一起培养并进行cd107a测定的结果。细胞通过cd3进行门控。显示来自第14天的结果。图4h显示了使用各种psmalenticar与pc3.psma细胞一起培养并进行基于荧光素酶的ctl测定的结果。结果报告为在不存在t细胞的情况下基于仅具有肿瘤的孔中荧光素酶活性的百分比杀伤。图4i显示了使用各种psmalenticar与pc3.psma或pdl1电穿孔的pc3.psma细胞一起培养并进行elisa测定的结果。(il-2，上图；ifn-γ，下图)。图5a显示了使用转换受体pd1.cd28经由f2a连接至每个人psmalenticar，转导入初级人t细胞的结果。通过流式细胞术检查pd1和car表达。图5b显示了使用显性负(dn)tgfrβii序列经由t2a连接至人2a10psmalenticar的结果。通过流式细胞术分析car转导的t细胞。图5c显示了使用各种psmalenticar与pc3.psma.7sc细胞一起培养并进行cd107a测定的结果。细胞通过cd3进行门控。图5d显示了使用各种psmalenticar与pdl1电穿孔的pc3.psma.7sc细胞一起培养并进行cd107a测定的结果。细胞通过cd3进行门控。图5e显示了使用各种psmalenticar与肿瘤细胞一起培养并进行基于荧光素酶的ctl测定的结果。结果报告为在不存在t细胞的情况下基于仅具有肿瘤的孔中荧光素酶活性的百分比杀伤。图5f显示了使用各种psmalenticar与pc3、pc3.psma.7sc或pdl1电穿孔的pc3.psma.pdl1细胞一起培养并进行elisa测定的结果。(il-2，上图；ifn-γ，下图)。图5g显示了使用定量pcr进行psma表达的结果。将倍数变化(δδct)标准化至nalm6.cbg细胞。缩写参见表1。图5h显示了使用各种psmalenticar与肿瘤细胞或初级人细胞一起培养并进行cd107a测定的结果。细胞通过cd3进行门控。图5i显示了图5h中所示实验的定量数据。hsaepc:人小气道上皮细胞。hpmec:人肺微血管内皮细胞。图5j显示了使用各种psmalenticar与初级人细胞一起培养并进行elisa测定的结果。(il-2，左图；ifn-γ，右图)。hrepc:人肾上皮细胞。hsaepc:人小气道上皮细胞。hpmec:人肺微血管内皮细胞。图5k显示了使用用扣头虫(clickbeetle)转导并注射(i.v.)到小鼠中的2x106个pc3.psma.7sc细胞的结果。27天后，将2x106个psmacar-t阳性转导的t细胞注射到荷瘤小鼠(i.v.)。在多个时间点进行生物发光成像(bli)。上图的最小平均辐射度(radiance)为5x105；下图的最小平均辐射度为3x105。图5l图解了图5k的定量平均辐射度。图6是dn-tgfrβiipsmacar构建体和ptrpe构建体图的示意性表示。图7显示了在2f5psmacar单独转导(2f5icos)，或2f5psmacar连同各种转换受体共转导的t细胞中car表达的流式细胞术检查，如所指示。图8显示了在2f5psmacar单独转导(2f5icos)，或2f5psmacar连同各种转换受体共转导的t细胞中pd1和tim3表达的流式细胞术检查，如所指示。图9是描绘2f5psmaicos-car单独转导(icos)、psma41bb-car单独转导(41bb)，或2f5psmacar连同各种转换受体共转导的t细胞中cd107a表达的图，如所指示。utd意思是未经转导。图10是描绘2f5psmaicos-car单独转导(icos)、psma41bb-car单独转导(41bb)，或2f5psmacar连同各种转换受体共转导的t细胞中粒酶b表达的图，如所指示。utd意思是未经转导。图11a是描绘2f5psmaicos-car单独转导(icos)、psma41bb-car单独转导(41bb)，或2f5psmacar连同各种转换受体共转导的t细胞的il-2分泌的图，如所指示。ntd意思是未经转导。图11b是描绘2f5psmaicos-car单独转导(icos)、psma41bb-car单独转导(41bb)，或2f5psmacar连同各种转换受体共转导的t细胞的ifnγ分泌的图，如所指示。utd意思是未经转导。图12a是描绘由根据指示转导的t细胞处理的荷pc3-psma.cbg诱导肿瘤的nsg小鼠的成像获得的生物发光的量化的图。图12b是描绘由根据指示转导的t细胞处理的荷pc3-psma.cbg诱导肿瘤的nsg小鼠的成像获得的生物发光的量化的图。图13是描绘由根据指示转导的t细胞处理的荷pc3-psma.cbg诱导肿瘤的nsg小鼠的肿瘤大小的图。图14a是描绘由根据指示转导的t细胞处理的荷pc3-psma.cbg诱导肿瘤的nsg小鼠的成像获得的生物发光的量化的图。图14b是描绘由根据指示转导的t细胞处理的荷pc3-psma.cbg诱导肿瘤的nsg小鼠的成像获得的生物发光的量化的图。图14c是描绘由根据指示转导的t细胞处理的荷pc3-psma.cbg诱导肿瘤的nsg小鼠的成像获得的生物发光的量化的图。图14d是描绘由根据指示转导的t细胞处理的荷pc3-psma.cbg诱导肿瘤的nsg小鼠的成像获得的生物发光的量化的图。图14e是描绘由根据指示转导的t细胞处理的荷pc3-psma.cbg诱导肿瘤的nsg小鼠的成像获得的生物发光的量化的图。图14f是描绘由根据指示转导的t细胞处理的荷pc3-psma.cbg诱导肿瘤的nsg小鼠的成像获得的生物发光的量化(左)和肿瘤大小(右)的图。图14g是将根据指示转导的t细胞按照肿瘤控制能力的顺序从上到下列举的表。icosymnm优于wticos。当具有icosz或icoszymnm时，pd1*bb好于pd1*cd28。图15a是显示cart-psma-tgfβrdn细胞(dntgfbr2-t2a-pbbz)证明了在42天共培养期间并用表达psma的肿瘤细胞重复刺激(箭头)后对比cart-psma(pbbz)增强的抗原-特异性增殖的图。cd19-bbzcart(19bbz)和经转导的t细胞(模拟(mock))被用作对照。图15b是显示用cart-psma-tgfβrdn细胞(dntgfbr2-t2a-pbbz)、cart-psma细胞(pbbz)及作为对照组的未经转导的细胞(模拟)进行t细胞注射后至多27天内在荷瘤小鼠中检测到的平均辐射度的图。图15c是显示每周进行生物发光成像(bli)评估的肿瘤的位置和系统负担的照片。图16图解了在1期临床试验中使用的研究方案。图17是显示在受试者中经由cart-psma-tgfβrdndna的qpcr评估car-t细胞动力学的图。受试者32816-02、-04及-05在组别1中，受试者32816-06、-07和-08在组别2中。图18a是显示炎性细胞因子(il-6、il-15、il-2、ifnγ)和铁蛋白显著增加的图，其与受试者32816-06中的3级细胞因子释放综合征事件相关。图18b是是显示炎性细胞因子(il-6、il-15、il-2、ifnγ)和铁蛋白显著增加的图，其与受试者32816-07中的3级细胞因子释放综合征事件相关.图19是显示在组别1和组别2患者中前列腺特异性抗原(psa)应答的图。图20a是显示受试者32816-07中psma-tgfβrdncart的表达(左侧y轴，基因组dna的拷贝数/ug)和il-6的水平(右侧y轴，pg/ml)的图，指示在输注后一天在受试者中展现的细胞因子释放综合征。图20b是显示细胞因子释放综合征管理伴随瞬时psa降低的图，其通过c-反应蛋白(crp；左侧y轴，mg/l)水平和血清铁蛋白水平(右侧y轴，ng/l)进行测量。图21是显示每个受试者中随时间检测的psma-阳性循环肿瘤细胞(ctc)的数目的图。具体实施方式本发明提供了经修饰的免疫细胞的组合物和方法，如t细胞和nk细胞，或其前体细胞，如经修饰的t细胞，其包括嵌合抗原受体(car)。在一些实施方式中，car包括前列腺特异性膜抗原(psma)结合结构域(psma-car)，并且对靶细胞(如前列腺癌细胞)上的psma具有亲和力。在一些实施方式中，经修饰的免疫细胞包括psma-car，其包括鼠类psma结合结构域。在一些实施方式中，经修饰的免疫细胞包括psma-car，其包括人psma结合结构域。还提供了产生这类基因工程化的细胞的方法。在一些实施方式中，细胞和组合物可用于过继性细胞疗法(adoptivecelltherapy)，如过继性肿瘤免疫疗法。在一些实施方式中，提供的免疫细胞包括另外的受体，如显性负受体和/或转换受体，从而增强免疫细胞在肿瘤微环境中的功效。这类细胞能够改变或减少肿瘤微环境中免疫抑制信号的作用。本发明的经修饰的免疫细胞抵消可以负控制t细胞活化和t细胞功能的抑制受体或配体的上调和/或表达。例如，在t细胞上和/或肿瘤微环境中的某些免疫检查点蛋白(如pd-1或pd-l1)的表达可以降低过继性t细胞疗法的效力和功效。例如，在t细胞上和/或肿瘤微环境中tgf-β的表达可降低过继性t细胞疗法的效力和功效。在过继性细胞疗法的背景下，这类免疫抑制信号可能否则会损害某些期望的效应子功能。肿瘤细胞和/或肿瘤微环境中的细胞通常上调免疫抑制蛋白，如pd-l1，递送免疫抑制信号。这类免疫抑制蛋白也可以在肿瘤微环境中的t细胞上被上调，例如在肿瘤浸润性t细胞上，这可以发生在通过抗原受体或某些其他活化信号发出信号后。这类事件可有助于基因工程化免疫细胞(如，靶向psma)t细胞获得耗竭的表型，例如当存在于表达这类蛋白质的其他细胞附近时，这又可导致功能降低。因此，本发明的经修饰的免疫细胞解决了t细胞耗竭和/或缺乏t细胞持久性(persistence)，这是常规过继性细胞疗法的功效和治疗结果的障碍。本发明包括psmacar及其在治疗癌症中的用途。在某些实施方式中，本发明包括具有显性负受体和/或转换受体的人psmacar。癌症免疫疗法的主要障碍之一是肿瘤微环境。免疫抑制分子(如pd-1)的上调负调节t细胞活性。本发明基于以下发现：包括psma-car和显性负受体和/或转换受体的t细胞能够绕过肿瘤微环境中免疫抑制分子的作用，提供连续且有效的抗肿瘤活性。应当理解的是，本公开中描述的方法不限于本文公开的特定方法和实验条件，因为这类方法和条件都是可以改变的。还应当理解的是，本文使用的术语仅用于描述特定实施方式，而非对本发明的限制。此外，除非另有说明，本文所描述的实验使用本领域技术范围内的常规分子和细胞生物学和免疫学技术。这类技术是本领域技术人员所知晓的，并且已在文献中有充分的解释。参见，如，ausubel,etal.,ed.,currentprotocolsinmolecularbiology,johnwiley&sons,inc.,ny,n.y.(1987-2008),包括所有补充,molecularcloning:alaboratorymanual(第四版)bymrgreen和j.sambrook以及harlowetal.,antibodies:alaboratorymanual,chapter14,coldspringharborlaboratory,coldspringharbor(2013,2ndedition)。a.定义除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有通常与本发明所属
技术领域：
的普通技术人员所理解的相同含义。如果存在任何潜在的歧义，本文提供的定义优先于任何字典或外来的定义。除非上下文另有要求，否则单数术语应包括复数，并且复数术语应包括单数。除非另有说明，否则“或”的使用意味着“和/或”。术语“包括(including)”以及例如“包括(includes)”和“包括(included)”之类的其他形式的用语是非限制性的。通常，与本文所述的细胞和组织培养、分子生物学、免疫学、微生物学、遗传学及蛋白质和核酸化学和杂交结合使用的命名法是本领域公知且常用的。本文提供的方法和技术通常根据本领域知晓的常规方法进行，并且如在整个本说明书中引用和讨论的各种一般和更具体的参考文献中所述，除非另有说明。酶促反应和纯化技术是根据制造商的说明书进行的，如本领域通常实现的或如本文中所述的。与本文所述的分析化学、合成有机化学以及药物和药物化学相关的术语和实验室程序和技术是本领域公知且常用的。标准技术用于化学合成、化学分析、药物制备、配制和递送以及患者的治疗。以下定义所选择的术语可以更容易地理解本公开。本文使用冠词“一个”和“一种”，指的是该冠词语法对象的一个或多于一个(即，指的是至少一个)。以例子说明，“一个元件”表示一个元件或多于一个的元件。如本文使用的“大约”，当指的是可测量的值诸如量、时间期间等时，表示包括从给定值±20％或±10％的变化，更优选±5％，甚至更优选±1％，和还要更优选±0.1％的变化，只要这种变化适于实施公开的方法。“活化”，如本文所用的，指的是已经被充分刺激以诱导可检测的细胞增殖的t细胞的状态。活化也可与诱导的细胞因子产生和可检测的效应子功能相关。术语“活化的t细胞”等指的是经历细胞分裂的t细胞。如本文所使用的，术语“减轻”疾病是指降低疾病的一或多种症状的严重程度。术语“抗体”，如本文所用的，指的是与抗原特异性结合的免疫球蛋白分子。抗体可为源于自然源或源于重组源的完整的免疫球蛋白，并可为完整免疫球蛋白的免疫反应部分(如，抗体的结合片段)。抗体通常为免疫球蛋白分子的四聚物。本发明中的抗体可以以多种形式存在，包括例如，多克隆抗体、单克隆抗体、fv、fab和f(ab)2，以及单链抗体(scfv)和人源化抗体(harlowetal.,1999,in:usingantibodies:alaboratorymanual,coldspringharborlaboratorypress,ny；harlowetal.,1989,in:antibodies:alaboratorymanual,coldspringharbor,newyork；houstonetal.,1988,proc.natl.acad.sci.usa85:5879-5883；birdetal.,1988,science242:423-426)。术语“抗体片段”指的是完整抗体的一部分，并指的是完整抗体的抗原决定可变区。抗体片段的例子包括但不限于fab、fab'、f(ab')2和fv片段，由抗体片段形成的线性抗体、scfv抗体和多特异性抗体。“抗体重链”，如本文所用的，指的是以它们自然发生构象存在于所有抗体分子的两种类型的多肽链中较大的链。“抗体轻链”，如本文所用的，指的是以它们自然发生构象存在于所有抗体分子的两种类型的多肽链中较小的链，α和β轻链指的是两种主要的抗体轻链同种型。如本文所用的术语“合成抗体”，指利用重组dna技术产生的抗体，诸如，例如，由如本文所述的噬菌体表达的抗体。该术语也应当被解释为指已经由编码抗体的dna分子的合成产生，并且该dna分子表达抗体蛋白或规定抗体的氨基酸序列的抗体，其中dna或氨基酸序列已经利用本领域可用和广泛公知的合成dna或氨基酸序列技术获得。如本文所用的术语“抗原”或“ag”被定义为激发免疫应答的分子。该免疫应答可涉及抗体产生，或特异性免疫感受态细胞的活化，或两者。技术人员将理解任何大分子——实际上包括所有的蛋白质或肽，可用作抗原。此外，抗原可源自重组或基因组dna。技术人员将理解任何dna——其包括编码引起免疫应答的蛋白质的核苷酸序列或部分核苷酸序列——因此编码如本文使用的术语“抗原”。此外，本领域技术人员将理解抗原不必仅仅由基因的全长核苷酸序列编码。容易显而易见的是，本发明包括但不限于多于一个的基因的部分核苷酸序列的用途，并且这些核苷酸序列以不同的组合进行布置，以引起期望的免疫应答。而且，技术人员将理解抗原根本不必由“基因”进行编码。容易显而易见的是，抗原可被产生、合成或可源自生物学样品。这种生物学样本可包括但不限于组织样品、肿瘤样品、细胞或生物学流体。如本文所用的，术语“自体”指关于源自相同个体的任何物质，它随后被再次引入该个体。“同种异体的(allogeneic)”指的是源自相同物种的不同动物的任何物质。“异种的(xenogeneic)”指的是源自不同物种的动物的任何物质。如本文所使用的，术语“嵌合抗原受体”或“car”是指人工t细胞受体，其经工程化以在免疫细胞上表达，并与抗原特异性结合。car可用作过继性细胞转移疗法。从患者体内移出t细胞并进行修饰，使其表达对抗原或抗原的特定形式具有特异性的受体。在一些实施方式中，car对选定的靶标具有特异性，如表达前列腺特异性膜抗原的细胞。car还可以包括胞内活化结构域、跨膜结构域和胞外结构域，胞外结构域包括肿瘤相关的抗原结合区。如本文使用的术语“共刺激配体”包括特异性结合t细胞上的关联(cognate)共刺激分子的抗原呈递细胞(如，人工apc(aapc)、树突细胞、b细胞等)上的分子，由此除了通过例如将tcr/cd3复合体与用肽负载的mhc分子结合提供的初级信号之外，还提供介导t细胞应答的信号，包括但不限于增殖、活化、分化等。共刺激配体可包括但不限于cd7、b7-1(cd80)、b7-2(cd86)、pd-l1、pd-l2、4-1bbl、ox40l、可诱导的共刺激配体(icos-l)、细胞间粘附分子(icam)、cd30l、cd40、cd70、cd83、hla-g、mica、micb、hvem、淋巴毒素β受体、3/tr6、ilt3、ilt4、hvem、结合toll配体受体的激动剂或抗体和与b7-h3特异性结合的配体。共刺激配体也包括，特别是与存在于t细胞上的共刺激分子特异性结合的抗体，诸如但不限于cd27、cd28、4-1bb、ox40、cd30、cd40、pd-1、icos、淋巴功能相关抗原-1(lfa-1)、cd2、cd7、light、nkg2c、b7-h3、和与cd83特异性结合的配体。“共刺激分子”指的是与共刺激配体特异性结合的t细胞上的关联结合配偶体，由此介导t细胞的共刺激应答，诸如但不限于增殖。共刺激分子包括但不限于mhci类分子、btla和toll配体受体。如本文所用的，“共刺激信号”指的是与初级信号(诸如tcr/cd3连接作用)结合，导致t细胞增殖和/或关键分子的上调或下调的信号。“疾病”是动物的一种健康状态，其中动物不能保持稳态，和其中如果不改善该疾病，则动物的健康继续恶化。与之相比，动物中的“病症”是一种健康状态，其中动物能够保持稳态，但其中动物的健康状态与它没有处于该病症相比不太有利。保持不治疗，病症不必定引起动物健康状态的进一步降低。如本文所使用的，术语“下调”是指减少或消除一或多种基因的基因表达。术语“有效量”或“治疗有效量”在本文中可互换使用，并且是指如本文所述的化合物、制剂、材料或组合物能有效实现特定的生物学结果，或提供治疗或预防的益处。这类结果可包括但不限于当施用至哺乳动物时，与不存在本发明组合物时所检测到的免疫反应相比，所述组合物的量可引起可检测水平的免疫抑制或免疫耐受。免疫应答可以容易地以许多本领域所认可的方法进行评估。本领域技术人员能够理解，本文所施用的组合物的量改变并且可以基于许多因素容易确定，诸如所治疗的疾病或病症、所治疗的哺乳动物的年龄和健康状况和物理状况、疾病的严重程度以及所施用的特定化合物等。术语“编码”是指多核苷酸(如基因、cdna或mrna)中特定核苷酸序列用作在生物过程中用于合成具有确定核苷酸序列(例如，rrna、trna和mrna)或确定氨基酸序列的其他聚合物和大分子的模板的固有特性，以及由此产生的生物学特性。因此，如果与基因对应的mrna的转录和翻译在细胞或其他生物系统中产生蛋白质，则该基因编码该蛋白质。编码链(其核苷酸序列与mrna序列相同并且通常在序列表中提供)和非编码链(用作基因或cdna转录的模板)都可以称为编码蛋白质或者该基因或cdna的其他产物。如本文所使用的，术语“内源的”指的是任何来自有机体、细胞、组织或系统或在有机体、细胞、组织或系统内部所产生的物质。如本文所使用的，术语“表位”定义为抗原上的可引发免疫应答应的小化学分子，诱导b和/或t细胞应答。抗原可具有一或多个表位。大多数抗原具有多个表位；即，这些抗原是多价的。通常，表位的大小约为10个氨基酸和/或糖。优选地，表位为约4至18个氨基酸，更优选地约5至16个氨基酸，和甚至更优选地为6至14个氨基酸，更优选地约7至12个氨基酸，和最优选地约8至10个氨基酸。本领域技术人员能够理解，一般来说，抗原特异性的主要条件是分子的整体三维结构，而非其特定的线性序列，因而由此区分不同表位。基于本公开，本发明的肽可以是表位。如本文所用的，术语“外源的”指的是任何从有机体、细胞、组织或系统引入的或在有机体、细胞、组织或系统外产生的物质。如本文所使用的，术语“扩增”是指数量增加，如t细胞数量的增加。在一个实施方式中，相对于培养基其初始存在的数量，离体扩增的t细胞数量有所增加。在另一实施方式中，相对于培养基中的其他细胞类型，离体扩增的t细胞数量有所增加。如本文所使用的，术语“离体(exvivo)”是指已经从活有机体(如人)中移出，并在有机体外繁殖的细胞(如，在培养皿、试管或生物反应器中)。如本文所用的，术语“表达”被定义为由它的启动子驱动的特定核苷酸序列的转录和/或翻译。“表达载体”指的是包括重组多核苷酸的载体，所述重组多核苷酸包括可操作地连接至待表达的核苷酸序列的表达控制序列。表达载体包括足够的用于表达的顺式作用元件；用于表达的其他元件可由宿主细胞供应或在体外表达系统中供应。表达载体包括所有本领域已知的那些，诸如并入重组多核苷酸的粘粒、质粒(如，裸露或包括在脂质体中)和病毒(如，仙台病毒、慢病毒、逆转录病毒、腺病毒和腺伴随病毒)。非人(如鼠类)抗体的“人源化”形式是嵌合免疫球蛋白、免疫球蛋白链或其片段(诸如fv、fab、fab'、f(ab')2或抗体的其他抗原结合子序列)，其含有来自非人免疫球蛋白的最小序列。在大多数情况下，人源化抗体是人免疫球蛋白(受体抗体)，其中来自受体的互补决定区(cdr)的残基被来自非人物种(如小鼠、大鼠或兔)(供体抗体)的具有所需特异性、亲和力和容量的cdr的残基替代。在一些情况下，人免疫球蛋白的fv框架区(fr)残基被相应的非人残基替代。此外，人源化抗体可以包括既不在受体抗体中也不在导入的cdr或框架序列中发现的残基。这些修饰可以进一步改进和优化抗体性能。通常，人源化抗体将包括基本上所有如下项：至少一个和典型地两个可变结构域，其中所有或基本上所有cdr区对应于非人免疫球蛋白的那些cdr区，且所有或基本上所有fr区是人免疫球蛋白序列的那些。人源化抗体还可以包括免疫球蛋白恒定区(fc)的至少一部分，典型地是人免疫球蛋白恒定区的至少一部分。进一步的细节参见jonesetal.,nature,321:522-525,1986；reichmannetal.,nature,332:323-329,1988；presta,curr.op.struct.biol.,2:593-596,1992。“完全人”是指如下免疫球蛋白，诸如抗体或其结合片段，其中整个分子是人起源或由与抗体的人形式同一的氨基酸序列组成。如本文所用的，术语“免疫球蛋白”或“ig”被定义为起到抗体作用的一类蛋白质。包括在该类蛋白质中的五个成员为iga、igg、igm、igd和ige。iga为存在于身体分泌物诸如唾液、泪液、母乳、胃肠分泌物和呼吸道和泌尿生殖道的粘液分泌物中的初级抗体。igg是最常见的循环抗体。igm是在多数受试者的初级免疫应答中产生的主要免疫球蛋白。它在凝集反应、补体固定和其他抗体应答中是最有效的免疫球蛋白，并且在抵御细菌和病毒方面是重要的。igd是不具有已知抗体功能但可用作抗原受体的免疫球蛋白。ige是在暴露于过敏原后，通过引起从肥大细胞和嗜碱性粒细胞释放介体，介导速发过敏性的免疫球蛋白。如本文所使用的，术语“同一性”是指两个聚合分子之间的次单元序列同一性，特别是在两个氨基酸分子之间，例如两个多肽分子之间。当两个氨基酸序列的相同位置具有相同的残基时，如，如果两个多肽分子中每个的位置都被精胺酸占据，则它们在该位置是同一的。两个氨基酸序列在相同比对位置中具有相同残基的同一性或程度通常以百分比进行表达。两个氨基酸序列之间的同一性是匹配或相同位置数目的直接函数，如，如果两个序列中有一半位置(如，长度为10个氨基酸的聚合物中有5个位置)是同一的，则这两个序列的同一性为50％；如果90％的位置(如，10个中有9个)是匹配的或同一的，则两个氨基酸序列的同一性为90％。如本文所使用的，术语“免疫应答”定义为对于抗原的细胞应答，这种应答发生在淋巴细胞将抗原性分子鉴定为外来物并诱发抗体形成和/或活化淋巴细胞以去除抗原时。如本文所使用的，术语“免疫抑制”是指降低总体免疫应答。术语“分离的”意指从天然状态改变的或去除的。例如，天然存在于活体动物中的核酸或肽不是“分离的”，但是与其天然状态的共存材料部分或完全分开的相同核酸或肽是“分离的”。分离的核酸或蛋白质能以基本上纯化的形式存在，或者可以存在于非天然环境(诸如例如，宿主细胞)中。如本文所用的，“慢病毒”指的是逆转录病毒科的属。在逆转录病毒中慢病毒是唯一能够感染非分裂细胞的；它们可递送显著量的遗传信息进入宿主细胞的dna，所以它们是基因递送载体的最有效的方法之一。hiv、s1v和fiv都是慢病毒的例子。源自慢病毒的载体提供了完成显著水平基因体内转移的工具。如本文所使用的，术语“经修饰的”是指本发明的分子或细胞状态或结构的改变。分子可以以多种方式进行修饰，包括化学地、结构地和功能地。细胞可以通过引入核酸来进行修饰。如本文所用的，术语“调制”指与不存在治疗或化合物的受试者中的应答水平相比，和/或与以其他方式相同但未治疗的受试者中的应答水平相比，介导受试者中应答水平的可检测的增加或减少。该术语包括扰乱和/或影响天然信号或应答，由此介导受试者(优选人)的有益的治疗性应答。在本发明的内容中，对于通常发生的核酸碱基使用以下缩写。“a”指的是腺苷，“c”指的是胞嘧啶，“g”指的是鸟苷，“t”指的是胸苷，和“u”指的是尿苷。除非另有规定，“编码氨基酸序列的核苷酸序列”包括为彼此简并版本并编码相同的氨基酸序列的所有核苷酸序列。短语编码蛋白质或rna的核苷酸序列也可包括内含子，其程度为编码该蛋白质的核苷酸序列可在某些版本中包括内含子(一个或多个)。术语“可操作地连接(operablylinked)”或“有效地连接(operativelylinked)”指的是调节序列和异源核酸序列之间的功能连接，其产生后者的表达。例如，当第一核酸序列位于与第二核酸序列的功能关系中时，第一核酸序列与第二核酸序列可操作地连接。例如，如果启动子影响编码序列的转录或表达，则启动子被可操作地连接至编码序列。如本文所使用的，术语“多核苷酸”定义为核苷酸的链。此外，核酸是核苷酸的聚合物。因此，本文使用的核酸和多核苷酸是可互换的。本领域技术人员一般知晓核酸是多核苷酸，其可以水解成单体“核苷酸”。单体核苷酸可以水解成核苷。如本文所使用的，多核苷酸包括但不限于通过本领域可用的任何手段和通过合成手段获得的所有核酸序列，任何手段包括但不限于重组手段，即，使用普通克隆技术及pcr等从重组文库或细胞基因组核酸序列的克隆。如本文所使用，术语“肽”、“多肽”和“蛋白质”可互换使用，并且是指由肽键共价连接的氨基酸残基构成的化合物。蛋白质或肽必须含有至少两个氨基酸，并且对可构成蛋白质或肽序列的氨基酸的最大数目没有限制。多肽包括包括由肽键彼此相连的两个或更多个氨基酸的任何肽或蛋白质。如本文所用，该术语是指短链，例如其在本领域中通常也称为肽、寡肽和寡聚体，并且还指较长的链，其在本领域中通常称为蛋白质，存在有很多类型的蛋白质。“多肽”包括例如生物活性片段、基本上同源的多肽、寡肽、同源二聚体、异源二聚体、多肽的变体、经修饰的多肽、衍生物、类似物、融合蛋白等。多肽包括天然肽、重组肽、合成肽或其组合。如本文所用的，关于抗体的术语“特异性结合”指识别特异性抗原但基本上不识别或结合样品中的其他分子的抗体。例如，特异性结合来自一个物种的抗原的抗体也可结合来自一个或多个物种的抗原。但是，这种跨种反应性本身不改变抗体的特异性类别。在另一个实例中，特异性结合抗原的抗体也可结合抗原的不同等位基因形式。然而，这种交叉反应性本身不改变抗体的特异性类别。在一些例子中，术语“特异性的结合”或“特异性地结合”可参考抗体、蛋白质或肽与第二化学种类的相互作用使用，用于指该相互作用依赖化学种类上特定结构(如，抗原决定簇或表位)的存在；例如，抗体识别和结合特异性蛋白结构而不是一般地识别和结合蛋白质。如果抗体对表位“a”具有特异性，则在包括标记的“a”和抗体的反应中存在包括表位a(或游离的、未标记的a)的分子将降低结合至抗体的标记的a的量。术语“刺激”指通过结合刺激分子(如，tcr/cd3复合体)与它的关联配体，由此介导信号转导事件(诸如但不限于经tcr/cd3复合体的信号转导)诱导的初级应答。刺激可介导某些分子的改变的表达，诸如tgf-β的下调和/或细胞骨架结构的再组织等。“刺激分子”，作为本文使用的术语，指与存在于抗原呈递细胞上的关联刺激配体特异性结合的t细胞上的分子。如本文所用的“刺激配体”指如此配体，其当存在于抗原呈递细胞(例如，aapc、树突细胞、b-细胞等)上时，可与t细胞上的关联结合配偶体(在本文中被称为“刺激分子”)特异性结合，由此介导t细胞的初级应答，其包括但不限于，活化、免疫应答的开始、增殖等。刺激配体在本领域中是公知的，并包括，特别是利用肽、抗-cd3抗体、超激动剂抗-cd28抗体和超激动剂抗-cd2抗体负载的mhci类分子。术语“受试者”意欲包括在其内可引起免疫应答的活有机体(如，哺乳动物)。如本文所使用的，“受试者”或“患者”可以是人或非人哺乳动物。非人哺乳动物包括例如家畜和宠物，诸如绵羊、牛、猪、犬科动物、猫科动物和鼠类哺乳动物。优选地，受试者是人。“靶位点”或“靶序列”是指基因组核酸序列，其限定在足以发生结合的条件下会与结合分子进行特异性结合的核酸的一部分。如本文所用的术语“治疗性的”表示治疗和/或预防。治疗效果通过疾病状态的抑制、缓和或根除获得。“移植物”是指待移植的生物相容性晶格(biocompatiblelattice)或供体组织、器官或细胞。移植物的实例可包括但不限于皮肤细胞或组织、骨髓及实体器官，诸如心脏、胰脏、肾脏、肺及肝脏。移植物也可以意指任何将向宿主施用的材料。例如，移植物可以意指核酸或蛋白质。如本文所使用的，术语“转染的”或“转化的”或“转导的”是指将外源核酸转移或引入宿主细胞的过程。“转染的”或“转化的”或“转导的”细胞是已经用外源核酸转染、转化或转导的细胞。细胞包括初级受试者细胞及其后代。如本文所使用的，术语”治疗”是指降低受试者所经历的疾病或病症的至少一种体征或症状的频率或严重性。“载体”是物质组合物，其包括分离的核酸并可用于将分离的核酸递送至细胞内部。本领域已知许多载体，包括但不限于线性多核苷酸、与离子或两亲性化合物相关的多核苷酸、质粒及病毒。因此，术语“载体”包括自主复制的质粒或病毒。术语还应解释为包括促进核酸转移到细胞中的非质粒和非病毒化合物，如聚赖氨酸化合物、脂质体等。病毒载体的实例包括但不限于仙台病毒载体、腺病毒载体、腺伴随病毒载体、逆转录病毒载体、慢病毒载体等。范围：在本公开全文中，本发明的各个方面可以以范围的形式呈现。应理解的是，范围形式的描述仅仅是为了方便及简洁，不应被解释为对本发明范围的不灵活的限制。因此，范围的描述应被视为是具体公开了所有可能的子范围以及所述范围内的单一数值。例如，从1到6的范围的描述应被视为具有特定公开的子范围，诸如1到3、1到4、1到5、2到4、2到6、3到6等，以及在所述范围内的单一数字，例如1、2、2.7、3、4、5、5.3及6。无论何种大小的范围这都适用。b.嵌合抗原受体本发明提供了经修饰的免疫细胞或其前体(如经修饰的t细胞)的组合物和方法，其包括嵌合抗原受体(car)。因此，在一些实施方式中，免疫细胞已经被基因修饰以表达car。本发明的car包括抗原结合结构域、跨膜结构域、铰链结构域及胞内信号传导结构域。抗原结合结构域可以与car的另一个结构域可操作地连接，诸如本文其他地方描述的跨膜结构域或胞内结构域，用于在细胞中表达。在一个实施方式中，编码抗原结合结构域的第一核酸序列与编码跨膜结构域的第二核酸可操作地连接，并且进一步可操作地连接至编码胞内结构域的第三核酸序列。本文描述的抗原结合结构域可以与本文描述的任何跨膜结构域、本文描述的任何胞内结构域或细胞质结构域、或本文描述的可以包括在本发明的car中的任何其他结构域组合。本发明的主题car还可包括如本文所述的间隔子结构域。在一些实施方式中，抗原结合结构域、跨膜结构域和胞内结构域通过接头分开。抗原结合结构域car的抗原结合结构域是car的胞外区，用于结合特异性靶抗原，包括蛋白质、碳水化合物和糖脂。在一些实施方式中，car包括对靶细胞上的靶抗原的亲和力。靶抗原可包括与靶细胞相关的任何类型的蛋白质或其表位。例如，car可以包括对靶细胞上的靶抗原的亲和力，其指示靶细胞的特定疾病状态。在示例性实施方式中，靶细胞抗原是前列腺特异性膜抗原(psma)。psma是在细胞表面上表达的膜结合蛋白并且报道为在前列腺癌组织中高度过表达。psma表达与进展肿瘤等级和阶段直接相关，并且被认为赋予前列腺癌细胞选择性生长优势。如此，本公开的示例性car对靶细胞上的psma具有特异性。如本文所描述，本公开的对靶细胞上特异性靶抗原具有亲和力的car可以包括靶特异性结合结构域。在一些实施方式中，靶特异性结合结构域是鼠类靶特异性结合结构域，如，靶特异性结合结构域是鼠类起源。在一些实施方式中，靶特异性结合结构域是人靶特异性结合结构域，如，靶特异性结合结构域是人起源。在示例性实施方式中，本公开的对靶细胞上psma具有亲和力的car可以包括psma结合结构域。在一些实施方式中，psma结合结构域是鼠类psma结合结构域，如，psma结合结构域是鼠类起源。在一些实施方式中，psma结合结构域是人psma结合结构域，如，psma结合结构域是人起源。在一些实施方式中，本公开的car可以对一个或多个靶细胞上的一种或多种靶抗原具有亲和力。在一些实施方式中，car可以对靶细胞上一种或多种靶抗原具有亲和力。在这类实施方式中，car是双特异性car，或多特异性car。在一些实施方式中，car包括赋予对一个或多个靶抗原的亲和力的一个或多个靶特异性结合结构域。在一些实施方式中，car包括赋予对相同靶抗原的亲和力的一个或多个靶特异性结合结构域。例如，包括具有对相同靶抗原的亲和力的一个或多个靶特异性结合结构域的car可结合靶抗原的不同表位。当多个靶特异性结合结构域存在于car中时，结合结构域可以串联布置并且可以通过接头肽分开。例如，在包括两个靶特异性结合结构域的car中，结合结构域通过寡肽或多肽接头、fc铰链区或膜铰链区在单个多肽链上彼此共价连接。在一些实施方式中，抗原结合结构域选自抗体、抗原结合片段(fab)、和单链可变片段(scfv)。在一些实施方式中，本发明的psma结合结构域选自psma-特异性抗体、psma特异性fab、和psma特异性scfv。在一个实施方式中，psma结合结构域是psma特异性抗体。在一个实施方式中，psma结合结构域是psma特异性fab。在一个实施方式中，psma结合结构域是psma特异性scfv。抗原结合结构域可以包括与抗原结合的任何结构域并且可以包括但不限于单克隆抗体、多克隆抗体、合成抗原、人抗体、人源化抗体、非人抗体、和其任何片段。在一些实施方式中，抗原结合结构域部分包括哺乳动物抗体或其片段。抗原结合结构域的选择可以取决于靶细胞的表面上存在的抗原的类型和数目。如本文所使用的，术语“单链可变片段”或“scfv”是共价连接形成vh::vl杂二聚体的免疫球蛋白(如，小鼠或人)的重链(vh)和轻链(vl)的可变区的融合蛋白。重链(vh)和轻链(vl)或直接接合或通过编码肽接头接合，该接头将vh的n-末端与vl的c-末端连接，或将vh的c-末端与vl的n-末端连接。在一些实施方式中，抗原结合结构域(如，psma结合结构域)包括从n-末端至c-末端具有vh–接头–vl的配置的scfv。在一些实施方式中，抗原结合结构域(如，psma结合结构域)包括从n-末端至c-末端具有vl–接头–vh的配置的scfv。本领域技术人员将能够选择合适配置供本发明中使用。接头通常富含甘胺酸以获得挠性，以及富含丝胺酸或苏胺酸以获得溶解性。接头可以连接胞外抗原结合结构域的重链可变区和轻链可变区。在shenetal.,anal.chem.80(6):1910-1917(2008)和wo2014/087010中公开了接头的非限制性实例，其内容通过引用以其全部并入本文。本领域内已知各种接头序列，包括但不限于甘氨酸丝氨酸(gs)接头，诸如(gs)n、(gsggs)n(seqidno:1)、(gggs)n(seqidno:2)和(ggggs)n(seqidno:3)，其中n表示至少为1的整数。示例性接头序列可以包括氨基酸序列，其包括但不限于ggsg(seqidno:4)、ggsgg(seqidno:5)、gsgsg(seqidno:6)、gsggg(seqidno:7)、gggsg(seqidno:8)、gsssg(seqidno:9)、ggggs(seqidno:10)、ggggsggggsggggs(seqidno:11)等。本领域技术人员将能够选择合适的接头序列供本发明中使用。在一个实施方式中，本发明的抗原结合结构域(如，psma结合结构域)包括重链可变区(vh)和轻链可变区(vl)，其中vh和vl通过具有氨基酸序列ggggsggggsggggs(seqidno:11)的接头序列分开，其可以由核酸序列ggtggcggtggctcgggcggtggtgggtcgggtggcggcggatct(seqidno:12)编码。尽管去除恒定区并引入接头，但scfv蛋白保留原始免疫球蛋白的特异性。单链fv多肽抗体可以由包括vh-和vl-编码序列的核酸表达，如huston,etal.(proc.nat.acad.sci.usa,85:5879-5883,1988)所描述。还参见美国专利序号5,091,513、5,132,405和4,956,778；以及美国专利公开号20050196754和20050196754。已经描述了具有抑制性活性的拮抗性scfv(参见，如，zhaoetal.,hyrbidoma(larchmt)200827(6):455-51；peteretal.,jcachexiasarcopeniamuscle2012august12；shiehetal.,jimunol2009183(4):2277-85；giomarellietal.,thrombhaemost200797(6):955-63；fifeeta.,jclininvst2006116(8):2252-61；brocksetal.,immunotechnology19973(3):173-84；moosmayeretal.,therimmunol19952(10:31-40))。已经描述了具有刺激性活性的竞争性(agonistic)scfv(参见，如，peteretal.,jbioichem200325278(38):36740-7；xieetal.,natbiotech199715(8):768-71；ledbetteretal.,critrevimmunol199717(5-6):427-55；hoetal.,biochimbiophysacta20031638(3):257-66)。如本文所使用，“fab”是指抗体结构的片段，其结合抗原但是是单价的且不具有fc部分，例如，由木瓜蛋白酶消化的抗体产生两个fab片段和fc片段(例如，重(h)链恒定区；不与抗原结合的fc区)。如本文所使用，“f(ab′)2”是指通过胃蛋白酶消化完整igg抗体产生的抗体片段，其中该片段具有两个抗原结合(ab′)(二价)区，其中每个(ab')区包括两个独立的氨基酸链，h链的一部分和轻链(l)通过s-s键连接以与抗原结合，且其中剩余h链则连接在一起。“f(ab′)2”片段可以分成两个独立的fab'片段。在一些实施方式中，抗原结合结构域可以源自其中将最终使用car的相同种类。例如，为了在人中使用，car的抗原结合结构域可以包括本文其他部分描述的人抗体，或其片段。在示例性实施方式中，本发明的psma-car包括psma结合结构域，如，psma特异性scfv。(a)鼠类psma结合结构域和其变体。在某些实施方式中，本发明的psma-car包括鼠类psma结合结构域或其变体。在某些实施方式中，本发明的psma-car包括非人psma抗体的psma结合结构域(如，小鼠或大鼠psma抗体)，或其变体。本领域众所周知，鼠类或其他非人抗体可以通过用人psma或其片段免疫非人(如，小鼠)而升高。在一个实施方式中，psma结合结构域是鼠类j591psma结合结构域，其包括在以下叙述的氨基酸序列中：malpvtalllplalllhaarpgsdivmtqshkfmstsvgdrvsiickasqdvgtavdwyqqkpgqspklliywastrhtgvpdrftgsgsgtdftltitnvqsedladyfcqqynsypltfgagtmldlkggggsggggssgggsevqlqqsgpelvkpgtsvriscktsgytfteytihwvkqshgkslewigninpnnggttynqkfedkatltvdkssstaymelrsltsedsavyycaagwnfdywgqgttltvss(seqidno:14)，其可以由以下叙述的核酸序列编码：atggccctgcctgtgacagccctgctgctgcctctggctctgctgctgcacgccgccagacctggatctgacattgtgatgacccagtctcacaaattcatgtccacatcagtaggagacagggtcagcatcatctgtaaggccagtcaagatgtgggtactgctgtagactggtatcaacagaaaccaggacaatctcctaaactactgatttattgggcatccactcggcacactggagtccctgatcgcttcacaggcagtggatctgggacagacttcactctcaccattactaacgttcagtctgaagacttggcagattatttctgtcagcaatataacagctatcctctcacgttcggtgctgggaccatgctggacctgaaaggaggcggaggatctggcggcggaggaagttctggcggaggcagcgaggtgcagctgcagcagagcggacccgagctcgtgaagcctggaacaagcgtgcggatcagctgcaagaccagcggctacaccttcaccgagtacaccatccactgggtcaagcagtcccacggcaagagcctggagtggatcggcaatatcaaccccaacaacggcggcaccacctacaaccagaagttcgaggacaaggccaccctgaccgtggacaagagcagcagcaccgcctacatggaactgcggagcctgaccagcgaggacagcgccgtgtactattgtgccgccggttggaacttcgactactggggccagggcacaaccctgacagtgtctagc(seqidno:15)。本领域技术人员知晓鼠类j591psma结合结构域的容许变化(tolerablevariations)，同时保持与psma结合。例如，在一些实施方式中，psma结合结构域是包括如此的氨基酸序列的鼠类j591psma结合结构域，该氨基酸序列与seqidno:14中包括的鼠类j591psma结合结构域氨基酸序列具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％的序列同一性。在一个实施方式中，psma结合结构域是seqidno:14中叙述的氨基酸序列中包括的鼠类j591psma结合结构域。在一些实施方式中，psma结合结构域是由如此的核酸序列编码的鼠类j591psma结合结构域，该核酸序列与seqidno:15中包括的鼠类j591psma结合结构域编码序列具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％的序列同一性。在一个实施方式中，psma结合结构域是seqidno:15中叙述的核酸序列中包括的编码序列编码的鼠类j591psma结合结构域。在示例性实施方式中，本发明的psma-car包括psma结合结构域，如，psma特异性scfv。在一个实施方式中，psma结合结构域是包括以下叙述的氨基酸序列的鼠类j591psma结合结构域：divmtqshkfmstsvgdrvsiickasqdvgtavdwyqqkpgqspklliywastrhtgvpdrftgsgsgtdftltitnvqsedladyfcqqynsypltfgagtmldlkggggsggggssgggsevqlqqsgpelvkpgtsvriscktsgytfteytihwvkqshgkslewigninpnnggttynqkfedkatltvdkssstaymelrsltsedsavyycaagwnfdywgqgttltvss(seqidno:13)，其可以由以下叙述的核酸序列编码：gacattgtgatgacccagtctcacaaattcatgtccacatcagtaggagacagggtcagcatcatctgtaaggccagtcaagatgtgggtactgctgtagactggtatcaacagaaaccaggacaatctcctaaactactgatttattgggcatccactcggcacactggagtccctgatcgcttcacaggcagtggatctgggacagacttcactctcaccattactaacgttcagtctgaagacttggcagattatttctgtcagcaatataacagctatcctctcacgttcggtgctgggaccatgctggacctgaaaggaggcggaggatctggcggcggaggaagttctggcggaggcagcgaggtgcagctgcagcagagcggacccgagctcgtgaagcctggaacaagcgtgcggatcagctgcaagaccagcggctacaccttcaccgagtacaccatccactgggtcaagcagtcccacggcaagagcctggagtggatcggcaatatcaaccccaacaacggcggcaccacctacaaccagaagttcgaggacaaggccaccctgaccgtggacaagagcagcagcaccgcctacatggaactgcggagcctgaccagcgaggacagcgccgtgtactattgtgccgccggttggaacttcgactactggggccagggcacaaccctgacagtgtctagc(seqidno:180)。本领域技术人员知晓鼠类j591psma结合结构域的容许变化，同时保持与人psma结合。例如，在一些实施方式中，psma结合结构域是包括如此氨基酸序列的鼠类j591psma结合结构域，该氨基酸序列与seqidno:13中叙述的氨基酸序列具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％的序列同一性。在一个实施方式中，psma结合结构域是包括seqidno:13中叙述的氨基酸序列的鼠类j591psma结合结构域。在一些实施方式中，psma结合结构域是由如此核酸序列编码的鼠类j591psma结合结构域，该核酸序列与seqidno:180中叙述的核酸序列具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％的序列同一性。在一个实施方式中，psma结合结构域是seqidno:180中叙述的核酸序列编码的鼠类j591psma结合结构域。在一个实施方式中，鼠类j591psma结合结构域包括轻链可变区，其包括以下叙述的氨基酸序列：divmtqshkfmstsvgdrvsiickasqdvgtavdwyqqkpgqspklliywastrhtgvpdrftgsgsgtdftltitnvqsedladyfcqqynsypltfgagtmldlk(seqidno:16)，其可以由以下叙述的核酸序列编码：gacattgtgatgacccagtctcacaaattcatgtccacatcagtaggagacagggtcagcatcatctgtaaggccagtcaagatgtgggtactgctgtagactggtatcaacagaaaccaggacaatctcctaaactactgatttattgggcatccactcggcacactggagtccctgatcgcttcacaggcagtggatctgggacagacttcactctcaccattactaacgttcagtctgaagacttggcagattatttctgtcagcaatataacagctatcctctcacgttcggtgctgggaccatgctggacctgaaa(seqidno:17)。本领域技术人员知晓轻链可变区的容许变化，同时保持其对人rpsma的结合的贡献。例如，在一些实施方式中，鼠类j591psma结合结构域包括轻链可变区，该轻链可变区包括与seqidno:16中叙述的氨基酸序列具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％的序列同一性的氨基酸序列。在一个实施方式中，鼠类j591psma结合结构域包括轻链可变区，其包括seqidno:16中叙述的氨基酸序列。在一些实施方式中，鼠类j591psma结合结构域包括由如此核酸序列编码的轻链可变区，该核酸序列与seqidno:17中叙述的核酸序列具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％的序列同一性。在一个实施方式中，鼠类j591psma结合结构域包括由seqidno:17中叙述的核酸序列编码的轻链可变区。在一个实施方式中，鼠类j591psma结合结构域包括ncbigenbank序列数据库id:cca78125.1中描述的轻链可变区，其包括以下叙述的氨基酸序列：divmtqshkfmstsvgdrvsiickasqdvgtavdwyqqkpgqspklliywastrhtgvpdrftgsgsgtdftlaitnvqsedladyfcqqynsypltfgagtkleikr(seqidno:181)。本领域技术人员知晓轻链可变区的容许变化，同时保持其对人psma的结合的贡献。例如，在一些实施方式中，鼠类j591psma结合结构域包括含如此氨基酸序列的轻链可变区，该氨基酸序列与seqidno:181中叙述的氨基酸序列具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％的序列同一性。在一个实施方式中，鼠类j591psma结合结构域包括含有seqidno:181中叙述的氨基酸序列的轻链可变区。鼠类j591psma结合结构域的轻链可变区包括三个轻链互补决定区(cdr)。如本文所使用的，“互补决定区”或“cdr”是指与特异性抗原结合的抗原结合分子的可变链的区。因此，鼠类j591psma结合结构域可以包括轻链可变区，其包括由氨基酸序列kasqdvgtavd(seqidno:18)表示的cdr1；由氨基酸序列wastrht(seqidno:19)表示的cdr2；和由氨基酸序列qqynsyplt(seqidno:20)表示的cdr3。本领域技术人员知晓轻链的cdr的容许变化，同时保持其对psma的结合的贡献。例如，鼠类j591psma结合结构域可以包括含有cdr1的轻链可变区，该cdr1包括如此氨基酸序列，该氨基酸序列与seqidno:18中叙述的cdr1氨基酸序列具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％的序列同一性。例如，鼠类j591psma结合结构域可以包括含有cdr2的轻链可变区，该cdr2包括如此氨基酸序列，该氨基酸序列与seqidno:19中叙述的cdr2氨基酸序列具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％的序列同一性。例如，鼠类j591psma结合结构域可以包括含有cdr3的轻链可变区，该cdr3包括如此氨基酸序列，该氨基酸序列与seqidno:20中叙述的cdr3氨基酸序列具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％的序列同一性。在一个实施方式中，鼠类j591psma结合结构域包括包含三个前述轻链可变区cdr的轻链可变区。在一个实施方式中，鼠类j591psma结合结构域包括含有以下叙述的氨基酸序列的重链可变区：evqlqqsgpelvkpgtsvriscktsgytfteytihwvkqshgkslewigninpnnggttynqkfedkatltvdkssstaymelrsltsedsavyycaagwnfdywgqgttltvss(seqidno:21)，其可以由以下叙述的核酸序列编码：gaggtgcagctgcagcagagcggacccgagctcgtgaagcctggaacaagcgtgcggatcagctgcaagaccagcggctacaccttcaccgagtacaccatccactgggtcaagcagtcccacggcaagagcctggagtggatcggcaatatcaaccccaacaacggcggcaccacctacaaccagaagttcgaggacaaggccaccctgaccgtggacaagagcagcagcaccgcctacatggaactgcggagcctgaccagcgaggacagcgccgtgtactattgtgccgccggttggaacttcgactactggggccagggcacaaccctgacagtgtctagc(seqidno:22)。本领域技术人员知晓重链可变区的容许变化，同时保持其对人psma的结合的贡献。例如，在一些实施方式中，鼠类j591psma结合结构域包括含如此氨基酸序列的重链可变区，该氨基酸序列与seqidno:21中叙述的氨基酸序列具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％的序列同一性。在一个实施方式中，鼠类j591psma结合结构域包括含有seqidno:21中叙述的氨基酸序列的重链可变区。在一些实施方式中，鼠类j591psma结合结构域包括由如此核酸序列编码的重链可变区，该核酸序列具有与seqidno:22中叙述的核酸序列具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％的序列同一性。在一个实施方式中，鼠类j591psma结合结构域包括由seqidno:22中叙述的核酸序列编码的重链可变区。在一个实施方式中，鼠类j591psma结合结构域包括ncbigenbank序列数据库id:cca78124.1中描述的重链可变区，其包括以下叙述的氨基酸序列：evqlqqsgpelvkpgtsvriscktsgytfteytihwvkqshgkslewigninpnnggttynqkfedkatltvdkssstaymelrsltsedsavyycaagwnfdywgqgttltvss(seqidno:182)。本领域技术人员知晓重链可变区的容许变化，同时保持其对psma的结合的贡献。例如，在一些实施方式中，鼠类j591psma结合结构域包括含如此氨基酸序列的重链可变区，该氨基酸序列与seqidno:182中叙述的氨基酸序列具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％的序列同一性。在一个实施方式中，鼠类j591psma结合结构域包括含有seqidno:182中叙述的氨基酸序列的重链可变区。鼠类j591psma结合结构域的重链可变区包括三个重链互补决定区(cdr)。因此，鼠类j591psma结合结构域可以包括重链可变区，其包括由氨基酸序列gytfteytih(seqidno:23)表示的cdr1；由氨基酸序列ninpnnggttynqkfed(seqidno:24)表示的cdr2；和由氨基酸序列gwnfdy(seqidno:25)表示的cdr3。本领域技术人员知晓重链的cdr的容许变化，同时保持其对人psma的结合的贡献。例如，鼠类j591psma结合结构域可以包括含有cdr1的重链可变区，该cdr1包括如此氨基酸序列，该氨基酸序列与seqidno:23中叙述的cdr1氨基酸序列具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％的序列同一性。例如，鼠类j591psma结合结构域可以包括含有cdr2的重链可变区，该cdr2包括如此氨基酸序列，该氨基酸序列与seqidno:24中叙述的cdr2氨基酸序列具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％的序列同一性。例如，鼠类j591psma结合结构域可以包括含有cdr3的重链可变区，该cdr3包括如此氨基酸序列，该氨基酸序列与seqidno:25中叙述的cdr3氨基酸序列具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％的序列同一性。在一个实施方式中，鼠类j591psma结合结构域包括含有三个前述重链可变区cdr的重链可变区。在一个实施方式中，psma结合结构域是包括如此氨基酸序列的鼠类j591psma结合结构域，该氨基酸序列包括与seqidno:16和21中叙述的氨基酸序列至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％的序列同一性。在一个实施方式中，psma结合结构域是包括如此氨基酸序列的鼠类j591psma结合结构域，该氨基酸序列包括与seqidno:181和182中叙述的氨基酸序列至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％的序列同一性。(b)人源化psma结合结构域在某些实施方式中，本发明的psma-car包括非人psma抗体或其变体或片段的psma结合结构域的人源化变体。在某些示例性实施方式中，psmacar包括结合人psma的鼠类j591抗体的人源化变体。本领域中知晓人源化鼠类抗体的方法。在一个实施方式中，psma结合结构域是人源化psma-特异性结合结构域。在某些实施方式中，psma结合结构域是人源化j591psma结合结构域。在某些实施方式中，psma结合结构域包括pct公开号wo2017212250a1和wo2018033749a1中公开的任意重链和轻链可变区，其公开内容通过引用以其全部并入本文。例如，本发明的psma结合结构域可以包括含有其中公开的任意重链和轻链可变区的scfv。因此，本发明的psma-car包括pct公开号wo2017212250a1和wo2018033749a1中公开的结合人psma的鼠类j591抗体的人源化变体。在某些实施方式中，本发明的psma结合结构域可以包括表19中叙述的那些的任一种的重链可变区和轻链可变区：表19:人源化psma结合重链和轻链可变序列(c)人psma结合结构域在某些实施方式中，本发明的psma-car包括人psma抗体或其变体的psma结合结构域。在一个实施方式中，psma结合结构域是包括以下叙述的氨基酸序列的人1c3psma结合结构域：malpvtalllplalllhaarpqvqlvesgggvvqpgrslrlscaasgftfssyamhwvrqapgkglewvavisydgnnkyyadsvkgrftisrdnskntlylqmnslraedtavyycaravpwgsryyyygmdvwgqgttvtvssggggsggggsggggsaiqltqspsslsasvgdrvtitcrasqgissalawyqqksgkapkllifdasslesgvpsrfsgsgsgtdftltisslqpedfatyycqqfnsypltfgggtkveik(seqidno:26)，其可以由以下叙述的核酸序列编码：atggccttaccagtgaccgccttgctcctgccgctggccttgctgctccacgccgccaggccgcaggtgcaactggtggagtctgggggaggcgtggtccagcctgggaggtccctgagactctcctgtgcagcctctggattcaccttcagtagctatgctatgcactgggtccgccaggctccaggcaaggggctggagtgggtggcagttatatcatatgatggaaacaataaatactacgcagactccgtgaagggccgattcaccatctccagagacaattccaagaacacgctgtatctgcaaatgaacagcctgagagctgaggacacggctgtgtattactgtgcgagagccgtcccctggggatcgaggtactactactacggtatggacgtctggggccaagggaccacggtcaccgtctcctcaggtggcggtggctcgggcggtggtgggtcgggtggcggcggatctgccatccagttgacccagtctccatcctccctgtctgcatctgtaggagacagagtcaccatcacttgccgggcaagtcagggcattagcagtgctttagcctggtatcagcagaaatcagggaaagctcctaagctcctgatctttgatgcctccagtttggaaagtggggtcccatcaaggttcagcggcagtggatctgggacagatttcactctcaccatcagcagcctgcagcctgaagattttgcaacttattactgtcaacagtttaacagttatcctctcactttcggcggagggaccaaggtggagatcaaa(seqidno:27)。本领域技术人员知晓人1c3psma的容许变化，同时保持与人psma的结合。例如，在一些实施方式中，psma结合结构域是包括如此氨基酸序列的人1c3psma结合结构域，该氨基酸序列与seqidno:26中叙述的氨基酸序列具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％的序列同一性。在一个实施方式中，psma结合结构域是包括seqidno:26中叙述的氨基酸序列的人1c3psma结合结构域。在一些实施方式中，psma结合结构域是由如此核酸序列编码的人1c3psma结合结构域，该核酸序列与seqidno:27中叙述的核酸序列具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％的序列同一性。在一个实施方式中，psma结合结构域是由seqidno:27中叙述的核酸序列编码的人1c3psma结合结构域。在一个实施方式中，人1c3psma结合结构域包括含有以下叙述的氨基酸序列的重链可变区：pqvqlvesgggvvqpgrslrlscaasgftfssyamhwvrqapgkglewvavisydgnnkyyadsvkgrftisrdnskntlylqmnslraedtavyycaravpwgsryyyygmdvwgqgttvtvss(seqidno:28)，其可以由以下叙述的核酸序列编码：ccgcaggtgcaactggtggagtctgggggaggcgtggtccagcctgggaggtccctgagactctcctgtgcagcctctggattcaccttcagtagctatgctatgcactgggtccgccaggctccaggcaaggggctggagtgggtggcagttatatcatatgatggaaacaataaatactacgcagactccgtgaagggccgattcaccatctccagagacaattccaagaacacgctgtatctgcaaatgaacagcctgagagctgaggacacggctgtgtattactgtgcgagagccgtcccctggggatcgaggtactactactacggtatggacgtctggggccaagggaccacggtcaccgtctcctca(seqidno:29)。本领域技术人员知晓重链可变区的容许变化，同时保持其对人psma的结合的贡献。例如，在一些实施方式中，人1c3psma结合结构域包括含如此氨基酸序列的重链可变区，该氨基酸序列与seqidno:28中叙述的氨基酸序列具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％的序列同一性。在一个实施方式中，人1c3psma结合结构域包括含有seqidno:28中叙述的氨基酸序列的重链可变区。在一些实施方式中，人1c3psma结合结构域包括如此核酸序列编码的重链可变区，该核酸序列与seqidno:29中叙述的核酸序列具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％的序列同一性。在一个实施方式中，人1c3psma结合结构域包括由seqidno:29中叙述的核酸序列编码的重链可变区。人1c3psma结合结构域的重链可变区包括三个重链互补决定区(cdr)。因此，人1c3psma结合结构域可以包括重链可变区，其包括由氨基酸序列syamh(seqidno:30)表示的cdr1；由氨基酸序列visydgnnkyyadsvkg(seqidno:31)表示的cdr2；和由氨基酸序列avpwgsryyyygmdv(seqidno:32)表示的cdr3。本领域技术人员知晓重链的cdr的容许变化，同时保持其对psma的结合的贡献。例如，人1c3psma结合结构域可以包括含有cdr1的重链可变区，该cdr1包括如此氨基酸序列，该氨基酸序列与seqidno:30中叙述的cdr1氨基酸序列具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％的序列同一性。例如，人1c3psma结合结构域可以包括含有cdr2的重链可变区，该cdr2包括如此氨基酸序列，该氨基酸序列与seqidno:31中叙述的cdr2氨基酸序列具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％的序列同一性。例如，人1c3psma结合结构域可以包括含有cdr3的重链可变区，该cdr3包括如此氨基酸序列，该氨基酸序列与seqidno:32中叙述的cdr3氨基酸序列具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％的序列同一性。在一个实施方式中，人1c3psma结合结构域包括含有三个前述重链可变区cdr的重链可变区。在一个实施方式中，人1c3psma结合结构域包括含有以下叙述的氨基酸序列的轻链可变区：aiqltqspsslsasvgdrvtitcrasqgissalawyqqksgkapkllifdasslesgvpsrfsgsgsgtdftltisslqpedfatyycqqfnsypltfgggtkveik(seqidno:33)，其可以由以下叙述的核酸序列编码：gccatccagttgacccagtctccatcctccctgtctgcatctgtaggagacagagtcaccatcacttgccgggcaagtcagggcattagcagtgctttagcctggtatcagcagaaatcagggaaagctcctaagctcctgatctttgatgcctccagtttggaaagtggggtcccatcaaggttcagcggcagtggatctgggacagatttcactctcaccatcagcagcctgcagcctgaagattttgcaacttattactgtcaacagtttaacagttatcctctcactttcggcggagggaccaaggtggagatcaaa(seqidno:34)。本领域技术人员知晓轻链可变区的容许变化，同时保持其对人psma的结合的贡献。例如，在一些实施方式中，人1c3psma结合结构域包括含如此氨基酸序列的轻链可变区，该氨基酸序列与seqidno:33中叙述的氨基酸序列具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％的序列同一性。在一个实施方式中，人1c3psma结合结构域包括含有seqidno:33中叙述的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方式中，人1c3psma结合结构域包括由如此核酸序列编码的轻链可变区，该核酸序列与seqidno:34中叙述的核酸序列具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％的序列同一性。在一个实施方式中，人1c3psma结合结构域包括由seqidno:34中叙述的核酸序列编码的轻链可变区。人1c3psma结合结构域的轻链可变区包括三个轻链互补决定区(cdr)。因此，人1c3psma结合结构域可以包括轻链可变区，其包括由氨基酸序列rasqgissala(seqidno:35)表示的cdr1；由氨基酸序列dassles(seqidno:36)表示的cdr2；和由氨基酸序列qqfnsyplt(seqidno:37)表示的cdr3。本领域技术人员知晓轻链的cdr的容许变化，同时保持其对psma的结合的贡献。例如，人1c3psma结合结构域可以包括含有cdr1的轻链可变区，该cdr1包括如此氨基酸序列，该氨基酸序列与seqidno:35中叙述的cdr1氨基酸序列具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％的序列同一性。例如，人1c3psma结合结构域可以包括含有cdr2的轻链可变区，该cdr2包括如此氨基酸序列，该氨基酸序列与seqidno:36中叙述的cdr2氨基酸序列具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％的序列同一性。例如，人1c3psma结合结构域可以包括含有cdr3的轻链可变区，该cdr3包括如此氨基酸序列，该氨基酸序列与seqidno:37中叙述的cdr1氨基酸序列具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％的序列同一性。在一个实施方式中，人1c3psma结合结构域包括含有三个前述轻链可变区cdr的轻链可变区。在一个实施方式中，psma结合结构域是包括以下叙述的氨基酸序列的人2a10psma结合结构域：malpvtalllplalllhaarpevqlvqsgaevkkpgeslkisckgsgysftsnwigwvrqmpgkglewmgiiypgdsdtryspsfqgqvtisadksistaylqwsslkasdtamyycarqtgflwssdlwgrgtlvtvssggggsggggsggggsaiqltqspsslsasvgdrvtitcrasqdissalawyqqkpgkapklliydasslesgvpsrfsgygsgtdftltinslqpedfatyycqqfnsypltfgggtkveik(seqidno:38)，其可以由以下叙述的核酸序列编码：atggccttaccagtgaccgccttgctcctgccgctggccttgctgctccacgccgccaggccggaggtgcagctggtgcagtctggagcagaggtgaaaaagcccggggagtctctgaagatctcctgtaagggttctggatacagctttaccagtaactggatcggctgggtgcgccagatgcccgggaaaggcctggagtggatggggatcatctatcctggtgactctgataccagatacagcccgtccttccaaggccaggtcaccatctcagccgacaagtccatcagcaccgcctacctgcagtggagcagcctgaaggcctcggacaccgccatgtattactgtgcgaggcaaactggtttcctctggtcctccgatctctggggccgtggcaccctggtcactgtctcctcaggtggcggtggctcgggcggtggtgggtcgggtggcggcggatctgccatccagttgacccagtctccatcctccctgtctgcatctgtaggagacagagtcaccatcacttgccgggcaagtcaggacattagcagtgctttagcctggtatcaacagaaaccagggaaagctcctaagctcctgatctatgatgcctccagtttggaaagtggggtcccatcaaggttcagcggctatggatctgggacagatttcactctcaccatcaacagcctgcagcctgaagattttgcaacttattactgtcaacagtttaatagttacccgctcactttcggcggagggaccaaggtggagatcaaa(seqidno:39)。本领域技术人员知晓人2a10psma的容许变化，同时保持与人psma的结合。例如，在一些实施方式中，psma结合结构域是包括如此氨基酸序列的人2a10psma结合结构域，该氨基酸序列与seqidno:38中叙述的氨基酸序列具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％的序列同一性。在一个实施方式中，psma结合结构域是包括seqidno:38中叙述的氨基酸序列的人2a10psma结合结构域。在一些实施方式中，psma结合结构域是由如此核酸序列编码的人2a10psma结合结构域，该核酸序列与seqidno:39中叙述的核酸序列具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％的序列同一性。在一个实施方式中，psma结合结构域是由seqidno:39中叙述的核酸序列编码的人2a10psma结合结构域。在一个实施方式中，人2a10psma结合结构域包括含有以下叙述的氨基酸序列的重链可变区：pevqlvqsgaevkkpgeslkisckgsgysftsnwigwvrqmpgkglewmgiiypgdsdtryspsfqgqvtisadksistaylqwsslkasdtamyycarqtgflwssdlwgrgtlvtvss(seqidno:40)，其可以由以下叙述的核酸序列编码：ccggaggtgcagctggtgcagtctggagcagaggtgaaaaagcccggggagtctctgaagatctcctgtaagggttctggatacagctttaccagtaactggatcggctgggtgcgccagatgcccgggaaaggcctggagtggatggggatcatctatcctggtgactctgataccagatacagcccgtccttccaaggccaggtcaccatctcagccgacaagtccatcagcaccgcctacctgcagtggagcagcctgaaggcctcggacaccgccatgtattactgtgcgaggcaaactggtttcctctggtcctccgatctctggggccgtggcaccctggtcactgtctcctca(seqidno:41)。本领域技术人员知晓重链可变区的容许变化，同时保持其对人psma的结合的贡献。例如，在一些实施方式中，人2a10psma结合结构域包括含如此氨基酸序列的重链可变区，该氨基酸序列与seqidno:40中叙述的氨基酸序列具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％的序列同一性。在一个实施方式中，人2a10psma结合结构域包括包括含有seqidno:40中叙述的氨基酸序列的重链可变区。在一些实施方式中，人2a10psma结合结构域包括如此核酸序列编码的重链可变区，该核酸序列与seqidno:41中叙述的核酸序列具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％的序列同一性。在一个实施方式中，人2a10psma结合结构域包括由seqidno:41中叙述的核酸序列编码的重链可变区.人2a10psma结合结构域的重链可变区包括三个重链互补决定区(cdr)。因此，人2a10psma结合结构域可包括重链可变区，其包括由氨基酸序列snwig(seqidno:42)表示的cdr1；由氨基酸序列iiypgdsdtryspsfqg(seqidno:43)表示的cdr2；和由氨基酸序列qtgflwssdl(seqidno:44)表示的cdr3。本领域技术人员知晓重链的cdr的容许变化，同时保持其对人psma的结合的贡献。例如，人2a10psma结合结构域可以包括含有cdr1的重链可变区，该cdr1包括如此氨基酸序列，该氨基酸序列与seqidno:42中叙述的cdr1氨基酸序列具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％的序列同一性。例如，人2a10psma结合结构域可以包括含有cdr2的重链可变区，该cdr2包括如此氨基酸序列，该氨基酸序列与seqidno:43中叙述的cdr2氨基酸序列具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％的序列同一性。例如，人2a10psma结合结构域可以包括含有cdr3的重链可变区，该cdr3包括如此氨基酸序列，该氨基酸序列与seqidno:44中叙述的cdr3氨基酸序列具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％的序列同一性。在一个实施方式中，人2a10psma结合结构域包括含有三个前述重链可变区cdr的重链可变区。在一个实施方式中，人2a10psma结合结构域包括含有以下叙述的氨基酸序列的轻链可变区：aiqltqspsslsasvgdrvtitcrasqdissalawyqqkpgkapklliydasslesgvpsrfsgygsgtdftltinslqpedfatyycqqfnsypltfgggtkveik(seqidno:45)，其可以由以下叙述的核酸序列编码：gccatccagttgacccagtctccatcctccctgtctgcatctgtaggagacagagtcaccatcacttgccgggcaagtcaggacattagcagtgctttagcctggtatcaacagaaaccagggaaagctcctaagctcctgatctatgatgcctccagtttggaaagtggggtcccatcaaggttcagcggctatggatctgggacagatttcactctcaccatcaacagcctgcagcctgaagattttgcaacttattactgtcaacagtttaatagttacccgctcactttcggcggagggaccaaggtggagatcaaa(seqidno:46)。本领域技术人员知晓轻链可变区的容许变化，同时保持其对人psma的结合的贡献。例如，在一些实施方式中，人2a10psma结合结构域包括含如此氨基酸序列的轻链可变区，该氨基酸序列与seqidno:45中叙述的氨基酸序列具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％的序列同一性。在一个实施方式中，人2a10psma结合结构域包括含有seqidno:45中叙述的氨基酸序列的轻链可变区结合结构域。在一些实施方式中，人2a10psma结合结构域包括由如此核酸序列编码的轻链可变区，该核酸序列与seqidno:46中叙述的核酸序列具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％的序列同一性。在一个实施方式中，人2a10psma结合结构域包括由seqidno:46中叙述的核酸序列编码的轻链可变区。人2a10psma结合结构域的轻链可变区包括三个轻链互补决定区(cdr)。因此，人2a10psma结合结构域可以包括轻链可变区，其包括由氨基酸序列crasqdissal(seqidno:47)表示的cdr1；由氨基酸序列ydassles(seqidno:48)表示的cdr2；和由氨基酸序列cqqfnsyplt(seqidno:49)表示的cdr3。本领域技术人员知晓轻链的cdr的容许变化，同时保持其对psma的结合的贡献。例如，人2a10psma结合结构域可以包括含有cdr1的轻链可变区，该cdr1包括如此氨基酸序列，该氨基酸序列与seqidno:47中叙述的cdr1氨基酸序列具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％的序列同一性。例如，人2a10psma结合结构域可以包括含有cdr2的轻链可变区，该cdr2包括如此氨基酸序列，该氨基酸序列与seqidno:48中叙述的cdr2氨基酸序列具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％的序列同一性。例如，人2a10psma结合结构域可以包括含有cdr3的轻链可变区，该cdr3包括如此氨基酸序列，该氨基酸序列与seqidno:49中叙述的cdr3氨基酸序列具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％的序列同一性。在一个实施方式中，人2a10psma结合结构域包括含有三个前述轻链可变区cdr的轻链可变区。在一个实施方式中，psma结合结构域是包括以下叙述的氨基酸序列的人2f5psma结合结构域：malpvtalllplalllhaarpevqlvqsgaevkkpgeslkisckgsgysftsnwigwvrqmpgkglewmgiiypgdsdtryspsfqgqvtisadksistaylqwnslkasdtamyycarqtgflwsfdlwgrgtlvtvssggggsggggsggggsaiqltqspsslsasvgdrvtitcrasqdissalawyqqkpgkapklliydasslesgvpsrfsgsgsgtdftltisslqpedfatyycqqfnsypltfgggtkveikik(seqidno:50)，其可以由以下叙述的核酸序列编码：atggccttaccagtgaccgccttgctcctgccgctggccttgctgctccacgccgccaggccggaggtgcagctggtgcagtctggagcagaggtgaaaaagcccggggagtctctgaagatctcctgtaagggttctggatacagttttaccagcaactggatcggctgggtgcgccagatgcccgggaaaggcctggagtggatggggatcatctatcctggtgactctgataccagatacagcccgtccttccaaggccaggtcaccatctcagccgacaagtccatcagcaccgcctacctgcagtggaacagcctgaaggcctcggacaccgccatgtattactgtgcgagacaaactggtttcctctggtccttcgatctctggggccgtggcaccctggtcactgtctcctcaggtggcggtggctcgggcggtggtgggtcgggtggcggcggatctgccatccagttgacccagtctccatcctccctgtctgcatctgtaggagacagagtcaccatcacttgccgggcaagtcaggacattagcagtgctttagcctggtatcagcagaaaccggggaaagctcctaagctcctgatctatgatgcctccagtttggaaagtggggtcccatcaaggttcagcggcagtggatctgggacagatttcactctcaccatcagcagcctgcagcctgaagattttgcaacttattactgtcaacagtttaatagttacccgctcactttcggcggagggaccaaggtggagatcaaaatcaaa(seqidno:51)。本领域技术人员知晓人2f5psma的容许变化，同时保持与人psma的结合。例如，在一些实施方式中，psma结合结构域是人2f5psma结合结构域，其包括如此氨基酸序列，该氨基酸序列与seqidno:50中叙述的氨基酸序列具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％的序列同一性。在一个实施方式中，psma结合结构域是包括seqidno:50中叙述的氨基酸序列的人2f5psma结合结构域。在一些实施方式中，psma结合结构域是由如此核酸序列编码的人2f5psma结合结构域，该核酸序列与seqidno:51中叙述的核酸序列具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％的序列同一性。在一个实施方式中，psma结合结构域是由seqidno:51中叙述的核酸序列编码的人2f5psma结合结构域。在一个实施方式中，人2f5psma结合结构域包括含有以下叙述的氨基酸序列的重链可变区：pevqlvqsgaevkkpgeslkisckgsgysftsnwigwvrqmpgkglewmgiiypgdsdtryspsfqgqvtisadksistaylqwnslkasdtamyycarqtgflwsfdlwgrgtlvtvss(seqidno:52)，其可以由以下叙述的核酸序列编码：ccggaggtgcagctggtgcagtctggagcagaggtgaaaaagcccggggagtctctgaagatctcctgtaagggttctggatacagttttaccagcaactggatcggctgggtgcgccagatgcccgggaaaggcctggagtggatggggatcatctatcctggtgactctgataccagatacagcccgtccttccaaggccaggtcaccatctcagccgacaagtccatcagcaccgcctacctgcagtggaacagcctgaaggcctcggacaccgccatgtattactgtgcgagacaaactggtttcctctggtccttcgatctctggggccgtggcaccctggtcactgtctcctca(seqidno:53)。本领域技术人员知晓重链可变区的容许变化，同时保持其对人psma的结合的贡献。例如，在一些实施方式中，人2f5psma结合结构域包括含如此氨基酸序列的重链可变区，该氨基酸序列与seqidno:52中叙述的氨基酸序列具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％的序列同一性。在一个实施方式中，人2f5psma结合结构域包括含有seqidno:52中叙述的氨基酸序列的重链可变区。在一些实施方式中，人2f5psma结合结构域包括如此核酸序列编码的重链可变区，该核酸序列与seqidno:53中叙述的核酸序列具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％的序列同一性。在一个实施方式中，人2f5psma结合结构域包括由seqidno:53中叙述的核酸序列编码的重链可变区。人2f5psma结合结构域的重链可变区包括三个重链互补决定区(cdr)。因此，人2f5psma结合结构域可以包括重链可变区，其包括由snwig(seqidno:54)表示的cdr1；由氨基酸序列iiypgdsdtryspsfqg(seqidno:55)表示的cdr2；和由氨基酸序列qtgflwsfdl(seqidno:56)表示的cdr3。本领域技术人员知晓重链的cdr的容许变化，同时保持其对psma的结合的贡献。例如，人2f5psma结合结构域可以包括含有cdr1的重链可变区，该cdr1包括如此氨基酸序列，该氨基酸序列与seqidno:54中叙述的cdr1氨基酸序列具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％的序列同一性。例如，人2f5psma结合结构域可以包括含有cdr2的重链可变区，该cdr2包括如此氨基酸序列，该氨基酸序列与seqidno:55中叙述的cdr2氨基酸序列具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％的序列同一性。例如，人2f5psma结合结构域可以包括含有cdr3的重链可变区，该cdr3包括如此氨基酸序列，该氨基酸序列与seqidno:56中叙述的cdr3氨基酸序列具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％的序列同一性。在一个实施方式中，人2f5psma结合结构域包括含有三个前述重链可变区cdr的重链可变区。在一个实施方式中，人2f5psma结合结构域包括含有以下叙述的氨基酸序列的轻链可变区：aiqltqspsslsasvgdrvtitcrasqdissalawyqqkpgkapklliydasslesgvpsrfsgsgsgtdftltisslqpedfatyycqqfnsypltfgggtkveikik(seqidno:57)，其可以由以下叙述的核酸序列编码：gccatccagttgacccagtctccatcctccctgtctgcatctgtaggagacagagtcaccatcacttgccgggcaagtcaggacattagcagtgctttagcctggtatcagcagaaaccggggaaagctcctaagctcctgatctatgatgcctccagtttggaaagtggggtcccatcaaggttcagcggcagtggatctgggacagatttcactctcaccatcagcagcctgcagcctgaagattttgcaacttattactgtcaacagtttaatagttacccgctcactttcggcggagggaccaaggtggagatcaaaatcaaa(seqidno:58)。本领域技术人员知晓轻链可变区的容许变化，同时保持其对人psma的结合的贡献。例如，在一些实施方式中，人2f5psma结合结构域包括含如此氨基酸序列的轻链可变区，该氨基酸序列与seqidno:57中叙述的氨基酸序列具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％的序列同一性。在一个实施方式中，人2f5psma结合结构域包括含有seqidno:57中叙述的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方式中，人2f5psma结合结构域包括由如此核酸序列编码的轻链可变区，该核酸序列与seqidno:58中叙述的核酸序列具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％的序列同一性。在一个实施方式中，人2f5psma结合结构域包括由seqidno:58中叙述的核酸序列编码的轻链可变区。人2f5psma结合结构域的轻链可变区包括三个轻链互补决定区(cdr)。因此，人2f5psma结合结构域可以包括轻链可变区，其包括由氨基酸序列rasqdissala(seqidno:59)表示的cdr1；由氨基酸序列dassles(seqidno:60)表示的cdr2；和由氨基酸序列qqfnsyplt(seqidno:61)表示的cdr3。本领域技术人员知晓轻链的cdr的容许变化，同时保持其对psma的结合的贡献。例如，人2f5psma结合结构域可以包括含有cdr1的轻链可变区，该cdr1包括如此氨基酸序列，该氨基酸序列与seqidno:59中叙述的cdr1氨基酸序列具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％的序列同一性。例如，人2f5psma结合结构域可以包括含有cdr2的轻链可变区，该cdr2包括如此氨基酸序列，该氨基酸序列与seqidno:60中叙述的cdr2氨基酸序列具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％的序列同一性。例如，人2f5psma结合结构域可以包括含有cdr3的轻链可变区，该cdr3包括如此氨基酸序列，该氨基酸序列与seqidno:61中叙述的cdr3氨基酸序列具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％的序列同一性。在一个实施方式中，人2f5psma结合结构域包括含有三个前述轻链可变区cdr的轻链可变区。在一个实施方式中，psma结合结构域是包括以下叙述的氨基酸序列的人2c6psma结合结构域：malpvtalllplalllhaarpevqlvqsgsevkkpgeslkisckgsgysftnywigwvrqmpgkglewmgiiypgdsdtryspsfqgqvtisadksistaylqwsslkasdtamyycaspgytsswtsfdywgqgtlvtvssggggsggggsggggseivltqspatlslspgeratlscrasqsvssylawyqqkpgqaprlliydasnratgiparfsgsgsgtdftltisslepedfavyycqqrsnwplftfgpgtkvdik(seqidno:62)，其可以由以下叙述的核酸序列编码：atggccttaccagtgaccgccttgctcctgccgctggccttgctgctccacgccgccaggccggaggtgcagctggtgcagtctggatcagaggtgaaaaagcccggggagtctctgaagatctcctgtaagggttctggatacagctttaccaactactggatcggctgggtgcgccagatgcccgggaaaggcctggagtggatggggatcatctatcctggtgactctgataccagatacagcccgtccttccaaggccaggtcaccatctcagccgacaagtccatcagcaccgcctatctgcagtggagcagcctgaaggcctcggacaccgccatgtattactgtgcgagtcccgggtataccagcagttggacttcttttgactactggggccagggaaccctggtcaccgtctcctcaggtggcggtggctcgggcggtggtgggtcgggtggcggcggatctgaaattgtgttgacacagtctccagccaccctgtctttgtctccaggggaaagagccaccctctcctgcagggccagtcagagtgttagcagctacttagcctggtaccaacagaaacctggccaggctcccaggctcctcatctatgatgcatccaacagggccactggcatcccagccaggttcagtggcagtgggtctgggacagacttcactctcaccatcagcagcctagagcctgaagattttgcagtttattactgtcagcagcgtagcaactggcccctattcactttcggccctgggaccaaagtggatatcaaa(seqidno:63)。本领域技术人员知晓人2c6psma的容许变化，同时保持与人psma的结合。例如，在一些实施方式中，psma结合结构域是包括如此氨基酸序列的人2c6psma结合结构域，该氨基酸序列与seqidno:62中叙述的氨基酸序列具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％的序列同一性。在一个实施方式中，psma结合结构域是包括seqidno:62中叙述的氨基酸序列的人2c6psma结合结构域。在一些实施方式中，psma结合结构域是由如此核酸序列编码的人2c6psma结合结构域，该核酸序列与seqidno:63中叙述的核酸序列具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％的序列同一性。在一个实施方式中，psma结合结构域是由seqidno:63中叙述的核酸序列编码的人2c6psma结合结构域。在一个实施方式中，人2c6psma结合结构域包括含有以下叙述的氨基酸序列的重链可变区：pevqlvqsgsevkkpgeslkisckgsgysftnywigwvrqmpgkglewmgiiypgdsdtryspsfqgqvtisadksistaylqwsslkasdtamyycaspgytsswtsfdywgqgtlvtvss(seqidno:64)，其可以由以下叙述的核酸序列编码：ccggaggtgcagctggtgcagtctggatcagaggtgaaaaagcccggggagtctctgaagatctcctgtaagggttctggatacagctttaccaactactggatcggctgggtgcgccagatgcccgggaaaggcctggagtggatggggatcatctatcctggtgactctgataccagatacagcccgtccttccaaggccaggtcaccatctcagccgacaagtccatcagcaccgcctatctgcagtggagcagcctgaaggcctcggacaccgccatgtattactgtgcgagtcccgggtataccagcagttggacttcttttgactactggggccagggaaccctggtcaccgtctcctca(seqidno:65)。本领域技术人员知晓重链可变区的容许变化，同时保持其对人psma的结合的贡献。例如，在一些实施方式中，人2c6psma结合结构域包括含如此氨基酸序列的重链可变区，该氨基酸序列与seqidno:64中叙述的氨基酸序列具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％的序列同一性。在一个实施方式中，人2c6psma结合结构域包括含有seqidno:64中叙述的氨基酸序列的重链可变区。在一些实施方式中，人2c6psma结合结构域包括如此核酸序列编码的重链可变区，该核酸序列与seqidno:65中叙述的核酸序列具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％的序列同一性。在一个实施方式中，人2c6psma结合结构域包括由seqidno:65中叙述的核酸序列编码的重链可变区。人2c6psma结合结构域的重链可变区包括三个重链互补决定区(cdr)。因此，人2c6psma结合结构域可以包括重链可变区，其包括由氨基酸序列tnywi(seqidno:66)表示的cdr1；由氨基酸序列giiypgdsdtryspsfqg(seqidno:67)表示的cdr2；和由氨基酸序列spgytsswts(seqidno:68)表示的cdr3。本领域技术人员知晓重链的cdr的容许变化，同时保持其对psma的结合的贡献。例如，人2c6psma结合结构域可以包括含有cdr1的重链可变区，该cdr1包括如此氨基酸序列，该氨基酸序列与seqidno:66中叙述的cdr1氨基酸序列具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％的序列同一性。例如，人2c6psma结合结构域可以包括含有cdr2的重链可变区，该cdr2包括如此氨基酸序列，该氨基酸序列与seqidno:67中叙述的cdr2氨基酸序列具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％的序列同一性。例如，人2c6psma结合结构域可以包括含有cdr3的重链可变区，该cdr3包括如此氨基酸序列，该氨基酸序列与seqidno:68中叙述的cdr3氨基酸序列具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％的序列同一性。在一个实施方式中，人2c6psma结合结构域包括含有三个前述重链可变区cdr的重链可变区。在一个实施方式中，人2c6psma结合结构域包括含有以下叙述的氨基酸序列的轻链可变区：eivltqspatlslspgeratlscrasqsvssylawyqqkpgqaprlliydasnratgiparfsgsgsgtdftltisslepedfavyycqqrsnwplftfgpgtkvdik(seqidno:69)，其可以由以下叙述的核酸序列编码：gaaattgtgttgacacagtctccagccaccctgtctttgtctccaggggaaagagccaccctctcctgcagggccagtcagagtgttagcagctacttagcctggtaccaacagaaacctggccaggctcccaggctcctcatctatgatgcatccaacagggccactggcatcccagccaggttcagtggcagtgggtctgggacagacttcactctcaccatcagcagcctagagcctgaagattttgcagtttattactgtcagcagcgtagcaactggcccctattcactttcggccctgggaccaaagtggatatcaaa(seqidno:70)。本领域技术人员知晓轻链可变区的容许变化，同时保持其对人psma的结合的贡献。例如，在一些实施方式中，人2c6psma结合结构域包括含如此氨基酸序列的轻链可变区，该氨基酸序列与seqidno:69中叙述的氨基酸序列具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％的序列同一性。在一个实施方式中，人2c6psma结合结构域包括含有seqidno:69中叙述的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方式中，人2c6psma结合结构域包括由如此核酸序列编码的轻链可变区，该核酸序列与seqidno:70中叙述的核酸序列具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％的序列同一性。在一个实施方式中，人2c6psma结合结构域包括由seqidno:70中叙述的核酸序列编码的轻链可变区。人2c6psma结合结构域的轻链可变区包括三个轻链互补决定区(cdr)。因此，人2c6psma结合结构域可以包括轻链可变区，其包括由氨基酸序列crasqsvssyl(seqidno:71)表示的cdr1；由表示氨基酸序列ydasnrat(seqidno:72)的cdr2；和由氨基酸序列cqqrsnwplft(seqidno:73)表示的cdr3。本领域技术人员知晓轻链的cdr的容许变化，同时保持其对psma的结合的贡献。例如，人2c6psma结合结构域可以包括含有cdr1的轻链可变区，该cdr1包括如此氨基酸序列，该氨基酸序列与seqidno:71中叙述的cdr1氨基酸序列具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％的序列同一性。例如，人2c6psma结合结构域可以包括含有cdr2的轻链可变区，该cdr2包括如此氨基酸序列，该氨基酸序列与seqidno:72中叙述的cdr2氨基酸序列具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％的序列同一性。例如，人2c6psma结合结构域可以包括含有cdr3的轻链可变区，该cdr3包括如此氨基酸序列，该氨基酸序列与seqidno:73中叙述的cdr3氨基酸序列具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％的序列同一性。在一个实施方式中，人2c6psma结合结构域包括含有三个前述轻链可变区cdr的轻链可变区。跨膜结构域本发明的car(如，psma-car)可以包括跨膜结构域，其将car的抗原结合结构域连接至car的胞内结构域。主题car的跨膜结构域是能够跨越细胞(如，免疫细胞或其前体)的质膜的区。跨膜结构域用于插入细胞膜，如，真核细胞膜。在一些实施方式中，跨膜结构域介于car的抗原结合结构域和胞内结构域之间。在一些实施方式中，跨膜结构域与car中的一个或多个结构域天然缔合。在一些实施方式中，可以通过一个或多个氨基酸取代选择或修饰跨膜结构域，以避免这类结构域与同一或不同表面膜蛋白的跨膜结构域结合，从而最小化与受体复合物的其他成员的相互作用。跨膜结构域可以源自天然或合成来源。当来源是天然的，结构域可以源自任何膜结合蛋白或跨膜蛋白，如，i型跨膜蛋白。当来源是合成的，跨膜结构域可以是任何促进car插入细胞膜的人工序列，如，人工疏水序列。在本发明中特定用途的跨膜结构域的实例包括但不限于源于以下的跨膜结构域(即，至少包括以下的跨膜区(一个或多个))：t细胞受体的α、β或ζ链、cd28、cd3ε、cd45、cd4、cd5、cd7、cd8、cd9、cd16、cd22、cd33、cd37、cd64、cd80、cd86、cd134(ox-40)、cd137(4-1bb)、cd154(cd40l)、toll样受体1(tlr1)、tlr2、tlr3、tlr4、tlr5、tlr6、tlr7、tlr8、和tlr9。在一些实施方式中，跨膜结构域可以是合成的，其中其将主要包括疏水残基，诸如亮氨酸和缬氨酸。优选地，在合成的跨膜结构域的每一端都会发现苯丙氨酸、色氨酸和缬氨酸的三联体。本文描述的跨膜结构域可以与本文描述的任意抗原结合结构域、任意胞内结构域、或任意本文描述的可以包括在主题car中的其他结构域结合。在一些实施方式中，跨膜结构域进一步包括铰链区。本发明的主题car可以还包括铰链区。car的铰链区是位于抗原结合结构域和跨膜结构域之间的亲水区。在一些实施方式中，该结构域促进car的合适蛋白折叠。铰链区对于car是任选的成分。铰链区可以包括选自抗体的fc片段、抗体的铰链区、抗体的ch2区、抗体的ch3区、人工铰链序列或其组合的结构域。铰链区的实例包括但不限于cd8a铰链、由可以小到三个甘氨酸(gly)的多肽制备的人工铰链，以及igg(诸如人igg4)的ch1和ch3结构域。在一些实施方式中，本公开的主题car包括铰链区，其将抗原结合结构域与跨膜结构域连接，继而连接至胞内结构域。铰链区优选能够支撑抗原结合结构域，以识别和结合靶细胞上的抗原(参见，如，hudeceketal.,cancerimmunol.res.(2015)3(2):125-135)。在一些实施方式中，铰链区是柔性结构域，因此允许抗原结合结构域具有最佳识别细胞(诸如肿瘤细胞)上靶抗原的特异性结构和密度的结构(hudeceketal.,同上)。铰链区的柔性允许铰链区采用许多不同的构象。在一些实施方式中，铰链区是免疫球蛋白重链铰链区。在一些实施方式中，铰链区是源自受体的铰链区多肽(如，源自cd8的铰链区)。铰链区可以具有约4个氨基酸至约50个氨基酸的长度，如，约4个aa至约10个aa，约10个aa至约15个aa，约15个aa至约20个aa，约20个aa至约25个aa，约25个aa至约30个aa，约30个aa至约40个aa，或约40个aa至约50个aa。合适的铰链区可以容易选择并且可以拥有任何数目的合适长度，诸如1个氨基酸(如，gly)至20个氨基酸，2个氨基酸至15个氨基酸，3个氨基酸至12个氨基酸，包括4个氨基酸至10个氨基酸，5个氨基酸至9个氨基酸，6个氨基酸至8个氨基酸，或7个氨基酸至8个氨基酸，以及可以是1、2、3、4、5、6、或7个氨基酸。例如，铰链区包括甘氨酸聚合物(g)n、甘氨酸-丝氨酸聚合物(包括，例如，(gs)n、(gsggs)n(seqidno:1)和(gggs)n(seqidno:2)，其中n是至少1的整数)、甘氨酸-丙氨酸聚合物、丙氨酸-丝氨酸聚合物，和本领域内已知的其他柔性接头。可以使用甘氨酸和甘氨酸-丝氨酸聚合物；gly和ser两者相对地未结构化，并因此可以用作成分之间的中性粘连(tether)。可以使用甘氨酸聚合物；甘氨酸甚至比丙氨酸显著进入更多空间，并且比具有更长侧链的残基被更少限制(参见，如，scheraga,rev.computational.chem.(1992)2:73-142)。示例性铰链区可以包括氨基酸序列，其包括但不限于ggsg(seqidno:4)、ggsgg(seqidno:5)、gsgsg(seqidno:6)、gsggg(seqidno:7)、gggsg(seqidno:8)、gsssg(seqidno:9)等。在一些实施方式中，铰链区是免疫球蛋白重链铰链区。本领域内已知免疫球蛋白铰链区氨基酸序列；参见，如，tanetal.,proc.natl.acad.sci.usa(1990)87(1):162-166；和hucketal.,nucleicacidsres.(1986)14(4):1779-1789。作为非限制性实例，免疫球蛋白铰链区可以包括以下氨基酸序列中的一种：dktht(seqidno:74)；cppc(seqidno:75)；cpepkscdtpppcpr(seqidno:76)(参见，如，glaseretal.,j.biol.chem.(2005)280:41494-41503)；elktplgdttht(seqidno:77)；kscdkthtcp(seqidno:78)；kccvdcp(seqidno:79)；kygppcp(seqidno:80)；epkscdkthtcppcp(seqidno:81)(人igg1铰链)；erkccvecppcp(seqidno:82)(人igg2铰链)；elktplgdtthtcprcp(seqidno:83)(人igg3铰链)；spnmvphahhaq(seqidno:84)(人igg4铰链)；等。铰链区可以包括人igg1、igg2、igg3、或igg4铰链区的氨基酸序列。在一个实施方式中，与野生型(天然存在的)铰链区相比，铰链区可以包括一个或多个氨基酸取代和/或插入和/或缺失。例如，人igg1铰链的his229可以被tyr取代，以便铰链区包括序列epkscdktytcppcp(seqidno:85)；参见，如，yanetal.,j.biol.chem.(2012)287:5891-5897。在一个实施方式中，铰链区可以包括源自人cd8或其变体的氨基酸序列。跨膜结构域可以与任意铰链区结合和/或可以包括本文描述的一个或多个跨膜结构域。在一个实施方式中，跨膜结构域包括cd8跨膜结构域。在一个实施方式中，跨膜结构域包括cd8铰链区和cd8跨膜结构域。在一些实施方式中，主题car包括具有以下叙述的氨基酸序列的cd8铰链区：tttpaprpptpaptiasqplslrpeacrpaaggavhtrgldfacd(seqidno:86)，其可以由以下叙述的核酸序列编码：accacgacgccagcgccgcgaccaccaacaccggcgcccaccatcgcgtcgcagcccctgtccctgcgcccagaggcgtgccggccagcggcggggggcgcagtgcacacgagggggctggacttcgcctgtgat(seqidno:87)。本领域技术人员知晓跨膜结构域的容许变化，同时保持其预期功能。例如，在一些实施方式中，本发明的主题car包括含有cd8铰链区的跨膜结构域，该cd8铰链区包括如此氨基酸序列，该氨基酸序列与seqidno:86中叙述的氨基酸序列具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％的序列同一性。在一个实施方式中，car包括含有cd8铰链区的跨膜结构域，该cd8铰链区包括seqidno:86中叙述的氨基酸序列。在一些实施方式中，本发明的主题car包括含有cd8铰链区的跨膜结构域，该cd8铰链区由如此核酸序列编码，该核酸序列与seqidno:87中叙述的核酸序列具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％的序列同一性。在一个实施方式中，car包括含有cd8铰链区的跨膜结构域，该cd8铰链区由seqidno:87中叙述的核酸序列编码。在一些实施方式中，主题car包括具有以下叙述的氨基酸序列的cd8铰链区：iyiwaplagtcgvlllslvitlyc(seqidno:88)，其可以由以下叙述的核酸序列编码：atctacatctgggcgcccttggccgggacttgtggggtccttctcctgtcactggttatcaccctttactgc(seqidno:89)。本领域技术人员知晓跨膜结构域的容许变化，同时保持其预期功能。例如，在一些实施方式中，本发明的主题car包括含有cd8跨膜结构域的跨膜结构域，该cd8跨膜结构域包括如此氨基酸序列，该氨基酸序列与seqidno:88中叙述的氨基酸序列具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％的序列同一性。在一个实施方式中，car包括含有cd8跨膜结构域的跨膜结构域，该cd8跨膜结构域包括seqidno:88中叙述的氨基酸序列。在一些实施方式中，本发明的主题car包括含有cd8跨膜结构域的跨膜结构域，该cd8跨膜结构域由如此核酸序列编码，该核酸序列与seqidno:89中叙述的核酸序列具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％的序列同一性。在一个实施方式中，car包括含有cd8跨膜结构域的跨膜结构域，该cd8跨膜结构域由seqidno:89中叙述的核酸序列编码。在一些实施方式中，跨膜结构域包括具有以下叙述的氨基酸序列的cd8铰链区和cd8跨膜结构域：tttpaprpptpaptiasqplslrpeacrpaaggavhtrgldfacdiyiwaplagtcgvlllslvitlyc(seqidno:90)，其可以由以下叙述的核酸序列编码：accacgacgccagcgccgcgaccaccaacaccggcgcccaccatcgcgtcgcagcccctgtccctgcgcccagaggcgtgccggccagcggcggggggcgcagtgcacacgagggggctggacttcgcctgtgatatctacatctgggcgcccttggccgggacttgtggggtccttctcctgtcactggttatcaccctttactgc(seqidno:91)。本领域技术人员知晓跨膜结构域的容许变化，同时保持其预期功能。例如，在一些实施方式中，本发明的主题car包括含有cd8铰链区和cd8跨膜结构域的跨膜结构域，该cd8铰链区和cd8跨膜结构域包括如此氨基酸序列，该氨基酸序列与seqidno:90中叙述的氨基酸序列具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％的序列同一性。在一个实施方式中，car包括含有cd8铰链区和cd8跨膜结构域的跨膜结构域，该cd8铰链区和cd8跨膜结构域包括seqidno:90中叙述的氨基酸序列。在一些实施方式中，本发明的主题car包括含有cd8铰链区和cd8跨膜结构域的跨膜结构域，该cd8铰链区和cd8跨膜结构域由如此核酸序列编码，该核酸序列与seqidno:91中叙述的核酸序列具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％的序列同一性。在一个实施方式中，car包括含有cd8铰链区和cd8跨膜结构域的跨膜结构域，该cd8铰链区和cd8跨膜结构域由seqidno:91中叙述的核酸序列编码。在car的胞外结构域和跨膜结构域之间或在car的胞内结构域和跨膜结构域之间，可以并入间隔区结构域。如本文所使用的，术语“间隔区结构域”一般意思是起到在多肽链中将跨膜结构域链接至胞外结构域或胞内结构域功能的任何寡肽或多肽。间隔区结构域可以包括至多300个氨基酸，如，10至100个氨基酸，或25至50个氨基酸。在一些实施方式中，间隔区结构域可以是短的寡肽或多肽接头，如，长度在2和10个氨基酸之间。例如，甘氨酸-丝氨酸双联体提供主题car的跨膜结构域和胞内信号传导结构域之间特备适合的接头。胞内信号传导结构域本发明的主题car还包括胞内信号传导结构域。术语“胞内信号传导结构域”和“胞内结构域”本文中可互换使用。car的胞内信号传导结构域负责活化表达car的细胞(如，免疫细胞)的效应功能中的至少一项。胞内信号传导结构域转导效应功能信号并导向细胞(如，免疫细胞)以执行其专门功能，如伤害和/或毁坏靶细胞。本发明中使用的胞内结构域的实例包括但不限于表面受体的胞质部分、共刺激分子、和协同作用以启动t细胞中信号转导的任何分子，以及这些元件的任何衍生物或变体和具有相同功能能力的任何合成序列。胞内信号传导结构域的实例包括但不限于t细胞受体复合物或其任何同系物的ζ链，如，η链、fcsriγ和β链、mb1(iga)链、b29(ig)链等，人cd3ζ链、cd3多肽(δ、δ和ε)、syk家族酪氨酸激酶(syk、zap70等)、src家族酪氨酸激酶(lck、fyn、lyn等)，和参与t细胞转导的其他分子，诸如cd2、cd5和cd28。在一个实施方式中，胞内信号传导结构域可以是人cd3ζ链、fcyriii、fcsri、fc受体的胞质尾巴、带有免疫受体酪氨酸类活化基序(itam)的胞质受体，和其组合。在一个实施方式中，car的胞内信号传导结构域包括一种或多个共刺激分子的任意部分，诸如来自以下中的至少一个信号传导结构域：cd3、cd8、cd27、cd28、icos、4-1bb、pd-1、其任何衍生物或变体、具有相同功能能力的其任何合成序列、和其任意组合。胞内结构域的其他实例包括来自包括但不限于以下的一种或多种分子或受体的片段或结构域：tcr、cd3ζ、cd3γ、cd3δ、cd3ε、cd86、普通fcrγ、fcrβ(fcεrib)、cd79a、cd79b、fcγrlla、dap10、dap12、t细胞受体(tcr)、cd8、cd27、cd28、4-1bb(cd137)、ox9、ox40、cd30、cd40、pd-1、icos、kir家族蛋白、淋巴细胞功能相关抗原-1(lfa-1)、cd2、cd7、light、nkg2c、b7-h3、与cd83特异性结合的配体、cds、icam-1、gitr、baffr、hvem(lightr)、slamf7、nkp80(klrf1)、cd127、cd160、cd19、cd4、cd8α、cd8β、il2rβ、il2rγ、il7rα、itga4、vla1、cd49a、itga4、ia4、cd49d、itga6、vla-6、cd49f、itgad、cd1id、itgae、cd103、itgal、cd11a、lfa-1、itgam、cdlib、itgax、cd11c、itgbl、cd29、itgb2、cd18、lfa-1、itgb7、tnfr2、trance/rankl、dnam1(cd226)、slamf4(cd244、2b4)、cd84、cd96(tactile)、ceacam1、crtam、ly9(cd229)、cd160(by55)、psgl1、cd100(sema4d)、cd69、slamf6(ntb-a、ly108)、slam(slamf1、cd150、ipo-3)、blame(slamf8)、selplg(cd162)、ltbr、lat、gads、slp-76、pag/cbp、nkp44、nkp30、nkp46、nkg2d、toll样受体1(tlr1)、tlr2、tlr3、tlr4、tlr5、tlr6、tlr7、tlr8、tlr9、本文描述的其他共刺激分子，其任意衍生物、变体或片段，具有相同功能能力的共刺激分子的任何合成序列，和其组合。胞内结构域的另外实例包括但不限于若干类型的各种其他免疫信号传导受体的胞内信号传导结构域，包括但不限于第一、第二和第三代t细胞信号传导蛋白，包括cd3、b7家族共刺激，和肿瘤坏死因子受体(tnfr)超家族受体(参见，如，park和brentjens,j.clin.oncol.(2015)33(6):651-653)。另外地，胞内信号传导结构域可以包括nk和nkt细胞使用的信号传导结构域(参见，如，hermanson和kaufman,front.immunol.(2015)6:195)，诸如nkp30的信号传导结构域(b7-h6)(参见，如，zhangetal.,j.immunol.(2012)189(5):2290-2299),和dap12(参见，如，topferetal.,j.immunol.(2015)194(7):3201-3212)，nkg2d，nkp44，nkp46，dap10，和cd3z。本发明的主题car中适合使用的胞内信号传导结构域包括响应于car的活化(即，通过抗原和二聚化剂活化的)提供不同和可检测信号(如，通过细胞增加一种或多种细胞因子的产生；靶基因转录的变化；蛋白活性的变化；细胞行为的变化(如细胞死亡)；细胞增殖；细胞分化；细胞存活；细胞信号传导应答的调制；等)的任何期望的信号传导结构域。在一些实施方式中，胞内信号传导结构域包括以下描述的至少一种(如，一、二、三、四、五、六种等)itam基序。在一些实施方式中，胞内信号传导结构域包括dap10/cd28型信号传导链。在一些实施方式中，胞内信号传导结构域不是共价地附接至膜结合的car，而是在胞质中扩散。本发明的主题car中适合使用的胞内信号传导结构域包括含免疫受体酪氨酸类活化基序(itam)的胞内信号传导多肽。在一些实施方式中，itam基序在胞内信号传导结构域中重复两次，其中itam基序的第一和第二情况彼此分开6至8个氨基酸。在一个实施方式中，主题car的胞内信号传导结构域包括3个itam基序。在一些实施方式中，胞内信号传导结构域包括含有免疫受体酪氨酸类活化基序(itam)的人免疫球蛋白受体的信号传导结构域，诸如但不限于fcγri、fcγriia、fcγriic、fcγriiia、fcrl5(参见，如，gillisetal.,front.immunol.(2014)5:254)。合适的胞内信号传导结构域可以是源自含有itam基序的多肽的含有itam基序的部分。例如，合适的胞内信号传导结构域可以是来自任何含itam基序的蛋白的含itam基序的结构域。因此，合适的胞内信号传导结构域不需要含有其源自的整个蛋白的整个序列。合适的含itam基序的多肽的实例包括但不限于：dap12、fcer1g(fcε受体iγ链)、cd3d(cd3δ)、cd3e(cd3ε)、cd3g(cd3γ)、cd3z(cd3ζ)、和cd79a(抗原受体复合物相关的蛋白α链)。在一个实施方式中，胞内信号传导结构域源自dap12(也称作tyrobp；tyro蛋白酪氨酸激酶结合蛋白；karap；plosl；dnax-活化蛋白12；kar-相关蛋白；tyro蛋白酪氨酸激酶结合蛋白；杀伤活化受体相关蛋白；杀伤活化受体相关蛋白；等)。在一个实施方式中，胞内信号传导结构域源自fcer1g(也称为fcrg；fcε受体iγ链；fc受体γ-链；fc-εri-γ；fcrγ；fcerlγ；高亲和力免疫球蛋白ε受体亚基γ；免疫球蛋白e受体、高亲和力、γ链；等)。在一个实施方式中，胞内信号传导结构域源自t-细胞表面糖蛋白cd3δ链(也称为cd3d；cd3-δ；t3d；cd3抗原、δ亚基；cd3δ；cd3d抗原、δ多肽(tit3复合物)；okt3、δ链；t-细胞受体t3δ链；t-细胞表面糖蛋白cd3δ链；等)。在一个实施方式中，胞内信号传导结构域源自t-细胞表面糖蛋白cd3ε链(也称为cd3e、t-细胞表面抗原t3/leu-4ε链、t-细胞表面糖蛋白cd3ε链、ai504783、cd3、cd3ε、t3e等)。在一个实施方式中，胞内信号传导结构域源自t-细胞表面糖蛋白cd3γ链(也称为cd3g、t-细胞受体t3γ链、cd3-γ、t3g、γ多肽(tit3复合物)等)。在一个实施方式中，胞内信号传导结构域源自t-细胞表面糖蛋白cd3ζ链(也称为cd3z、t-细胞受体t3ζ链、cd247、cd3-z、cd3h、cd3q、t3z、tcrz等)。在一个实施方式中，胞内信号传导结构域源自cd79a(也称为b-细胞抗原受体复合物相关蛋白α链；cd79a抗原(免疫球蛋白相关α)；mb-1膜糖蛋白；ig-α；膜结合免疫球蛋白相关蛋白；表面igm相关蛋白；等)。在一个实施方式中，适合用于本公开的fn3car中的胞内信号传导结构域包括dap10/cd28型信号传导链。在一个实施方式中，适合用于本公开的fn3car中的胞内信号传导结构域包括zap70多肽。在一些实施方式中，胞内信号传导结构域包括tcrζ、fcrγ、fcrβ、cd3γ、cd3δ、cd3ε、cd5、cd22、cd79a、cd79b、或cd66d的胞质信号传导结构域。在一个实施方式中，car中的胞内信号传导结构域包括人cd3ζ的胞质信号传导结构域。虽然通常可以采用整个胞内信号传导结构域，但是在许多情况下并不必须使用整个链。关于使用胞内信号传导结构域的截短部分，可以使用这类截短部分代替完整链，只要其转导效应功能信号。胞内信号传导结构域包括胞内信号传导结构域的足以转导效应功能信号的任何截短部分。本文描述的胞内信号传导结构域可以与本文描述的任何抗原结合结构域、本文描述的任何跨膜结构、或本文描述的可以包括在car中的任何其他结构域结合。在一个实施方式中，主题car的胞内结构域包括含有以下叙述的氨基酸序列的4-1bb结构域：krgrkkllyifkqpfmrpvqttqeedgcscrfpeeeeggcel(seqidno:92)，其可以由以下叙述的核酸序列编码：aaacggggcagaaagaaactcctgtatatattcaaacaaccatttatgagaccagtacaaactactcaagaggaagacggctgtagctgccgatttccagaagaagaagaaggaggatgtgaactg(seqidno:93)，或由以下叙述的核酸序列编码：aaacggggcagaaagaaactcctgtatatattcaaacaaccatttatgagaccagtacaaactactcaagaggaagatggctgtagctgccgatttccagaagaagaagaaggaggatgtgaactg(seqidno:94)。本领域技术人员将知晓胞内结构域的容许变化，但保持其预期功能。例如，在一些实施方式中，本发明的主题car包括含有4-1bb结构域的胞内结构域，该4-1bb结构域包括如此氨基酸序列，该氨基酸序列与seqidno:92中叙述的氨基酸序列具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％的序列同一性。在一个实施方式中，car包括含有4-1bb结构域的胞内结构域，该4-1bb结构域包括seqidno:92中叙述的氨基酸序列。在一些实施方式中，本发明的主题car包括含有4-1bb结构域的胞内结构域，该4-1bb结构域由如此核酸序列编码，该核酸序列与seqidno:93或94中叙述的核酸序列具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％的序列同一性。在一个实施方式中，car包括含有4-1bb结构域的胞内结构域，该4-1bb结构域由seqidno:93或94中叙述的核酸序列编码。在一个实施方式中，主题car的胞内结构域包括含有以下叙述的氨基酸序列的icos结构域：tkkkysssvhdpngeymfmravntakksrltdvtl(seqidno:203)，其可以由以下叙述的核酸序列编码：acaaaaaagaagtattcatccagtgtgcacgaccctaacggtgaatacatgttcatgagagcagtgaacacagccaaaaaatccagactcacagatgtgacccta(seqidno:204)。本领域技术人员将知晓胞内结构域的容许变化，但保持其预期功能。例如，在一些实施方式中，本发明的主题car包括含有icos结构域的胞内结构域，该icos结构域包括如此氨基酸序列，该氨基酸序列与seqidno:203中叙述的氨基酸序列具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％的序列同一性。在一个实施方式中，car包括含有icos结构域的胞内结构域，该icos结构域包括seqidno:203中叙述的氨基酸序列。在一些实施方式中，本发明的主题car包括含有icos结构域的胞内结构域，该icos结构域由如此核酸序列编码，该核酸序列与seqidno:204中叙述的核酸序列具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％的序列同一性。在一个实施方式中，car包括含有icos结构域的胞内结构域，该icos结构域由seqidno:204中叙述的核酸序列编码。在一个实施方式中，主题car的胞内结构域包括含有以下叙述的氨基酸序列的变体icos结构域：tkkkysssvhdpngeymnmravntakksrltdvtl(seqidno:95)，其可以由以下叙述的核酸序列编码：acaaaaaagaagtattcatccagtgtgcacgaccctaacggtgaatacatgaacatgagagcagtgaacacagccaaaaaatccagactcacagatgtgacccta(seqidno:96)。变体icos结构域本文中也称为icos(ymnm)。本领域技术人员将知晓胞内结构域的容许变化，但保持其预期功能。例如，在一些实施方式中，本发明的主题car包括含有icos结构域的胞内结构域，该icos结构域包括如此氨基酸序列，该氨基酸序列与seqidno:95中叙述的氨基酸序列具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％的序列同一性。在一个实施方式中，car包括含有icos结构域的胞内结构域，该icos结构域包括seqidno:95中叙述的氨基酸序列。在一些实施方式中，本发明的主题car包括含有icos结构域的胞内结构域，该icos结构域由如此核酸序列编码，该核酸序列与seqidno:96中叙述的核酸序列具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％的序列同一性。在一个实施方式中，car包括含有icos结构域的胞内结构域，该icos结构域由seqidno:96中叙述的核酸序列编码。在一个实施方式中，主题car的胞内结构域包括含有以下叙述的氨基酸序列的cd3ζ结构域：rvkfsrsadapaykqgqnqlynelnlgrreeydvldkrrgrdpemggkprrknpqeglynelqkdkmaeayseigmkgerrrgkghdglyqglstatkdtydalhmqalppr(seqidno:97)，其可以由以下叙述的核酸序列编码：agagtgaagttcagcaggagcgcagacgcccccgcgtacaagcagggccagaaccagctctataacgagctcaatctaggacgaagagaggagtacgatgttttggacaagagacgtggccgggaccctgagatggggggaaagccgagaaggaagaaccctcaggaaggcctgtacaatgaactgcagaaagataagatggcggaggcctacagtgagattgggatgaaaggcgagcgccggaggggcaaggggcacgatggcctttaccagggtctcagtacagccaccaaggacacctacgacgcccttcacatgcaggccctgccccctcgc(seqidno:98)，或由以下叙述的核酸序列编码：agagtgaagttcagcaggagcgcagacgcccccgcgtacaagcagggccagaaccagctctataacgagctcaatctaggacgaagagaggagtacgacgttttggacaagagacgtggccgggaccctgagatggggggaaagccgagaaggaagaaccctcaggaaggcctgtacaacgaactgcagaaagataagatggcggaggcctacagtgagattgggatgaaaggcgagcgccggaggggcaaggggcacgacggcctttaccagggtctcagtacagccaccaaggacacctacgacgcccttcacatgcaggccctgccccctcgc(seqidno:99)。本领域技术人员将知晓胞内结构域的容许变化，但保持其预期功能。例如，在一些实施方式中，本发明的主题car包括含有cd3ζ结构域的胞内结构域，该cd3ζ结构域包括如此氨基酸序列，该氨基酸序列与seqidno:97中叙述的氨基酸序列具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％的序列同一性。在一个实施方式中，car包括含有cd3ζ结构域的胞内结构域，其包括seqidno:97中叙述的氨基酸序列。在一些实施方式中，本发明的主题car包括含有cd3ζ结构域的胞内结构域，该cd3ζ结构域由如此核酸序列编码，该核酸序列与seqidno:98或99中叙述的核酸序列具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％的序列同一性。在一个实施方式中，car包括含有cd3ζ结构域的胞内结构域，该cd3ζ结构域由seqidno:98或99中叙述的核酸序列编码。cd3ζ结构域可以包括以下叙述的氨基酸序列：rvkfsrsadapayqqgqnqlynelnlgrreeydvldkrrgrdpemggkprrknpqeglynelqkdkmaeayseigmkgerrrgkghdglyqglstatkdtydalhmqalppr(seqidno:100)，其可以由以下叙述的核酸序列编码：agagtgaagttcagcaggagcgcagacgcccccgcgtaccagcagggccagaaccagctctataacgagctcaatctaggacgaagagaggagtacgatgttttggacaagagacgtggccgggaccctgagatggggggaaagccgagaaggaagaaccctcaggaaggcctgtacaatgaactgcagaaagataagatggcggaggcctacagtgagattgggatgaaaggcgagcgccggaggggcaaggggcacgatggcctttaccagggtctcagtacagccaccaaggacacctacgacgcccttcacatgcaggccctgccccctcgc(seqidno:101)。本领域技术人员将知晓胞内结构域的容许变化，但保持其预期功能。例如，在一些实施方式中，本发明的主题car包括含有cd3ζ结构域的胞内结构域，该cd3ζ结构域包括如此氨基酸序列，该氨基酸序列与seqidno:100中叙述的氨基酸序列具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％的序列同一性。在一个实施方式中，本发明的主题car包括含有cd3ζ结构域的胞内结构域，该cd3ζ结构域包括seqidno:100中叙述的氨基酸序列。在一些实施方式中，本发明的主题car包括含有cd3ζ结构域的胞内结构域，该cd3ζ结构域由如此核酸序列编码，该核酸序列与seqidno:101中叙述的核酸序列具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％的序列同一性。在一个实施方式中，本发明的主题car包括含有cd3ζ结构域的胞内结构域，该cd3ζ结构域由seqidno:101中叙述的核酸序列编码。在一个实施方式中，car包括含有seqidno:97或100中叙述的氨基酸序列的cd3ζ结构域的胞内结构域。在一个示例性实施方式中，主题car的胞内结构域包括含有以下叙述的氨基酸序列的4-1bb结构域和cd3ζ结构域：krgrkkllyifkqpfmrpvqttqeedgcscrfpeeeeggcelrvkfsrsadapaykqgqnqlynelnlgrreeydvldkrrgrdpemggkprrknpqeglynelqkdkmaeayseigmkgerrrgkghdglyqglstatkdtydalhmqalppr(seqidno:102)，其可以由以下叙述的核酸序列编码：aaacggggcagaaagaaactcctgtatatattcaaacaaccatttatgagaccagtacaaactactcaagaggaagacggctgtagctgccgatttccagaagaagaagaaggaggatgtgaactgagagtgaagttcagcaggagcgcagacgcccccgcgtacaagcagggccagaaccagctctataacgagctcaatctaggacgaagagaggagtacgacgttttggacaagagacgtggccgggaccctgagatggggggaaagccgagaaggaagaaccctcaggaaggcctgtacaacgaactgcagaaagataagatggcggaggcctacagtgagattgggatgaaaggcgagcgccggaggggcaaggggcacgacggcctttaccagggtctcagtacagccaccaaggacacctacgacgcccttcacatgcaggccctgccccctcgc(seqidno:103)，或由以下叙述的核酸序列编码：aaacggggcagaaagaaactcctgtatatattcaaacaaccatttatgagaccagtacaaactactcaagaggaagatggctgtagctgccgatttccagaagaagaagaaggaggatgtgaactgagagtgaagttcagcaggagcgcagacgcccccgcgtacaagcagggccagaaccagctctataacgagctcaatctaggacgaagagaggagtacgatgttttggacaagagacgtggccgggaccctgagatggggggaaagccgagaaggaagaaccctcaggaaggcctgtacaatgaactgcagaaagataagatggcggaggcctacagtgagattgggatgaaaggcgagcgccggaggggcaaggggcacgatggcctttaccagggtctcagtacagccaccaaggacacctacgacgcccttcacatgcaggccctgccccctcgc(seqidno:104)。本领域技术人员将知晓胞内结构域的容许变化，但保持其预期功能。例如，在一些实施方式中，本发明的主题car包括含有4-1bb结构域和cd3ζ结构域的胞内结构域，该4-1bb结构域和cd3ζ结构域包括如此氨基酸序列，该氨基酸序列与seqidno:102中叙述的氨基酸序列具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％的序列同一性。在一个实施方式中，car包括含有4-1bb结构域和cd3ζ结构域的胞内结构域，该4-1bb结构域和cd3ζ结构域包括seqidno:102中叙述的氨基酸序列。在一些实施方式中，本发明的主题car包括含有4-1bb结构域和cd3ζ结构域的胞内结构域，该4-1bb结构域和cd3ζ结构域由如此核酸序列编码，该核酸序列与seqidno:103或104中叙述的核酸序列具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％的序列同一性。在一个实施方式中，car包括含有4-1bb结构域和cd3ζ结构域的胞内结构域，该4-1bb结构域和cd3ζ结构域由seqidno:103或104中叙述的核酸序列编码。在一个示例性实施方式中，主题car的胞内结构域包括含有以下叙述的氨基酸序列的icos结构域和cd3ζ结构域：tkkkysssvhdpngeymfmravntakksrltdvtlrvkfsrsadapayqqgqnqlynelnlgrreeydvldkrrgrdpemggkpqrrknpqeglynelqkdkmaeayseigmkgerrrgkghdglyqglstatkdtydalhmqalppr(seqidno:205)，其可以由以下叙述的核酸序列编码：acaaaaaagaagtattcatccagtgtgcacgaccctaacggtgaatacatgttcatgagagcagtgaacacagccaaaaaatccagactcacagatgtgaccctaagagtgaagttcagcaggagcgcagacgcccccgcgtaccagcagggccagaaccagctctataacgagctcaatctaggacgaagagaggagtacgatgttttggacaagagacgtggccgggaccctgagatggggggaaagccgcagagaaggaagaaccctcaggaaggcctgtacaatgaactgcagaaagataagatggcggaggcctacagtgagattgggatgaaaggcgagcgccggaggggcaaggggcacgatggcctttaccagggtctcagtacagccaccaaggacacctacgacgcccttcacatgcaggccctgccccctcgc(seqidno:206)。本领域技术人员将知晓胞内结构域的容许变化，但保持其预期功能。例如，在一些实施方式中，本发明的主题car包括含有icos结构域和cd3ζ结构域的胞内结构域，该icos结构域和cd3ζ结构域氨包括如此氨基酸序列，该氨基酸序列与seqidno:205中叙述的氨基酸序列具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％的序列同一性。在一个实施方式中，car包括含有icos结构域和cd3ζ结构域的胞内结构域，该icos结构域和cd3ζ结构域包括seqidno:205中叙述的氨基酸序列。在一些实施方式中，本发明的主题car包括含有icos结构域和cd3ζ结构域的胞内结构域，该icos结构域和cd3ζ结构域由如此核酸序列编码，该核酸序列与seqidno:206中叙述的核酸序列具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％的序列同一性。在一个实施方式中，car包括含有icos结构域和cd3ζ结构域的胞内结构域，该icos结构域和cd3ζ结构域由seqidno:206中叙述的核酸序列编码。在一个示例性实施方式中，主题car的胞内结构域包括含有以下叙述的氨基酸序列的变体icos结构域和cd3ζ结构域：tkkkysssvhdpngeymnmravntakksrltdvtlrvkfsrsadapayqqgqnqlynelnlgrreeydvldkrrgrdpemggkpqrrknpqeglynelqkdkmaeayseigmkgerrrgkghdglyqglstatkdtydalhmqalppr(seqidno:207)，其可以由以下叙述的核酸序列编码：acaaaaaagaagtattcatccagtgtgcacgaccctaacggtgaatacatgaacatgagagcagtgaacacagccaaaaaatccagactcacagatgtgaccctaagagtgaagttcagcaggagcgcagacgcccccgcgtaccagcagggccagaaccagctctataacgagctcaatctaggacgaagagaggagtacgatgttttggacaagagacgtggccgggaccctgagatggggggaaagccgcagagaaggaagaaccctcaggaaggcctgtacaatgaactgcagaaagataagatggcggaggcctacagtgagattgggatgaaaggcgagcgccggaggggcaaggggcacgatggcctttaccagggtctcagtacagccaccaaggacacctacgacgcccttcacatgcaggccctgccccctcgc(seqidno:208)。本领域技术人员将知晓胞内结构域的容许变化，但保持其预期功能。例如，在一些实施方式中，本发明的主题car包括含有变体icos结构域和cd3ζ结构域的胞内结构域，该变体icos结构域和cd3ζ结构域包括如此氨基酸序列，该氨基酸序列与seqidno:207中叙述的氨基酸序列具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％的序列同一性。在一个实施方式中，car包括含有变体icos结构域和cd3ζ结构域的胞内结构域，该变体icos结构域和cd3ζ结构域包括seqidno:207中叙述的氨基酸序列。在一些实施方式中，本发明的主题car包括含有变体icos结构域和cd3ζ结构域的胞内结构域，该变体icos结构域和cd3ζ结构域由如此核酸序列编码，该核酸序列与seqidno:208中叙述的核酸序列具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％的序列同一性。在一个实施方式中，car包括含有变体icos结构域和cd3ζ结构域的胞内结构域，该变体icos结构域和cd3ζ结构域由seqidno:208中叙述的核酸序列编码。car序列本发明的主题car可以选自j591鼠类psma-car、人源化j591psma-car、1c3人psma-car、2a10人psma-car、2f5人psma-car、和2c6人psma-car。在一个实施方式中，本发明的主题car是j591鼠类psma-car。在一个实施方式中，j591鼠类psma-car包括以下叙述的氨基酸序列：malpvtalllplalllhaarpgsdivmtqshkfmstsvgdrvsiickasqdvgtavdwyqqkpgqspklliywastrhtgvpdrftgsgsgtdftltitnvqsedladyfcqqynsypltfgagtmldlkggggsggggssgggsevqlqqsgpelvkpgtsvriscktsgytfteytihwvkqshgkslewigninpnnggttynqkfedkatltvdkssstaymelrsltsedsavyycaagwnfdywgqgttltvssassgtttpaprpptpaptiasqplslrpeacrpaaggavhtrgldfacdiyiwaplagtcgvlllslvitlyckrgrkkllyifkqpfmrpvqttqeedgcscrfpeeeeggcelrvkfsrsadapaykqgqnqlynelnlgrreeydvldkrrgrdpemggkprrknpqeglynelqkdkmaeayseigmkgerrrgkghdglyqglstatkdtydalhmqalppr(seqidno:105)，其可以由以下叙述的核酸序列编码：atggccctgcctgtgacagccctgctgctgcctctggctctgctgctgcacgccgccagacctggatctgacattgtgatgacccagtctcacaaattcatgtccacatcagtaggagacagggtcagcatcatctgtaaggccagtcaagatgtgggtactgctgtagactggtatcaacagaaaccaggacaatctcctaaactactgatttattgggcatccactcggcacactggagtccctgatcgcttcacaggcagtggatctgggacagacttcactctcaccattactaacgttcagtctgaagacttggcagattatttctgtcagcaatataacagctatcctctcacgttcggtgctgggaccatgctggacctgaaaggaggcggaggatctggcggcggaggaagttctggcggaggcagcgaggtgcagctgcagcagagcggacccgagctcgtgaagcctggaacaagcgtgcggatcagctgcaagaccagcggctacaccttcaccgagtacaccatccactgggtcaagcagtcccacggcaagagcctggagtggatcggcaatatcaaccccaacaacggcggcaccacctacaaccagaagttcgaggacaaggccaccctgaccgtggacaagagcagcagcaccgcctacatggaactgcggagcctgaccagcgaggacagcgccgtgtactattgtgccgccggttggaacttcgactactggggccagggcacaaccctgacagtgtctagcgctagctccggaaccacgacgccagcgccgcgaccaccaacaccggcgcccaccatcgcgtcgcagcccctgtccctgcgcccagaggcgtgccggccagcggcggggggcgcagtgcacacgagggggctggacttcgcctgtgatatctacatctgggcgcccttggccgggacttgtggggtccttctcctgtcactggttatcaccctttactgcaaacggggcagaaagaaactcctgtatatattcaaacaaccatttatgagaccagtacaaactactcaagaggaagacggctgtagctgccgatttccagaagaagaagaaggaggatgtgaactgagagtgaagttcagcaggagcgcagacgcccccgcgtacaagcagggccagaaccagctctataacgagctcaatctaggacgaagagaggagtacgacgttttggacaagagacgtggccgggaccctgagatggggggaaagccgagaaggaagaaccctcaggaaggcctgtacaacgaactgcagaaagataagatggcggaggcctacagtgagattgggatgaaaggcgagcgccggaggggcaaggggcacgacggcctttaccagggtctcagtacagccaccaaggacacctacgacgcccttcacatgcaggccctgccccctcgc(seqidno:106)。在一个实施方式中，本发明的主题car是人源化psma-car，如，人源化j591psma-car。在此类实施方式中，人源化psma-car包括pct公开号wo2017212250a1和wo2018033749a1中公开的任何重链和轻链可变区。例如，本发明的人源化psma-car可以包括含有其中公开的任何重链和轻链可变区的scfv，参见，如，本公开的表19中叙述的序列。在一个实施方式中，本发明的主题car是1c3人psma-car。在一个实施方式中，1c3人psma-car包括以下叙述的氨基酸序列：malpvtalllplalllhaarpqvqlvesgggvvqpgrslrlscaasgftfssyamhwvrqapgkglewvavisydgnnkyyadsvkgrftisrdnskntlylqmnslraedtavyycaravpwgsryyyygmdvwgqgttvtvssggggsggggsggggsaiqltqspsslsasvgdrvtitcrasqgissalawyqqksgkapkllifdasslesgvpsrfsgsgsgtdftltisslqpedfatyycqqfnsypltfgggtkveiktttpaprpptpaptiasqplslrpeacrpaaggavhtrgldfacdiyiwaplagtcgvlllslvitlyckrgrkkllyifkqpfmrpvqttqeedgcscrfpeeeeggcelrvkfsrsadapaykqgqnqlynelnlgrreeydvldkrrgrdpemggkprrknpqeglynelqkdkmaeayseigmkgerrrgkghdglyqglstatkdtydalhmqalppr(seqidno:107)，其可以由以下叙述的核酸序列编码：atggccttaccagtgaccgccttgctcctgccgctggccttgctgctccacgccgccaggccgcaggtgcaactggtggagtctgggggaggcgtggtccagcctgggaggtccctgagactctcctgtgcagcctctggattcaccttcagtagctatgctatgcactgggtccgccaggctccaggcaaggggctggagtgggtggcagttatatcatatgatggaaacaataaatactacgcagactccgtgaagggccgattcaccatctccagagacaattccaagaacacgctgtatctgcaaatgaacagcctgagagctgaggacacggctgtgtattactgtgcgagagccgtcccctggggatcgaggtactactactacggtatggacgtctggggccaagggaccacggtcaccgtctcctcaggtggcggtggctcgggcggtggtgggtcgggtggcggcggatctgccatccagttgacccagtctccatcctccctgtctgcatctgtaggagacagagtcaccatcacttgccgggcaagtcagggcattagcagtgctttagcctggtatcagcagaaatcagggaaagctcctaagctcctgatctttgatgcctccagtttggaaagtggggtcccatcaaggttcagcggcagtggatctgggacagatttcactctcaccatcagcagcctgcagcctgaagattttgcaacttattactgtcaacagtttaacagttatcctctcactttcggcggagggaccaaggtggagatcaaaaccacgacgccagcgccgcgaccaccaacaccggcgcccaccatcgcgtcgcagcccctgtccctgcgcccagaggcgtgccggccagcggcggggggcgcagtgcacacgagggggctggacttcgcctgtgatatctacatctgggcgcccttggccgggacttgtggggtccttctcctgtcactggttatcaccctttactgcaaacggggcagaaagaaactcctgtatatattcaaacaaccatttatgagaccagtacaaactactcaagaggaagacggctgtagctgccgatttccagaagaagaagaaggaggatgtgaactgagagtgaagttcagcaggagcgcagacgcccccgcgtacaagcagggccagaaccagctctataacgagctcaatctaggacgaagagaggagtacgacgttttggacaagagacgtggccgggaccctgagatggggggaaagccgagaaggaagaaccctcaggaaggcctgtacaacgaactgcagaaagataagatggcggaggcctacagtgagattgggatgaaaggcgagcgccggaggggcaaggggcacgacggcctttaccagggtctcagtacagccaccaaggacacctacgacgcccttcacatgcaggccctgccccctcgc(seqidno:108)。在一个实施方式中，本发明的主题car是2a10人psma-car。在一个实施方式中，2a10人psma-car包括以下叙述的氨基酸序列：malpvtalllplalllhaarpevqlvqsgaevkkpgeslkisckgsgysftsnwigwvrqmpgkglewmgiiypgdsdtryspsfqgqvtisadksistaylqwsslkasdtamyycarqtgflwssdlwgrgtlvtvssggggsggggsggggsaiqltqspsslsasvgdrvtitcrasqdissalawyqqkpgkapklliydasslesgvpsrfsgygsgtdftltinslqpedfatyycqqfnsypltfgggtkveiktttpaprpptpaptiasqplslrpeacrpaaggavhtrgldfacdiyiwaplagtcgvlllslvitlyckrgrkkllyifkqpfmrpvqttqeedgcscrfpeeeeggcelrvkfsrsadapaykqgqnqlynelnlgrreeydvldkrrgrdpemggkprrknpqeglynelqkdkmaeayseigmkgerrrgkghdglyqglstatkdtydalhmqalppr(seqidno:109)，其可以由以下叙述的核酸序列编码：atggccttaccagtgaccgccttgctcctgccgctggccttgctgctccacgccgccaggccggaggtgcagctggtgcagtctggagcagaggtgaaaaagcccggggagtctctgaagatctcctgtaagggttctggatacagctttaccagtaactggatcggctgggtgcgccagatgcccgggaaaggcctggagtggatggggatcatctatcctggtgactctgataccagatacagcccgtccttccaaggccaggtcaccatctcagccgacaagtccatcagcaccgcctacctgcagtggagcagcctgaaggcctcggacaccgccatgtattactgtgcgaggcaaactggtttcctctggtcctccgatctctggggccgtggcaccctggtcactgtctcctcaggtggcggtggctcgggcggtggtgggtcgggtggcggcggatctgccatccagttgacccagtctccatcctccctgtctgcatctgtaggagacagagtcaccatcacttgccgggcaagtcaggacattagcagtgctttagcctggtatcaacagaaaccagggaaagctcctaagctcctgatctatgatgcctccagtttggaaagtggggtcccatcaaggttcagcggctatggatctgggacagatttcactctcaccatcaacagcctgcagcctgaagattttgcaacttattactgtcaacagtttaatagttacccgctcactttcggcggagggaccaaggtggagatcaaaaccacgacgccagcgccgcgaccaccaacaccggcgcccaccatcgcgtcgcagcccctgtccctgcgcccagaggcgtgccggccagcggcggggggcgcagtgcacacgagggggctggacttcgcctgtgatatctacatctgggcgcccttggccgggacttgtggggtccttctcctgtcactggttatcaccctttactgcaaacggggcagaaagaaactcctgtatatattcaaacaaccatttatgagaccagtacaaactactcaagaggaagacggctgtagctgccgatttccagaagaagaagaaggaggatgtgaactgagagtgaagttcagcaggagcgcagacgcccccgcgtacaagcagggccagaaccagctctataacgagctcaatctaggacgaagagaggagtacgacgttttggacaagagacgtggccgggaccctgagatggggggaaagccgagaaggaagaaccctcaggaaggcctgtacaacgaactgcagaaagataagatggcggaggcctacagtgagattgggatgaaaggcgagcgccggaggggcaaggggcacgacggcctttaccagggtctcagtacagccaccaaggacacctacgacgcccttcacatgcaggccctgccccctcgc(seqidno:110)。在一个实施方式中，本发明的主题car是2f5人psma-car。在一个实施方式中，2f5人psma-car包括4-1bb结构域和cd3ζ结构域，该4-1bb结构域和cd3ζ结构域包括以下叙述的氨基酸序列：malpvtalllplalllhaarpevqlvqsgaevkkpgeslkisckgsgysftsnwigwvrqmpgkglewmgiiypgdsdtryspsfqgqvtisadksistaylqwnslkasdtamyycarqtgflwsfdlwgrgtlvtvssggggsggggsggggsaiqltqspsslsasvgdrvtitcrasqdissalawyqqkpgkapklliydasslesgvpsrfsgsgsgtdftltisslqpedfatyycqqfnsypltfgggtkveikiktttpaprpptpaptiasqplslrpeacrpaaggavhtrgldfacdiyiwaplagtcgvlllslvitlyckrgrkkllyifkqpfmrpvqttqeedgcscrfpeeeeggcelrvkfsrsadapaykqgqnqlynelnlgrreeydvldkrrgrdpemggkprrknpqeglynelqkdkmaeayseigmkgerrrgkghdglyqglstatkdtydalhmqalppr(seqidno:111)，其可以由以下叙述的核酸序列编码：atggccttaccagtgaccgccttgctcctgccgctggccttgctgctccacgccgccaggccggaggtgcagctggtgcagtctggagcagaggtgaaaaagcccggggagtctctgaagatctcctgtaagggttctggatacagttttaccagcaactggatcggctgggtgcgccagatgcccgggaaaggcctggagtggatggggatcatctatcctggtgactctgataccagatacagcccgtccttccaaggccaggtcaccatctcagccgacaagtccatcagcaccgcctacctgcagtggaacagcctgaaggcctcggacaccgccatgtattactgtgcgagacaaactggtttcctctggtccttcgatctctggggccgtggcaccctggtcactgtctcctcaggtggcggtggctcgggcggtggtgggtcgggtggcggcggatctgccatccagttgacccagtctccatcctccctgtctgcatctgtaggagacagagtcaccatcacttgccgggcaagtcaggacattagcagtgctttagcctggtatcagcagaaaccggggaaagctcctaagctcctgatctatgatgcctccagtttggaaagtggggtcccatcaaggttcagcggcagtggatctgggacagatttcactctcaccatcagcagcctgcagcctgaagattttgcaacttattactgtcaacagtttaatagttacccgctcactttcggcggagggaccaaggtggagatcaaaatcaaaaccacgacgccagcgccgcgaccaccaacaccggcgcccaccatcgcgtcgcagcccctgtccctgcgcccagaggcgtgccggccagcggcggggggcgcagtgcacacgagggggctggacttcgcctgtgatatctacatctgggcgcccttggccgggacttgtggggtccttctcctgtcactggttatcaccctttactgcaaacggggcagaaagaaactcctgtatatattcaaacaaccatttatgagaccagtacaaactactcaagaggaagacggctgtagctgccgatttccagaagaagaagaaggaggatgtgaactgagagtgaagttcagcaggagcgcagacgcccccgcgtacaagcagggccagaaccagctctataacgagctcaatctaggacgaagagaggagtacgacgttttggacaagagacgtggccgggaccctgagatggggggaaagccgagaaggaagaaccctcaggaaggcctgtacaacgaactgcagaaagataagatggcggaggcctacagtgagattgggatgaaaggcgagcgccggaggggcaaggggcacgacggcctttaccagggtctcagtacagccaccaaggacacctacgacgcccttcacatgcaggccctgccccctcgc(seqidno:112)。在一个实施方式中，本发明的主题car是2f5人psma-car。在一个实施方式中，2f5人psma-car包括icos结构域和cd3ζ结构域，该icos结构域和cd3ζ结构域含有以下叙述的氨基酸序列：malpvtalllplalllhaarpevqlvqsgaevkkpgeslkisckgsgysftsnwigwvrqmpgkglewmgiiypgdsdtryspsfqgqvtisadksistaylqwnslkasdtamyycarqtgflwsfdlwgrgtlvtvssggggsggggsggggsaiqltqspsslsasvgdrvtitcrasqdissalawyqqkpgkapklliydasslesgvpsrfsgsgsgtdftltisslqpedfatyycqqfnsypltfgggtkveikiktttpaprpptpaptiasqplslrpeacrpaaggavhtrgldfacdfwlpigcaafvvvcilgcilicwltkkkysssvhdpngeymfmravntakksrltdvtlrvkfsrsadapayqqgqnqlynelnlgrreeydvldkrrgrdpemggkpqrrknpqeglynelqkdkmaeayseigmkgerrrgkghdglyqglstatkdtydalhmqalppr(seqidno:209)，其可以由以下叙述的核酸序列编码：atggccttaccagtgaccgccttgctcctgccgctggccttgctgctccacgccgccaggccggaggtgcagctggtgcagtctggagcagaggtgaaaaagcccggggagtctctgaagatctcctgtaagggttctggatacagttttaccagcaactggatcggctgggtgcgccagatgcccgggaaaggcctggagtggatggggatcatctatcctggtgactctgataccagatacagcccgtccttccaaggccaggtcaccatctcagccgacaagtccatcagcaccgcctacctgcagtggaacagcctgaaggcctcggacaccgccatgtattactgtgcgagacaaactggtttcctctggtccttcgatctctggggccgtggcaccctggtcactgtctcctcaggtggcggtggctcgggcggtggtgggtcgggtggcggcggatctgccatccagttgacccagtctccatcctccctgtctgcatctgtaggagacagagtcaccatcacttgccgggcaagtcaggacattagcagtgctttagcctggtatcagcagaaaccggggaaagctcctaagctcctgatctatgatgcctccagtttggaaagtggggtcccatcaaggttcagcggcagtggatctgggacagatttcactctcaccatcagcagcctgcagcctgaagattttgcaacttattactgtcaacagtttaatagttacccgctcactttcggcggagggaccaaggtggagatcaaaatcaaaaccacgacgccagcgccgcgaccaccaacaccggcgcccaccatcgcgtcgcagcccctgtccctgcgcccagaggcgtgccggccagcggcggggggcgcagtgcacacgagggggctggacttcgcctgtgatttctggttacccataggatgtgcagcctttgttgtagtctgcattttgggatgcatacttatttgttggcttacaaaaaagaagtattcatccagtgtgcacgaccctaacggtgaatacatgttcatgagagcagtgaacacagccaaaaaatccagactcacagatgtgaccctaagagtgaagttcagcaggagcgcagacgcccccgcgtaccagcagggccagaaccagctctataacgagctcaatctaggacgaagagaggagtacgatgttttggacaagagacgtggccgggaccctgagatggggggaaagccgcagagaaggaagaaccctcaggaaggcctgtacaatgaactgcagaaagataagatggcggaggcctacagtgagattgggatgaaaggcgagcgccggaggggcaaggggcacgatggcctttaccagggtctcagtacagccaccaaggacacctacgacgcccttcacatgcaggccctgccccctcgc(seqidno:210)。在一个实施方式中，本发明的主题car是2f5人psma-car。在一个实施方式中，2f5人psma-car包括变体icos结构域和cd3ζ结构域，该变体icos结构域和cd3ζ结构域含有以下叙述的氨基酸序列：malpvtalllplalllhaarpevqlvqsgaevkkpgeslkisckgsgysftsnwigwvrqmpgkglewmgiiypgdsdtryspsfqgqvtisadksistaylqwnslkasdtamyycarqtgflwsfdlwgrgtlvtvssggggsggggsggggsaiqltqspsslsasvgdrvtitcrasqdissalawyqqkpgkapklliydasslesgvpsrfsgsgsgtdftltisslqpedfatyycqqfnsypltfgggtkveikiktttpaprpptpaptiasqplslrpeacrpaaggavhtrgldfacdfwlpigcaafvvvcilgcilicwltkkkysssvhdpngeymnmravntakksrltdvtlrvkfsrsadapayqqgqnqlynelnlgrreeydvldkrrgrdpemggkpqrrknpqeglynelqkdkmaeayseigmkgerrrgkghdglyqglstatkdtydalhmqalppr(seqidno:211)，其可以由以下叙述的核酸序列编码：atggccttaccagtgaccgccttgctcctgccgctggccttgctgctccacgccgccaggccggaggtgcagctggtgcagtctggagcagaggtgaaaaagcccggggagtctctgaagatctcctgtaagggttctggatacagttttaccagcaactggatcggctgggtgcgccagatgcccgggaaaggcctggagtggatggggatcatctatcctggtgactctgataccagatacagcccgtccttccaaggccaggtcaccatctcagccgacaagtccatcagcaccgcctacctgcagtggaacagcctgaaggcctcggacaccgccatgtattactgtgcgagacaaactggtttcctctggtccttcgatctctggggccgtggcaccctggtcactgtctcctcaggtggcggtggctcgggcggtggtgggtcgggtggcggcggatctgccatccagttgacccagtctccatcctccctgtctgcatctgtaggagacagagtcaccatcacttgccgggcaagtcaggacattagcagtgctttagcctggtatcagcagaaaccggggaaagctcctaagctcctgatctatgatgcctccagtttggaaagtggggtcccatcaaggttcagcggcagtggatctgggacagatttcactctcaccatcagcagcctgcagcctgaagattttgcaacttattactgtcaacagtttaatagttacccgctcactttcggcggagggaccaaggtggagatcaaaatcaaaaccacgacgccagcgccgcgaccaccaacaccggcgcccaccatcgcgtcgcagcccctgtccctgcgcccagaggcgtgccggccagcggcggggggcgcagtgcacacgagggggctggacttcgcctgtgatttctggttacccataggatgtgcagcctttgttgtagtctgcattttgggatgcatacttatttgttggcttacaaaaaagaagtattcatccagtgtgcacgaccctaacggtgaatacatgaacatgagagcagtgaacacagccaaaaaatccagactcacagatgtgaccctaagagtgaagttcagcaggagcgcagacgcccccgcgtaccagcagggccagaaccagctctataacgagctcaatctaggacgaagagaggagtacgatgttttggacaagagacgtggccgggaccctgagatggggggaaagccgcagagaaggaagaaccctcaggaaggcctgtacaatgaactgcagaaagataagatggcggaggcctacagtgagattgggatgaaaggcgagcgccggaggggcaaggggcacgatggcctttaccagggtctcagtacagccaccaaggacacctacgacgcccttcacatgcaggccctgccccctcgc(seqidno:212)。在一个实施方式中，本发明的主题car是2c6人psma-car。在一个实施方式中，2c6人psma-car包括以下叙述的氨基酸序列：malpvtalllplalllhaarpevqlvqsgsevkkpgeslkisckgsgysftnywigwvrqmpgkglewmgiiypgdsdtryspsfqgqvtisadksistaylqwsslkasdtamyycaspgytsswtsfdywgqgtlvtvssggggsggggsggggseivltqspatlslspgeratlscrasqsvssylawyqqkpgqaprlliydasnratgiparfsgsgsgtdftltisslepedfavyycqqrsnwplftfgpgtkvdiktttpaprpptpaptiasqplslrpeacrpaaggavhtrgldfacdiyiwaplagtcgvlllslvitlyckrgrkkllyifkqpfmrpvqttqeedgcscrfpeeeeggcelrvkfsrsadapaykqgqnqlynelnlgrreeydvldkrrgrdpemggkprrknpqeglynelqkdkmaeayseigmkgerrrgkghdglyqglstatkdtydalhmqalppr(seqidno:113)，其可以由以下叙述的核酸序列编码：atggccttaccagtgaccgccttgctcctgccgctggccttgctgctccacgccgccaggccggaggtgcagctggtgcagtctggatcagaggtgaaaaagcccggggagtctctgaagatctcctgtaagggttctggatacagctttaccaactactggatcggctgggtgcgccagatgcccgggaaaggcctggagtggatggggatcatctatcctggtgactctgataccagatacagcccgtccttccaaggccaggtcaccatctcagccgacaagtccatcagcaccgcctatctgcagtggagcagcctgaaggcctcggacaccgccatgtattactgtgcgagtcccgggtataccagcagttggacttcttttgactactggggccagggaaccctggtcaccgtctcctcaggtggcggtggctcgggcggtggtgggtcgggtggcggcggatctgaaattgtgttgacacagtctccagccaccctgtctttgtctccaggggaaagagccaccctctcctgcagggccagtcagagtgttagcagctacttagcctggtaccaacagaaacctggccaggctcccaggctcctcatctatgatgcatccaacagggccactggcatcccagccaggttcagtggcagtgggtctgggacagacttcactctcaccatcagcagcctagagcctgaagattttgcagtttattactgtcagcagcgtagcaactggcccctattcactttcggccctgggaccaaagtggatatcaaaaccacgacgccagcgccgcgaccaccaacaccggcgcccaccatcgcgtcgcagcccctgtccctgcgcccagaggcgtgccggccagcggcggggggcgcagtgcacacgagggggctggacttcgcctgtgatatctacatctgggcgcccttggccgggacttgtggggtccttctcctgtcactggttatcaccctttactgcaaacggggcagaaagaaactcctgtatatattcaaacaaccatttatgagaccagtacaaactactcaagaggaagacggctgtagctgccgatttccagaagaagaagaaggaggatgtgaactgagagtgaagttcagcaggagcgcagacgcccccgcgtacaagcagggccagaaccagctctataacgagctcaatctaggacgaagagaggagtacgacgttttggacaagagacgtggccgggaccctgagatggggggaaagccgagaaggaagaaccctcaggaaggcctgtacaacgaactgcagaaagataagatggcggaggcctacagtgagattgggatgaaaggcgagcgccggaggggcaaggggcacgacggcctttaccagggtctcagtacagccaccaaggacacctacgacgcccttcacatgcaggccctgccccctcgc(seqidno:114)。本领域技术人员知晓主题car的序列的容许变化，同时保持其功能。例如，在一些实施方式中，本发明的主题car是j591鼠类psma-car，该j591鼠类psma-car包括如此氨基酸序列，该氨基酸序列与seqidno:105中叙述的氨基酸序列具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％的序列同一性。在一个实施方式中，car是j591鼠类psma-car，该j591鼠类psma-car包括seqidno:105中叙述的氨基酸序列。例如，在一些实施方式中，本发明的主题car是人源化j591psma-car。人源化j591psma-car包括人源化j591psma结合结构域，该人源化j591psma结合结构域包括选自表19中叙述的任何重链和轻链可变区序列的重链和轻链可变区。在一些实施方式中，人源化j591psma-car包括4-1bb结构域和cd3ζ结构域。例如，在一些实施方式中，本发明的主题car是1c3人psma-car，该1c3人psma-car包括如此氨基酸序列，该氨基酸序列与seqidno:107中叙述的氨基酸序列具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％的序列同一性。在一个实施方式中，car是1c3人psma-car，该1c3人psma-car包括seqidno:107中叙述的氨基酸序列。例如，在一些实施方式中，本发明的主题car是2a10人psma-car，该2a10人psma-car包括如此氨基酸序列，该氨基酸序列与seqidno:109中叙述的氨基酸序列具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％的序列同一性。在一个实施方式中，car是2a10人psma-car，该2a10人psma-car包括seqidno:109中叙述的氨基酸序列。例如，在一些实施方式中，本发明的主题car是2f5人psma-car。在一个实施方式中，car是包括4-1bb结构域和cd3ζ结构域的2f5人psma-car，该4-1bb结构域和cd3ζ结构域包括如此氨基酸序列，该氨基酸序列与seqidno:111中叙述的氨基酸序列具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％的序列同一性。在一个实施方式中，car是包括4-1bb结构域和cd3ζ结构域的2f5人psma-car，该4-1bb结构域和cd3ζ结构域包括seqidno:111中叙述的氨基酸序列。在一个实施方式中，car是包括icos结构域和cd3ζ结构域的2f5人psma-car，该icos结构域和cd3ζ结构域包括如此氨基酸序列，该氨基酸序列与seqidno:209中叙述的氨基酸序列具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％的序列同一性。在一个实施方式中，car是包括变体icos结构域和cd3ζ结构域的2f5人psma-car，该变体icos结构域和cd3ζ结构域包括seqidno:209中叙述的氨基酸序列。在一个实施方式中，car是包括变体icos结构域和cd3ζ结构域的2f5人psma-car，该变体icos结构域和cd3ζ结构域包括如此氨基酸序列，该氨基酸序列与seqidno:211中叙述的氨基酸序列具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％的序列同一性。在一个实施方式中，car是包括变体icos结构域和cd3ζ结构域的2f5人psma-car，该变体icos结构域和cd3ζ结构域包括seqidno:211中叙述的氨基酸序列。例如，在一些实施方式中，本发明的主题car是包括如此氨基酸序列的2c6人psma-car，该氨基酸序列与seqidno:113中叙述的氨基酸序列具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％的序列同一性。在一个实施方式中，car是包括seqidno:113中叙述的氨基酸序列的2c6人psma-car。在一些实施方式中，本发明的主题car是由如此核酸序列编码的j591鼠类psma-car，该核酸序列与seqidno:106中叙述的核酸序列具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％的序列同一性。在一个实施方式中，car是由seqidno:106中叙述的核酸序列编码的j591鼠类psma-car。例如，在一些实施方式中，本发明的主题car是由如此核酸序编码的1c3人psma-car，该核酸序列与seqidno:108中叙述的核酸序列具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％的序列同一性。在一个实施方式中，car是由seqidno:108中叙述的核酸序列编码的1c3人psma-car。例如，在一些实施方式中，本发明的主题car是由如此核酸序列编码的2a10人psma-car，该核酸序列与seqidno:110中叙述的核酸序列具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％的序列同一性。在一个实施方式中，car是由seqidno:110中叙述的核酸序列编码的2a10人psma-car。例如，在一些实施方式中，本发明的主题car是2f5人psma-car。在一个实施方式中，car是包括4-1bb结构域和cd3ζ结构域的2f5人psma-car，该4-1bb结构域和cd3ζ结构域由如此核酸序列编码，该核酸序列与seqidno:112中叙述的核酸序列具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％的序列同一性。在一个实施方式中，car是包括4-1bb结构域和cd3ζ结构域的2f5人psma-car，该4-1bb结构域和cd3ζ结构域由seqidno:112中叙述的核酸序列编码。在一个实施方式中，car是包括icos结构域和cd3ζ结构域的2f5人psma-car，该icos结构域和cd3ζ结构域由如此核酸序列编码，该核酸序列与seqidno:210中叙述的核酸序列具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％的序列同一性。在一个实施方式中，car是包括icos结构域和cd3ζ结构域的2f5人psma-car，该icos结构域和cd3ζ结构域由seqidno:210中叙述的核酸序列编码。在一个实施方式中，car是包括变体icos结构域和cd3ζ结构域的2f5人psma-car，该变体icos结构域和cd3ζ结构域由如此核酸序列编码，该核酸序列与seqidno:212中叙述的核酸序列具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％的序列同一性。在一个实施方式中，car是包括变体icos结构域和cd3ζ结构域的2f5人psma-car，该变体icos结构域和cd3ζ结构域由seqidno:212中叙述的核酸序列编码。例如，在一些实施方式中，本发明的主题car是由如此核酸序列编码的2c6人psma-car，该核酸序列与seqidno:114中叙述的核酸序列具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％的序列同一性。在一个实施方式中，car是由seqidno:114中叙述的核酸序列编码的2c6人psma-car。在某些实施方式中，本发明的主题car可以包括对应seqidno:209、211、或227-236的氨基酸序列中的任一项。因此，本发明提供了经修饰的免疫细胞或其前体细胞，如经修饰的t细胞，其包括具有对靶细胞(如，前列腺癌细胞)上的前列腺膜抗原(psma)具有亲和力的嵌合抗原受体(car)。在一些实施方式中，car包括psma结合结构域。在一些实施方式中，car包括鼠类psma结合结构域。在一个实施方式中，car包括j591鼠类psma结合结构域。在一个实施方式中，car包括人源化j591psma结合结构域。在一些实施方式中，car包括人psma结合结构域。在一些实施方式中，car包括选自以下的人psma结合结构域：1c3、2a10、2f5、和2c6人psma结合结构域。因此，本发明的主题car包括psma结合结构域和跨膜结构域。在一个实施方式中，car包括psma结合结构域和跨膜结构域，其中跨膜结构域包括cd8铰链区。在一个实施方式中，car包括psma结合结构域和跨膜结构域，其中跨膜结构域包括cd8跨膜结构域。在一个实施方式中，car包括psma结合结构域和跨膜结构域，其中跨膜结构域包括cd8铰链区和cd8跨膜结构域。因此，本发明的主题car包括psma结合结构域、跨膜结构域、和胞内结构域。在一个实施方式中，car包括psma结合结构域、跨膜结构域、和胞内结构域，其中胞内结构域包括4-1bb结构域。在一个实施方式中，car包括psma结合结构域、跨膜结构域、和胞内结构域，其中胞内结构域包括cd3ζ结构域。在一个实施方式中，car包括psma结合结构域、跨膜结构域、和胞内结构域，其中胞内结构域包括4-1bb结构域和cd3ζ结构域。c.显性负受体和转换受体本发明提供了经修饰的免疫细胞或其前体例如经修饰的t细胞的组合物和方法，其包括显性负受体和/或转换受体。因此，在一些实施方式中，免疫细胞已经被基因修饰以表达显性负受体和/或转换受体。如本文所使用，术语“显性负受体”是指设计以减少负信号转导分子的作用(如，本发明的经修饰的免疫细胞上负信号转导分子的作用)的分子。本发明的显性负受体可以利用与负信号相关的胞外结构域结合负信号转导分子，如，tgf-β或pd-1，并减少负信号转导分子的作用。本文描述了这类显性负受体。例如，包括显性负受体的经修饰的免疫细胞可以结合经修饰的免疫细胞的微环境中负信号转导分子，并减少负信号转导分子可能对经修饰的免疫细胞的作用。除了减少负信号转导分子的作用以外，本发明的转换受体还可以设计为利用包括与正信号相关的胞内结构域将负信号转变为正信号。本文描述了设计来将负信号转变为正信号的转换受体。因此，转换受体包括与负信号相关的胞外结构域和/或与正信号相关的胞内结构域。肿瘤细胞产生免疫抑制微环境，其用于保护肿瘤细胞不被免疫识别和消除。该免疫抑制微环境可能限制免疫抑制疗法的效果，诸如car-t细胞疗法。分泌的细胞因子转化生长因子β(tgfβ)直接抑制细胞毒性t细胞的功能和另外地诱导调节t细胞的形成，以进一步抑制免疫应答。在前列腺癌的背景下，由于tgfβ的t细胞免疫抑制先前已经说明(donkoretal.,2011；shalapouretal.,2015)。为了减少tgfβ的免疫抑制作用，可以修饰免疫细胞以表达对tgf-β为显性负受体的显性负受体。在一些实施方式中，显性负受体是与负信号相关的野生型蛋白截短变体。在一些实施方式中，显性负受体是对tgf-β的显性负受体。因此，在一些实施方式中，对tgf-β的显性负受体是野生型tgf-β受体的截短变体。在一些实施方式中，显性负受体是tgf-βii型受体(tgfβrii-dn)的截短显性负变体。在一个实施方式中，tgfβrii-dn包括以下叙述的氨基酸序列：mgrgllrglwplhivlwtriastipphvqksvnndmivtdnngavkfpqlckfcdvrfstcdnqkscmsncsitsicekpqevcvavwrkndenitletvchdpklpyhdfiledaaspkcimkekkkpgetffmcscssdecndniifseeyntsnpdlllvifqvtgisllpplgvaisviiifycyrvnrqqklsssg(seqidno:115)，其可以由以下叙述的核酸序列编码：atgggtcgggggctgctcaggggcctgtggccgctgcacatcgtcctgtggacgcgtatcgccagcacgatcccaccgcacgttcagaagtcggttaataacgacatgatagtcactgacaacaacggtgcagtcaagtttccacaactgtgtaaattttgtgatgtgagattttccacctgtgacaaccagaaatcctgcatgagcaactgcagcatcacctccatctgtgagaagccacaggaagtctgtgtggctgtatggagaaagaatgacgagaacataacactagagacagtttgccatgaccccaagctcccctaccatgactttattctggaagatgctgcttctccaaagtgcattatgaaggaaaaaaaaaagcctggtgagactttcttcatgtgttcctgtagctctgatgagtgcaatgacaacatcatcttctcagaagaatataacaccagcaatcctgacttgttgctagtcatatttcaagtgacaggcatcagcctcctgccaccactgggagttgccatatctgtcatcatcatcttctactgctaccgcgttaaccggcagcagaagctgagttcatccgga(seqidno:116)。本领域技术人员知晓tgfβrii-dn的序列的容许变化，同时保持其预期功能。例如，在一些实施方式中，本发明的显性负受体是包括如此氨基酸序列的tgfβrii-dn，该氨基酸序列与seqidno:115中叙述的氨基酸序列具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％的序列同一性。在一个实施方式中，显性负受体是包括seqidno:115中叙述的氨基酸序列的tgfβrii-dn。在一些实施方式中，本发明的显性负受体是由如此核酸序列编码的tgfβrii-dn，该核酸序列与seqidno:116中叙述的核酸序列具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％的序列同一性。在一个实施方式中，显性负受体是由seqidno:116中叙述的核酸序列编码的tgfβrii-dn。在一个实施方式中，适合本发明中使用的转换受体是pd1-ctm-cd28受体。当在细胞中表达时，pd1-ctm-cd28受体将负pd1信号转变为正cd28信号。pd1-ctm-cd28受体包括pd1胞外结构域、cd28跨膜结构域、和cd28胞质结构域的变体。在一个实施方式中，pd1-ctm-cd28受体包括以下叙述的氨基酸序列：mqipqapwpvvwavlqlgwrpgwfldspdrpwnpptfspallvvtegdnatftcsfsntsesfvlnwyrmspsnqtdklaafpedrsqpgqdcrfrvtqlpngrdfhmsvvrarrndsgtylcgaislapkaqikeslraelrvterraevptahpspsprpagqfqtlvfwvlvvvggvlacysllvtvafiifwvrskrsrllhsdymnmtprrpgptrkhyqpyapprdfaayrs(seqidno:117)，其可以由以下叙述的核酸序列编码：atgcagatcccacaggcgccctggccagtcgtctgggcggtgctacaactgggctggcggccaggatggttcttagactccccagacaggccctggaacccccccaccttctccccagccctgctcgtggtgaccgaaggggacaacgccaccttcacctgcagcttctccaacacatcggagagcttcgtgctaaactggtaccgcatgagccccagcaaccagacggacaagctggccgccttccccgaggaccgcagccagcccggccaggactgccgcttccgtgtcacacaactgcccaacgggcgtgacttccacatgagcgtggtcagggcccggcgcaatgacagcggcacctacctctgtggggccatctccctggcccccaaggcgcagatcaaagagagcctgcgggcagagctcagggtgacagagagaagggcagaagtgcccacagcccaccccagcccctcacccaggccagccggccagttccaaaccctggtgttttgggtgctggtggtggttggtggagtcctggcttgctatagcttgctagtaacagtggcctttattattttctgggtgaggagtaagaggagcaggctcctgcacagtgactacatgaacatgactccccgccgccccgggcccacccgcaagcattaccagccctatgccccaccacgcgacttcgcagcctatcgctcc(seqidno:118)。本领域技术人员知晓pd1-ctm-cd28受体的容许变化，同时保持其预期生物活性(如，当在细胞中表达时，将负pd1信号转变为正cd28信号)。因此，本发明的pd1-ctm-cd28受体可以包括如此氨基酸序列，该氨基酸序列与seqidno:117中叙述的pd1-ctm-cd28受体氨基酸序列具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％的序列同一性。因此，本发明的pd1-ctm-cd28受体可以由如此核酸序列编码，该核酸序列与seqidno:118中叙述的pd1-ctm-cd28受体核酸序列具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％的序列同一性。在一个实施方式中，适合本发明中使用的转换受体是pd1-ptm-cd28受体。当在细胞中表达时，pd1-ptm-cd28受体将负pd1信号转变为正cd28信号。pd1-ptm-cd28受体包括pd1胞外结构域、pd1跨膜结构域、和cd28胞质结构域的变体。在一个实施方式中，pd1-ptm-cd28受体包括以下叙述的氨基酸序列：mqipqapwpvvwavlqlgwrpgwfldspdrpwnpptfspallvvtegdnatftcsfsntsesfvlnwyrmspsnqtdklaafpedrsqpgqdcrfrvtqlpngrdfhmsvvrarrndsgtylcgaislapklqikeslraelrvterraevptahpspsprpagqfqtlvvgvvggllgslvllvwvlavirskrsrllhsdymnmtprrpgptrkhyqpyapprdfaayrs(seqidno:119)，其可以由以下叙述的核酸序列编码：atgcagatcccacaggcgccctggccagtcgtctgggcggtgctacaactgggctggcggccaggatggttcttagactccccagacaggccctggaacccccccaccttctccccagccctgctcgtggtgaccgaaggggacaacgccaccttcacctgcagcttctccaacacatcggagagcttcgtgctaaactggtaccgcatgagccccagcaaccagacggacaagctggccgccttccccgaggaccgcagccagcccggccaggactgccgcttccgtgtcacacaactgcccaacgggcgtgacttccacatgagcgtggtcagggcccggcgcaatgacagcggcacctacctctgtggggccatctccctggcccccaaggcgcagatcaaagagagcctgcgggcagagctcagggtgacagagagaagggcagaagtgcccacagcccaccccagcccctcacccaggccagccggccagttccaaaccctggtggttggtgtcgtgggcggcctgctgggcagcctggtgctgctagtctgggtcctggccgtcatcaggagtaagaggagcaggctcctgcacagtgactacatgaacatgactccccgccgccccgggcccacccgcaagcattaccagccctatgccccaccacgcgacttcgcagcctatcgctcc(seqidno:120)。本领域技术人员知晓pd1-ptm-cd28受体的容许变化，同时保持其预期生物活性(如，当在细胞中表达时，将负pd1信号转变为正cd28信号)。因此，本发明的pd1-ptm-cd28受体可以包括如此氨基酸序列，该氨基酸序列与seqidno:119中叙述的pd1-ptm-cd28受体氨基酸序列具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％的序列同一性。因此，本发明的pd1-ptm-cd28受体可以由如此核酸序列编码，该核酸序列与seqidno:120中叙述的pd1-ptm-cd28受体核酸序列具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％的序列同一性。在一个实施方式中，适合本发明中使用的转换受体是pd1a132l-ptm-cd28受体。当在细胞中表达时，pd1a132l-ptm-cd28受体将负pd1信号转变为正cd28信号。发现，pd1在氨基酸位132处的点突变(丙氨酸被亮氨酸取代)(a132l)增加了其与pd-l1的亲和力两倍(参见，如，zhangetal.,immunity(2004)20(3),337-347)。pd1a132l-ptm-cd28受体包括在132位处具有氨基酸取代(a132l)的pd1胞外结构域、pd1跨膜结构域、和cd28胞质结构域的变体。在一个实施方式中，pd1a132l-ptm-cd28受体包括以下叙述的氨基酸序列：mqipqapwpvvwavlqlgwrpgwfldspdrpwnpptfspallvvtegdnatftcsfsntsesfvlnwyrmspsnqtdklaafpedrsqpgqdcrfrvtqlpngrdfhmsvvrarrndsgtylcgaislapklqikeslraelrvterraevptahpspsprpagqfqtlvvgvvggllgslvllvwvlavirskrsrllhsdymnmtprrpgptrkhyqpyapprdfaayrs(seqidno:121)，其可以由以下叙述的核酸序列编码：atgcagatcccacaggcgccctggccagtcgtctgggcggtgctacaactgggctggcggccaggatggttcttagactccccagacaggccctggaacccccccaccttctccccagccctgctcgtggtgaccgaaggggacaacgccaccttcacctgcagcttctccaacacatcggagagcttcgtgctaaactggtaccgcatgagccccagcaaccagacggacaagctggccgccttccccgaggaccgcagccagcccggccaggactgccgcttccgtgtcacacaactgcccaacgggcgtgacttccacatgagcgtggtcagggcccggcgcaatgacagcggcacctacctctgtggggccatctccctggcccccaagctgcagatcaaagagagcctgcgggcagagctcagggtgacagagagaagggcagaagtgcccacagcccaccccagcccctcacccaggccagccggccagttccaaaccctggtggttggtgtcgtgggcggcctgctgggcagcctggtgctgctagtctgggtcctggccgtcatcaggagtaagaggagcaggctcctgcacagtgactacatgaacatgactccccgccgccccgggcccacccgcaagcattaccagccctatgccccaccacgcgacttcgcagcctatcgc(seqidno:122)。本领域技术人员知晓pd1a132l-ptm-cd28受体的容许变化，同时保持其预期生物活性(如，当在细胞中表达时，将负pd1信号转变为正cd28信号)。因此，本发明的pd1a132l-ptm-cd28受体可以包括如此氨基酸序列，该氨基酸序列与seqidno:121中叙述的pd1a132l-ptm-cd28受体氨基酸序列具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％的序列同一性。因此，本发明的pd1a132l-ptm-cd28受体可以由如此核酸序列编码，该核酸序列与seqidno:122中叙述的pd1a132l-ptm-cd28受体核酸序列具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％的序列同一性。在一个实施方式中，适合本发明中使用的转换受体是pd1-4-1bb受体。当在细胞中表达时，pd1-4-1bb受体(本文中也称为pd1-bb)将负pd1信号转变为正4-1bb信号。在一个实施方式中，pd1-4-1bb受体包括以下叙述的氨基酸序列mqipqapwpvvwavlqlgwrpgwfldspdrpwnpptfspallvvtegdnatftcsfsntsesfvlnwyrmspsnqtdklaafpedrsqpgqdcrfrvtqlpngrdfhmsvvrarrndsgtylcgaislapkaqikeslraelrvterraevptahpspsprpagqfqtlviyiwaplagtcgvlllslvitlyckkrgrkkllyifkqpfmrpvqttqeedgcscrfpeeeeggcel(seqidno:213)，其可以由以下叙述的核酸序列编码：atgcagatcccacaggcgccctggccagtcgtctgggcggtgctacaactgggctggcggccaggatggttcttagactccccagacaggccctggaacccccccaccttctccccagccctgctcgtggtgaccgaaggggacaacgccaccttcacctgcagcttctccaacacatcggagagcttcgtgctaaactggtaccgcatgagccccagcaaccagacggacaagctggccgccttccccgaggaccgcagccagcccggccaggactgccgcttccgtgtcacacaactgcccaacgggcgtgacttccacatgagcgtggtcagggcccggcgcaatgacagcggcacctacctctgtggggccatctccctggcccccaaggcgcagatcaaagagagcctgcgggcagagctcagggtgacagagagaagggcagaagtgcccacagcccaccccagcccctcacccaggccagccggccagttccaaaccctggttatctacatctgggcgcccttggccgggacttgtggggtccttctcctgtcactggttatcaccctttactgcaaaaaacggggcagaaagaaactcctgtatatattcaaacaaccatttatgagaccagtacaaactactcaagaggaagatggctgtagctgccgatttccagaagaagaagaaggaggatgtgaactg(seqidno:214)。本领域技术人员知晓pd1-4-1bb受体的容许变化，同时保持其预期生物活性(如，当在细胞中表达时，将负pd1信号转变为正4-1bb信号)。因此，本发明的受体可以包括如此氨基酸序列，该氨基酸序列与seqidno:213中叙述的pd1-4-1bb受体氨基酸序列具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％的序列同一性。因此，本发明的pd1-4-1bb受体可以由如此核酸序列编码，该核酸序列与seqidno:214中叙述的pd1-4-1bb受体核酸序列具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％的序列同一性。在一个实施方式中，适合本发明中使用的转换受体是pd1a132l-4-1bb受体。当在细胞中表达时，pd1a132l-4-1bb受体(本文中也称为pd1*bb)将负pd1信号转变为正4-1bb信号。在一个实施方式中，pd1a132l-4-1bb受体包括以下叙述的氨基酸序列：mqipqapwpvvwavlqlgwrpgwfldspdrpwnpptfspallvvtegdnatftcsfsntsesfvlnwyrmspsnqtdklaafpedrsqpgqdcrfrvtqlpngrdfhmsvvrarrndsgtylcgaislapklqikeslraelrvterraevptahpspsprpagqfqtlviyiwaplagtcgvlllslvitlyckkrgrkkllyifkqpfmrpvqttqeedgcscrfpeeeeggcel(seqidno:215)，其可以由以下叙述的核酸序列编码：atgcagatcccacaggcgccctggccagtcgtctgggcggtgctacaactgggctggcggccaggatggttcttagactccccagacaggccctggaacccccccaccttctccccagccctgctcgtggtgaccgaaggggacaacgccaccttcacctgcagcttctccaacacatcggagagcttcgtgctaaactggtaccgcatgagccccagcaaccagacggacaagctggccgccttccccgaggaccgcagccagcccggccaggactgccgcttccgtgtcacacaactgcccaacgggcgtgacttccacatgagcgtggtcagggcccggcgcaatgacagcggcacctacctctgtggggccatctccctggcccccaagctgcagatcaaagagagcctgcgggcagagctcagggtgacagagagaagggcagaagtgcccacagcccaccccagcccctcacccaggccagccggccagttccaaaccctggttatctacatctgggcgcccttggccgggacttgtggggtccttctcctgtcactggttatcaccctttactgcaaaaaacggggcagaaagaaactcctgtatatattcaaacaaccatttatgagaccagtacaaactactcaagaggaagatggctgtagctgccgatttccagaagaagaagaaggaggatgtgaactg(seqidno:216)。本领域技术人员知晓pd1a132l-4-1bb受体的容许变化，同时保持其预期生物活性(如，当在细胞中表达时，将负pd1信号转变为正4-1bb信号)。因此，本发明的pd1a132l-4-1bb受体可以包括如此氨基酸序列，该氨基酸序列与seqidno:215中叙述的pd1a132l-4-1bb受体氨基酸序列具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％的序列同一性。因此，本发明的pd1a132l-4-1bb受体可以由如此核酸序列编码，该核酸序列与seqidno:216中叙述的pd1a132l-4-1bb受体核酸序列具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％的序列同一性。在一个实施方式中，适合本发明中使用的转换受体是tgfβr-il12rβ1受体。当在细胞中表达时，tgfβr-il12rβ1受体将负tgf-β信号转变为正il-12信号。在一个实施方式中，tgfβr-il12rβ1受体包括以下叙述的氨基酸序列：meaavaaprprllllvlaaaaaaaaallpgatalqcfchlctkdnftcvtdglcfvsvtettdkvihnsmciaeidliprdrpfvcapssktgsvtttyccnqdhcnkielpttvksspglgpvelaaviagpvcfvcislmlmvyiraarhlcpplptpcassaiefpggketwqwinpvdfqeeaslqealvvemswdkgerteplektelpegapelaldtelsledgdrckakm(seqidno:123)，其可以由以下叙述的核酸序列编码：atggaggcggcggtcgctgctccgcgtccccggctgctcctcctcgtgctggcggcggcggcggcggcggcggcggcgctgctcccgggggcgacggcgttacagtgtttctgccacctctgtacaaaagacaattttacttgtgtgacagatgggctctgctttgtctctgtcacagagaccacagacaaagttatacacaacagcatgtgtatagctgaaattgacttaattcctcgagataggccgtttgtatgtgcaccctcttcaaaaactgggtctgtgactacaacatattgctgcaatcaggaccattgcaataaaatagaacttccaactactgtaaagtcatcacctggccttggtcctgtggaactggcagctgtcattgctggaccagtgtgcttcgtctgcatctcactcatgttgatggtctatatcagggccgcacggcacctgtgcccgccgctgcccacaccctgtgccagctccgccattgagttccctggagggaaggagacttggcagtggatcaacccagtggacttccaggaagaggcatccctgcaggaggccctggtggtagagatgtcctgggacaaaggcgagaggactgagcctctcgagaagacagagctacctgagggtgcccctgagctggccctggatacagagttgtccttggaggatggagacaggtgcaaggccaagatg(seqidno:124)。本领域技术人员知晓tgfβr-il12rβ1受体的容许变化，同时保持其预期生物活性(如，当在细胞中表达时，将负tgf-β信号转变为正il-12信号)。因此，本发明的tgfβr-il12rβ1受体可以包括如此氨基酸序列，该氨基酸序列与seqidno:123中叙述的tgfβr-il12rβ1受体氨基酸序列具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％的序列同一性。因此，本发明的tgfβr-il12rβ1受体可以由如此核酸序列编码，该核酸序列与seqidno:124中叙述的tgfβr-il12rβ1受体核酸序列具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％的序列同一性。在一个实施方式中，适合本发明中使用的转换受体是tgfβr-il12rβ2受体。当在细胞中表达时，tgfβr-il12rβ2受体将负tgf-β信号转变为正il-12信号。在一个实施方式中，tgfβr-il12rβ2受体包括以下叙述的氨基酸序列：mgrgllrglwplhivlwtriastipphvqksvnndmivtdnngavkfpqlckfcdvrfstcdnqkscmsncsitsicekpqevcvavwrkndenitletvchdpklpyhdfiledaaspkcimkekkkpgetffmcscssdecndniifseeyntsnpdlllvifqvtgisllpplgvaisviiifyqqkvfvllaalrpqwcsreipdpanstcakkypiaeektqlpldrllidwptpedpeplvisevlhqvtpvfrhppcsnwpqrekgiqghqasekdmmhsassppppralqaesrqlvdlykvlesrgsdpkpenpacpwtvlpagdlpthdgylpsniddlpsheapladsleelepqhislsvfpssslhpltfscgdkltldqlkmrcdslml(seqidno:125),其可以由以下叙述的核酸序列编码：atgggtcgggggctgctcaggggcctgtggccgctgcacatcgtcctgtggacgcgtatcgccagcacgatcccaccgcacgttcagaagtcggttaataacgacatgatagtcactgacaacaacggtgcagtcaagtttccacaactgtgtaaattttgtgatgtgagattttccacctgtgacaaccagaaatcctgcatgagcaactgcagcatcacctccatctgtgagaagccacaggaagtctgtgtggctgtatggagaaagaatgacgagaacataacactagagacagtttgccatgaccccaagctcccctaccatgactttattctggaagatgctgcttctccaaagtgcattatgaaggaaaaaaaaaagcctggtgagactttcttcatgtgttcctgtagctctgatgagtgcaatgacaacatcatcttctcagaagaatataacaccagcaatcctgacttgttgctagtcatatttcaagtgacaggcatcagcctcctgccaccactgggagttgccatatctgtcatcatcatcttctaccagcaaaaggtgtttgttctcctagcagccctcagacctcagtggtgtagcagagaaattccagatccagcaaatagcacttgcgctaagaaatatcccattgcagaggagaagacacagctgcccttggacaggctcctgatagactggcccacgcctgaagatcctgaaccgctggtcatcagtgaagtccttcatcaagtgaccccagttttcagacatcccccctgctccaactggccacaaagggaaaaaggaatccaaggtcatcaggcctctgagaaagacatgatgcacagtgcctcaagcccaccacctccaagagctctccaagctgagagcagacaactggtggatctgtacaaggtgctggagagcaggggctccgacccaaagccagaaaacccagcctgtccctggacggtgctcccagcaggtgaccttcccacccatgatggctacttaccctccaacatagatgacctcccctcacatgaggcacctctcgctgactctctggaagaactggagcctcagcacatctccctttctgttttcccctcaagttctcttcacccactcaccttctcctgtggtgataagctgactctggatcagttaaagatgaggtgtgactccctcatgctc(seqidno:126)。本领域技术人员知晓tgfβr-il12rβ2受体的容许变化，同时保持其预期生物活性(如，当在细胞中表达时，将负tgf-β信号转变为正il-12信号)。因此，本发明的tgfβr-il12rβ2受体可以包括如此氨基酸序列，该氨基酸序列与seqidno:125中叙述的tgfβr-il12rβ2受体氨基酸序列具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％的序列同一性。因此，本发明的tgfβr-il12rβ2受体可以由如此核酸序列编码，该核酸序列与seqidno:126中叙述的tgfβr-il12rβ2受体核酸序列具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％的序列同一性。在一个实施方式中，适合本发明中使用的转换受体是tim3-cd28受体。当在细胞中表达时，tim3-cd28受体将负tim-3信号转变为正cd28信号。在一个实施方式中，tim3-cd28受体包括以下叙述的氨基酸序列：mfshlpfdcvlllllllltrsseveyraevgqnaylpcfytpaapgnlvpvcwgkgacpvfecgnvvlrtderdvnywtsrywlngdfrkgdvsltienvtladsgiyccriqipgimndekfnlklvikpakvtpaptrqrdftaafprmlttrghgpaetqtlgslpdinltqistlanelrdsrlandlrdsgatirfwvlvvvggvlacysllvtvafiifwvrskrsrllhsdymnmtprrpgptrkhyqpyapprdfaayrs(seqidno:127)，其可以由以下叙述的核酸序列编码：atgttttcacatcttccctttgactgtgtcctgctgctgctgctgctactacttacaaggtcctcagaagtggaatacagagcggaggtcggtcagaatgcctatctgccctgcttctacaccccagccgccccagggaacctcgtgcccgtctgctggggcaaaggagcctgtcctgtgtttgaatgtggcaacgtggtgctcaggactgatgaaagggatgtgaattattggacatccagatactggctaaatggggatttccgcaaaggagatgtgtccctgaccatagagaatgtgactctagcagacagtgggatctactgctgccgaatccaaatcccaggcataatgaatgatgaaaaatttaacctgaagttggtcatcaaaccagccaaggtcacccctgcaccgactcggcagagagacttcactgcagcctttccaaggatgcttaccaccaggggacatggcccagcagagacacagacactggggagcctccctgacataaatctaacacaaatatccacattggccaatgagttacgggactctaggttggccaatgacttacgggactccggagcaaccatcagattttgggtgctggtggtggttggtggagtcctggcttgctatagcttactagtaacagtggcctttattattttctgggtgaggagtaagaggagcaggctcctgcacagtgactacatgaacatgactccccgccgccccgggcccacccgcaagcattaccagccctatgccccaccacgcgacttcgcagcctatcgctcc(seqidno:128)。本领域技术人员知晓tim3-cd28受体的容许变化，同时保持其预期生物活性(如，当在细胞中表达时，将负tim-3信号转变为正cd28信号)。因此，本发明的tim3-cd28受体可以包括如此氨基酸序列，该氨基酸序列与seqidno:127中叙述的tim3-cd28受体氨基酸序列具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％的序列同一性。因此，本发明的tim3-cd28受体可以由如此核酸序列编码，该核酸序列与seqidno:128中叙述的tim3-cd28受体核酸序列具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％的序列同一性。本发明中使用的其他合适的显性负受体和转换受体在pct公开wo2013019615a2中进行了描述，其公开内容通过引用并入本文。d.双特异性抗体本发明提供了经修饰的免疫细胞或其前体例如经修饰的t细胞的组合物和方法，其包括编码双特异性抗体的核酸。因此，在一些实施方式中，免疫细胞已经被基因修饰以表达双特异性抗体。如本文所使用，“双特异性抗体”是指对至少两个不同的抗原表位具有结合特异性的抗体。在一个实施方式中，表位来自相同抗原。在另一实施方式中，表位来自两个不同的抗原。本领域知晓制造双特异性抗体的方法。例如，可以使用两条免疫球蛋白重链/轻链对的共表达重组地产生双特异性抗体。参见，如，milsteinetal.(1983)nature305:537-39。可选地，可以使用化学键连制备双特异性抗体。参见，如，brennanetal.(1985)science229:81。双特异性抗体包括双特异性抗体片段。参见，如，holligeretal.(1993)proc.natl.acad.sci.u.s.a.90:6444-48,gruberetal.(1994)j.immunol.152:5368。在某些实施方式中，本发明的经修饰的细胞包括对靶细胞上前列腺膜抗原(psma)具有亲和力的car和双特异性抗体。在某些实施方式中，本发明的经修饰的细胞分泌双特异性抗体。在一个实施方式中，双特异性抗体包括结合第一抗原的第一抗原结合结构域和结合第二抗原的第二抗原结合结构域。在一些实施方式中，双特异性抗体包括抗原结合结构域，其包括第一和第二单链可变片段(scfv)分子。在一个实施方式中，第一和第二抗原结合结构域结合靶细胞上的抗原和活化t细胞上的抗原。在一个实施方式中，双特异性抗体包括对活化t细胞上的至少一种抗原的特异性。活化t细胞抗原包括在可以活化另一细胞的t细胞的表面上发现的抗原。活化t细胞抗原可以结合共刺激分子。共刺激分子是除了抗原受体或其配体外的细胞表面分子，其是淋巴细胞对抗原的有效应答所需的。活化t细胞抗原的实例可以包括但不限于cd3、cd4、cd8、t细胞受体(tcr)、cd27、cd28、4-1bb(cd137)、ox40、cd30、cd40、pd-1、icos、淋巴细胞功能相关抗原-1(lfa-1)、cd2、cd7、light、nkg2c、b7-h3、与cd83特异性结合的配体、或其片段。在一些实施方式中，双特异性抗体包括对t细胞抗原cd28的特异性。其他共刺激元件也在本发明的范围内。在这些实例中，双特异性抗体识别t细胞抗原，并且可以被称为双特异性t细胞衔接子(bite)。然而，本发明不限于使用任何特定的双特异性抗体。而是，可以使用任何双特异性抗体或bite。双特异性抗体或bite分子可以也表达为对至少一种靶细胞相关的抗原具有特异性的可溶性蛋白。在一个实施方式中，双特异性抗体包括超过一个抗原结合结构域。在该实施方式中，至少一个抗原结合结构域包括合成抗体、人抗体、人源化抗体、单链可变片段、单结构域抗体、其抗原结合片段、和其任何组合。本文其他地方描述了制造人和人源化抗体的技术。在一些实施方式中，双特异性抗体包括超过一个抗原结合结构域，其中至少一个抗原结合结构域结合负信号转导分子(如，可以在分泌双特异性抗体的细胞的微环境中发现的负信号转导分子)或其相互作用配偶体(如，受体)。在一些实施方式中，双特异性抗体的至少一个抗原结合结构域结合tgf-β或其相互作用配偶体(如，受体)。在一些实施方式中，双特异性抗体的至少一个抗原结合结构域结合pd-1或其相互作用配偶体。在一个实施方式中，双特异性抗体的至少一个抗原结合结构域结合tgf-βr。在另一实施方式中，双特异性抗体的至少一个抗原结合结构域结合pd-l1。在一些实施方式中，双特异性抗体包括结合t细胞上的分子并活化t细胞的至少一个抗原结合结构域。例如，本发明的双特异性抗体可以包括美国专利7,585,960中描述的超激动抗-cd28结合结构域，其内容通过引用以其全部并入本文。在一些实施方式中，双特异性抗体包括结合pd-l1的至少一个抗原结合结构域。例如，本公开的双特异性抗体可以包括但不限于pct公开wo2007005874a2中描述的源自10a5、13g4、或1b12的pd-l1结合结构域，其内容通过引用以其全部并入本文。在一些实施方式中，双特异性抗体包括结合tgf-β受体的至少一个抗原结合结构域，如，tgfβrii。例如，本公开的双特异性抗体可以包括但不限于美国专利号8,147,834中公开的源自tgf1或tgf3的tgfβrii结合结构域，其内容通过引用以其全部并入本文。因此，在一个实施方式中，本公开的双特异性抗体包括结合pd-l1或tgfβrii的至少一个抗原结合结构域和结合cd28的抗原结合结构域。在一些实施方式中，靶细胞抗原可以是t细胞受体结合的相同抗原或可以是不同的抗原。靶细胞抗原包括任何肿瘤相关抗原(taa)或病毒、细菌和寄生抗原，或其任何片段。靶细胞抗原可以包括限定靶细胞的任何类型的配体。例如，可以选择靶细胞抗原以识别充当与特定疾病状态相关的靶细胞上细胞标记的配体。因此，细胞标记可以充当双特异性抗体中抗原结合结构域的配体，包括与病毒、细菌和寄生感染，自身免疫疾病和癌细胞相关的那些。在一些实施方式中，靶细胞抗原是与活化t细胞抗原相同的抗原，包括但不限于cd3、cd4、cd8、t细胞受体(tcr)、cd27、cd28、4-1bb(cd137)、ox40、cd30、cd40、pd-1、icos、淋巴细胞功能相关抗原-1(lfa-1)、cd2、cd7、light、nkg2c、b7-h3、与cd83特异性结合的配体、和其片段。在一个方面中，本发明包括编码包括对靶细胞上的抗原和活化t细胞上的抗原的双特异性的双特异性抗体的核酸，其中t细胞暂时分泌双特异性抗体。工程化和表达双特异性抗体的技术包括但不限于具有不同特异性的两条免疫球蛋白重链-轻链对的重组共表达(参见，如，milstein和cuello,nature305:537(1983)，wo93/08829，和trauneckeretal,emboj.10:3655(1991))，和“臼中杵(knob-in-hole)”工程化(参见，如，美国专利号5,731,168)。也可以使用以下技术制造多特异性抗体：通过工程化静电转向作用以制造抗体fc杂二聚体分子(wo2009/089004a1)；交联两个或多个抗体或片段(参见，如，美国专利号4,676,980，和brennanetal,science229:81(1985))；使用亮氨酸拉链以产生双特异性抗体(参见，如，kostelnyetal,j.immunol.148(5):1547-1553(1992))；使用“双抗体”技术以制造双特异性抗体片段(参见，如，hollingeretal,proc.natl.acad.sci.usa,90:6444-6448(1993))；和使用单链fv(scfv)二聚体(参见，如，gruberetal,j.immunol,152:5368(1994))；以及如在tuttetal.j.immunol.147:60(1991)中所描述的制备三特异性抗体。在本文中也包括具有三个或更多功能抗原结合位点的工程化抗体(包括“章鱼抗体(octopusantibodies)”)(参见，如，us2006/0025576a1)。可以通过将两个不同的抗体或其部分连接来构建双特异性抗体。例如，双特异性抗体可以包括来自两个不同抗体的fab、f(ab')2、fab'、scfv、和sdab。本发明的双特异性抗体包括对pd-l1和cd28具有亲和力的双特异性抗体。在一个实施方式中，本发明的13g4-1211pd-l1/cd28双特异性抗体包括以下叙述的氨基酸序列：mgwsciilflvatatgvhsaiqltqspsslsasvgdrvtitcrasqgissalawyqqkpgkapklliydasslesgvpsrfsgsgsgtdftltisslqpedfatyycqqfnsypftfgpgtkvdiksggggsevqlvesggglvqpgrslrlscaasgitfddygmhwvrqapgkglewvsgiswnrgrieyadsvkgrftisrdnaknslylqmnslraedtalyycakgrfryfdwfldywgqgtlvtvssggggsqvqlvqsgaevkkpgasvkvsckasgytftsyyihwvrqapgqglewigciypgnvntnynekfkdratltvdtsistaymelsrlrsddtavyfctrshygldwnfdvwgqgttvtvssveggsggsggsggsggvmddiqmtqspsslsasvgdrvtitchasqniyvwlnwyqqkpgkapklliykasnlhtgvpsrfsgsgsgtdftltisslqpedfatyycqqgqtypytfgggtkvei(seqidno:129),其可以由以下叙述的核酸序列编码：atggggtggtcgtgtatcatcctgttcctggtcgcgacagcaaccggcgtgcattcggccatacagctgacccagagcccctcctccctctccgcttccgtgggggaccgcgtgacaatcacgtgccgcgccagccagggaatctcctcggccctcgcctggtaccagcagaaacccgggaaggctcccaagctgctcatctacgatgcctcctcgcttgagtcgggcgtgccatccaggttctccggatccgggtccggaaccgactttacactcacgatttcctctctgcagcccgaggacttcgccacatactactgtcagcagttcaactcctacccattcaccttcggcccgggcaccaaggtggacatcaagtctggcgggggaggctccgaagtccagctcgtggaatccgggggcggtctcgtgcagccaggccggagtctgcgcctgtcttgcgctgcctcggggatcactttcgacgactacggcatgcattgggttcgccaggccccagggaaggggttggagtgggtcagtggcatttcatggaacagggggcgcatcgaatacgccgactccgttaagggcagattcaccatctcgcgcgataacgccaaaaacagtctctacctccagatgaactcgcttcgagcagaggatactgccctgtactattgcgcgaagggacgcttccgctactttgactggtttctggactactggggccaggggacactggtgacggtgtcgtcggggggcggggggagtcaggtgcagctggtgcagtccggagccgaggtaaagaagccaggcgcttccgtcaaggtgtcatgcaaggcctcaggctacaccttcacaagctattacatccactgggtgcgccaagctcccggtcagggcttggagtggatcgggtgcatttacccagggaacgtcaacacaaactacaacgagaagttcaaggatcgggcaaccctgaccgtggacacatccatctctaccgcctacatggagctgtcacgcctgcgctctgatgacaccgcagtgtacttctgtaccaggagtcactacggcctggactggaactttgatgtctggggccagggaaccaccgtgacggtgtccagtgtggagggcggtagtggcggctctggtgggtccggaggctcaggcggcgtgatggatgacattcagatgacccagagtccctcctccctctccgcttccgtcggagaccgcgtgaccatcacttgtcacgcctcacagaatatctacgtgtggctgaactggtaccaacagaagcccggcaaggcccccaagctgcttatctataaagcgtccaacctccacacgggagtcccttcccgcttctccggatccggcagtgggacggacttcacactcacaatctcgtcgctgcagccagaggactttgcgacgtactactgccagcagggccagacctacccatatactttcggcggcgggaccaaggtggagat(seqidno:130)。本领域技术人员知晓13g4-1211pd-l1/cd28双特异性抗体的容许变化，同时保持其预期生物活性(如，结合pd-l1和cd28)。因此，本发明的13g4-1211pd-l1/cd28双特异性抗体可以包括如此氨基酸序列，该氨基酸序列与seqidno:129中叙述的13g4-1211pd-l1/cd28双特异性抗体氨基酸序列具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％的序列同一性。因此，本发明的13g4-1211pd-l1/cd28双特异性抗体可以由如此核酸序列编码，该核酸序列与seqidno:130中叙述的13g4-1211pd-l1/cd28双特异性抗体核酸序列具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％的序列同一性。本发明的双特异性抗体包括对pd-l1和cd28具有亲和力的双特异性抗体。在一个实施方式中，本发明的10a5-1412pd-l1/cd28双特异性抗体包括以下叙述的氨基酸序列：mgwsciilflvatatgvhsdiqmtqspsslsasvgdrvtitcrasqgisswlawyqqkpekapksliyaasslqsgvpsrfsgsgsgtdftltisslqpedfatyycqqynsypytfgqgtkleiksggggsqvqlvqsgaevkkpgasvkvsckasgytftsydvhwvrqapgqrlewmgwlhadtgitkfsqkfqgrvtitrdtsastaymelsslrsedtavyycareriqlwfdywgqgtlvtvssggggsqvqlvqsgaevkkpgasvkvsckasgytftsyyihwvrqapgqglewigciypgnvntnynekfkdratltvdtsistaymelsrlrsddtavyfctrshygldwnfdvwgqgttvtvssveggsggsggsggsggvmddiqmtqspsslsasvgdrvtitchasqniyvwlnwyqqkpgkapklliykasnlhtgvpsrfsgsgsgtdftltisslqpedfatyycqqgqtypytfgggtkvei(seqidno:131)，其可以由以下叙述的核酸序列编码：atgggctggagttgcatcattctcttcctcgtggcgaccgcaacaggggtgcactccgacatccagatgacccagtccccgagttccctgtctgcttccgtgggagatcgcgtgactatcacctgccgggcttcccagggcatctcttcctggctggcgtggtaccagcagaaaccagaaaaggctcctaagtccctgatctacgcagcttcgtccctccaatccggcgtcccctctcgcttctccggctccggatccggcaccgacttcacgctgacaatctcgagtttgcagcccgaggacttcgccacctactactgccagcagtacaactcctacccttacaccttcggccagggcacaaagctcgaaatcaagtcgggggggggcgggtcgcaggtccagctggtgcagtccggcgccgaagtcaagaagcccggagcaagtgtgaaagtgtcgtgcaaggcaagtgggtataccttcacctcatacgacgtacactgggtgcgccaggcgcccggtcagcgccttgagtggatgggctggctccacgccgacaccggcattaccaagttctctcagaagttccagggaagagtgaccataacacgcgacaccagtgcttccacagcttacatggaactttcgagtctgagatccgaggacacagccgtgtattactgtgcccgtgagcgcatccagctgtggttcgactactgggggcagggcaccctcgtgacggtgtcgtcggggggcggggggagtcaggtgcagctggtgcagtccggagccgaggtaaagaagccaggcgcttccgtcaaggtgtcatgcaaggcctcaggctacaccttcacaagctattacatccactgggtgcgccaagctcccggtcagggcttggagtggatcgggtgcatttacccagggaacgtcaacacaaactacaacgagaagttcaaggatcgggcaaccctgaccgtggacacatccatctctaccgcctacatggagctgtcacgcctgcgctctgatgacaccgcagtgtacttctgtaccaggagtcactacggcctggactggaactttgatgtctggggccagggaaccaccgtgacggtgtccagtgtggagggcggtagtggcggctctggtgggtccggaggctcaggcggcgtgatggatgacattcagatgacccagagtccctcctccctctccgcttccgtcggagaccgcgtgaccatcacttgtcacgcctcacagaatatctacgtgtggctgaactggtaccaacagaagcccggcaaggcccccaagctgcttatctataaagcgtccaacctccacacgggagtcccttcccgcttctccggatccggcagtgggacggacttcacactcacaatctcgtcgctgcagccagaggactttgcgacgtactactgccagcagggccagacctacccatatactttcggcggcgggaccaaggtggagat(seqidno:132)。本领域技术人员知晓10a5-1412pd-l1/cd28双特异性抗体的容许变化，同时保持其预期生物活性(如，结合pd-l1和cd28)。因此，本发明的10a5-1412pd-l1/cd28双特异性抗体可以包括如此氨基酸序列，该氨基酸序列与seqidno:131中叙述的10a5-1412pd-l1/cd28双特异性抗体氨基酸序列具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％的序列同一性。因此，本发明的10a5-1412pd-l1/cd28双特异性抗体可以由如此核酸序列编码，该核酸序列与seqidno:132中叙述的10a5-1412pd-l1/cd28双特异性抗体核酸序列具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％的序列同一性toseqidno:中叙述的核酸序列132。本发明的双特异性抗体包括对pd-l1和cd28具有亲和力的双特异性抗体。在一个实施方式中，本发明的1b12-1412pd-l1/cd28双特异性抗体包括以下叙述的氨基酸序列：mgwsciilflvatatgvhseivltqspatlslspgeratlscrasqsvssylawyqqkpgqaprlliydasnratgiparfsgsgsgtdftltisslepedfavyycqqrsnwptfgqgtkveiksggggsqvqlvqsgaevkkpgssvkvscktsgdtfssyaiswvrqapgqglewmggiipifgrahyaqkfqgrvtitadeststaymelsslrsedtavyfcarkfhfvsgspfgmdvwgqgtvtvssggssggggsqvqlvqsgaevkkpgasvkvsckasgytftsyyihwvrqapgqglewigciypgnvntnynekfkdratltvdtsistaymelsrlrsddtavyfctrshygldwnfdvwgqgttvtvssveggsggsggsggsggvmddiqmtqspsslsasvgdrvtitchasqniyvwlnwyqqkpgkapklliykasnlhtgvpsrfsgsgsgtdftltisslqpedfatyycqqgqtypytfgggtkvei(seqidno:133),其可以由以下叙述的核酸序列编码：atgggctggagttgcatcatcctctttctagtcgccacggccaccggcgtacactcagagatcgtgctgacacagtcgcctgcgacgctgtcgctcagtccaggggagcgcgctactctctcctgccgcgcgtcgcagagcgtgtcgtcctacttggcctggtaccagcagaagcctggccaggctccgcgcctgctgatatacgacgcctcgaacagagccacgggcatccccgcccgttttagtggctccgggtcggggaccgacttcactctgacaatctcatccctcgagcccgaggatttcgccgtgtactactgtcagcagcgctcgaattggccaaccttcgggcaggggacgaaagttgagatcaaaagcggcggcgggggcagccaggtccagctcgtccagtctggcgccgaggtcaaaaagccgggctcttcggtcaaggtctcctgcaagacttccggcgacaccttctcctcctatgctatctcctgggtgcggcaggccccggggcagggcctggagtggatgggaggcatcatcccaatctttgggagggcccactacgcccagaagttccagggacgcgtgacaatcaccgcagacgagtccacatccactgcctacatggagttgtcctcgctccggtcggaggatactgccgtgtacttctgcgcccggaagttccacttcgtgtcaggctcccccttcgggatggacgtgtggggacaaggaaccgtgacggtgtcgtcggggggctcgtcggggggcggggggagtcaggtgcagctggtgcagtccggagccgaggtaaagaagccaggcgcttccgtcaaggtgtcatgcaaggcctcaggctacaccttcacaagctattacatccactgggtgcgccaagctcccggtcagggcttggagtggatcgggtgcatttacccagggaacgtcaacacaaactacaacgagaagttcaaggatcgggcaaccctgaccgtggacacatccatctctaccgcctacatggagctgtcacgcctgcgctctgatgacaccgcagtgtacttctgtaccaggagtcactacggcctggactggaactttgatgtctggggccagggaaccaccgtgacggtgtccagtgtggagggcggtagtggcggctctggtgggtccggaggctcaggcggcgtgatggatgacattcagatgacccagagtccctcctccctctccgcttccgtcggagaccgcgtgaccatcacttgtcacgcctcacagaatatctacgtgtggctgaactggtaccaacagaagcccggcaaggcccccaagctgcttatctataaagcgtccaacctccacacgggagtcccttcccgcttctccggatccggcagtgggacggacttcacactcacaatctcgtcgctgcagccagaggactttgcgacgtactactgccagcagggccagacctacccatatactttcggcggcgggaccaaggtggagat(seqidno:134)。本领域技术人员知晓1b12-1412pd-l1/cd28双特异性抗体的容许变化，同时保持其预期生物活性(如，结合pd-l1和cd28)。因此，本发明的1b12-1412pd-l1/cd28双特异性抗体可以包括如此氨基酸序列，该氨基酸序列与seqidno:133中叙述的1b12-1412pd-l1/cd28双特异性抗体氨基酸序列具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％的序列同一性。因此，本发明的1b12-1412pd-l1/cd28双特异性抗体可以由如此核酸序列编码，该核酸序列与seqidno:134中叙述的1b12-1412pd-l1/cd28双特异性抗体核酸序列具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％的序列同一性。本发明的双特异性抗体包括对tgf-β受体ii型(tgfβrii)和cd28具有亲和力的双特异性抗体。在一个实施方式中，本发明的tgfβr-1-1412tgfβrii/cd28双特异性抗体包括以下叙述的氨基酸序列：mgwsciilflvatatgvhseivltqspatlslspgeratlscrasqsvrsylawyqqkpgqaprlliydasnratgiparfsgsgsgtdftltisslepedfavyycqqrsnwpptfgqgtkveiksggggsqlqvqesgpglvkpsetlsltctvsggsisnsyfswgwirqppgkglewigsfyygektyynpslksratisidtsksqfslklssvtaadtavyycprgptmirgvidswgqgtlvtvssggggsqvqlvqsgaevkkpgasvkvsckasgytftsyyihwvrqapgqglewigciypgnvntnynekfkdratltvdtsistaymelsrlrsddtavyfctrshygldwnfdvwgqgttvtvssveggsggsggsggsggvmddiqmtqspsslsasvgdrvtitchasqniyvwlnwyqqkpgkapklliykasnlhtgvpsrfsgsgsgtdftltisslqpedfatyycqqgqtypytfgggtkveik(seqidno:135)，其可以由以下叙述的核酸序列编码：atgggttggtcctgcatcatcctgtttctcgtggccaccgccaccggcgtgcactccgaaattgtgttgacacagtctccagccaccctgtctttgtctccaggggaaagagccaccctctcctgcagggccagtcagagtgttcgcagctacttagcctggtaccaacagaaacctggccaggctcccaggctcctcatctatgatgcatccaacagggccactggcatcccagccaggttcagtggcagtgggtctgggacagacttcactctcaccatcagcagcctagagcctgaagattttgcagtttattactgtcagcagcgtagcaactggcctccgacgttcggccaagggaccaaggtggaaatcaaaagtggagggggcggttcacagctgcaggtgcaggagtcgggcccaggactggtgaagccttcggagaccctgtccctcacctgcactgtctctggtggctccatcagcaacagttatttctcctggggctggatccgccagcccccagggaagggactggagtggattgggagtttctattatggtgaaaaaacctactacaacccgtccctcaagagccgagccaccatatccattgacacgtccaagagccagttctccctgaagctgagctctgtgaccgccgcagacacggctgtgtattactgtccgagagggcctactatgattcggggagttatagactcctggggccagggaaccctggtgacggtgtcgtcggggggcggggggagtcaggtgcagctggtgcagtccggagccgaggtaaagaagccaggcgcttccgtcaaggtgtcatgcaaggcctcaggctacaccttcacaagctattacatccactgggtgcgccaagctcccggtcagggcttggagtggatcgggtgcatttacccagggaacgtcaacacaaactacaacgagaagttcaaggatcgggcaaccctgaccgtggacacatccatctctaccgcctacatggagctgtcacgcctgcgctctgatgacaccgcagtgtacttctgtaccaggagtcactacggcctggactggaactttgatgtctggggccagggaaccaccgtgacggtgtccagtgtggagggcggtagtggcggctctggtgggtccggaggctcaggcggcgtgatggatgacattcagatgacccagagtccctcctccctctccgcttccgtcggagaccgcgtgaccatcacttgtcacgcctcacagaatatctacgtgtggctgaactggtaccaacagaagcccggcaaggcccccaagctgcttatctataaagcgtccaacctccacacgggagtcccttcccgcttctccggatccggcagtgggacggacttcacactcacaatctcgtcgctgcagccagaggactttgcgacgtactactgccagcagggccagacctacccatatactttcggcggcgggaccaaggtggagattaag(seqidno:136)。本领域技术人员知晓tgfβr-1-1412tgfβrii/cd28双特异性抗体的容许变化，同时保持其预期生物活性(如，结合tgfβrii和cd28)。因此，本发明的tgfβr-1-1412tgfβrii/cd28双特异性抗体可以包括如此氨基酸序列，该氨基酸序列与seqidno:135中叙述的tgfβr-1-1412tgfβrii/cd28双特异性抗体氨基酸序列具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％的序列同一性。因此，本发明tgfβr-1-1412tgfβrii/cd28双特异性抗体的可以由如此核酸序列编码，该核酸序列与seqidno:136中叙述的tgfβr-1-1412tgfβrii/cd28双特异性抗体核酸序列具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％的序列同一性。本发明的双特异性抗体包括对tgf-β受体ii型(tgfβrii)和cd28具有亲和力的双特异性抗体。在一个实施方式中，本发明的tgfβr-3-1412tgfβrii/cd28双特异性抗体包括以下叙述的氨基酸序列：mgwsciilflvatatgvhseivltqspatlslspgeratlscrasqsvrsflawyqqkpgqaprlliydasnratgiparfsgsgsgtdftltisslepedfavyycqqrsnwpptfgqgtkveiksggggsqlqlqesgpglvkpsetlsltctvsggsissssyswgwirqppgkglewigsfyysgityyspslksriiisedtsknqfslklssvtaadtavyycasgftmirgaldywgqgtlvtvssggggsqvqlvqsgaevkkpgasvkvsckasgytftsyyihwvrqapgqglewigciypgnvntnynekfkdratltvdtsistaymelsrlrsddtavyfctrshygldwnfdvwgqgttvtvssveggsggsggsggsggvmddiqmtqspsslsasvgdrvtitchasqniyvwlnwyqqkpgkapklliykasnlhtgvpsrfsgsgsgtdftltisslqpedfatyycqqgqtypytfgggtkveik(seqidno:137)，其可以由以下叙述的核酸序列编码：atgggttggtcctgcatcatcctgtttctcgtggccaccgccaccggcgtgcactccgaaattgtgttgacacagtctccagccaccctgtctttgtctccaggggaaagagccaccctctcctgcagggccagtcagagtgttagaagtttcttagcctggtaccaacagaaacctggccaggctcccaggctcctcatctatgatgcatccaacagggccactggcatcccagccaggttcagtggcagtgggtctgggacagacttcactctcaccatcagcagcctagagcctgaagattttgcagtttattactgtcagcagcgtagcaactggcctccgacgttcggccaagggaccaaggtggaaatcaaaagtggagggggcggttcacagctacagctgcaggagtcgggcccaggactggtgaagccttcggagaccctatccctcacctgcactgtctctggtggctccatcagcagtagtagttactcctggggctggatccgccagcccccagggaagggcctggagtggattgggagtttctattacagtgggatcacctactacagcccgtccctcaagagtcgaattatcatatccgaagacacgtccaagaaccagttctccctgaagctgagttctgtgaccgccgcagacacggctgtgtattactgtgcgagcgggtttactatgattcggggagcccttgactactggggccagggaaccctggtgacggtgtcgtcggggggcggggggagtcaggtgcagctggtgcagtccggagccgaggtaaagaagccaggcgcttccgtcaaggtgtcatgcaaggcctcaggctacaccttcacaagctattacatccactgggtgcgccaagctcccggtcagggcttggagtggatcgggtgcatttacccagggaacgtcaacacaaactacaacgagaagttcaaggatcgggcaaccctgaccgtggacacatccatctctaccgcctacatggagctgtcacgcctgcgctctgatgacaccgcagtgtacttctgtaccaggagtcactacggcctggactggaactttgatgtctggggccagggaaccaccgtgacggtgtccagtgtggagggcggtagtggcggctctggtgggtccggaggctcaggcggcgtgatggatgacattcagatgacccagagtccctcctccctctccgcttccgtcggagaccgcgtgaccatcacttgtcacgcctcacagaatatctacgtgtggctgaactggtaccaacagaagcccggcaaggcccccaagctgcttatctataaagcgtccaacctccacacgggagtcccttcccgcttctccggatccggcagtgggacggacttcacactcacaatctcgtcgctgcagccagaggactttgcgacgtactactgccagcagggccagacctacccatatactttcggcggcgggaccaaggtggagattaag(seqidno:138)。本领域技术人员知晓tgfβr-3-1412tgfβrii/cd28双特异性抗体的容许变化，同时保持其预期生物活性(如，结合tgfβrii和cd28)。因此，本发明的tgfβr-3-1412tgfβrii/cd28双特异性抗体可以包括如此氨基酸序列，该氨基酸序列与seqidno:137中叙述的tgfβr-3-1412tgfβrii/cd28双特异性抗体氨基酸序列具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％的序列同一性。因此，本发明的tgfβr-3-1412tgfβrii/cd28双特异性抗体可以由如此核酸序列编码，该核酸序列与seqidno:138中叙述的tgfβr-3-1412tgfβrii/cd28双特异性抗体核酸序列具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％的序列同一性。在pct公开号wo2016122738a1中描述了本发明中使用的其他合适的双特异性抗体，其公开内容通过引用并入本文。e.核酸和表达载体本发明提供了编码car和/或显性负受体和/或转换受体的核酸。在一个实施方式中，本公开的核酸包括编码本发明的主题car(如，psma-car)的核酸序列。在一个实施方式中，本公开的核酸包括编码显性负受体和/或转换受体(如，pd1-ptm-cd28受体)的核酸序列。在一些实施方式中，本公开的核酸提供如在哺乳动物细胞中的如本文所描述的car和/或显性负受体和/或转换受体的生产。在一些实施方式中，本公开的核酸提供编码car和/或显性负受体和/或转换受体的核酸的扩增。如本文所描述，主题car包括抗原结合结构域、跨膜结构域、和胞内结构域。因此，本公开提供了编码主题car的抗原结合结构域、跨膜结构域、和胞内结构域的核酸。如本文所描述，提供了各种显性负受体和转换受体。因此，本发明提供了编码显性负受体和/或转换受体的核酸。在一些实施方式中，编码car的核酸分离自编码显性负受体和/或转换受体的核酸。在示例性实施方式中，编码car的核酸和编码显性负受体和/或转换受体的核酸存在于相同核酸中。在一些实施方式中，本发明的核酸包括含有car编码序列和显性负受体和/或转换受体编码序列的核酸。在一些实施方式中，本发明的核酸包括含有通过接头分开的car编码序列和显性负受体和/或转换受体编码序列的核酸。本发明中使用的接头(如，在连接car编码序列和显性负受体和/或转化受体编码序列的背景下)允许通过相同核酸序列编码多个蛋白(如，多顺反子或双顺反子序列)，其被翻译为解离成单独蛋白组分的多蛋白。例如，含有car编码序列和显性负受体和/或转换受体编码序列的本公开的核酸中使用的接头允许car和显性负受体和/或转换受体被翻译为解离成单独car和显性负受体和/或转换受体组分的多蛋白。在一些实施方式中，接头包括编码内部核糖体进入位点(ires)的核酸序列。如本文所使用，“内部核糖体进入位点”或“ires”是指促进内部核糖体直接进入蛋白编码区的起始密码子(诸如atg)的元件，从而使基因进行帽不依赖性(cap-independent)翻译。本领域技术人员已知各种内部核糖体进入位点，其包括但不限于，可从病毒或细胞mrna来源获得的ires，如免疫球蛋白重链结合蛋白(bip)；血管内皮生长因子(vegf)；成纤维细胞生长因子2；胰岛素样生长因子；翻译起始因子eif4g；酵母菌转录因子tfiid及hap4；及可从如心脏病毒、鼻病毒、口蹄疫病毒、hcv、弗里德氏鼠类白血病病毒(frmlv)和莫罗尼氏鼠类白血病病毒(momlv)获得的ires。本领域技术人员将能够选择适用于本发明的ires。在一些实施方式中，接头包括编码自切割肽的核酸序列。如本文所使用，“自切割肽”或“2a肽”是指允许将多个蛋白编码为多蛋白的寡肽，其在翻译后解离为组分蛋白。术语“自切割”的使用并非意指水解切割反应。本领域技术人员已知各种自切割肽或2a肽，包括但不限于在小核糖核酸病毒科的成员中发现的那些病毒，如口蹄疫病毒(fmdv)，马鼻炎a病毒(erav0)、明脉扁刺蛾病毒(tav)及猪铁士古病毒-1(ptv-1)、及心脏病毒诸如泰勒病毒(theilovirus)及脑心肌炎病毒(encephalomyocarditisvirus)。源自fmdv、erav、ptv-1，和tav的2a肽在本文中分别称为“f2a”、“e2a”、“p2a”和“t2a”。本领域技术人员将能够选择适合用于本发明的自切割肽。在一些实施方式中，本公开的核酸包括含有通过接头分开的car编码序列和显性负受体和/或转换受体编码序列的核酸序列，该接头包括t2a肽序列。在一些实施方式中，t2a肽序列包括氨基酸序列egrgslltcgdveenpgp(seqidno:139)，其可以由核酸序列gagggcagaggaagtcttctaacatgcggtgacgtggaggagaatcccggccct(seqidno:140)编码。在一些实施方式中，包括t2a肽序列的接头可以进一步包括本文描述的间隔区序列。例如，包括t2a肽序列的接头可以进一步包括含有氨基酸序列sgrsggg(seqidno:141)的间隔区，其可以由核酸序列tccggaagatctggcggcgga(seqidno:142)编码。在一些实施方式中，本公开的核酸包括含有通过接头分开的car编码序列和显性负受体和/或转换受体编码序列的核酸序列，该接头包括f2a肽序列。在一些实施方式中，f2a肽序列包括氨基酸序列vkqtlnfdllklagdvesnpgp(seqidno:143)，其可以由核酸序列gtgaaacagactttgaattttgaccttctcaagttggcgggagacgtggagtccaacccagggccg(seqidno:144)编码。在一些实施方式中，接头进一步包括编码弗林蛋白酶切割位点的核酸序列。弗林蛋白酶是一种普遍表达的蛋白酶，其存在于反式高基氏体中，并在蛋白质分泌之前对其前体进行加工。弗林蛋白酶在其共有识别序列的cooh-末端进行切割。本领域技术人员已知各种弗林蛋白酶的共有识别序列(或“弗林蛋白酶切割位”)，其包括但不限于arg-x-lys-arg(seqidno:145)或arg-x-arg-arg(seqidno:146)，和arg-x-x-arg(seqidno:147)，诸如arg-gln-lys-arg(seqidno:148)，其中x是任何天然存在的氨基酸。弗林蛋白酶切割位点的另一实例是x1-arg-x2-x3-arg(seqidno:149)，其中x1是lys或arg，x2是任何天然存在的氨基酸，和x3是lys或arg。本领域技术人员将能够选择用于本发明的合适的弗林蛋白酶切割位点。在一些实施方式中，接头包括编码弗林蛋白酶切割位点和2a肽的组合的核酸序列。实例包括但不限于，包括编码弗林蛋白酶和f2a的核酸序列的接头，包括编码弗林蛋白酶和e2a的核酸序列的接头，包括编码弗林蛋白酶和p2a的核酸序列的接头，包括编码弗林蛋白酶和t2a的核酸序列的接头。本领域技术人员将能够选择用于本发明的合适组合。在这类实施方式中，接头可以进一步包括弗林蛋白酶和2a肽之间的间隔区序列。本领域已知各种间隔区序列，包括但不限于甘氨酸丝氨酸(gs)间隔区，诸如(gs)n、(gsggs)n(seqidno:1)和(gggs)n(seqidno:2)，其中n表示至少1的整数。示例性间隔区序列可以包括包含但不限于如下的氨基酸序列：ggsg(seqidno:4)、ggsgg(seqidno:5)、gsgsg(seqidno:6)、gsggg(seqidno:7)、gggsg(seqidno:8)、gsssg(seqidno:9)等。本领域技术人员将能够选择用于本发明的合适的间隔区序列。在一些实施方式中，本公开的核酸包括含有通过弗林蛋白酶-(g4s)2-t2a(f-gs2-t2a)接头分开的car编码序列和显性负受体和/或转换受体编码序列的核酸序列。f-gs2-t2a接头可以由核酸序列cgtgcgaagaggggcggcgggggctccggcgggggaggcagtgagggccgcggctccctgctgacctgcggagatgtagaagagaacccaggcccc(seqidno:150)编码，并且可以包括氨基酸序列rakrggggsggggsegrgslltcgdveenpgp(seqidno:151)。本领域技术人员将认识到本发明的接头可以包括可容许的序列变化。在一些实施方式中，本发明提供给了包括编码本文所描述的显性负受体和/或转换受体的核酸序列的核酸。在一些实施方式中，核酸包括编码显性负受体和/或转换受体的核酸序列和编码如本文描述的car(如，psma-car)的核酸序列。在一个实施方式中，编码显性负受体和/或转换受体的核酸序列和编码car的核酸序列存在于单独的核酸上。在一个实施方式中，编码显性负受体和/或转换受体的核酸序列和编码car的核酸序列存在于相同的核酸内。在此类实施方式中，编码显性负受体和/或转换受体的核酸序列和编码car的核酸序列通过本文描述的接头分开。例如，本公开的核酸可以包括编码显性受体、接头和编码car的核酸序列。在一个实施方式中，接头包括编码2a肽(如，t2a)的核酸序列。在示例性实施方式中，本公开的核酸可以包括通过包括编码t2a的核酸序列的接头分开的编码显性负受体和/或转换受体的核酸序列和编码car的核酸序列。因此，在一个实施方式中，本公开的核酸从5’至3’包括：编码显性负受体和/或转换受体的核酸序列、编码接头的核酸序列、和编码car的核酸序列。在一个实施方式中，本公开的核酸从5’至3’包括编码car的核酸序列、编码接头的car、编码显性负受体和/或转换受体的核酸序列。在一些实施方式中，本公开的核酸从5’至3’包括：编码显性负受体和/或转换受体的核酸序列、编码包括t2a的接头的核酸序列、和编码car的核酸序列。在一个实施方式中，显性负受体是tgfβrii-dn。在一个实施方式中，car是鼠类j591psma-car。因此，在示例性实施方式中，本发明的核酸从5’至3’包括：编码tgfβrii-dn的核酸序列、编码包括t2a的接头的核酸序列、和编码鼠类j591psma-car的核酸序列。在一个实施方式中，从5’至3’包括：编码tgfβrii-dn的核酸序列、编码包括t2a接头的核酸序列和编码鼠类j591psma-car的核酸序列的核酸包括以下叙述的核酸序列：atgggtcgggggctgctcaggggcctgtggccgctgcacatcgtcctgtggacgcgtatcgccagcacgatcccaccgcacgttcagaagtcggttaataacgacatgatagtcactgacaacaacggtgcagtcaagtttccacaactgtgtaaattttgtgatgtgagattttccacctgtgacaaccagaaatcctgcatgagcaactgcagcatcacctccatctgtgagaagccacaggaagtctgtgtggctgtatggagaaagaatgacgagaacataacactagagacagtttgccatgaccccaagctcccctaccatgactttattctggaagatgctgcttctccaaagtgcattatgaaggaaaaaaaaaagcctggtgagactttcttcatgtgttcctgtagctctgatgagtgcaatgacaacatcatcttctcagaagaatataacaccagcaatcctgacttgttgctagtcatatttcaagtgacaggcatcagcctcctgccaccactgggagttgccatatctgtcatcatcatcttctactgctaccgcgttaaccggcagcagaagctgagttcatccggaagatctggcggcggagagggcagaggaagtcttctaacatgcggtgacgtggaggagaatcccggccctagagccaccatggccctgcctgtgacagccctgctgctgcctctggctctgctgctgcacgccgccagacctggatctgacattgtgatgacccagtctcacaaattcatgtccacatcagtaggagacagggtcagcatcatctgtaaggccagtcaagatgtgggtactgctgtagactggtatcaacagaaaccaggacaatctcctaaactactgatttattgggcatccactcggcacactggagtccctgatcgcttcacaggcagtggatctgggacagacttcactctcaccattactaacgttcagtctgaagacttggcagattatttctgtcagcaatataacagctatcctctcacgttcggtgctgggaccatgctggacctgaaaggaggcggaggatctggcggcggaggaagttctggcggaggcagcgaggtgcagctgcagcagagcggacccgagctcgtgaagcctggaacaagcgtgcggatcagctgcaagaccagcggctacaccttcaccgagtacaccatccactgggtcaagcagtcccacggcaagagcctggagtggatcggcaatatcaaccccaacaacggcggcaccacctacaaccagaagttcgaggacaaggccaccctgaccgtggacaagagcagcagcaccgcctacatggaactgcggagcctgaccagcgaggacagcgccgtgtactattgtgccgccggttggaacttcgactactggggccagggcacaaccctgacagtgtctagcgctagctccggaaccacgacgccagcgccgcgaccaccaacaccggcgcccaccatcgcgtcgcagcccctgtccctgcgcccagaggcgtgccggccagcggcggggggcgcagtgcacacgagggggctggacttcgcctgtgatatctacatctgggcgcccttggccgggacttgtggggtccttctcctgtcactggttatcaccctttactgcaaacggggcagaaagaaactcctgtatatattcaaacaaccatttatgagaccagtacaaactactcaagaggaagacggctgtagctgccgatttccagaagaagaagaaggaggatgtgaactgagagtgaagttcagcaggagcgcagacgcccccgcgtacaagcagggccagaaccagctctataacgagctcaatctaggacgaagagaggagtacgacgttttggacaagagacgtggccgggaccctgagatggggggaaagccgagaaggaagaaccctcaggaaggcctgtacaacgaactgcagaaagataagatggcggaggcctacagtgagattgggatgaaaggcgagcgccggaggggcaaggggcacgacggcctttaccagggtctcagtacagccaccaaggacacctacgacgcccttcacatgcaggccctgccccctcgc(seqidno:152)。在一个实施方式中，car是人源化j591psma-car。因此，在示例性实施方式中，本发明的核酸从5’至3’包括：编码tgfβrii-dn的核酸序列、编码包括2a肽(如，t2a)的接头的核酸序列、和编码人源化j591psma-car的核酸序列。在一个实施方式中，本公开的核酸从5’至3’包括：编码人源化psma-car的核酸、编码包括2a肽(如，t2a)的接头的核酸、和编码显性负受体和/或转换受体的核酸。在一个实施方式中，car是人源化j591psma-car。因此，在示例性实施方式中，本发明的核酸从5’至3’包括：编码tgfβrii-dn的核酸序列、编码包括t2a的接头的核酸序列、和编码人源化j591psma-car的核酸序列。在一个实施方式中，核酸从5’至3’包括：编码tgfβrii-dn的核酸序列、编码包括t2a的接头的核酸序列、和编码人源化j591psma-car的核酸序列。人源化psma-car可以包括在pct公开号wo2017212250a1和wo2018033749a1中公开的任意重链和轻链可变区。例如，本发明的人源化psma-car可以包括含有本文公开的任意重链和轻链可变区的scfv。在一些实施方式中，人源化j591psma-car包括含有选自表19中叙述的任意重链和轻链可变区序列的重链和轻链可变区的人源化j591psma结合结构域。在一个实施方式中，car是人1c3psma-car。因此，在示例性实施方式中，本发明的核酸从5’至3’包括：编码tgfβrii-dn的核酸序列、编码包括t2a的接头的核酸序列、和编码人1c3psma-car的核酸序列。在一个实施方式中，从5’至3’包括：编码tgfβrii-dn的核酸序列、编码包括t2a的接头的核酸序列、和编码人1c3psma-car的核酸序列的核酸包括以下叙述的核酸序列：atgggtcgggggctgctcaggggcctgtggccgctgcacatcgtcctgtggacgcgtatcgccagcacgatcccaccgcacgttcagaagtcggttaataacgacatgatagtcactgacaacaacggtgcagtcaagtttccacaactgtgtaaattttgtgatgtgagattttccacctgtgacaaccagaaatcctgcatgagcaactgcagcatcacctccatctgtgagaagccacaggaagtctgtgtggctgtatggagaaagaatgacgagaacataacactagagacagtttgccatgaccccaagctcccctaccatgactttattctggaagatgctgcttctccaaagtgcattatgaaggaaaaaaaaaagcctggtgagactttcttcatgtgttcctgtagctctgatgagtgcaatgacaacatcatcttctcagaagaatataacaccagcaatcctgacttgttgctagtcatatttcaagtgacaggcatcagcctcctgccaccactgggagttgccatatctgtcatcatcatcttctactgctaccgcgttaaccggcagcagaagctgagttcatccggaagatctggcggcggagagggcagaggaagtcttctaacatgcggtgacgtggaggagaatcccggccctagagccaccatggccttaccagtgaccgccttgctcctgccgctggccttgctgctccacgccgccaggccgcaggtgcaactggtggagtctgggggaggcgtggtccagcctgggaggtccctgagactctcctgtgcagcctctggattcaccttcagtagctatgctatgcactgggtccgccaggctccaggcaaggggctggagtgggtggcagttatatcatatgatggaaacaataaatactacgcagactccgtgaagggccgattcaccatctccagagacaattccaagaacacgctgtatctgcaaatgaacagcctgagagctgaggacacggctgtgtattactgtgcgagagccgtcccctggggatcgaggtactactactacggtatggacgtctggggccaagggaccacggtcaccgtctcctcaggtggcggtggctcgggcggtggtgggtcgggtggcggcggatctgccatccagttgacccagtctccatcctccctgtctgcatctgtaggagacagagtcaccatcacttgccgggcaagtcagggcattagcagtgctttagcctggtatcagcagaaatcagggaaagctcctaagctcctgatctttgatgcctccagtttggaaagtggggtcccatcaaggttcagcggcagtggatctgggacagatttcactctcaccatcagcagcctgcagcctgaagattttgcaacttattactgtcaacagtttaacagttatcctctcactttcggcggagggaccaaggtggagatcaaaaccacgacgccagcgccgcgaccaccaacaccggcgcccaccatcgcgtcgcagcccctgtccctgcgcccagaggcgtgccggccagcggcggggggcgcagtgcacacgagggggctggacttcgcctgtgatatctacatctgggcgcccttggccgggacttgtggggtccttctcctgtcactggttatcaccctttactgcaaacggggcagaaagaaactcctgtatatattcaaacaaccatttatgagaccagtacaaactactcaagaggaagacggctgtagctgccgatttccagaagaagaagaaggaggatgtgaactgagagtgaagttcagcaggagcgcagacgcccccgcgtacaagcagggccagaaccagctctataacgagctcaatctaggacgaagagaggagtacgacgttttggacaagagacgtggccgggaccctgagatggggggaaagccgagaaggaagaaccctcaggaaggcctgtacaacgaactgcagaaagataagatggcggaggcctacagtgagattgggatgaaaggcgagcgccggaggggcaaggggcacgacggcctttaccagggtctcagtacagccaccaaggacacctacgacgcccttcacatgcaggccctgccccctcgc(seqidno:153)。在一个实施方式中，car是人2a10psma-car。因此，在示例性实施方式中，本发明的核酸从5’至3’包括：编码tgfβrii-dn的核酸序列、编码包括t2a的接头的核酸序列、和编码人2a10psma-car的核酸序列。在一个实施方式中，从5’至3’包括：编码tgfβrii-dn的核酸序列、编码包括t2a的接头的核酸序列和编码人2a10psma-car的核酸序列的核酸包括以下叙述的核酸序列：atgggtcgggggctgctcaggggcctgtggccgctgcacatcgtcctgtggacgcgtatcgccagcacgatcccaccgcacgttcagaagtcggttaataacgacatgatagtcactgacaacaacggtgcagtcaagtttccacaactgtgtaaattttgtgatgtgagattttccacctgtgacaaccagaaatcctgcatgagcaactgcagcatcacctccatctgtgagaagccacaggaagtctgtgtggctgtatggagaaagaatgacgagaacataacactagagacagtttgccatgaccccaagctcccctaccatgactttattctggaagatgctgcttctccaaagtgcattatgaaggaaaaaaaaaagcctggtgagactttcttcatgtgttcctgtagctctgatgagtgcaatgacaacatcatcttctcagaagaatataacaccagcaatcctgacttgttgctagtcatatttcaagtgacaggcatcagcctcctgccaccactgggagttgccatatctgtcatcatcatcttctactgctaccgcgttaaccggcagcagaagctgagttcatccggaagatctggcggcggagagggcagaggaagtcttctaacatgcggtgacgtggaggagaatcccggccctagagccaccatggccttaccagtgaccgccttgctcctgccgctggccttgctgctccacgccgccaggccggaggtgcagctggtgcagtctggagcagaggtgaaaaagcccggggagtctctgaagatctcctgtaagggttctggatacagctttaccagtaactggatcggctgggtgcgccagatgcccgggaaaggcctggagtggatggggatcatctatcctggtgactctgataccagatacagcccgtccttccaaggccaggtcaccatctcagccgacaagtccatcagcaccgcctacctgcagtggagcagcctgaaggcctcggacaccgccatgtattactgtgcgaggcaaactggtttcctctggtcctccgatctctggggccgtggcaccctggtcactgtctcctcaggtggcggtggctcgggcggtggtgggtcgggtggcggcggatctgccatccagttgacccagtctccatcctccctgtctgcatctgtaggagacagagtcaccatcacttgccgggcaagtcaggacattagcagtgctttagcctggtatcaacagaaaccagggaaagctcctaagctcctgatctatgatgcctccagtttggaaagtggggtcccatcaaggttcagcggctatggatctgggacagatttcactctcaccatcaacagcctgcagcctgaagattttgcaacttattactgtcaacagtttaatagttacccgctcactttcggcggagggaccaaggtggagatcaaaaccacgacgccagcgccgcgaccaccaacaccggcgcccaccatcgcgtcgcagcccctgtccctgcgcccagaggcgtgccggccagcggcggggggcgcagtgcacacgagggggctggacttcgcctgtgatatctacatctgggcgcccttggccgggacttgtggggtccttctcctgtcactggttatcaccctttactgcaaacggggcagaaagaaactcctgtatatattcaaacaaccatttatgagaccagtacaaactactcaagaggaagacggctgtagctgccgatttccagaagaagaagaaggaggatgtgaactgagagtgaagttcagcaggagcgcagacgcccccgcgtacaagcagggccagaaccagctctataacgagctcaatctaggacgaagagaggagtacgacgttttggacaagagacgtggccgggaccctgagatggggggaaagccgagaaggaagaaccctcaggaaggcctgtacaacgaactgcagaaagataagatggcggaggcctacagtgagattgggatgaaaggcgagcgccggaggggcaaggggcacgacggcctttaccagggtctcagtacagccaccaaggacacctacgacgcccttcacatgcaggccctgccccctcgc(seqidno:154)。在一个实施方式中，car是人2f5psma-car。因此，在示例性实施方式中，本发明的核酸从5’至3’包括：编码tgfβrii-dn的核酸序列、编码包括t2a的接头的核酸序列、和编码人2f5psma-car的核酸序列。在一个实施方式中，从5’至3’包括：编码tgfβrii-dn的核酸序列、编码包括t2a的接头的核酸序列、和编码人2f5psma-car的核酸序列的核酸包括以下叙述的核酸序列：atgggtcgggggctgctcaggggcctgtggccgctgcacatcgtcctgtggacgcgtatcgccagcacgatcccaccgcacgttcagaagtcggttaataacgacatgatagtcactgacaacaacggtgcagtcaagtttccacaactgtgtaaattttgtgatgtgagattttccacctgtgacaaccagaaatcctgcatgagcaactgcagcatcacctccatctgtgagaagccacaggaagtctgtgtggctgtatggagaaagaatgacgagaacataacactagagacagtttgccatgaccccaagctcccctaccatgactttattctggaagatgctgcttctccaaagtgcattatgaaggaaaaaaaaaagcctggtgagactttcttcatgtgttcctgtagctctgatgagtgcaatgacaacatcatcttctcagaagaatataacaccagcaatcctgacttgttgctagtcatatttcaagtgacaggcatcagcctcctgccaccactgggagttgccatatctgtcatcatcatcttctactgctaccgcgttaaccggcagcagaagctgagttcatccggaagatctggcggcggagagggcagaggaagtcttctaacatgcggtgacgtggaggagaatcccggccctagagccaccatggccttaccagtgaccgccttgctcctgccgctggccttgctgctccacgccgccaggccggaggtgcagctggtgcagtctggagcagaggtgaaaaagcccggggagtctctgaagatctcctgtaagggttctggatacagttttaccagcaactggatcggctgggtgcgccagatgcccgggaaaggcctggagtggatggggatcatctatcctggtgactctgataccagatacagcccgtccttccaaggccaggtcaccatctcagccgacaagtccatcagcaccgcctacctgcagtggaacagcctgaaggcctcggacaccgccatgtattactgtgcgagacaaactggtttcctctggtccttcgatctctggggccgtggcaccctggtcactgtctcctcaggtggcggtggctcgggcggtggtgggtcgggtggcggcggatctgccatccagttgacccagtctccatcctccctgtctgcatctgtaggagacagagtcaccatcacttgccgggcaagtcaggacattagcagtgctttagcctggtatcagcagaaaccggggaaagctcctaagctcctgatctatgatgcctccagtttggaaagtggggtcccatcaaggttcagcggcagtggatctgggacagatttcactctcaccatcagcagcctgcagcctgaagattttgcaacttattactgtcaacagtttaatagttacccgctcactttcggcggagggaccaaggtggagatcaaaatcaaaaccacgacgccagcgccgcgaccaccaacaccggcgcccaccatcgcgtcgcagcccctgtccctgcgcccagaggcgtgccggccagcggcggggggcgcagtgcacacgagggggctggacttcgcctgtgatatctacatctgggcgcccttggccgggacttgtggggtccttctcctgtcactggttatcaccctttactgcaaacggggcagaaagaaactcctgtatatattcaaacaaccatttatgagaccagtacaaactactcaagaggaagacggctgtagctgccgatttccagaagaagaagaaggaggatgtgaactgagagtgaagttcagcaggagcgcagacgcccccgcgtacaagcagggccagaaccagctctataacgagctcaatctaggacgaagagaggagtacgacgttttggacaagagacgtggccgggaccctgagatggggggaaagccgagaaggaagaaccctcaggaaggcctgtacaacgaactgcagaaagataagatggcggaggcctacagtgagattgggatgaaaggcgagcgccggaggggcaaggggcacgacggcctttaccagggtctcagtacagccaccaaggacacctacgacgcccttcacatgcaggccctgccccctcgc(seqidno:155)。在一个实施方式中，car是人2c6psma-car。因此，在示例性实施方式中，本发明的核酸从5’至3’包括：编码tgfβrii-dn的核酸序列、编码包括t2a的接头的核酸序列、和编码人2c6psma-car的核酸序列。在一个实施方式中，从5’至3’包括：编码tgfβrii-dn的核酸序列、编码包括t2a的接头的核酸序列、和编码人2c6psma-car的核酸序列的核酸包括以下叙述的核酸序列：atgggtcgggggctgctcaggggcctgtggccgctgcacatcgtcctgtggacgcgtatcgccagcacgatcccaccgcacgttcagaagtcggttaataacgacatgatagtcactgacaacaacggtgcagtcaagtttccacaactgtgtaaattttgtgatgtgagattttccacctgtgacaaccagaaatcctgcatgagcaactgcagcatcacctccatctgtgagaagccacaggaagtctgtgtggctgtatggagaaagaatgacgagaacataacactagagacagtttgccatgaccccaagctcccctaccatgactttattctggaagatgctgcttctccaaagtgcattatgaaggaaaaaaaaaagcctggtgagactttcttcatgtgttcctgtagctctgatgagtgcaatgacaacatcatcttctcagaagaatataacaccagcaatcctgacttgttgctagtcatatttcaagtgacaggcatcagcctcctgccaccactgggagttgccatatctgtcatcatcatcttctactgctaccgcgttaaccggcagcagaagctgagttcatccggaagatctggcggcggagagggcagaggaagtcttctaacatgcggtgacgtggaggagaatcccggccctagagccaccatggccttaccagtgaccgccttgctcctgccgctggccttgctgctccacgccgccaggccggaggtgcagctggtgcagtctggatcagaggtgaaaaagcccggggagtctctgaagatctcctgtaagggttctggatacagctttaccaactactggatcggctgggtgcgccagatgcccgggaaaggcctggagtggatggggatcatctatcctggtgactctgataccagatacagcccgtccttccaaggccaggtcaccatctcagccgacaagtccatcagcaccgcctatctgcagtggagcagcctgaaggcctcggacaccgccatgtattactgtgcgagtcccgggtataccagcagttggacttcttttgactactggggccagggaaccctggtcaccgtctcctcaggtggcggtggctcgggcggtggtgggtcgggtggcggcggatctgaaattgtgttgacacagtctccagccaccctgtctttgtctccaggggaaagagccaccctctcctgcagggccagtcagagtgttagcagctacttagcctggtaccaacagaaacctggccaggctcccaggctcctcatctatgatgcatccaacagggccactggcatcccagccaggttcagtggcagtgggtctgggacagacttcactctcaccatcagcagcctagagcctgaagattttgcagtttattactgtcagcagcgtagcaactggcccctattcactttcggccctgggaccaaagtggatatcaaaaccacgacgccagcgccgcgaccaccaacaccggcgcccaccatcgcgtcgcagcccctgtccctgcgcccagaggcgtgccggccagcggcggggggcgcagtgcacacgagggggctggacttcgcctgtgatatctacatctgggcgcccttggccgggacttgtggggtccttctcctgtcactggttatcaccctttactgcaaacggggcagaaagaaactcctgtatatattcaaacaaccatttatgagaccagtacaaactactcaagaggaagacggctgtagctgccgatttccagaagaagaagaaggaggatgtgaactgagagtgaagttcagcaggagcgcagacgcccccgcgtacaagcagggccagaaccagctctataacgagctcaatctaggacgaagagaggagtacgacgttttggacaagagacgtggccgggaccctgagatggggggaaagccgagaaggaagaaccctcaggaaggcctgtacaacgaactgcagaaagataagatggcggaggcctacagtgagattgggatgaaaggcgagcgccggaggggcaaggggcacgacggcctttaccagggtctcagtacagccaccaaggacacctacgacgcccttcacatgcaggccctgccccctcgc(seqidno:156)。本领域技术人员知晓编码tgfβrii-dn和psma-car的核酸序列的容许变化。例如，在一些实施方式中，核酸序列与seqidno:152-156中任一项叙述的核酸序列具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％的序列同一性。在一个实施方式中，编码tgfβrii-dn和鼠类j591psma-car的核酸序列包括seqidno:152中叙述的核酸序列。在一个实施方式中，编码tgfβrii-dn和人1c3psma-car的核酸序列包括seqidno:153中叙述的核酸序列。在一个实施方式中，编码tgfβrii-dn和人2a10psma-car的核酸序列包括seqidno:154中叙述的核酸序列。在一个实施方式中，编码tgfβrii-dn和人2f5psma-car的核酸序列包括seqidno:155中叙述的核酸序列。在一个实施方式中，编码tgfβrii-dn和人2c6psma-car的核酸序列包括seqidno:156中叙述的核酸序列。在一些实施方式中，本公开的核酸从5’至3’包括：编码转换受体的核酸序列、编码包括f2a的接头的核酸序列、和编码car的核酸序列。在一个实施方式中，转换受体是pd1-ctm-cd28。在一个实施方式中，car是人1c3psma-car。因此，在示例性实施方式中，本发明的核酸从5’至3’包括：编码pd1-ctm-cd28的核酸序列、编码包括f2a的接头的核酸序列、和编码人1c3psma-car的核酸序列。在一个实施方式中，从5’至3’包括：编码pd1-ctm-cd28的核酸序列、编码包括f2a的接头的核酸序列、和编码人1c3psma-car的核酸序列的核酸包括以下叙述的核酸序列：atgcagatcccacaggcgccctggccagtcgtctgggcggtgctacaactgggctggcggccaggatggttcttagactccccagacaggccctggaacccccccaccttctccccagccctgctcgtggtgaccgaaggggacaacgccaccttcacctgcagcttctccaacacatcggagagcttcgtgctaaactggtaccgcatgagccccagcaaccagacggacaagctggccgccttccccgaggaccgcagccagcccggccaggactgccgcttccgtgtcacacaactgcccaacgggcgtgacttccacatgagcgtggtcagggcccggcgcaatgacagcggcacctacctctgtggggccatctccctggcccccaaggcgcagatcaaagagagcctgcgggcagagctcagggtgacagagagaagggcagaagtgcccacagcccaccccagcccctcacccaggccagccggccagttccaaaccctggtgttttgggtgctggtggtggttggtggagtcctggcttgctatagcttgctagtaacagtggcctttattattttctgggtgaggagtaagaggagcaggctcctgcacagtgactacatgaacatgactccccgccgccccgggcccacccgcaagcattaccagccctatgccccaccacgcgacttcgcagcctatcgctccgtgaaacagactttgaattttgaccttctcaagttggcgggagacgtggagtccaacccagggccgatggccttaccagtgaccgccttgctcctgccgctggccttgctgctccacgccgccaggccgcaggtgcaactggtggagtctgggggaggcgtggtccagcctgggaggtccctgagactctcctgtgcagcctctggattcaccttcagtagctatgctatgcactgggtccgccaggctccaggcaaggggctggagtgggtggcagttatatcatatgatggaaacaataaatactacgcagactccgtgaagggccgattcaccatctccagagacaattccaagaacacgctgtatctgcaaatgaacagcctgagagctgaggacacggctgtgtattactgtgcgagagccgtcccctggggatcgaggtactactactacggtatggacgtctggggccaagggaccacggtcaccgtctcctcaggtggcggtggctcgggcggtggtgggtcgggtggcggcggatctgccatccagttgacccagtctccatcctccctgtctgcatctgtaggagacagagtcaccatcacttgccgggcaagtcagggcattagcagtgctttagcctggtatcagcagaaatcagggaaagctcctaagctcctgatctttgatgcctccagtttggaaagtggggtcccatcaaggttcagcggcagtggatctgggacagatttcactctcaccatcagcagcctgcagcctgaagattttgcaacttattactgtcaacagtttaacagttatcctctcactttcggcggagggaccaaggtggagatcaaaaccacgacgccagcgccgcgaccaccaacaccggcgcccaccatcgcgtcgcagcccctgtccctgcgcccagaggcgtgccggccagcggcggggggcgcagtgcacacgagggggctggacttcgcctgtgatatctacatctgggcgcccttggccgggacttgtggggtccttctcctgtcactggttatcaccctttactgcaaacggggcagaaagaaactcctgtatatattcaaacaaccatttatgagaccagtacaaactactcaagaggaagatggctgtagctgccgatttccagaagaagaagaaggaggatgtgaactgagagtgaagttcagcaggagcgcagacgcccccgcgtacaagcagggccagaaccagctctataacgagctcaatctaggacgaagagaggagtacgatgttttggacaagagacgtggccgggaccctgagatggggggaaagccgagaaggaagaaccctcaggaaggcctgtacaatgaactgcagaaagataagatggcggaggcctacagtgagattgggatgaaaggcgagcgccggaggggcaaggggcacgatggcctttaccagggtctcagtacagccaccaaggacacctacgacgcccttcacatgcaggccctgccccctcgc(seqidno:157)。在一些实施方式中，本公开的核酸从5’至3’包括：编码转换受体的核酸序列、编码包括f2a的接头的核酸序列、和编码car的核酸序列。在一个实施方式中，转换受体是pd1-ctm-cd28。在一个实施方式中，car是人2a10psma-car。因此，在示例性实施方式中，本发明的核酸从5’至3’包括：编码pd1-ctm-cd28的核酸序列、编码包括f2a的接头的核酸序列、和编码人2a10psma-car的核酸序列。在一个实施方式中，从5’至3’包括：编码pd1-ctm-cd28的核酸序列、编码包括f2a的接头的核酸序列、和编码人2a10psma-car的核酸序列包括以下叙述的核酸序列：atgcagatcccacaggcgccctggccagtcgtctgggcggtgctacaactgggctggcggccaggatggttcttagactccccagacaggccctggaacccccccaccttctccccagccctgctcgtggtgaccgaaggggacaacgccaccttcacctgcagcttctccaacacatcggagagcttcgtgctaaactggtaccgcatgagccccagcaaccagacggacaagctggccgccttccccgaggaccgcagccagcccggccaggactgccgcttccgtgtcacacaactgcccaacgggcgtgacttccacatgagcgtggtcagggcccggcgcaatgacagcggcacctacctctgtggggccatctccctggcccccaaggcgcagatcaaagagagcctgcgggcagagctcagggtgacagagagaagggcagaagtgcccacagcccaccccagcccctcacccaggccagccggccagttccaaaccctggtgttttgggtgctggtggtggttggtggagtcctggcttgctatagcttgctagtaacagtggcctttattattttctgggtgaggagtaagaggagcaggctcctgcacagtgactacatgaacatgactccccgccgccccgggcccacccgcaagcattaccagccctatgccccaccacgcgacttcgcagcctatcgctccgtgaaacagactttgaattttgaccttctcaagttggcgggagacgtggagtccaacccagggccgatggccttaccagtgaccgccttgctcctgccgctggccttgctgctccacgccgccaggccggaggtgcagctggtgcagtctggagcagaggtgaaaaagcccggggagtctctgaagatctcctgtaagggttctggatacagctttaccagtaactggatcggctgggtgcgccagatgcccgggaaaggcctggagtggatggggatcatctatcctggtgactctgataccagatacagcccgtccttccaaggccaggtcaccatctcagccgacaagtccatcagcaccgcctacctgcagtggagcagcctgaaggcctcggacaccgccatgtattactgtgcgaggcaaactggtttcctctggtcctccgatctctggggccgtggcaccctggtcactgtctcctcaggtggcggtggctcgggcggtggtgggtcgggtggcggcggatctgccatccagttgacccagtctccatcctccctgtctgcatctgtaggagacagagtcaccatcacttgccgggcaagtcaggacattagcagtgctttagcctggtatcaacagaaaccagggaaagctcctaagctcctgatctatgatgcctccagtttggaaagtggggtcccatcaaggttcagcggctatggatctgggacagatttcactctcaccatcaacagcctgcagcctgaagattttgcaacttattactgtcaacagtttaatagttacccgctcactttcggcggagggaccaaggtggagatcaaaaccacgacgccagcgccgcgaccaccaacaccggcgcccaccatcgcgtcgcagcccctgtccctgcgcccagaggcgtgccggccagcggcggggggcgcagtgcacacgagggggctggacttcgcctgtgatatctacatctgggcgcccttggccgggacttgtggggtccttctcctgtcactggttatcaccctttactgcaaacggggcagaaagaaactcctgtatatattcaaacaaccatttatgagaccagtacaaactactcaagaggaagatggctgtagctgccgatttccagaagaagaagaaggaggatgtgaactgagagtgaagttcagcaggagcgcagacgcccccgcgtacaagcagggccagaaccagctctataacgagctcaatctaggacgaagagaggagtacgatgttttggacaagagacgtggccgggaccctgagatggggggaaagccgagaaggaagaaccctcaggaaggcctgtacaatgaactgcagaaagataagatggcggaggcctacagtgagattgggatgaaaggcgagcgccggaggggcaaggggcacgatggcctttaccagggtctcagtacagccaccaaggacacctacgacgcccttcacatgcaggccctgccccctcgc(seqidno:158)。在一些实施方式中，本公开的核酸从5’至3’包括：编码转换受体的核酸序列、编码包括f2a的接头的核酸序列、和编码car的核酸序列。在一个实施方式中，转换受体是pd1-ctm-cd28。在一个实施方式中，car是人2f5psma-car。因此，在示例性实施方式中，本发明的核酸从5’至3’包括：编码pd1-ctm-cd28的核酸序列、编码包括f2a的接头的核酸序列、和编码人2f5psma-car的核酸序列。在一个实施方式中，从5’至3’包括：编码pd1-ctm-cd28的核酸序列、编码包括f2a的接头的核酸序列、和编码人2f5psma-car的核酸序列的核酸包括以下叙述的核酸序列：atgcagatcccacaggcgccctggccagtcgtctgggcggtgctacaactgggctggcggccaggatggttcttagactccccagacaggccctggaacccccccaccttctccccagccctgctcgtggtgaccgaaggggacaacgccaccttcacctgcagcttctccaacacatcggagagcttcgtgctaaactggtaccgcatgagccccagcaaccagacggacaagctggccgccttccccgaggaccgcagccagcccggccaggactgccgcttccgtgtcacacaactgcccaacgggcgtgacttccacatgagcgtggtcagggcccggcgcaatgacagcggcacctacctctgtggggccatctccctggcccccaaggcgcagatcaaagagagcctgcgggcagagctcagggtgacagagagaagggcagaagtgcccacagcccaccccagcccctcacccaggccagccggccagttccaaaccctggtgttttgggtgctggtggtggttggtggagtcctggcttgctatagcttgctagtaacagtggcctttattattttctgggtgaggagtaagaggagcaggctcctgcacagtgactacatgaacatgactccccgccgccccgggcccacccgcaagcattaccagccctatgccccaccacgcgacttcgcagcctatcgctccgtgaaacagactttgaattttgaccttctcaagttggcgggagacgtggagtccaacccagggccgatggccttaccagtgaccgccttgctcctgccgctggccttgctgctccacgccgccaggccggaggtgcagctggtgcagtctggagcagaggtgaaaaagcccggggagtctctgaagatctcctgtaagggttctggatacagttttaccagcaactggatcggctgggtgcgccagatgcccgggaaaggcctggagtggatggggatcatctatcctggtgactctgataccagatacagcccgtccttccaaggccaggtcaccatctcagccgacaagtccatcagcaccgcctacctgcagtggaacagcctgaaggcctcggacaccgccatgtattactgtgcgagacaaactggtttcctctggtccttcgatctctggggccgtggcaccctggtcactgtctcctcaggtggcggtggctcgggcggtggtgggtcgggtggcggcggatctgccatccagttgacccagtctccatcctccctgtctgcatctgtaggagacagagtcaccatcacttgccgggcaagtcaggacattagcagtgctttagcctggtatcagcagaaaccggggaaagctcctaagctcctgatctatgatgcctccagtttggaaagtggggtcccatcaaggttcagcggcagtggatctgggacagatttcactctcaccatcagcagcctgcagcctgaagattttgcaacttattactgtcaacagtttaatagttacccgctcactttcggcggagggaccaaggtggagatcaaaatcaaaaccacgacgccagcgccgcgaccaccaacaccggcgcccaccatcgcgtcgcagcccctgtccctgcgcccagaggcgtgccggccagcggcggggggcgcagtgcacacgagggggctggacttcgcctgtgatatctacatctgggcgcccttggccgggacttgtggggtccttctcctgtcactggttatcaccctttactgcaaacggggcagaaagaaactcctgtatatattcaaacaaccatttatgagaccagtacaaactactcaagaggaagatggctgtagctgccgatttccagaagaagaagaaggaggatgtgaactgagagtgaagttcagcaggagcgcagacgcccccgcgtacaagcagggccagaaccagctctataacgagctcaatctaggacgaagagaggagtacgatgttttggacaagagacgtggccgggaccctgagatggggggaaagccgagaaggaagaaccctcaggaaggcctgtacaatgaactgcagaaagataagatggcggaggcctacagtgagattgggatgaaaggcgagcgccggaggggcaaggggcacgatggcctttaccagggtctcagtacagccaccaaggacacctacgacgcccttcacatgcaggccctgccccctcgc(seqidno:159)。在一些实施方式中，本公开的核酸从5’至3’包括：编码转换受体的核酸序列、编码包括f2a的接头的核酸序列、和编码car的核酸序列。在一个实施方式中，转换受体是pd1-ctm-cd28。在一个实施方式中，car是人2c6psma-car。因此，在示例性实施方式中，本发明的核酸从5’至3’包括：编码pd1-ctm-cd28的核酸序列、编码包括f2a的接头的核酸序列、和编码人2c6psma-car的核酸序列核酸序列。在一个实施方式中，从5’至3’包括：编码pd1-ctm-cd28,的核酸序列、编码包括f2a的接头的核酸序列，和编码人2c6psma-car的核酸序列核酸序列的核酸包括以下叙述的核酸序列：atgcagatcccacaggcgccctggccagtcgtctgggcggtgctacaactgggctggcggccaggatggttcttagactccccagacaggccctggaacccccccaccttctccccagccctgctcgtggtgaccgaaggggacaacgccaccttcacctgcagcttctccaacacatcggagagcttcgtgctaaactggtaccgcatgagccccagcaaccagacggacaagctggccgccttccccgaggaccgcagccagcccggccaggactgccgcttccgtgtcacacaactgcccaacgggcgtgacttccacatgagcgtggtcagggcccggcgcaatgacagcggcacctacctctgtggggccatctccctggcccccaaggcgcagatcaaagagagcctgcgggcagagctcagggtgacagagagaagggcagaagtgcccacagcccaccccagcccctcacccaggccagccggccagttccaaaccctggtgttttgggtgctggtggtggttggtggagtcctggcttgctatagcttgctagtaacagtggcctttattattttctgggtgaggagtaagaggagcaggctcctgcacagtgactacatgaacatgactccccgccgccccgggcccacccgcaagcattaccagccctatgccccaccacgcgacttcgcagcctatcgctccgtgaaacagactttgaattttgaccttctcaagttggcgggagacgtggagtccaacccagggccgatggccttaccagtgaccgccttgctcctgccgctggccttgctgctccacgccgccaggccggaggtgcagctggtgcagtctggatcagaggtgaaaaagcccggggagtctctgaagatctcctgtaagggttctggatacagctttaccaactactggatcggctgggtgcgccagatgcccgggaaaggcctggagtggatggggatcatctatcctggtgactctgataccagatacagcccgtccttccaaggccaggtcaccatctcagccgacaagtccatcagcaccgcctatctgcagtggagcagcctgaaggcctcggacaccgccatgtattactgtgcgagtcccgggtataccagcagttggacttcttttgactactggggccagggaaccctggtcaccgtctcctcaggtggcggtggctcgggcggtggtgggtcgggtggcggcggatctgaaattgtgttgacacagtctccagccaccctgtctttgtctccaggggaaagagccaccctctcctgcagggccagtcagagtgttagcagctacttagcctggtaccaacagaaacctggccaggctcccaggctcctcatctatgatgcatccaacagggccactggcatcccagccaggttcagtggcagtgggtctgggacagacttcactctcaccatcagcagcctagagcctgaagattttgcagtttattactgtcagcagcgtagcaactggcccctattcactttcggccctgggaccaaagtggatatcaaaaccacgacgccagcgccgcgaccaccaacaccggcgcccaccatcgcgtcgcagcccctgtccctgcgcccagaggcgtgccggccagcggcggggggcgcagtgcacacgagggggctggacttcgcctgtgatatctacatctgggcgcccttggccgggacttgtggggtccttctcctgtcactggttatcaccctttactgcaaacggggcagaaagaaactcctgtatatattcaaacaaccatttatgagaccagtacaaactactcaagaggaagatggctgtagctgccgatttccagaagaagaagaaggaggatgtgaactgagagtgaagttcagcaggagcgcagacgcccccgcgtacaagcagggccagaaccagctctataacgagctcaatctaggacgaagagaggagtacgatgttttggacaagagacgtggccgggaccctgagatggggggaaagccgagaaggaagaaccctcaggaaggcctgtacaatgaactgcagaaagataagatggcggaggcctacagtgagattgggatgaaaggcgagcgccggaggggcaaggggcacgatggcctttaccagggtctcagtacagccaccaaggacacctacgacgcccttcacatgcaggccctgccccctcgc(seqidno:160)。本领域技术人员知晓编码pd1-ctm-cd28和psma-car的核酸序列的容许变化。例如，在一些实施方式中，核酸序列与seqidno:157-160中任一项叙述的核酸序列具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％的序列同一性。在一个实施方式中，编码pd1-ctm-cd28和人1c3psma-car的核酸序列包括seqidno:157中叙述的核酸序列。在一个实施方式中，编码pd1-ctm-cd28和人2a10psma-car的核酸序列包括seqidno:158中叙述的核酸序列。在一个实施方式中，编码pd1-ctm-cd28和人2f5psma-car的核酸序列包括seqidno:159中叙述的核酸序列。在一个实施方式中，编码pd1-ctm-cd28和人2c6psma-car的核酸序列包括seqidno:160中叙述的核酸序列。在一些实施方式中，本公开的核酸从5’至3’包括：编码转换受体的核酸序列、编码包括f2a的接头的核酸序列、和编码car的核酸序列。在一个实施方式中，转换受体是pd1a132l-ptm-cd28。在一个实施方式中，car是人1c3psma-car。因此，在示例性实施方式中，本发明的核酸从5’至3’包括：编码pd1a132l-ptm-cd28的核酸序列、编码包括f2a的接头的核酸序列、和编码人1c3psma-car的核酸序列。在一个实施方式中，从5’至3’包括：编码pd1a132l-ptm-cd28的核酸序列、编码包括f2a的接头的核酸序列、和编码人1c3psma-car的核酸序列的核酸包括以下叙述的核酸序列：atgcagatcccacaggcgccctggccagtcgtctgggcggtgctacaactgggctggcggccaggatggttcttagactccccagacaggccctggaacccccccaccttctccccagccctgctcgtggtgaccgaaggggacaacgccaccttcacctgcagcttctccaacacatcggagagcttcgtgctaaactggtaccgcatgagccccagcaaccagacggacaagctggccgccttccccgaggaccgcagccagcccggccaggactgccgcttccgtgtcacacaactgcccaacgggcgtgacttccacatgagcgtggtcagggcccggcgcaatgacagcggcacctacctctgtggggccatctccctggcccccaagctgcagatcaaagagagcctgcgggcagagctcagggtgacagagagaagggcagaagtgcccacagcccaccccagcccctcacccaggccagccggccagttccaaaccctggtggttggtgtcgtgggcggcctgctgggcagcctggtgctgctagtctgggtcctggccgtcatcaggagtaagaggagcaggctcctgcacagtgactacatgaacatgactccccgccgccccgggcccacccgcaagcattaccagccctatgccccaccacgcgacttcgcagcctatcgctccgtgaaacagactttgaattttgaccttctcaagttggcgggagacgtggagtccaacccagggccgatggccttaccagtgaccgccttgctcctgccgctggccttgctgctccacgccgccaggccgcaggtgcaactggtggagtctgggggaggcgtggtccagcctgggaggtccctgagactctcctgtgcagcctctggattcaccttcagtagctatgctatgcactgggtccgccaggctccaggcaaggggctggagtgggtggcagttatatcatatgatggaaacaataaatactacgcagactccgtgaagggccgattcaccatctccagagacaattccaagaacacgctgtatctgcaaatgaacagcctgagagctgaggacacggctgtgtattactgtgcgagagccgtcccctggggatcgaggtactactactacggtatggacgtctggggccaagggaccacggtcaccgtctcctcaggtggcggtggctcgggcggtggtgggtcgggtggcggcggatctgccatccagttgacccagtctccatcctccctgtctgcatctgtaggagacagagtcaccatcacttgccgggcaagtcagggcattagcagtgctttagcctggtatcagcagaaatcagggaaagctcctaagctcctgatctttgatgcctccagtttggaaagtggggtcccatcaaggttcagcggcagtggatctgggacagatttcactctcaccatcagcagcctgcagcctgaagattttgcaacttattactgtcaacagtttaacagttatcctctcactttcggcggagggaccaaggtggagatcaaaaccacgacgccagcgccgcgaccaccaacaccggcgcccaccatcgcgtcgcagcccctgtccctgcgcccagaggcgtgccggccagcggcggggggcgcagtgcacacgagggggctggacttcgcctgtgatatctacatctgggcgcccttggccgggacttgtggggtccttctcctgtcactggttatcaccctttactgcaaacggggcagaaagaaactcctgtatatattcaaacaaccatttatgagaccagtacaaactactcaagaggaagatggctgtagctgccgatttccagaagaagaagaaggaggatgtgaactgagagtgaagttcagcaggagcgcagacgcccccgcgtacaagcagggccagaaccagctctataacgagctcaatctaggacgaagagaggagtacgatgttttggacaagagacgtggccgggaccctgagatggggggaaagccgagaaggaagaaccctcaggaaggcctgtacaatgaactgcagaaagataagatggcggaggcctacagtgagattgggatgaaaggcgagcgccggaggggcaaggggcacgatggcctttaccagggtctcagtacagccaccaaggacacctacgacgcccttcacatgcaggccctgccccctcgc(seqidno:161)。在一些实施方式中，本公开的核酸从5’至3’包括：编码转换受体的核酸序列、编码包括f2a的接头的核酸序列、和编码car的核酸序列。在一个实施方式中，转换受体是pd1a132l-ptm-cd28。在一个实施方式中，car是人2a10psma-car。因此，在示例性实施方式中，本发明的核酸从5’至3’包括：编码pd1a132l-ptm-cd28的核酸序列、编码包括f2a的接头的核酸序列、和编码人2a10psma-car的核酸序列。在一个实施方式中，从5’至3’包括：编码pd1a132l-ptm-cd28的核酸序列、编码包括f2a的接头的核酸序列、和编码人2a10psma-car的核酸序列的核酸包括以下叙述的核酸序列：atgcagatcccacaggcgccctggccagtcgtctgggcggtgctacaactgggctggcggccaggatggttcttagactccccagacaggccctggaacccccccaccttctccccagccctgctcgtggtgaccgaaggggacaacgccaccttcacctgcagcttctccaacacatcggagagcttcgtgctaaactggtaccgcatgagccccagcaaccagacggacaagctggccgccttccccgaggaccgcagccagcccggccaggactgccgcttccgtgtcacacaactgcccaacgggcgtgacttccacatgagcgtggtcagggcccggcgcaatgacagcggcacctacctctgtggggccatctccctggcccccaagctgcagatcaaagagagcctgcgggcagagctcagggtgacagagagaagggcagaagtgcccacagcccaccccagcccctcacccaggccagccggccagttccaaaccctggtggttggtgtcgtgggcggcctgctgggcagcctggtgctgctagtctgggtcctggccgtcatcaggagtaagaggagcaggctcctgcacagtgactacatgaacatgactccccgccgccccgggcccacccgcaagcattaccagccctatgccccaccacgcgacttcgcagcctatcgctccgtgaaacagactttgaattttgaccttctcaagttggcgggagacgtggagtccaacccagggccgatggccttaccagtgaccgccttgctcctgccgctggccttgctgctccacgccgccaggccggaggtgcagctggtgcagtctggagcagaggtgaaaaagcccggggagtctctgaagatctcctgtaagggttctggatacagctttaccagtaactggatcggctgggtgcgccagatgcccgggaaaggcctggagtggatggggatcatctatcctggtgactctgataccagatacagcccgtccttccaaggccaggtcaccatctcagccgacaagtccatcagcaccgcctacctgcagtggagcagcctgaaggcctcggacaccgccatgtattactgtgcgaggcaaactggtttcctctggtcctccgatctctggggccgtggcaccctggtcactgtctcctcaggtggcggtggctcgggcggtggtgggtcgggtggcggcggatctgccatccagttgacccagtctccatcctccctgtctgcatctgtaggagacagagtcaccatcacttgccgggcaagtcaggacattagcagtgctttagcctggtatcaacagaaaccagggaaagctcctaagctcctgatctatgatgcctccagtttggaaagtggggtcccatcaaggttcagcggctatggatctgggacagatttcactctcaccatcaacagcctgcagcctgaagattttgcaacttattactgtcaacagtttaatagttacccgctcactttcggcggagggaccaaggtggagatcaaaaccacgacgccagcgccgcgaccaccaacaccggcgcccaccatcgcgtcgcagcccctgtccctgcgcccagaggcgtgccggccagcggcggggggcgcagtgcacacgagggggctggacttcgcctgtgatatctacatctgggcgcccttggccgggacttgtggggtccttctcctgtcactggttatcaccctttactgcaaacggggcagaaagaaactcctgtatatattcaaacaaccatttatgagaccagtacaaactactcaagaggaagatggctgtagctgccgatttccagaagaagaagaaggaggatgtgaactgagagtgaagttcagcaggagcgcagacgcccccgcgtacaagcagggccagaaccagctctataacgagctcaatctaggacgaagagaggagtacgatgttttggacaagagacgtggccgggaccctgagatggggggaaagccgagaaggaagaaccctcaggaaggcctgtacaatgaactgcagaaagataagatggcggaggcctacagtgagattgggatgaaaggcgagcgccggaggggcaaggggcacgatggcctttaccagggtctcagtacagccaccaaggacacctacgacgcccttcacatgcaggccctgccccctcgc(seqidno:162)。在一些实施方式中，本公开的核酸从5’至3’包括：编码转换受体的核酸序列、编码包括f2a的接头的核酸序列、和编码car的核酸序列。在一个实施方式中，转换受体是pd1a132l-ptm-cd28。在一个实施方式中，car是人2f5psma-car。因此，在示例性实施方式中，本发明的核酸从5’至3’包括：编码pd1a132l-ptm-cd28的核酸序列、编码包括f2a的接头的核酸序列、和编码人2f5psma-car的核酸序列。在一个实施方式中，从5’至3’包括：编码pd1a132l-ptm-cd28的核酸序列、编码包括f2a的接头的核酸序列、和编码人2f5psma-car的核酸序列的核酸包括以下叙述的核酸序列：atgcagatcccacaggcgccctggccagtcgtctgggcggtgctacaactgggctggcggccaggatggttcttagactccccagacaggccctggaacccccccaccttctccccagccctgctcgtggtgaccgaaggggacaacgccaccttcacctgcagcttctccaacacatcggagagcttcgtgctaaactggtaccgcatgagccccagcaaccagacggacaagctggccgccttccccgaggaccgcagccagcccggccaggactgccgcttccgtgtcacacaactgcccaacgggcgtgacttccacatgagcgtggtcagggcccggcgcaatgacagcggcacctacctctgtggggccatctccctggcccccaagctgcagatcaaagagagcctgcgggcagagctcagggtgacagagagaagggcagaagtgcccacagcccaccccagcccctcacccaggccagccggccagttccaaaccctggtggttggtgtcgtgggcggcctgctgggcagcctggtgctgctagtctgggtcctggccgtcatcaggagtaagaggagcaggctcctgcacagtgactacatgaacatgactccccgccgccccgggcccacccgcaagcattaccagccctatgccccaccacgcgacttcgcagcctatcgctccgtgaaacagactttgaattttgaccttctcaagttggcgggagacgtggagtccaacccagggccgatggccttaccagtgaccgccttgctcctgccgctggccttgctgctccacgccgccaggccggaggtgcagctggtgcagtctggagcagaggtgaaaaagcccggggagtctctgaagatctcctgtaagggttctggatacagttttaccagcaactggatcggctgggtgcgccagatgcccgggaaaggcctggagtggatggggatcatctatcctggtgactctgataccagatacagcccgtccttccaaggccaggtcaccatctcagccgacaagtccatcagcaccgcctacctgcagtggaacagcctgaaggcctcggacaccgccatgtattactgtgcgagacaaactggtttcctctggtccttcgatctctggggccgtggcaccctggtcactgtctcctcaggtggcggtggctcgggcggtggtgggtcgggtggcggcggatctgccatccagttgacccagtctccatcctccctgtctgcatctgtaggagacagagtcaccatcacttgccgggcaagtcaggacattagcagtgctttagcctggtatcagcagaaaccggggaaagctcctaagctcctgatctatgatgcctccagtttggaaagtggggtcccatcaaggttcagcggcagtggatctgggacagatttcactctcaccatcagcagcctgcagcctgaagattttgcaacttattactgtcaacagtttaatagttacccgctcactttcggcggagggaccaaggtggagatcaaaatcaaaaccacgacgccagcgccgcgaccaccaacaccggcgcccaccatcgcgtcgcagcccctgtccctgcgcccagaggcgtgccggccagcggcggggggcgcagtgcacacgagggggctggacttcgcctgtgatatctacatctgggcgcccttggccgggacttgtggggtccttctcctgtcactggttatcaccctttactgcaaacggggcagaaagaaactcctgtatatattcaaacaaccatttatgagaccagtacaaactactcaagaggaagatggctgtagctgccgatttccagaagaagaagaaggaggatgtgaactgagagtgaagttcagcaggagcgcagacgcccccgcgtacaagcagggccagaaccagctctataacgagctcaatctaggacgaagagaggagtacgatgttttggacaagagacgtggccgggaccctgagatggggggaaagccgagaaggaagaaccctcaggaaggcctgtacaatgaactgcagaaagataagatggcggaggcctacagtgagattgggatgaaaggcgagcgccggaggggcaaggggcacgatggcctttaccagggtctcagtacagccaccaaggacacctacgacgcccttcacatgcaggccctgccccctcgc(seqidno:163)。在一些实施方式中，本公开的核酸从5’至3’包括：编码转换受体的核酸序列、编码包括f2a的接头的核酸序列、和编码car的核酸序列。在一个实施方式中，转换受体是pd1a132l-ptm-cd28。在一个实施方式中，car是人2c6psma-car。因此，在示例性实施方式中，本发明的核酸从5’至3’包括：编码pd1a132l-ptm-cd28的核酸序列、编码包括f2a的接头的核酸序列、和编码人2c6psma-car的核酸序列。在一个实施方式中，从5’至3’包括：编码pd1a132l-ptm-cd28的核酸序列、编码包括f2a的接头的核酸序列、和编码人2c6psma-car的核酸序列的核酸包括以下叙述的核酸序列：atgcagatcccacaggcgccctggccagtcgtctgggcggtgctacaactgggctggcggccaggatggttcttagactccccagacaggccctggaacccccccaccttctccccagccctgctcgtggtgaccgaaggggacaacgccaccttcacctgcagcttctccaacacatcggagagcttcgtgctaaactggtaccgcatgagccccagcaaccagacggacaagctggccgccttccccgaggaccgcagccagcccggccaggactgccgcttccgtgtcacacaactgcccaacgggcgtgacttccacatgagcgtggtcagggcccggcgcaatgacagcggcacctacctctgtggggccatctccctggcccccaagctgcagatcaaagagagcctgcgggcagagctcagggtgacagagagaagggcagaagtgcccacagcccaccccagcccctcacccaggccagccggccagttccaaaccctggtggttggtgtcgtgggcggcctgctgggcagcctggtgctgctagtctgggtcctggccgtcatcaggagtaagaggagcaggctcctgcacagtgactacatgaacatgactccccgccgccccgggcccacccgcaagcattaccagccctatgccccaccacgcgacttcgcagcctatcgctccgtgaaacagactttgaattttgaccttctcaagttggcgggagacgtggagtccaacccagggccgatggccttaccagtgaccgccttgctcctgccgctggccttgctgctccacgccgccaggccggaggtgcagctggtgcagtctggatcagaggtgaaaaagcccggggagtctctgaagatctcctgtaagggttctggatacagctttaccaactactggatcggctgggtgcgccagatgcccgggaaaggcctggagtggatggggatcatctatcctggtgactctgataccagatacagcccgtccttccaaggccaggtcaccatctcagccgacaagtccatcagcaccgcctatctgcagtggagcagcctgaaggcctcggacaccgccatgtattactgtgcgagtcccgggtataccagcagttggacttcttttgactactggggccagggaaccctggtcaccgtctcctcaggtggcggtggctcgggcggtggtgggtcgggtggcggcggatctgaaattgtgttgacacagtctccagccaccctgtctttgtctccaggggaaagagccaccctctcctgcagggccagtcagagtgttagcagctacttagcctggtaccaacagaaacctggccaggctcccaggctcctcatctatgatgcatccaacagggccactggcatcccagccaggttcagtggcagtgggtctgggacagacttcactctcaccatcagcagcctagagcctgaagattttgcagtttattactgtcagcagcgtagcaactggcccctattcactttcggccctgggaccaaagtggatatcaaaaccacgacgccagcgccgcgaccaccaacaccggcgcccaccatcgcgtcgcagcccctgtccctgcgcccagaggcgtgccggccagcggcggggggcgcagtgcacacgagggggctggacttcgcctgtgatatctacatctgggcgcccttggccgggacttgtggggtccttctcctgtcactggttatcaccctttactgcaaacggggcagaaagaaactcctgtatatattcaaacaaccatttatgagaccagtacaaactactcaagaggaagatggctgtagctgccgatttccagaagaagaagaaggaggatgtgaactgagagtgaagttcagcaggagcgcagacgcccccgcgtacaagcagggccagaaccagctctataacgagctcaatctaggacgaagagaggagtacgatgttttggacaagagacgtggccgggaccctgagatggggggaaagccgagaaggaagaaccctcaggaaggcctgtacaatgaactgcagaaagataagatggcggaggcctacagtgagattgggatgaaaggcgagcgccggaggggcaaggggcacgatggcctttaccagggtctcagtacagccaccaaggacacctacgacgcccttcacatgcaggccctgccccctcgc(seqidno:164)。本领域技术人员知晓编码pd1a132l-ptm-cd28和psma-car的核酸序列的容许变化。例如，在一些实施方式中，核酸序列与seqidno:161-164中任一项叙述的核酸序列具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％的序列同一性。在一个实施方式中，编码pd1a132l-ptm-cd28和人1c3psma-car的核酸序列包括seqidno:161中叙述的核酸序列。在一个实施方式中，编码pd1a132l-ptm-cd28和人2a10psma-car的核酸序列包括seqidno:162中叙述的核酸序列。在一个实施方式中，编码pd1a132l-ptm-cd28和人2f5psma-car的核酸序列包括seqidno:163中叙述的核酸序列。在一个实施方式中，编码pd1a132l-ptm-cd28和人2c6psma-car的核酸序列包括seqidno:164中叙述的核酸序列。在一些实施方式中，本公开的核酸从5’至3’包括：编码转换受体的核酸序列、编码包括f2a的接头的核酸序列、和编码car的核酸序列。在一个实施方式中，转换受体是tim3-cd28。在一个实施方式中，car是人1c3psma-car。因此，在示例性实施方式中，本发明的核酸从5’至3’包括：编码tim3-cd28的核酸序列、编码包括f2a的接头的核酸序列、和编码人1c3psma-car的核酸序列。在一个实施方式中，从5’至3’包括：编码tim3-cd28的核酸序列、编码包括f2a的接头的核酸序列、和编码人1c3psma-car的核酸序列的核酸包括以下叙述的核酸序列：atgttttcacatcttccctttgactgtgtcctgctgctgctgctgctactacttacaaggtcctcagaagtggaatacagagcggaggtcggtcagaatgcctatctgccctgcttctacaccccagccgccccagggaacctcgtgcccgtctgctggggcaaaggagcctgtcctgtgtttgaatgtggcaacgtggtgctcaggactgatgaaagggatgtgaattattggacatccagatactggctaaatggggatttccgcaaaggagatgtgtccctgaccatagagaatgtgactctagcagacagtgggatctactgctgccgaatccaaatcccaggcataatgaatgatgaaaaatttaacctgaagttggtcatcaaaccagccaaggtcacccctgcaccgactcggcagagagacttcactgcagcctttccaaggatgcttaccaccaggggacatggcccagcagagacacagacactggggagcctccctgacataaatctaacacaaatatccacattggccaatgagttacgggactctaggttggccaatgacttacgggactccggagcaaccatcagattttgggtgctggtggtggttggtggagtcctggcttgctatagcttactagtaacagtggcctttattattttctgggtgaggagtaagaggagcaggctcctgcacagtgactacatgaacatgactccccgccgccccgggcccacccgcaagcattaccagccctatgccccaccacgcgacttcgcagcctatcgctccgtgaaacagactttgaattttgaccttctcaagttggcgggagacgtggagtccaacccagggccgatggccttaccagtgaccgccttgctcctgccgctggccttgctgctccacgccgccaggccgcaggtgcaactggtggagtctgggggaggcgtggtccagcctgggaggtccctgagactctcctgtgcagcctctggattcaccttcagtagctatgctatgcactgggtccgccaggctccaggcaaggggctggagtgggtggcagttatatcatatgatggaaacaataaatactacgcagactccgtgaagggccgattcaccatctccagagacaattccaagaacacgctgtatctgcaaatgaacagcctgagagctgaggacacggctgtgtattactgtgcgagagccgtcccctggggatcgaggtactactactacggtatggacgtctggggccaagggaccacggtcaccgtctcctcaggtggcggtggctcgggcggtggtgggtcgggtggcggcggatctgccatccagttgacccagtctccatcctccctgtctgcatctgtaggagacagagtcaccatcacttgccgggcaagtcagggcattagcagtgctttagcctggtatcagcagaaatcagggaaagctcctaagctcctgatctttgatgcctccagtttggaaagtggggtcccatcaaggttcagcggcagtggatctgggacagatttcactctcaccatcagcagcctgcagcctgaagattttgcaacttattactgtcaacagtttaacagttatcctctcactttcggcggagggaccaaggtggagatcaaaaccacgacgccagcgccgcgaccaccaacaccggcgcccaccatcgcgtcgcagcccctgtccctgcgcccagaggcgtgccggccagcggcggggggcgcagtgcacacgagggggctggacttcgcctgtgatatctacatctgggcgcccttggccgggacttgtggggtccttctcctgtcactggttatcaccctttactgcaaacggggcagaaagaaactcctgtatatattcaaacaaccatttatgagaccagtacaaactactcaagaggaagacggctgtagctgccgatttccagaagaagaagaaggaggatgtgaactgagagtgaagttcagcaggagcgcagacgcccccgcgtacaagcagggccagaaccagctctataacgagctcaatctaggacgaagagaggagtacgacgttttggacaagagacgtggccgggaccctgagatggggggaaagccgagaaggaagaaccctcaggaaggcctgtacaacgaactgcagaaagataagatggcggaggcctacagtgagattgggatgaaaggcgagcgccggaggggcaaggggcacgacggcctttaccagggtctcagtacagccaccaaggacacctacgacgcccttcacatgcaggccctgccccctcgc(seqidno:165)。在一些实施方式中，本公开的核酸从5’至3’包括：编码转换受体的核酸序列，编码包括f2a的接头的核酸序列，和编码car的核酸序列。在一个实施方式中，转换受体是tim3-cd28。在一个实施方式中，car是人2a10psma-car。因此，在示例性实施方式中，本发明的核酸从5’至3’包括：编码tim3-cd28的核酸序列，编码包括f2a的接头的核酸序列，和编码人2a10psma-car的核酸序列。在一个实施方式中，从5’至3’包括：编码tim3-cd28的核酸序列、编码包括f2a的接头的核酸序列、和编码人2a10psma-car的核酸序列的核酸包括以下叙述的核酸序列：atgttttcacatcttccctttgactgtgtcctgctgctgctgctgctactacttacaaggtcctcagaagtggaatacagagcggaggtcggtcagaatgcctatctgccctgcttctacaccccagccgccccagggaacctcgtgcccgtctgctggggcaaaggagcctgtcctgtgtttgaatgtggcaacgtggtgctcaggactgatgaaagggatgtgaattattggacatccagatactggctaaatggggatttccgcaaaggagatgtgtccctgaccatagagaatgtgactctagcagacagtgggatctactgctgccgaatccaaatcccaggcataatgaatgatgaaaaatttaacctgaagttggtcatcaaaccagccaaggtcacccctgcaccgactcggcagagagacttcactgcagcctttccaaggatgcttaccaccaggggacatggcccagcagagacacagacactggggagcctccctgacataaatctaacacaaatatccacattggccaatgagttacgggactctaggttggccaatgacttacgggactccggagcaaccatcagattttgggtgctggtggtggttggtggagtcctggcttgctatagcttactagtaacagtggcctttattattttctgggtgaggagtaagaggagcaggctcctgcacagtgactacatgaacatgactccccgccgccccgggcccacccgcaagcattaccagccctatgccccaccacgcgacttcgcagcctatcgctccgtgaaacagactttgaattttgaccttctcaagttggcgggagacgtggagtccaacccagggccgatggccttaccagtgaccgccttgctcctgccgctggccttgctgctccacgccgccaggccggaggtgcagctggtgcagtctggagcagaggtgaaaaagcccggggagtctctgaagatctcctgtaagggttctggatacagctttaccagtaactggatcggctgggtgcgccagatgcccgggaaaggcctggagtggatggggatcatctatcctggtgactctgataccagatacagcccgtccttccaaggccaggtcaccatctcagccgacaagtccatcagcaccgcctacctgcagtggagcagcctgaaggcctcggacaccgccatgtattactgtgcgaggcaaactggtttcctctggtcctccgatctctggggccgtggcaccctggtcactgtctcctcaggtggcggtggctcgggcggtggtgggtcgggtggcggcggatctgccatccagttgacccagtctccatcctccctgtctgcatctgtaggagacagagtcaccatcacttgccgggcaagtcaggacattagcagtgctttagcctggtatcaacagaaaccagggaaagctcctaagctcctgatctatgatgcctccagtttggaaagtggggtcccatcaaggttcagcggctatggatctgggacagatttcactctcaccatcaacagcctgcagcctgaagattttgcaacttattactgtcaacagtttaatagttacccgctcactttcggcggagggaccaaggtggagatcaaaaccacgacgccagcgccgcgaccaccaacaccggcgcccaccatcgcgtcgcagcccctgtccctgcgcccagaggcgtgccggccagcggcggggggcgcagtgcacacgagggggctggacttcgcctgtgatatctacatctgggcgcccttggccgggacttgtggggtccttctcctgtcactggttatcaccctttactgcaaacggggcagaaagaaactcctgtatatattcaaacaaccatttatgagaccagtacaaactactcaagaggaagatggctgtagctgccgatttccagaagaagaagaaggaggatgtgaactgagagtgaagttcagcaggagcgcagacgcccccgcgtacaagcagggccagaaccagctctataacgagctcaatctaggacgaagagaggagtacgatgttttggacaagagacgtggccgggaccctgagatggggggaaagccgagaaggaagaaccctcaggaaggcctgtacaatgaactgcagaaagataagatggcggaggcctacagtgagattgggatgaaaggcgagcgccggaggggcaaggggcacgatggcctttaccagggtctcagtacagccaccaaggacacctacgacgcccttcacatgcaggccctgccccctcgc(seqidno:166)。在一些实施方式中，本公开的核酸从5’至3’包括：编码转换受体的核酸序列，编码包括f2a的接头的核酸序列，和编码car的核酸序列。在一个实施方式中，转换受体是tim3-cd28。在一个实施方式中，car是人2f5psma-car。因此，在示例性实施方式中，本发明的核酸从5’至3’包括：编码tim3-cd28的核酸序列，编码包括f2a的接头的核酸序列，和编码人2f5psma-car的核酸序列。在一个实施方式中，从5’至3’包括：编码tim3-cd28的核酸序列、编码包括f2a的接头的核酸序列、和编码人2f5psma-car的核酸序列的核酸包括以下叙述的核酸序列：atgttttcacatcttccctttgactgtgtcctgctgctgctgctgctactacttacaaggtcctcagaagtggaatacagagcggaggtcggtcagaatgcctatctgccctgcttctacaccccagccgccccagggaacctcgtgcccgtctgctggggcaaaggagcctgtcctgtgtttgaatgtggcaacgtggtgctcaggactgatgaaagggatgtgaattattggacatccagatactggctaaatggggatttccgcaaaggagatgtgtccctgaccatagagaatgtgactctagcagacagtgggatctactgctgccgaatccaaatcccaggcataatgaatgatgaaaaatttaacctgaagttggtcatcaaaccagccaaggtcacccctgcaccgactcggcagagagacttcactgcagcctttccaaggatgcttaccaccaggggacatggcccagcagagacacagacactggggagcctccctgacataaatctaacacaaatatccacattggccaatgagttacgggactctaggttggccaatgacttacgggactccggagcaaccatcagattttgggtgctggtggtggttggtggagtcctggcttgctatagcttactagtaacagtggcctttattattttctgggtgaggagtaagaggagcaggctcctgcacagtgactacatgaacatgactccccgccgccccgggcccacccgcaagcattaccagccctatgccccaccacgcgacttcgcagcctatcgctccgtgaaacagactttgaattttgaccttctcaagttggcgggagacgtggagtccaacccagggccgatggccttaccagtgaccgccttgctcctgccgctggccttgctgctccacgccgccaggccggaggtgcagctggtgcagtctggagcagaggtgaaaaagcccggggagtctctgaagatctcctgtaagggttctggatacagttttaccagcaactggatcggctgggtgcgccagatgcccgggaaaggcctggagtggatggggatcatctatcctggtgactctgataccagatacagcccgtccttccaaggccaggtcaccatctcagccgacaagtccatcagcaccgcctacctgcagtggaacagcctgaaggcctcggacaccgccatgtattactgtgcgagacaaactggtttcctctggtccttcgatctctggggccgtggcaccctggtcactgtctcctcaggtggcggtggctcgggcggtggtgggtcgggtggcggcggatctgccatccagttgacccagtctccatcctccctgtctgcatctgtaggagacagagtcaccatcacttgccgggcaagtcaggacattagcagtgctttagcctggtatcagcagaaaccggggaaagctcctaagctcctgatctatgatgcctccagtttggaaagtggggtcccatcaaggttcagcggcagtggatctgggacagatttcactctcaccatcagcagcctgcagcctgaagattttgcaacttattactgtcaacagtttaatagttacccgctcactttcggcggagggaccaaggtggagatcaaaatcaaaaccacgacgccagcgccgcgaccaccaacaccggcgcccaccatcgcgtcgcagcccctgtccctgcgcccagaggcgtgccggccagcggcggggggcgcagtgcacacgagggggctggacttcgcctgtgatatctacatctgggcgcccttggccgggacttgtggggtccttctcctgtcactggttatcaccctttactgcaaacggggcagaaagaaactcctgtatatattcaaacaaccatttatgagaccagtacaaactactcaagaggaagacggctgtagctgccgatttccagaagaagaagaaggaggatgtgaactgagagtgaagttcagcaggagcgcagacgcccccgcgtacaagcagggccagaaccagctctataacgagctcaatctaggacgaagagaggagtacgacgttttggacaagagacgtggccgggaccctgagatggggggaaagccgagaaggaagaaccctcaggaaggcctgtacaacgaactgcagaaagataagatggcggaggcctacagtgagattgggatgaaaggcgagcgccggaggggcaaggggcacgacggcctttaccagggtctcagtacagccaccaaggacacctacgacgcccttcacatgcaggccctgccccctcgc(seqidno:167)。在一些实施方式中，本公开的核酸从5’至3’包括：编码转换受体的核酸序列，编码包括f2a的接头的核酸序列，和编码car的核酸序列。在一个实施方式中，转换受体是tim3-cd28。在一个实施方式中，car是人2c6psma-car。因此，在示例性实施方式中，本发明的核酸从5’至3’包括：编码tim3-cd28的核酸序列，编码包括f2a的接头的核酸序列，和编码人2c6psma-car的核酸序列。在一个实施方式中，从5’至3’包括：编码tim3-cd28的核酸序列、编码包括f2a的接头的核酸序列、和编码人2c6psma-car的核酸序列的核酸包括以下叙述的核酸序列：atgttttcacatcttccctttgactgtgtcctgctgctgctgctgctactacttacaaggtcctcagaagtggaatacagagcggaggtcggtcagaatgcctatctgccctgcttctacaccccagccgccccagggaacctcgtgcccgtctgctggggcaaaggagcctgtcctgtgtttgaatgtggcaacgtggtgctcaggactgatgaaagggatgtgaattattggacatccagatactggctaaatggggatttccgcaaaggagatgtgtccctgaccatagagaatgtgactctagcagacagtgggatctactgctgccgaatccaaatcccaggcataatgaatgatgaaaaatttaacctgaagttggtcatcaaaccagccaaggtcacccctgcaccgactcggcagagagacttcactgcagcctttccaaggatgcttaccaccaggggacatggcccagcagagacacagacactggggagcctccctgacataaatctaacacaaatatccacattggccaatgagttacgggactctaggttggccaatgacttacgggactccggagcaaccatcagattttgggtgctggtggtggttggtggagtcctggcttgctatagcttactagtaacagtggcctttattattttctgggtgaggagtaagaggagcaggctcctgcacagtgactacatgaacatgactccccgccgccccgggcccacccgcaagcattaccagccctatgccccaccacgcgacttcgcagcctatcgctccgtgaaacagactttgaattttgaccttctcaagttggcgggagacgtggagtccaacccagggccgatggccttaccagtgaccgccttgctcctgccgctggccttgctgctccacgccgccaggccggaggtgcagctggtgcagtctggatcagaggtgaaaaagcccggggagtctctgaagatctcctgtaagggttctggatacagctttaccaactactggatcggctgggtgcgccagatgcccgggaaaggcctggagtggatggggatcatctatcctggtgactctgataccagatacagcccgtccttccaaggccaggtcaccatctcagccgacaagtccatcagcaccgcctatctgcagtggagcagcctgaaggcctcggacaccgccatgtattactgtgcgagtcccgggtataccagcagttggacttcttttgactactggggccagggaaccctggtcaccgtctcctcaggtggcggtggctcgggcggtggtgggtcgggtggcggcggatctgaaattgtgttgacacagtctccagccaccctgtctttgtctccaggggaaagagccaccctctcctgcagggccagtcagagtgttagcagctacttagcctggtaccaacagaaacctggccaggctcccaggctcctcatctatgatgcatccaacagggccactggcatcccagccaggttcagtggcagtgggtctgggacagacttcactctcaccatcagcagcctagagcctgaagattttgcagtttattactgtcagcagcgtagcaactggcccctattcactttcggccctgggaccaaagtggatatcaaaaccacgacgccagcgccgcgaccaccaacaccggcgcccaccatcgcgtcgcagcccctgtccctgcgcccagaggcgtgccggccagcggcggggggcgcagtgcacacgagggggctggacttcgcctgtgatatctacatctgggcgcccttggccgggacttgtggggtccttctcctgtcactggttatcaccctttactgcaaacggggcagaaagaaactcctgtatatattcaaacaaccatttatgagaccagtacaaactactcaagaggaagacggctgtagctgccgatttccagaagaagaagaaggaggatgtgaactgagagtgaagttcagcaggagcgcagacgcccccgcgtacaagcagggccagaaccagctctataacgagctcaatctaggacgaagagaggagtacgacgttttggacaagagacgtggccgggaccctgagatggggggaaagccgagaaggaagaaccctcaggaaggcctgtacaacgaactgcagaaagataagatggcggaggcctacagtgagattgggatgaaaggcgagcgccggaggggcaaggggcacgacggcctttaccagggtctcagtacagccaccaaggacacctacgacgcccttcacatgcaggccctgccccctcgc(seqidno:168)。本领域技术人员知晓编码tim3-cd28和psma-car的核酸序列的容许变化。例如，在一些实施方式中，核酸序列与seqidno:165-168中任一项叙述的核酸序列具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％的序列同一性。在一个实施方式中，编码tim3-cd28和人1c3psma-car的核酸序列包括seqidno:165中叙述的核酸序列。在一个实施方式中，编码tim3-cd28和人2a10psma-car的核酸序列包括seqidno:166中叙述的核酸序列。在一个实施方式中，编码tim3-cd28和人2f5psma-car的核酸序列包括seqidno:167中叙述的核酸序列。在一个实施方式中，编码tim3-cd28和人2c6psma-car的核酸序列包括seqidno:168中叙述的核酸序列。在一些实施方式中，本公开的核酸从5’至3’包括：编码转换受体的核酸序列，编码包括f2a的接头的核酸序列，和编码car的核酸序列。在一个实施方式中，转换受体是pd1-ctm-cd28。在一个实施方式中，car是包括icos结构域和cd3ζ结构域的人2f5psma-car。因此，在示例性实施方式中，本发明的核酸从5’至3’包括：编码pd1-ctm-cd28的核酸序列，编码包括f2a的接头的核酸序列，和编码包括icos结构域和cd3ζ结构域的人2f5psma-car的核酸序列。在一个实施方式中，从5’至3’包括：编码pd1-ctm-cd28的核酸序列、编码包括f2a的接头的核酸序列、和编码包括icos结构域和cd3ζ结构域的人2f5psma-car的核酸序列的核酸包括以下叙述的核酸序列：atgcagatcccacaggcgccctggccagtcgtctgggcggtgctacaactgggctggcggccaggatggttcttagactccccagacaggccctggaacccccccaccttctccccagccctgctcgtggtgaccgaaggggacaacgccaccttcacctgcagcttctccaacacatcggagagcttcgtgctaaactggtaccgcatgagccccagcaaccagacggacaagctggccgccttccccgaggaccgcagccagcccggccaggactgccgcttccgtgtcacacaactgcccaacgggcgtgacttccacatgagcgtggtcagggcccggcgcaatgacagcggcacctacctctgtggggccatctccctggcccccaaggcgcagatcaaagagagcctgcgggcagagctcagggtgacagagagaagggcagaagtgcccacagcccaccccagcccctcacccaggccagccggccagttccaaaccctggtgttttgggtgctggtggtggttggtggagtcctggcttgctatagcttgctagtaacagtggcctttattattttctgggtgaggagtaagaggagcaggctcctgcacagtgactacatgaacatgactccccgccgccccgggcccacccgcaagcattaccagccctatgccccaccacgcgacttcgcagcctatcgctccgtgaaacagactttgaattttgaccttctcaagttggcgggagacgtggagtccaacccagggccgatggccttaccagtgaccgccttgctcctgccgctggccttgctgctccacgccgccaggccggaggtgcagctggtgcagtctggagcagaggtgaaaaagcccggggagtctctgaagatctcctgtaagggttctggatacagttttaccagcaactggatcggctgggtgcgccagatgcccgggaaaggcctggagtggatggggatcatctatcctggtgactctgataccagatacagcccgtccttccaaggccaggtcaccatctcagccgacaagtccatcagcaccgcctacctgcagtggaacagcctgaaggcctcggacaccgccatgtattactgtgcgagacaaactggtttcctctggtccttcgatctctggggccgtggcaccctggtcactgtctcctcaggtggcggtggctcgggcggtggtgggtcgggtggcggcggatctgccatccagttgacccagtctccatcctccctgtctgcatctgtaggagacagagtcaccatcacttgccgggcaagtcaggacattagcagtgctttagcctggtatcagcagaaaccggggaaagctcctaagctcctgatctatgatgcctccagtttggaaagtggggtcccatcaaggttcagcggcagtggatctgggacagatttcactctcaccatcagcagcctgcagcctgaagattttgcaacttattactgtcaacagtttaatagttacccgctcactttcggcggagggaccaaggtggagatcaaaatcaaaaccacgacgccagcgccgcgaccaccaacaccggcgcccaccatcgcgtcgcagcccctgtccctgcgcccagaggcgtgccggccagcggcggggggcgcagtgcacacgagggggctggacttcgcctgtgatttctggttacccataggatgtgcagcctttgttgtagtctgcattttgggatgcatacttatttgttggcttacaaaaaagaagtattcatccagtgtgcacgaccctaacggtgaatacatgttcatgagagcagtgaacacagccaaaaaatccagactcacagatgtgaccctaagagtgaagttcagcaggagcgcagacgcccccgcgtaccagcagggccagaaccagctctataacgagctcaatctaggacgaagagaggagtacgatgttttggacaagagacgtggccgggaccctgagatggggggaaagccgcagagaaggaagaaccctcaggaaggcctgtacaatgaactgcagaaagataagatggcggaggcctacagtgagattgggatgaaaggcgagcgccggaggggcaaggggcacgatggcctttaccagggtctcagtacagccaccaaggacacctacgacgcccttcacatgcaggccctgccccctcgc(seqidno:217)。本领域技术人员知晓编码pd1-ctm-cd28和包括icos结构域和cd3ζ结构域的人2f5psma-car的核酸序列的容许变化。例如，在一些实施方式中，核酸序列与seqidno:217中叙述的核酸序列具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％的序列同一性。在一个实施方式中，编码pd1-ctm-cd28和包括icos结构域和cd3ζ结构域的人2f5psma-car的核酸序列包括seqidno:217中叙述的核酸序列。在一些实施方式中，本公开的核酸从5’至3’包括：编码转换受体的核酸序列，编码包括f2a的接头的核酸序列，和编码car的核酸序列。在一个实施方式中，转换受体是pd1-ctm-cd28。在一个实施方式中，car是包括变体icos结构域和cd3ζ结构域的人2f5psma-car。因此，在示例性实施方式中，本发明的核酸从5’至3’包括：编码pd1-ctm-cd28的核酸序列，编码包括f2a的接头的核酸序列，和编码包括变体icos结构域和cd3ζ结构域的人2f5psma-car的核酸序列。在一个实施方式中，从5’至3’包括：编码pd1-ctm-cd28的核酸序列、编码包括f2a的接头的核酸序列、和编码包括变体icos结构域和cd3ζ结构域的人2f5psma-car的核酸序列的核酸包括以下叙述的核酸序列：atgcagatcccacaggcgccctggccagtcgtctgggcggtgctacaactgggctggcggccaggatggttcttagactccccagacaggccctggaacccccccaccttctccccagccctgctcgtggtgaccgaaggggacaacgccaccttcacctgcagcttctccaacacatcggagagcttcgtgctaaactggtaccgcatgagccccagcaaccagacggacaagctggccgccttccccgaggaccgcagccagcccggccaggactgccgcttccgtgtcacacaactgcccaacgggcgtgacttccacatgagcgtggtcagggcccggcgcaatgacagcggcacctacctctgtggggccatctccctggcccccaaggcgcagatcaaagagagcctgcgggcagagctcagggtgacagagagaagggcagaagtgcccacagcccaccccagcccctcacccaggccagccggccagttccaaaccctggtgttttgggtgctggtggtggttggtggagtcctggcttgctatagcttgctagtaacagtggcctttattattttctgggtgaggagtaagaggagcaggctcctgcacagtgactacatgaacatgactccccgccgccccgggcccacccgcaagcattaccagccctatgccccaccacgcgacttcgcagcctatcgctccgtgaaacagactttgaattttgaccttctcaagttggcgggagacgtggagtccaacccagggccgatggccttaccagtgaccgccttgctcctgccgctggccttgctgctccacgccgccaggccggaggtgcagctggtgcagtctggagcagaggtgaaaaagcccggggagtctctgaagatctcctgtaagggttctggatacagttttaccagcaactggatcggctgggtgcgccagatgcccgggaaaggcctggagtggatggggatcatctatcctggtgactctgataccagatacagcccgtccttccaaggccaggtcaccatctcagccgacaagtccatcagcaccgcctacctgcagtggaacagcctgaaggcctcggacaccgccatgtattactgtgcgagacaaactggtttcctctggtccttcgatctctggggccgtggcaccctggtcactgtctcctcaggtggcggtggctcgggcggtggtgggtcgggtggcggcggatctgccatccagttgacccagtctccatcctccctgtctgcatctgtaggagacagagtcaccatcacttgccgggcaagtcaggacattagcagtgctttagcctggtatcagcagaaaccggggaaagctcctaagctcctgatctatgatgcctccagtttggaaagtggggtcccatcaaggttcagcggcagtggatctgggacagatttcactctcaccatcagcagcctgcagcctgaagattttgcaacttattactgtcaacagtttaatagttacccgctcactttcggcggagggaccaaggtggagatcaaaatcaaaaccacgacgccagcgccgcgaccaccaacaccggcgcccaccatcgcgtcgcagcccctgtccctgcgcccagaggcgtgccggccagcggcggggggcgcagtgcacacgagggggctggacttcgcctgtgatttctggttacccataggatgtgcagcctttgttgtagtctgcattttgggatgcatacttatttgttggcttacaaaaaagaagtattcatccagtgtgcacgaccctaacggtgaatacatgaacatgagagcagtgaacacagccaaaaaatccagactcacagatgtgaccctaagagtgaagttcagcaggagcgcagacgcccccgcgtaccagcagggccagaaccagctctataacgagctcaatctaggacgaagagaggagtacgatgttttggacaagagacgtggccgggaccctgagatggggggaaagccgcagagaaggaagaaccctcaggaaggcctgtacaatgaactgcagaaagataagatggcggaggcctacagtgagattgggatgaaaggcgagcgccggaggggcaaggggcacgatggcctttaccagggtctcagtacagccaccaaggacacctacgacgcccttcacatgcaggccctgccccctcgc(seqidno:218)。本领域技术人员知晓编码pd1-ctm-cd28和包括变体icos结构域和cd3ζ结构域的人2f5psma-car的核酸序列的容许变化。例如，在一些实施方式中，核酸序列与seqidno:218中叙述的核酸序列具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％的序列同一性。在一个实施方式中，编码pd1-ctm-cd28和包括变体icos结构域和cd3ζ结构域的人2f5psma-car的核酸序列包括seqidno:218中叙述的核酸序列。在一些实施方式中，本公开的核酸从5’至3’包括：编码转换受体的核酸序列，编码包括f2a的接头的核酸序列，和编码car的核酸序列。在一个实施方式中，转换受体是pd1a132l-ptm-cd28。在一个实施方式中，car是包括icos结构域和cd3ζ结构域的人2f5psma-car。因此，在示例性实施方式中，本发明的核酸从5’至3’包括：编码pd1a132l-ptm-cd28的核酸序列，编码包括f2a的接头的核酸序列，和编码包括icos结构域和cd3ζ结构域的人2f5psma-car的核酸序列。在一个实施方式中，从5’至3’包括：编码pd1a132l-ptm-cd28的核酸序列、编码包括f2a的接头的核酸序列、和编码包括icos结构域和cd3ζ结构域的人2f5psma-car的核酸序列的核酸包括以下叙述的核酸序列：atgcagatcccacaggcgccctggccagtcgtctgggcggtgctacaactgggctggcggccaggatggttcttagactccccagacaggccctggaacccccccaccttctccccagccctgctcgtggtgaccgaaggggacaacgccaccttcacctgcagcttctccaacacatcggagagcttcgtgctaaactggtaccgcatgagccccagcaaccagacggacaagctggccgccttccccgaggaccgcagccagcccggccaggactgccgcttccgtgtcacacaactgcccaacgggcgtgacttccacatgagcgtggtcagggcccggcgcaatgacagcggcacctacctctgtggggccatctccctggcccccaagctgcagatcaaagagagcctgcgggcagagctcagggtgacagagagaagggcagaagtgcccacagcccaccccagcccctcacccaggccagccggccagttccaaaccctggtggttggtgtcgtgggcggcctgctgggcagcctggtgctgctagtctgggtcctggccgtcatcaggagtaagaggagcaggctcctgcacagtgactacatgaacatgactccccgccgccccgggcccacccgcaagcattaccagccctatgccccaccacgcgacttcgcagcctatcgctccgtgaaacagactttgaattttgaccttctcaagttggcgggagacgtggagtccaacccagggccgatggccttaccagtgaccgccttgctcctgccgctggccttgctgctccacgccgccaggccggaggtgcagctggtgcagtctggagcagaggtgaaaaagcccggggagtctctgaagatctcctgtaagggttctggatacagttttaccagcaactggatcggctgggtgcgccagatgcccgggaaaggcctggagtggatggggatcatctatcctggtgactctgataccagatacagcccgtccttccaaggccaggtcaccatctcagccgacaagtccatcagcaccgcctacctgcagtggaacagcctgaaggcctcggacaccgccatgtattactgtgcgagacaaactggtttcctctggtccttcgatctctggggccgtggcaccctggtcactgtctcctcaggtggcggtggctcgggcggtggtgggtcgggtggcggcggatctgccatccagttgacccagtctccatcctccctgtctgcatctgtaggagacagagtcaccatcacttgccgggcaagtcaggacattagcagtgctttagcctggtatcagcagaaaccggggaaagctcctaagctcctgatctatgatgcctccagtttggaaagtggggtcccatcaaggttcagcggcagtggatctgggacagatttcactctcaccatcagcagcctgcagcctgaagattttgcaacttattactgtcaacagtttaatagttacccgctcactttcggcggagggaccaaggtggagatcaaaatcaaaaccacgacgccagcgccgcgaccaccaacaccggcgcccaccatcgcgtcgcagcccctgtccctgcgcccagaggcgtgccggccagcggcggggggcgcagtgcacacgagggggctggacttcgcctgtgatttctggttacccataggatgtgcagcctttgttgtagtctgcattttgggatgcatacttatttgttggcttacaaaaaagaagtattcatccagtgtgcacgaccctaacggtgaatacatgttcatgagagcagtgaacacagccaaaaaatccagactcacagatgtgaccctaagagtgaagttcagcaggagcgcagacgcccccgcgtaccagcagggccagaaccagctctataacgagctcaatctaggacgaagagaggagtacgatgttttggacaagagacgtggccgggaccctgagatggggggaaagccgcagagaaggaagaaccctcaggaaggcctgtacaatgaactgcagaaagataagatggcggaggcctacagtgagattgggatgaaaggcgagcgccggaggggcaaggggcacgatggcctttaccagggtctcagtacagccaccaaggacacctacgacgcccttcacatgcaggccctgccccctcgc(seqidno:219)。本领域技术人员知晓编码pd1a132l-ptm-cd2和包括icos结构域和cd3ζ结构域的2f5psma-car的核酸序列的容许变化。例如，在一些实施方式中，核酸序列与seqidno:219中叙述的核酸序列具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％的序列同一性。在一个实施方式中，编码pd1a132l-ptm-cd28和包括icos结构域和cd3ζ结构域的人2f5psma-car的核酸序列包括seqidno:219中叙述的核酸序列。在一些实施方式中，本公开的核酸从5’至3’包括：编码转换受体的核酸序列，编码包括f2a的接头的核酸序列，和编码car的核酸序列。在一个实施方式中，转换受体是pd1a132l-ptm-cd28。在一个实施方式中，car是包括变体icos结构域和cd3ζ结构域的人2f5psma-car。因此，在示例性实施方式中，本发明的核酸从5’至3’包括：编码pd1a132l-ptm-cd28的核酸序列、编码包括f2a的接头的核酸序列、和编码包括变体icos结构域和cd3ζ结构域的人2f5psma-car的核酸序列。在一个实施方式中，从5’至3’包括：编码pd1a132l-ptm-cd28的核酸序列、编码包括f2a的接头的核酸序列、和编码包括变体icos结构域和cd3ζ结构域的人2f5psma-car的核酸序列的核酸包括以下叙述的核酸序列：atgcagatcccacaggcgccctggccagtcgtctgggcggtgctacaactgggctggcggccaggatggttcttagactccccagacaggccctggaacccccccaccttctccccagccctgctcgtggtgaccgaaggggacaacgccaccttcacctgcagcttctccaacacatcggagagcttcgtgctaaactggtaccgcatgagccccagcaaccagacggacaagctggccgccttccccgaggaccgcagccagcccggccaggactgccgcttccgtgtcacacaactgcccaacgggcgtgacttccacatgagcgtggtcagggcccggcgcaatgacagcggcacctacctctgtggggccatctccctggcccccaagctgcagatcaaagagagcctgcgggcagagctcagggtgacagagagaagggcagaagtgcccacagcccaccccagcccctcacccaggccagccggccagttccaaaccctggtggttggtgtcgtgggcggcctgctgggcagcctggtgctgctagtctgggtcctggccgtcatcaggagtaagaggagcaggctcctgcacagtgactacatgaacatgactccccgccgccccgggcccacccgcaagcattaccagccctatgccccaccacgcgacttcgcagcctatcgctccgtgaaacagactttgaattttgaccttctcaagttggcgggagacgtggagtccaacccagggccgatggccttaccagtgaccgccttgctcctgccgctggccttgctgctccacgccgccaggccggaggtgcagctggtgcagtctggagcagaggtgaaaaagcccggggagtctctgaagatctcctgtaagggttctggatacagttttaccagcaactggatcggctgggtgcgccagatgcccgggaaaggcctggagtggatggggatcatctatcctggtgactctgataccagatacagcccgtccttccaaggccaggtcaccatctcagccgacaagtccatcagcaccgcctacctgcagtggaacagcctgaaggcctcggacaccgccatgtattactgtgcgagacaaactggtttcctctggtccttcgatctctggggccgtggcaccctggtcactgtctcctcaggtggcggtggctcgggcggtggtgggtcgggtggcggcggatctgccatccagttgacccagtctccatcctccctgtctgcatctgtaggagacagagtcaccatcacttgccgggcaagtcaggacattagcagtgctttagcctggtatcagcagaaaccggggaaagctcctaagctcctgatctatgatgcctccagtttggaaagtggggtcccatcaaggttcagcggcagtggatctgggacagatttcactctcaccatcagcagcctgcagcctgaagattttgcaacttattactgtcaacagtttaatagttacccgctcactttcggcggagggaccaaggtggagatcaaaatcaaaaccacgacgccagcgccgcgaccaccaacaccggcgcccaccatcgcgtcgcagcccctgtccctgcgcccagaggcgtgccggccagcggcggggggcgcagtgcacacgagggggctggacttcgcctgtgatttctggttacccataggatgtgcagcctttgttgtagtctgcattttgggatgcatacttatttgttggcttacaaaaaagaagtattcatccagtgtgcacgaccctaacggtgaatacatgaacatgagagcagtgaacacagccaaaaaatccagactcacagatgtgaccctaagagtgaagttcagcaggagcgcagacgcccccgcgtaccagcagggccagaaccagctctataacgagctcaatctaggacgaagagaggagtacgatgttttggacaagagacgtggccgggaccctgagatggggggaaagccgcagagaaggaagaaccctcaggaaggcctgtacaatgaactgcagaaagataagatggcggaggcctacagtgagattgggatgaaaggcgagcgccggaggggcaaggggcacgatggcctttaccagggtctcagtacagccaccaaggacacctacgacgcccttcacatgcaggccctgccccctcgc(seqidno:220)。本领域技术人员知晓编码pd1a132l-ptm-cd28和包括变体icos结构域和cd3ζ结构域的人2f5psma-car的核酸序列的容许变化。例如，在一些实施方式中，核酸序列与seqidno:220中叙述的核酸序列具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％的序列同一性。在一个实施方式中，编码pd1a132l-ptm-cd28和包括变体icos结构域和cd3ζ结构域的人2f5psma-car的核酸序列包括seqidno:220中叙述的核酸序列。在一些实施方式中，本公开的核酸从5’至3’包括：编码转换受体的核酸序列，编码包括f2a的接头的核酸序列，和编码car的核酸序列。在一个实施方式中，转换受体是pd1a132l-4-1bb。在一个实施方式中，car是包括icos结构域和cd3ζ结构域的人2f5psma-car。因此，在示例性实施方式中，本发明的核酸从5’至3’包括：编码pd1a132l-4-1bb的核酸序列，编码包括f2a的接头的核酸序列，和编码包括icos结构域和cd3ζ结构域的人2f5psma-car的核酸序列。在一个实施方式中，从5’至3’包括：编码pd1a132l-4-1bb的核酸序列、编码包括f2a的接头的核酸序列、和编码包括icos结构域和cd3ζ结构域的人2f5psma-car的核酸序列的核酸包括以下叙述的核酸序列：atgcagatcccacaggcgccctggccagtcgtctgggcggtgctacaactgggctggcggccaggatggttcttagactccccagacaggccctggaacccccccaccttctccccagccctgctcgtggtgaccgaaggggacaacgccaccttcacctgcagcttctccaacacatcggagagcttcgtgctaaactggtaccgcatgagccccagcaaccagacggacaagctggccgccttccccgaggaccgcagccagcccggccaggactgccgcttccgtgtcacacaactgcccaacgggcgtgacttccacatgagcgtggtcagggcccggcgcaatgacagcggcacctacctctgtggggccatctccctggcccccaagctgcagatcaaagagagcctgcgggcagagctcagggtgacagagagaagggcagaagtgcccacagcccaccccagcccctcacccaggccagccggccagttccaaaccctggttatctacatctgggcgcccttggccgggacttgtggggtccttctcctgtcactggttatcaccctttactgcaaaaaacggggcagaaagaaactcctgtatatattcaaacaaccatttatgagaccagtacaaactactcaagaggaagatggctgtagctgccgatttccagaagaagaagaaggaggatgtgaactggtgaaacagactttgaattttgaccttctcaagttggcgggagacgtggagtccaacccagggccgatggccttaccagtgaccgccttgctcctgccgctggccttgctgctccacgccgccaggccggaggtgcagctggtgcagtctggagcagaggtgaaaaagcccggggagtctctgaagatctcctgtaagggttctggatacagttttaccagcaactggatcggctgggtgcgccagatgcccgggaaaggcctggagtggatggggatcatctatcctggtgactctgataccagatacagcccgtccttccaaggccaggtcaccatctcagccgacaagtccatcagcaccgcctacctgcagtggaacagcctgaaggcctcggacaccgccatgtattactgtgcgagacaaactggtttcctctggtccttcgatctctggggccgtggcaccctggtcactgtctcctcaggtggcggtggctcgggcggtggtgggtcgggtggcggcggatctgccatccagttgacccagtctccatcctccctgtctgcatctgtaggagacagagtcaccatcacttgccgggcaagtcaggacattagcagtgctttagcctggtatcagcagaaaccggggaaagctcctaagctcctgatctatgatgcctccagtttggaaagtggggtcccatcaaggttcagcggcagtggatctgggacagatttcactctcaccatcagcagcctgcagcctgaagattttgcaacttattactgtcaacagtttaatagttacccgctcactttcggcggagggaccaaggtggagatcaaaatcaaaaccacgacgccagcgccgcgaccaccaacaccggcgcccaccatcgcgtcgcagcccctgtccctgcgcccagaggcgtgccggccagcggcggggggcgcagtgcacacgagggggctggacttcgcctgtgatttctggttacccataggatgtgcagcctttgttgtagtctgcattttgggatgcatacttatttgttggcttacaaaaaagaagtattcatccagtgtgcacgaccctaacggtgaatacatgttcatgagagcagtgaacacagccaaaaaatccagactcacagatgtgaccctaagagtgaagttcagcaggagcgcagacgcccccgcgtaccagcagggccagaaccagctctataacgagctcaatctaggacgaagagaggagtacgatgttttggacaagagacgtggccgggaccctgagatggggggaaagccgcagagaaggaagaaccctcaggaaggcctgtacaatgaactgcagaaagataagatggcggaggcctacagtgagattgggatgaaaggcgagcgccggaggggcaaggggcacgatggcctttaccagggtctcagtacagccaccaaggacacctacgacgcccttcacatgcaggccctgccccctcgc(seqidno:221)。本领域技术人员知晓编码pd1a132l-4-1bb和包括icos结构域和cd3ζ结构域的人2f5psma-car的核酸序列的容许变化。例如，在一些实施方式中，核酸序列与seqidno:221中叙述的核酸序列具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％的序列同一性。在一个实施方式中，编码pd1a132l-4-1bb和包括icos结构域和cd3ζ结构域的人2f5psma-car的核酸序列包括seqidno:221中叙述的核酸序列。在一些实施方式中，本公开的核酸从5’至3’包括：编码转换受体的核酸序列，编码包括f2a的接头的核酸序列，和编码car的核酸序列。在一个实施方式中，转换受体是pd1a132l-4-1bb。在一个实施方式中，car是包括变体icos结构域和cd3ζ结构域的人2f5psma-car。因此，在示例性实施方式中，本发明的核酸从5’至3’包括：编码pd1a132l-4-1bb的核酸序列，编码包括f2a的接头的核酸序列，和编码包括变体icos结构域和cd3ζ结构域的人2f5psma-car的核酸序列。在一个实施方式中，从5’至3’包括：编码pd1a132l-4-1bb的核酸序列、编码包括f2a的接头的核酸序列、和编码包括变体icos结构域和cd3ζ结构域的人2f5psma-car的核酸序列的核酸包括以下叙述的核酸序列：atgcagatcccacaggcgccctggccagtcgtctgggcggtgctacaactgggctggcggccaggatggttcttagactccccagacaggccctggaacccccccaccttctccccagccctgctcgtggtgaccgaaggggacaacgccaccttcacctgcagcttctccaacacatcggagagcttcgtgctaaactggtaccgcatgagccccagcaaccagacggacaagctggccgccttccccgaggaccgcagccagcccggccaggactgccgcttccgtgtcacacaactgcccaacgggcgtgacttccacatgagcgtggtcagggcccggcgcaatgacagcggcacctacctctgtggggccatctccctggcccccaagctgcagatcaaagagagcctgcgggcagagctcagggtgacagagagaagggcagaagtgcccacagcccaccccagcccctcacccaggccagccggccagttccaaaccctggttatctacatctgggcgcccttggccgggacttgtggggtccttctcctgtcactggttatcaccctttactgcaaaaaacggggcagaaagaaactcctgtatatattcaaacaaccatttatgagaccagtacaaactactcaagaggaagatggctgtagctgccgatttccagaagaagaagaaggaggatgtgaactggtgaaacagactttgaattttgaccttctcaagttggcgggagacgtggagtccaacccagggccgatggccttaccagtgaccgccttgctcctgccgctggccttgctgctccacgccgccaggccggaggtgcagctggtgcagtctggagcagaggtgaaaaagcccggggagtctctgaagatctcctgtaagggttctggatacagttttaccagcaactggatcggctgggtgcgccagatgcccgggaaaggcctggagtggatggggatcatctatcctggtgactctgataccagatacagcccgtccttccaaggccaggtcaccatctcagccgacaagtccatcagcaccgcctacctgcagtggaacagcctgaaggcctcggacaccgccatgtattactgtgcgagacaaactggtttcctctggtccttcgatctctggggccgtggcaccctggtcactgtctcctcaggtggcggtggctcgggcggtggtgggtcgggtggcggcggatctgccatccagttgacccagtctccatcctccctgtctgcatctgtaggagacagagtcaccatcacttgccgggcaagtcaggacattagcagtgctttagcctggtatcagcagaaaccggggaaagctcctaagctcctgatctatgatgcctccagtttggaaagtggggtcccatcaaggttcagcggcagtggatctgggacagatttcactctcaccatcagcagcctgcagcctgaagattttgcaacttattactgtcaacagtttaatagttacccgctcactttcggcggagggaccaaggtggagatcaaaatcaaaaccacgacgccagcgccgcgaccaccaacaccggcgcccaccatcgcgtcgcagcccctgtccctgcgcccagaggcgtgccggccagcggcggggggcgcagtgcacacgagggggctggacttcgcctgtgatttctggttacccataggatgtgcagcctttgttgtagtctgcattttgggatgcatacttatttgttggcttacaaaaaagaagtattcatccagtgtgcacgaccctaacggtgaatacatgaacatgagagcagtgaacacagccaaaaaatccagactcacagatgtgaccctaagagtgaagttcagcaggagcgcagacgcccccgcgtaccagcagggccagaaccagctctataacgagctcaatctaggacgaagagaggagtacgatgttttggacaagagacgtggccgggaccctgagatggggggaaagccgcagagaaggaagaaccctcaggaaggcctgtacaatgaactgcagaaagataagatggcggaggcctacagtgagattgggatgaaaggcgagcgccggaggggcaaggggcacgatggcctttaccagggtctcagtacagccaccaaggacacctacgacgcccttcacatgcaggccctgccccctcgc(seqidno:222)。本领域技术人员知晓编码pd1a132l-4-1bb和包括变体icos结构域和cd3ζ结构域的人2f5psma-car的核酸序列的容许变化。例如，在一些实施方式中，核酸序列与seqidno:222中叙述的核酸序列具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％的序列同一性。在一个实施方式中，编码pd1a132l-4-1bb和包括变体icos结构域和cd3ζ结构域的人2f5psma-car的核酸序列包括seqidno:222中叙述的核酸序列。在一些实施方式中，本公开的核酸从5’至3’包括：编码转换受体的核酸序列，编码包括f2a的接头的核酸序列，和编码car的核酸序列。在一个实施方式中，转换受体是tim3-cd28。在一个实施方式中，car是包括icos结构域和cd3ζ结构域的人2f5psma-car。因此，在示例性实施方式中，本发明的核酸从5’至3’包括：编码tim3-cd28,的核酸序列，编码包括f2a的接头的核酸序列，和编码包括icos结构域和cd3ζ结构域的人2f5psma-car的核酸序列。在一个实施方式中，从5’至3’包括：编码tim3-cd28,的核酸序列、编码包括f2a的接头的核酸序列、和编码包括icos结构域和cd3ζ结构域的人2f5psma-car的核酸序列的核酸包括以下叙述的核酸序列：atgttttcacatcttccctttgactgtgtcctgctgctgctgctgctactacttacaaggtcctcagaagtggaatacagagcggaggtcggtcagaatgcctatctgccctgcttctacaccccagccgccccagggaacctcgtgcccgtctgctggggcaaaggagcctgtcctgtgtttgaatgtggcaacgtggtgctcaggactgatgaaagggatgtgaattattggacatccagatactggctaaatggggatttccgcaaaggagatgtgtccctgaccatagagaatgtgactctagcagacagtgggatctactgctgccgaatccaaatcccaggcataatgaatgatgaaaaatttaacctgaagttggtcatcaaaccagccaaggtcacccctgcaccgactcggcagagagacttcactgcagcctttccaaggatgcttaccaccaggggacatggcccagcagagacacagacactggggagcctccctgacataaatctaacacaaatatccacattggccaatgagttacgggactctaggttggccaatgacttacgggactccggagcaaccatcagattttgggtgctggtggtggttggtggagtcctggcttgctatagcttactagtaacagtggcctttattattttctgggtgaggagtaagaggagcaggctcctgcacagtgactacatgaacatgactccccgccgccccgggcccacccgcaagcattaccagccctatgccccaccacgcgacttcgcagcctatcgctccgtgaaacagactttgaattttgaccttctcaagttggcgggagacgtggagtccaacccagggccgatggccttaccagtgaccgccttgctcctgccgctggccttgctgctccacgccgccaggccggaggtgcagctggtgcagtctggagcagaggtgaaaaagcccggggagtctctgaagatctcctgtaagggttctggatacagttttaccagcaactggatcggctgggtgcgccagatgcccgggaaaggcctggagtggatggggatcatctatcctggtgactctgataccagatacagcccgtccttccaaggccaggtcaccatctcagccgacaagtccatcagcaccgcctacctgcagtggaacagcctgaaggcctcggacaccgccatgtattactgtgcgagacaaactggtttcctctggtccttcgatctctggggccgtggcaccctggtcactgtctcctcaggtggcggtggctcgggcggtggtgggtcgggtggcggcggatctgccatccagttgacccagtctccatcctccctgtctgcatctgtaggagacagagtcaccatcacttgccgggcaagtcaggacattagcagtgctttagcctggtatcagcagaaaccggggaaagctcctaagctcctgatctatgatgcctccagtttggaaagtggggtcccatcaaggttcagcggcagtggatctgggacagatttcactctcaccatcagcagcctgcagcctgaagattttgcaacttattactgtcaacagtttaatagttacccgctcactttcggcggagggaccaaggtggagatcaaaatcaaaaccacgacgccagcgccgcgaccaccaacaccggcgcccaccatcgcgtcgcagcccctgtccctgcgcccagaggcgtgccggccagcggcggggggcgcagtgcacacgagggggctggacttcgcctgtgatttctggttacccataggatgtgcagcctttgttgtagtctgcattttgggatgcatacttatttgttggcttacaaaaaagaagtattcatccagtgtgcacgaccctaacggtgaatacatgttcatgagagcagtgaacacagccaaaaaatccagactcacagatgtgaccctaagagtgaagttcagcaggagcgcagacgcccccgcgtaccagcagggccagaaccagctctataacgagctcaatctaggacgaagagaggagtacgatgttttggacaagagacgtggccgggaccctgagatggggggaaagccgcagagaaggaagaaccctcaggaaggcctgtacaatgaactgcagaaagataagatggcggaggcctacagtgagattgggatgaaaggcgagcgccggaggggcaaggggcacgatggcctttaccagggtctcagtacagccaccaaggacacctacgacgcccttcacatgcaggccctgccccctcgc(seqidno:223)。本领域技术人员知晓编码tim3-cd28和包括icos结构域和cd3ζ结构域的人2f5psma-car核酸序列的容许变化。例如，在一些实施方式中，核酸序列与seqidno:223中叙述的核酸序列具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％的序列同一性。在一个实施方式中，编码tim3-cd28和包括icos结构域和cd3ζ结构域的人2f5psma-car的核酸序列包括seqidno:223中叙述的核酸序列。在一些实施方式中，本公开的核酸从5’至3’包括：编码转换受体的核酸序列，编码包括f2a的接头的核酸序列，和编码car的核酸序列。在一个实施方式中，转换受体是tim3-cd28。在一个实施方式中，car是包括变体icos结构域和cd3ζ结构域的人2f5psma-car。因此，在示例性实施方式中，本发明的核酸从5’至3’包括：编码tim3-cd28的核酸序列，编码包括f2a的接头的核酸序列，和编码包括变体icos结构域和cd3ζ结构域的人2f5psma-car的核酸序列。在一个实施方式中，从5’至3’包括：编码tim3-cd28的核酸序列、编码包括f2a的接头的核酸序列、和编码包括变体icos结构域和cd3ζ结构域的人2f5psma-car的核酸序列的核酸包括以下叙述的核酸序列：atgttttcacatcttccctttgactgtgtcctgctgctgctgctgctactacttacaaggtcctcagaagtggaatacagagcggaggtcggtcagaatgcctatctgccctgcttctacaccccagccgccccagggaacctcgtgcccgtctgctggggcaaaggagcctgtcctgtgtttgaatgtggcaacgtggtgctcaggactgatgaaagggatgtgaattattggacatccagatactggctaaatggggatttccgcaaaggagatgtgtccctgaccatagagaatgtgactctagcagacagtgggatctactgctgccgaatccaaatcccaggcataatgaatgatgaaaaatttaacctgaagttggtcatcaaaccagccaaggtcacccctgcaccgactcggcagagagacttcactgcagcctttccaaggatgcttaccaccaggggacatggcccagcagagacacagacactggggagcctccctgacataaatctaacacaaatatccacattggccaatgagttacgggactctaggttggccaatgacttacgggactccggagcaaccatcagattttgggtgctggtggtggttggtggagtcctggcttgctatagcttactagtaacagtggcctttattattttctgggtgaggagtaagaggagcaggctcctgcacagtgactacatgaacatgactccccgccgccccgggcccacccgcaagcattaccagccctatgccccaccacgcgacttcgcagcctatcgctccgtgaaacagactttgaattttgaccttctcaagttggcgggagacgtggagtccaacccagggccgatggccttaccagtgaccgccttgctcctgccgctggccttgctgctccacgccgccaggccggaggtgcagctggtgcagtctggagcagaggtgaaaaagcccggggagtctctgaagatctcctgtaagggttctggatacagttttaccagcaactggatcggctgggtgcgccagatgcccgggaaaggcctggagtggatggggatcatctatcctggtgactctgataccagatacagcccgtccttccaaggccaggtcaccatctcagccgacaagtccatcagcaccgcctacctgcagtggaacagcctgaaggcctcggacaccgccatgtattactgtgcgagacaaactggtttcctctggtccttcgatctctggggccgtggcaccctggtcactgtctcctcaggtggcggtggctcgggcggtggtgggtcgggtggcggcggatctgccatccagttgacccagtctccatcctccctgtctgcatctgtaggagacagagtcaccatcacttgccgggcaagtcaggacattagcagtgctttagcctggtatcagcagaaaccggggaaagctcctaagctcctgatctatgatgcctccagtttggaaagtggggtcccatcaaggttcagcggcagtggatctgggacagatttcactctcaccatcagcagcctgcagcctgaagattttgcaacttattactgtcaacagtttaatagttacccgctcactttcggcggagggaccaaggtggagatcaaaatcaaaaccacgacgccagcgccgcgaccaccaacaccggcgcccaccatcgcgtcgcagcccctgtccctgcgcccagaggcgtgccggccagcggcggggggcgcagtgcacacgagggggctggacttcgcctgtgatttctggttacccataggatgtgcagcctttgttgtagtctgcattttgggatgcatacttatttgttggcttacaaaaaagaagtattcatccagtgtgcacgaccctaacggtgaatacatgaacatgagagcagtgaacacagccaaaaaatccagactcacagatgtgaccctaagagtgaagttcagcaggagcgcagacgcccccgcgtaccagcagggccagaaccagctctataacgagctcaatctaggacgaagagaggagtacgatgttttggacaagagacgtggccgggaccctgagatggggggaaagccgcagagaaggaagaaccctcaggaaggcctgtacaatgaactgcagaaagataagatggcggaggcctacagtgagattgggatgaaaggcgagcgccggaggggcaaggggcacgatggcctttaccagggtctcagtacagccaccaaggacacctacgacgcccttcacatgcaggccctgccccctcgc(seqidno:224)。本领域技术人员知晓编码tim3-cd28和包括变体icos结构域和cd3ζ结构域的人2f5psma-car的核酸序列的容许变化。例如，在一些实施方式中，核酸序列与seqidno:224中叙述的核酸序列具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％的序列同一性。在一个实施方式中，编码tim3-cd28和包括变体icos结构域和cd3ζ结构域的人2f5psma-car的核酸序列包括seqidno:224中叙述的核酸序列。在一些实施方式中，本公开的核酸从5’至3’包括：编码第一转化受体的核酸序列，编码包括f2a的第一接头的核酸序列，编码第二转换受体的核酸序列，编码包括f2a的第二接头的核酸序列，和编码car的核酸序列。在一个实施方式中，第一转换受体是tim3-cd28，和第二转换受体是pd1a132l-4-1bb。在一个实施方式中，第一转换受体是pd1a132l-4-1bb，和第二转换受体是tim3-cd28。在一个实施方式中，car是包括icos结构域和cd3ζ结构域的人2f5psma-car。在一个实施方式中，第一和第二接头是相同的。在一个实施方式中，第一和第二接头是不同的。因此，在示例性实施方式中，本发明的核酸从5’至3’包括：编码pd1a132l-4-1bb的核酸序列，编码包括f2a的第一接头的核酸序列，编码tim3-cd28的核酸序列，编码包括f2a的第二接头的核酸序列，和编码包括icos结构域和cd3ζ结构域的人2f5psma-car的核酸序列。在一个实施方式中，从5’至3’包括：编码pd1a132l-4-1bb的核酸序列、编码包括f2a的第一接头的核酸序列、编码tim3-cd28的核酸序列、编码包括f2a的第二接头的核酸序列、和编码包括icos结构域和cd3ζ结构域的人2f5psma-car的核酸序列的核酸包括以下叙述的核酸序列：atgcagatcccacaggcgccctggccagtcgtctgggcggtgctacaactgggctggcggccaggatggttcttagactccccagacaggccctggaacccccccaccttctccccagccctgctcgtggtgaccgaaggggacaacgccaccttcacctgcagcttctccaacacatcggagagcttcgtgctaaactggtaccgcatgagccccagcaaccagacggacaagctggccgccttccccgaggaccgcagccagcccggccaggactgccgcttccgtgtcacacaactgcccaacgggcgtgacttccacatgagcgtggtcagggcccggcgcaatgacagcggcacctacctctgtggggccatctccctggcccccaagctgcagatcaaagagagcctgcgggcagagctcagggtgacagagagaagggcagaagtgcccacagcccaccccagcccctcacccaggccagccggccagttccaaaccctggttatctacatctgggcgcccttggccgggacttgtggggtccttctcctgtcactggttatcaccctttactgcaaaaaacggggcagaaagaaactcctgtatatattcaaacaaccatttatgagaccagtacaaactactcaagaggaagatggctgtagctgccgatttccagaagaagaagaaggaggatgtgaactggtgaagcagacgttgaacttcgatttgctcaaacttgccggtgacgtggaatccaatccggggccgatgttttcacatcttccctttgactgtgtcctgctgctgctgctgctactacttacaaggtcctcagaagtggaatacagagcggaggtcggtcagaatgcctatctgccctgcttctacaccccagccgccccagggaacctcgtgcccgtctgctggggcaaaggagcctgtcctgtgtttgaatgtggcaacgtggtgctcaggactgatgaaagggatgtgaattattggacatccagatactggctaaatggggatttccgcaaaggagatgtgtccctgaccatagagaatgtgactctagcagacagtgggatctactgctgccgaatccaaatcccaggcataatgaatgatgaaaaatttaacctgaagttggtcatcaaaccagccaaggtcacccctgcaccgactcggcagagagacttcactgcagcctttccaaggatgcttaccaccaggggacatggcccagcagagacacagacactggggagcctccctgacataaatctaacacaaatatccacattggccaatgagttacgggactctaggttggccaatgacttacgggactccggagcaaccatcagattttgggtgctggtggtggttggtggagtcctggcttgctatagcttactagtaacagtggcctttattattttctgggtgaggagtaagaggagcaggctcctgcacagtgactacatgaacatgactccccgccgccccgggcccacccgcaagcattaccagccctatgccccaccacgcgacttcgcagcctatcgctccgtgaaacagactttgaattttgaccttctcaagttggcgggagacgtggagtccaacccagggccgatggccttaccagtgaccgccttgctcctgccgctggccttgctgctccacgccgccaggccggaggtgcagctggtgcagtctggagcagaggtgaaaaagcccggggagtctctgaagatctcctgtaagggttctggatacagttttaccagcaactggatcggctgggtgcgccagatgcccgggaaaggcctggagtggatggggatcatctatcctggtgactctgataccagatacagcccgtccttccaaggccaggtcaccatctcagccgacaagtccatcagcaccgcctacctgcagtggaacagcctgaaggcctcggacaccgccatgtattactgtgcgagacaaactggtttcctctggtccttcgatctctggggccgtggcaccctggtcactgtctcctcaggtggcggtggctcgggcggtggtgggtcgggtggcggcggatctgccatccagttgacccagtctccatcctccctgtctgcatctgtaggagacagagtcaccatcacttgccgggcaagtcaggacattagcagtgctttagcctggtatcagcagaaaccggggaaagctcctaagctcctgatctatgatgcctccagtttggaaagtggggtcccatcaaggttcagcggcagtggatctgggacagatttcactctcaccatcagcagcctgcagcctgaagattttgcaacttattactgtcaacagtttaatagttacccgctcactttcggcggagggaccaaggtggagatcaaaatcaaaaccacgacgccagcgccgcgaccaccaacaccggcgcccaccatcgcgtcgcagcccctgtccctgcgcccagaggcgtgccggccagcggcggggggcgcagtgcacacgagggggctggacttcgcctgtgatttctggttacccataggatgtgcagcctttgttgtagtctgcattttgggatgcatacttatttgttggcttacaaaaaagaagtattcatccagtgtgcacgaccctaacggtgaatacatgttcatgagagcagtgaacacagccaaaaaatccagactcacagatgtgaccctaagagtgaagttcagcaggagcgcagacgcccccgcgtaccagcagggccagaaccagctctataacgagctcaatctaggacgaagagaggagtacgatgttttggacaagagacgtggccgggaccctgagatggggggaaagccgcagagaaggaagaaccctcaggaaggcctgtacaatgaactgcagaaagataagatggcggaggcctacagtgagattgggatgaaaggcgagcgccggaggggcaaggggcacgatggcctttaccagggtctcagtacagccaccaaggacacctacgacgcccttcacatgcaggccctgccccctcgc(seqidno:225)。本领域技术人员知晓编码pd1a132l-4-1bb、tim3-cd28、和包括icos结构域和cd3ζ结构域的人2f5psma-car的核酸序列的容许变化。例如，在一些实施方式中，核酸序列与seqidno:225中叙述的核酸序列具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％的序列同一性。在一个实施方式中，编码pd1a132l-4-1bb、tim3-cd28、和包括icos结构域和cd3ζ结构域的人2f5psma-car的核酸序列包括seqidno:225中叙述的核酸序列。在一些实施方式中，本公开的核酸从5’至3’包括：编码第一转化受体的核酸序列，编码包括f2a的第一接头的核酸序列，编码第二转换受体的核酸序列，编码包括f2a的第二接头的核酸序列，和编码car的核酸序列。在一个实施方式中，第一转换受体是tim3-cd28，和第二转换受体是pd1a132l-4-1bb。在一个实施方式中，第一转换受体是pd1a132l-4-1bb，和第二转换受体是tim3-cd28。在一个实施方式中，car是包括变体icos结构域和cd3ζ结构域的人2f5psma-car。在一个实施方式中，第一和第二接头是相同的。在一个实施方式中，第一和第二接头是不同的。因此，在示例性实施方式中，本发明的核酸从5’至3’包括：编码pd1a132l-4-1bb的核酸序列，编码包括f2a的第一接头的核酸序列，编码tim3-cd28的核酸序列，编码包括f2a的第二接头的核酸序列，和编码包括变体icos结构域和cd3ζ结构域的人2f5psma-car的核酸序列。在一个实施方式中，从5’至3’包括：编码pd1a132l-4-1bb的核酸序列、编码包括f2a的第一接头的核酸序列、编码tim3-cd28的核酸序列、编码包括f2a的第二接头的核酸序列和编码包括变体icos结构域和cd3ζ结构域的人2f5psma-car的核酸序列的核酸包括以下叙述的核酸序列：atgcagatcccacaggcgccctggccagtcgtctgggcggtgctacaactgggctggcggccaggatggttcttagactccccagacaggccctggaacccccccaccttctccccagccctgctcgtggtgaccgaaggggacaacgccaccttcacctgcagcttctccaacacatcggagagcttcgtgctaaactggtaccgcatgagccccagcaaccagacggacaagctggccgccttccccgaggaccgcagccagcccggccaggactgccgcttccgtgtcacacaactgcccaacgggcgtgacttccacatgagcgtggtcagggcccggcgcaatgacagcggcacctacctctgtggggccatctccctggcccccaagctgcagatcaaagagagcctgcgggcagagctcagggtgacagagagaagggcagaagtgcccacagcccaccccagcccctcacccaggccagccggccagttccaaaccctggttatctacatctgggcgcccttggccgggacttgtggggtccttctcctgtcactggttatcaccctttactgcaaaaaacggggcagaaagaaactcctgtatatattcaaacaaccatttatgagaccagtacaaactactcaagaggaagatggctgtagctgccgatttccagaagaagaagaaggaggatgtgaactggtgaagcagacgttgaacttcgatttgctcaaacttgccggtgacgtggaatccaatccggggccgatgttttcacatcttccctttgactgtgtcctgctgctgctgctgctactacttacaaggtcctcagaagtggaatacagagcggaggtcggtcagaatgcctatctgccctgcttctacaccccagccgccccagggaacctcgtgcccgtctgctggggcaaaggagcctgtcctgtgtttgaatgtggcaacgtggtgctcaggactgatgaaagggatgtgaattattggacatccagatactggctaaatggggatttccgcaaaggagatgtgtccctgaccatagagaatgtgactctagcagacagtgggatctactgctgccgaatccaaatcccaggcataatgaatgatgaaaaatttaacctgaagttggtcatcaaaccagccaaggtcacccctgcaccgactcggcagagagacttcactgcagcctttccaaggatgcttaccaccaggggacatggcccagcagagacacagacactggggagcctccctgacataaatctaacacaaatatccacattggccaatgagttacgggactctaggttggccaatgacttacgggactccggagcaaccatcagattttgggtgctggtggtggttggtggagtcctggcttgctatagcttactagtaacagtggcctttattattttctgggtgaggagtaagaggagcaggctcctgcacagtgactacatgaacatgactccccgccgccccgggcccacccgcaagcattaccagccctatgccccaccacgcgacttcgcagcctatcgctccgtgaaacagactttgaattttgaccttctcaagttggcgggagacgtggagtccaacccagggccgatggccttaccagtgaccgccttgctcctgccgctggccttgctgctccacgccgccaggccggaggtgcagctggtgcagtctggagcagaggtgaaaaagcccggggagtctctgaagatctcctgtaagggttctggatacagttttaccagcaactggatcggctgggtgcgccagatgcccgggaaaggcctggagtggatggggatcatctatcctggtgactctgataccagatacagcccgtccttccaaggccaggtcaccatctcagccgacaagtccatcagcaccgcctacctgcagtggaacagcctgaaggcctcggacaccgccatgtattactgtgcgagacaaactggtttcctctggtccttcgatctctggggccgtggcaccctggtcactgtctcctcaggtggcggtggctcgggcggtggtgggtcgggtggcggcggatctgccatccagttgacccagtctccatcctccctgtctgcatctgtaggagacagagtcaccatcacttgccgggcaagtcaggacattagcagtgctttagcctggtatcagcagaaaccggggaaagctcctaagctcctgatctatgatgcctccagtttggaaagtggggtcccatcaaggttcagcggcagtggatctgggacagatttcactctcaccatcagcagcctgcagcctgaagattttgcaacttattactgtcaacagtttaatagttacccgctcactttcggcggagggaccaaggtggagatcaaaatcaaaaccacgacgccagcgccgcgaccaccaacaccggcgcccaccatcgcgtcgcagcccctgtccctgcgcccagaggcgtgccggccagcggcggggggcgcagtgcacacgagggggctggacttcgcctgtgatttctggttacccataggatgtgcagcctttgttgtagtctgcattttgggatgcatacttatttgttggcttacaaaaaagaagtattcatccagtgtgcacgaccctaacggtgaatacatgaacatgagagcagtgaacacagccaaaaaatccagactcacagatgtgaccctaagagtgaagttcagcaggagcgcagacgcccccgcgtaccagcagggccagaaccagctctataacgagctcaatctaggacgaagagaggagtacgatgttttggacaagagacgtggccgggaccctgagatggggggaaagccgcagagaaggaagaaccctcaggaaggcctgtacaatgaactgcagaaagataagatggcggaggcctacagtgagattgggatgaaaggcgagcgccggaggggcaaggggcacgatggcctttaccagggtctcagtacagccaccaaggacacctacgacgcccttcacatgcaggccctgccccctcgc(seqidno:226)。本领域技术人员知晓编码pd1a132l-4-1bb、tim3-cd28、和包括变体icos结构域和cd3ζ结构域的人2f5psma-car的核酸序列的容许变化。例如，在一些实施方式中，该核酸序列与seqidno:226中叙述的核酸序列具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％的序列同一性。在一个实施方式中，编码pd1a132l-4-1bb、tim3-cd28、和包括变体icos结构域和cd3ζ结构域的人2f5psma-car的核酸序列包括seqidno:226中叙述的核酸序列。在一些实施方式中，本公开的核酸可以可操作地连接至转录控制元件，如启动子和增强子等。本领域技术人员知晓合适的启动子和增强子元件。对于在细菌细胞中表达，合适的启动子包括但不限于laci、lacz、t3、t7、gpt、λp及trc。对于在真核细胞中表达，合适的启动子包括但不限于轻链和/或重链免疫球蛋白基因启动子和增强子元件；巨细胞病毒立即早期启动子；单纯疱疹病毒胸苷激酶启动子；早期和晚期sv40启动子；反转录病毒的长末端重复中的启动子；小鼠金属硫蛋白-i启动子；以及各种本领域已知的组织特异性启动子。合适的可逆启动子(包括可逆诱导型启动子)是本领域已知的。此类可逆启动子可以分离并衍生自许多生物体，如真核生物和原核生物。对源自第一生物体的可逆启动子的修饰以用于第二生物体(如，第一原核生物和第二真核生物、或第一真核生物和第二原核生物等)是本领域已知的。此类可逆启动子，和基于此类可逆启动子但也包含另外控制蛋白的系统包括但不限于醇调节的启动子(如，乙醇脱氢酶i(alca)基因启动子、对乙醇反式活化蛋白(a1cr)产生应答的启动子等)、四环素调节的启动子(如包括tetactivators、teton、tetoff等的启动子系统)、类固醇调节的启动子(如，大鼠糖皮质素受体启动子系统、人雌激素受体启动子系统、类视黄醇启动子系统、甲状腺启动子系统、蜕皮激素启动子系统、美服培酮(mifepristone)启动子系统等)、金属调节启动子(如金属硫蛋白启动子系统等)、相关病原调节的启动子(如水杨酸调节的启动子、乙烯调节的启动子、苯并噻二唑调节的启动子等)、温度调节的启动子(如，热激诱导型启动子(如hsp-70、hsp-90、大豆热激启动子等)、光调节的启动子、合成诱导型启动子等。在一些实施方式中，启动子是cd8细胞-特异性启动子，cd4细胞-特异性启动子，中性粒细胞-特异性启动子，或nk-特异性启动子。例如，可以使用cd4基因启动子；参见，如，salmonetal.proc.natl.acad.sci.usa(1993)90:7739；和marodonetal.(2003)blood101:3416。作为另一实例，可以使用cd8基因启动子。nk细胞特异性表达可以通过使用ncri(p46)启动子实现；参见，如，eckelhartetal.blood(2011)117:1565。对于在酵母细胞中表达，合适的启动子是组成型启动子，诸如adh1启动子、pgk1启动子、eno启动子、pyk1启动子等；或可调节启动子，诸如gal1启动子、gal10启动子、adh2启动子、phos启动子、cup1启动子、galt启动子、met25启动子、met3启动子、cyc1启动子、his3启动子、adh1启动子、pgk启动子、gapdh启动子、adc1启动子、trp1启动子、ura3启动子、leu2启动子、eno启动子、tp1启动子、和aox1(如，用于毕赤酵母(pichia))。选择合适的载体和启动子完全在本领域普通技术人员的水平内。用于原核宿主细胞的合适启动子包括但不限于噬菌体t7rna聚合酶启动子；trp启动子；lac操纵子启动子；杂合启动子，如，lac/tac杂合启动子、tac/trc杂合启动子、trp/lac启动子、t7/lac启动子；trc启动子；tac启动子等；arabad启动子；体内调节的启动子，诸如ssag启动子或相关启动子(参见，如，美国专利公开号20040131637)、pagc启动子(pulkkinen和miller,j.bacteriol.(1991)173(1):86-93；alpuche-arandaetal.,proc.natl.acad.sci.usa(1992)89(21):10079-83)、nirb启动子(harborneetal.mol.micro.(1992)6:2805-2813)等(参见，如，dunstanetal.,infect.immun.(1999)67:5133-5141；mckelvieetal.,vaccine(2004)22:3243-3255；和chatfieldetal.,biotechnol.(1992)10:888-892)；σ70启动子，如，共有σ70启动子(参见，如，genbank登录号ax79898、ax798961、和ax798183)；固定相启动子，如，dps启动子、spv启动子等；源自致病岛spi-2的启动子(参见，如，wo96/17951)；acta启动子(参见，如，shetron-ramaetal.,infect.immun.(2002)70:1087-1096)；rpsm启动子(参见，如，valdivia和falkowmol.microbiol.(1996).22:367)；tet启动子(参见，如，hillen,w.和wissmann,a.(1989)insaenger,w.和heinemann,u.(eds),topicsinmolecularandstructuralbiology,protein--nucleicacidinteraction.macmillan,london,uk,vol.10,pp.143-162)；sp6启动子(参见，如，meltonetal.,nucl.acidsres.(1984)12:7035)；等。用于原核生物(诸如大肠杆菌)的合适强启动子包括但不限于trc、tac、t5、t7、和plambda。用于细菌宿主细胞的操纵基因的非限制性实例包括乳糖启动子操纵基因(当与乳糖接触时，laci阻抑物蛋白改变构型，由此阻止lad阻抑物蛋白与操纵基因结合)，色氨酸启动子操纵基因(当与色氨酸复合时，trpr阻抑物蛋白具有结合操纵基因的构型；在不存在色氨酸的情况下，trpr阻抑物蛋白具有不结合操纵基因的构型)，以及tac启动子操纵基因(参见，如，deboeretal.,proc.natl.acad.sci.u.s.a.(1983)80:21-25)。合适的启动子的其他实例包括立即早期巨细胞病毒(cmv)启动子序列。该启动子序列是能够驱动任何与其可操作地连接的多核苷酸序列的高水平表达的强组成型启动子。也可以使用其他组成型启动子序列，包括但不限于猿猴病毒40(sv40)早期启动子、小鼠乳腺肿瘤病毒(mmtv)或人免疫缺陷病毒(hiv)长末端重复序列(ltr)启动子、momulv启动子、家禽白血病病毒启动子，埃-巴病毒立即早期启动子、劳斯肉瘤病毒启动子、ef-1α启动子、以及人基因启动子，诸如但不限于肌动蛋白启动子、肌球蛋白启动子、血红蛋白启动子及肌酸激酶启动子。此外，本发明不应限于使用组成型启动子。诱导型启动子也考虑作为本发明的部分。使用诱导型启动子提供分子开关，其能够在需要表达时，打开与其可操作连接的多核苷酸序列的表达，或是在不需要表达时，关闭该表达。诱导型启动子的实例包括但不限于金属硫蛋白启动子、糖皮质素启动子、孕酮启动子及四环素启动子。在一些实施方式中，含有合适启动子的基因座或构建体或转基因通过诱导系统的诱导进行不可逆转换。用于诱导不可逆转换的合适系统是本领域熟知的，如，不可逆转换的诱导可以利用cre-lox介导的重组(参见，如，fuhrmann-benzakein,etal.,proc.natl.acad.sci.usa(2000)28:e99，其公开内容通过引用并入本文)。任何本领域已知的重组酶、核酸内切酶、连接酶、重组位点等的合适组合都可用于产生不可逆转换的启动子。本文其他处描述的进行位点特异性重组的方法、机制及需求可用于产生不可逆转换的启动子，并且是本领域熟知的，参见，如，grindleyetal.annualreviewofbiochemistry(2006)567-605；和tropp,molecularbiology(2012)(jones&bartlettpublishers,sudbury,mass.),其公开内容通过引用并入本文。在一些实施方式中，本公开的核酸还包括编码tcr/car可诱导的表达盒的核酸序列。在一个实施方式中，tcr/car可诱导的表达盒用于生产基于tcr/car信号传导释放的转基因多肽产物。参见，如，chmielewski和abken,expertopin.biol.ther.(2015)15(8):1145-1154；以及abken,immunotherapy(2015)7(5):535-544。在一些实施方式中，本公开的核酸还包括编码与t-细胞活化应答启动子可操作连接的细胞因子的核酸序列。在一些实施方式中，与t-细胞活化应答启动子可操作连接的细胞因子存在于单独的核酸序列上。在一个实施方式中，细胞因子是il-12。本公开的核酸可以存在于表达载体和/或克隆载体中。表达载体可包括可选择标记、复制起点以及提供载体复制和/或维持的其他特征。合适的表达载体包括如质粒、病毒载体等。本领域技术人员已知大量合适的载体和启动子；许多商售可购得用于产生主题重组构建体。可通过举例提供以下载体，但绝不应解释为是限制：细菌：pbs、噬菌体、psix174、pbluescriptsk、pbsks、pnh8a、pnh16a、pnh18a、pnh46a(stratagene,lajolla,calif.,usa)；ptrc99a、pkk223-3、pkk233-3、pdr540、和prit5(pharmacia,uppsala,sweden)。真核生物：pwlneo、psv2cat、pog44、pxr1、psg(stratagene)psvk3、pbpv、pmsg和psvl(pharmacia)。表现载体通常具有位于启动子序列附近的方便限制性位点，以提供编码异源蛋白的核酸序列的插入。可以存在表达宿主中操作的可选择标记。合适的表达载体包括但不限于病毒载体(如，基于痘病毒的病毒载体；脊髓灰质炎病毒；腺病毒(参见，如，lietal.,invest.opthalmol.vis.sci.(1994)35:2543-2549；borrasetal.,genether.(1999)6:515-524；li和davidson,proc.natl.acad.sci.usa(1995)92:7700-7704；sakamotoetal.,h.genether.(1999)5:1088-1097；wo94/12649,wo93/03769；wo93/19191；wo94/28938；wo95/11984和wo95/00655)；腺伴随病毒(参见，如，alietal.,hum.genether.(1998)9:81-86,flanneryetal.,proc.natl.acad.sci.usa(1997)94:6916-6921；bennettetal.,invest.opthalmol.vis.sci.(1997)38:2857-2863；jomaryetal.,genether.(1997)4:683690,rollingetal.,hum.genether.(1999)10:641-648；alietal.,hum.mol.genet.(1996)5:591-594；srivastavainwo93/09239,samulskietal.,j.vir.(1989)63:3822-3828；mendelsonetal.,virol.(1988)166:154-165；和flotteetal.,proc.natl.acad.sci.usa(1993)90:10613-10617)；sv40；单纯胞疹病毒；人免疫缺陷病毒(参见，如，miyoshietal.,proc.natl.acad.sci.usa(1997)94:10319-23；takahashietal.,j.virol.(1999)73:7812-7816)；逆转录病毒载体(如，鼠类白血病病毒、脾坏死病毒、和源自逆转录病毒的载体，诸如劳斯肉瘤病、harvey肉瘤病毒、家类白血病病毒、人免疫缺陷病毒、骨髓增生性肉瘤病毒以及乳腺肿瘤病毒)；等等。适合使用的另外的表达载体是如但不限于慢病毒载体、γ逆转录病毒载体、泡沫病毒载体、腺伴随病毒载体、腺病毒载体、痘病毒载体、疱疹病毒载体、经工程化的杂交病毒载体、转座子介导的载体等。病毒载体技术是本领域公知的，并且描述于例如sambrooketal.,2012,molecularcloning:alaboratorymanual,volumes1-4,coldspringharborpress,ny)，以及其他病毒学和分子生物学手册中。可用作载体的病毒包括但不限于逆转录病毒、腺病毒、腺伴随病毒、疱疹病毒和慢病毒。通常，合适的载体包含在至少一种生物体中发挥功能的复制起点、启动子序列、方便限制性内切核酸酶位点及一或多个可选择标记(如，wo01/96584、wo01/29058及美国专利号6,326,193)。在一些实施方式中，表达载体(如，慢病毒载体)可以用于将tcr/car和/或显性负受体和/或转换受体引入免疫细胞或其前体(如，t细胞)。因此，本发明的表达载体(如，慢病毒载体)可以包括编码tcr/car和/或显性负受体和/或转换受体的核酸。在一些实施方式中，表达载体(如，慢病毒载体)将包括辅助其中编码的tcr/car和/或显性负受体和/或转换受体的功能表达的另外的元件。在一些实施方式中，包括编码tcr/car和/或显性负受体和/或转换受体的核酸的表达载体进一步包括哺乳动物启动子。在一个实施方式中，载体进一步包括延伸因子-1-α启动子(ef-1α启动子)。使用ef-1α启动子可以增加下游转基因的表达的效率(如，编码tcr/car和/或显性负受体和/或转换受体的核酸序列)。生理启动子(如，ef-1α启动子)可较少可能诱导整合介导的遗传毒性，并且可以废除逆转录病毒载体转化干细胞的能力。适用于载体(如，慢病毒载体)的其他生理启动子是本领域技术人员已知的，并且可以并入本发明的载体中。在一些实施方式中，载体(如，慢病毒载体)进一步包括非必要的顺式作用序列，其可以提高效价和基因表达。非必要的顺式作用序列的一个非限制性实例是中央多嘌呤束(tract)和中央终止序列(cppt/cts)，其对于有效逆转录和核导入是重要的。其他非必要顺式作用序列是本领域技术人员已知的，并且可以并入本发明的载体(如，慢病毒载体)。在一些实施方式中，载体进一步包括转录后调节元件。转录后调节元件可以提高rna翻译、提高转基因表达和稳定rna转录物。转录后调节元件的一个实例是土拨鼠肝炎病毒转录后调节元件(wpre)。因此，在一些实施方式中，本发明的载体进一步包括wpre序列。各种转录后调节元件是本领域技术人员已知的，并且可以并入本发明的载体(如，慢病毒载体)。本发明的载体可以进一步包括另外的元件，诸如用于rna运输的rev应答元件(rre)，包装序列，以及5’和3’长末端重复序列(ltr)。术语“长末端重复序列”或“ltr”是指位于逆转录病毒dna的端部的碱基对的结构域，其包括u3、r和u5区。ltr通常提供逆转录病毒基因的表达所需的功能(如，基因转录物的促进、启动、和聚腺苷酸化)和至病毒复制。在一个实施方式中，本发明的载体(如，慢病毒载体)包括3’u3缺失的ltr。因此，本发明的载体(如，慢病毒载体)可以包括本文描述的增强转基因的功能表达效率的元件的任何组合。例如，除编码tcr/car和/或显性负受体和/或转换受体的核酸以外，本发明的载体(如，慢病毒载体)还可以包括wpre序列、cppt序列、rre序列、5’ltr、3’u3缺失的ltr’。本发明的载体可以是自灭活载体。如本文所使用，术语“自灭活载体”是指其中3’ltr增强子启动子区(u3区)已经被修饰(如，通过缺失或取代)的载体。自灭活载体可阻止病毒转录超过第一轮病毒复制。因此，自灭活载体可能够感染并然后整合至宿主基因组(如，哺乳动物基因组)中仅一次，而不能被进一步传递。因此，自灭活载体可以大大降低产生具有复制能力的病毒的风险。在一些实施方式中，本发明的核酸可以是rna，如，体外合成的rna。体外合成rna的方法是本领域技术人员已知的；可以使用任何已知的方法合成包括编码本公开的tcr/car和/或显性负受体和/或转换受体的序列的rna。将rna引入宿主细胞的方法是本领域已知的。参见，如，zhaoetal.cancerres.(2010)15:9053。可以体外或离体或体内进行将包括编码本公开的tcr/car和/或显性负受体和/或转换受体的核苷酸序列的rna引入宿主细胞的方法。例如，可以利用包括编码本公开的tcr/car和/或显性负受体和/或转换受体的核苷酸序列的rna体外或离体电穿孔宿主细胞(如，nk细胞、细胞毒性t淋巴细胞等)。为了评估多肽或其部分的表达，待引入细胞的表达载体还可含有可选择的标记基因或报告基因，或两者，以便于从被病毒载体所转染或感染的细胞群中鉴定和选择表达细胞。在一些实施方式中，可选择标记可以在单独的dna片上携带，并用于共转染程序。可选择标记和报告基因可以侧接有适当的调节序列，以使其能够在宿主细胞中表达。有用的可选择标记包括但不限于抗生素耐性基因。报告基因用于鉴定潜在被转染的细胞和评估调节序列的功能。一般来说，报告基因在受体生物体或组织中不存在或不表达，且编码多肽，所述多肽的表达可通过一些易于检测的特性(如，酶促活性)显现出来。在将dna引入受体细胞后，在适当的时间评估报告基因的表达。合适的报告基因可包括但不限于下列基因：编码荧光素酶、β-半乳糖苷酶、氯霉素乙酰转移酶、分泌的碱性磷酸酶或绿色荧光蛋白基因的基因(如，ui-teietal.,2000febsletters479:79-82)。f.经修饰的免疫细胞本发明提供了经修饰的免疫细胞或其前体细胞(如，t细胞)，其包括car和/或显性负受体和/或转换受体。因此，此类经修饰的细胞具有通过其中表达的car导向的特异性。例如，本发明的包括psma-car的经修饰的细胞对靶细胞上psma具有特异性。在一些实施方式中，本发明的经修饰的细胞包括car。在一个实施方式中，本发明的经修饰的细胞包括对靶细胞上的前列腺膜抗原(psma)具有亲和力的car。在一些实施方式中，本发明的经修饰的细胞包括显性负受体和/或转换受体。在一个实施方式中，本发明的经修饰的细胞包括能够减少微环境中负信号转导分子作用的显性负受体。在一个实施方式中，本发明的经修饰的细胞包括能够减少微环境中负信号转导分子作用和在经修饰的细胞内将负信号转变为正信号的转换受体。在一些实施方式中，本发明的经修饰的细胞包括car和显性负受体和/或转换受体。在一个实施方式中，本发明的经修饰的细胞包括对靶细胞上的psma具有亲和力的car和显性负受体和/或转换受体。本发明的包括显性负受体和/或转换受体的经修饰的细胞能够凭借其各自的胞外结构域接合微环境中的负信号转导分子(如，抑制性配体)。在一些实施方式中，本发明的包括显性负受体的经修饰的细胞能够减少微环境中负信号转导分子的作用，其中显性负受体包括与负信号相关的胞外结构域。在一些实施方式中，本发明的包括转换受体的经修饰的细胞能够将微环境中的负信号转导分子的作用转变为正信号，其中转换受体包括与负信号相关的胞外结构域和与正信号相关的胞内结构域。在示例性实施方式中，本发明的经修饰的细胞包括显性负受体，其能够减少负信号转导分子的作用。在一个实施方式中，本发明的经修饰的细胞包括tgfβrii-dn。在示例性实施方式中，本发明的经修饰的细胞包括转换受体，其能够在经修饰的细胞内将负信号转导分子的作用转变为正(如，活化)信号。在一个实施方式中，本发明的经修饰的细胞包括pd1-ctm-cd28。在一个实施方式中，本发明的经修饰的细胞包括pd1a132l-ptm-cd28。在一个实施方式中，本发明的经修饰的细胞包括tim3-cd28。在示例性实施方式中，本发明的经修饰的细胞包括psma-car和能够减少负信号转导分子作用的显性负受体。在一个实施方式中，本发明的经修饰的细胞包括鼠类j591psma-car和tgfβrii-dn。在一个实施方式中，本发明的经修饰的细胞包括人源化j591psma-car和tgfβrii-dn。在一个实施方式中，本发明的经修饰的细胞包括人1c3psma-car和tgfβrii-dn。在一个实施方式中，本发明的经修饰的细胞包括人2a10psma-car和tgfβrii-dn。在一个实施方式中，本发明的经修饰的细胞包括人2f5psma-car和tgfβrii-dn。在一个实施方式中，本发明的经修饰的细胞包括人2c6psma-car和tgfβrii-dn。此类经修饰的细胞(如，经修饰的t细胞)除了对靶细胞上的psma具有亲和力外，还能够减少来自它们存在的微环境的抑制性tgf-β信号。在示例性实施方式中，本发明的经修饰的细胞包括psma-car和能够在经修饰的细胞内转变负信号转导分子的抑制性作用到正信号的转换受体。在一个实施方式中，本发明的经修饰的细胞包括鼠类j591psma-car和pd1-ctm-cd28。在一个实施方式中，本发明的经修饰的细胞包括人源化j591psma-car和pd1-ptm-cd28。在一个实施方式中，本发明的经修饰的细胞包括人1c3psma-car和pd1-ctm-cd28。在一个实施方式中，本发明的经修饰的细胞包括人2a10psma-car和pd1-ctm-cd28。在一个实施方式中，本发明的经修饰的细胞包括人2f5psma-car和pd1-ctm-cd28。在一个实施方式中，本发明的经修饰的细胞包括人2c6psma-car和pd1-ctm-cd28。在一个实施方式中，本发明的经修饰的细胞包括鼠类j591psma-car和pd1a132l-ptm-cd28。在一个实施方式中，本发明的经修饰的细胞包括人源化j591psma-car和pd1a132l-ptm-cd28。在一个实施方式中，本发明的经修饰的细胞包括人1c3psma-car和pd1a132l-ptm-cd28。在一个实施方式中，本发明的经修饰的细胞包括人2a10psma-car和pd1a132l-ptm-cd28。在一个实施方式中，本发明的经修饰的细胞包括人2f5psma-car和pd1a132l-ptm-cd28。在一个实施方式中，本发明的经修饰的细胞包括人2c6psma-car和pd1a132l-ptm-cd28。在一个实施方式中，本发明的经修饰的细胞包括鼠类j591psma-car和tim3-cd28。在一个实施方式中，本发明的经修饰的细胞包括人源化j591psma-car和tim3-cd28。在一个实施方式中，本发明的经修饰的细胞包括人1c3psma-car和tim3-cd28。在一个实施方式中，本发明的经修饰的细胞包括人2a10psma-car和tim3-cd28。在一个实施方式中，本发明的经修饰的细胞包括人2f5psma-car和tim3-cd28。在一个实施方式中，本发明的经修饰的细胞包括人2c6psma-car和tim3-cd28。在一个实施方式中，本发明的经修饰的细胞包括鼠类j591psma-car和pd1-4-1bb。在一个实施方式中，本发明的经修饰的细胞包括人源化j591psma-car和pd1-4-1bb。在一个实施方式中，本发明的经修饰的细胞包括人1c3psma-car和pd1-4-1bb。在一个实施方式中，本发明的经修饰的细胞包括人2a10psma-car和pd1-4-1bb。在一个实施方式中，本发明的经修饰的细胞包括人2f5psma-car和pd1-4-1bb。在一个实施方式中，本发明的经修饰的细胞包括人2c6psma-car和pd1-4-1bb。在一个实施方式中，本发明的经修饰的细胞包括鼠类j591psma-car和pd1a132l-4-1bb。在一个实施方式中，本发明的经修饰的细胞包括人源化j591psma-car和pd1a132l-4-1bb。在一个实施方式中，本发明的经修饰的细胞包括人1c3psma-car和pd1a132l-4-1bb。在一个实施方式中，本发明的经修饰的细胞包括人2a10psma-car和pd1a132l-4-1bb。在一个实施方式中，本发明的经修饰的细胞包括人2f5psma-car和pd1a132l-4-1bb。在一个实施方式中，本发明的经修饰的细胞包括人2c6psma-car和pd1a132l-4-1bb。在一个实施方式中，本发明的经修饰的细胞包括鼠类j591psma-car和tgfβr-il12rβ1。在一个实施方式中，本发明的经修饰的细胞包括人源化j591psma-car和tgfβr-il12rβ1。在一个实施方式中，本发明的经修饰的细胞包括人1c3psma-car和tgfβr-il12rβ1。在一个实施方式中，本发明的经修饰的细胞包括人2a10psma-car和tgfβr-il12rβ1。在一个实施方式中，本发明的经修饰的细胞包括人2f5psma-car和tgfβr-il12rβ1。在一个实施方式中，本发明的经修饰的细胞包括人2c6psma-car和tgfβr-il12rβ1。在一个实施方式中，本发明的经修饰的细胞包括鼠类j591psma-car和tgfβr-il12rβ2。在一个实施方式中，本发明的经修饰的细胞包括人源化j591psma-car和tgfβr-il12rβ2。在一个实施方式中，本发明的经修饰的细胞包括人1c3psma-car和tgfβr-il12rβ2。在一个实施方式中，本发明的经修饰的细胞包括人2a10psma-car和tgfβr-il12rβ2。在一个实施方式中，本发明的经修饰的细胞包括人2f5psma-car和tgfβr-il12rβ2。在一个实施方式中，本发明的经修饰的细胞包括人2c6psma-car和tgfβr-il12rβ2。此类经修饰的细胞(如，经修饰的t细胞)，除了对靶细胞上的psma具有亲和力外，还能够在经修饰的细胞内将来自微环境的抑制性pd-1或tgfβ信号转变为正(如，活化)信号。此类经修饰的细胞(如，经修饰的t细胞)，除了对靶细胞上的psma具有亲和力外，还能够在经修饰的细胞内将来自微环境的抑制性pd-1或tim-3信号转变为正(如，活化)cd28信号。在示例性实施方式中，本发明的经修饰的细胞包括编码双特异性抗体的核酸。在一个实施方式中，此类经修饰的细胞可以在经修饰的细胞外分泌双特异性抗体。在一个实施方式中，本发明的经修饰的细胞包括编码双特异性抗体的核酸，其中双特异性抗体包括超过一个抗原结合结构域，其中至少一个抗原结合结构域结合负信号转导分子(如，在经修饰的细胞的微环境中发现的负信号转导分子)，和至少一个抗原结合结构域结合经修饰的细胞的表面上的共刺激分子。在一个实施方式中，本发明的经修饰的细胞包括编码如本文描述的13g4-1211pd-l1/cd28双特异性抗体的核酸。在一个实施方式中，本发明的经修饰的细胞包括编码如本文描述的10a5-1412pd-l1/cd28双特异性抗体的核酸。在一个实施方式中，本发明的经修饰的细胞包括编码如本文描述的1b12-1412pd-l1/cd28双特异性抗体的核酸。在一个实施方式中，本发明的经修饰的细胞包括编码如本文描述的tgfβr-1-1412tgfβrii/cd28双特异性抗体的核酸。在一个实施方式中，本发明的经修饰的细胞包括编码如本文描述的tgfβr-3-1412tgfβrii/cd28双特异性抗体的核酸。在示例性实施方式中，本发明的经修饰的细胞包括psma-car、显性负受体和/或转换受体，并且可以进一步包括编码双特异性抗体的核酸。除了对靶细胞上的psma具有亲和力外，此类经修饰的细胞(如，经修饰的t细胞)还能够减少来自其存在的微环境的抑制性信号以及将双特异性抗体分泌至其存在的微环境中。在此类细胞中，双特异性抗体的活性可以进一步增加经修饰的细胞(如，经修饰的t细胞)的活化。在一个实施方式中，本发明的经修饰的细胞包括选自以下的psma-car：鼠类j591psma-car、人源化j591psma-car、人1c3psma-car、人2a10psma-car、人2f5psma-car、和人2c6psma-car；tgfβrii-dn；并表达和分泌选自以下的双特异性抗体：13g4-1211pd-l1/cd28双特异性抗体、10a5-1412pd-l1/cd28双特异性抗体、1b12-1412pd-l1/cd28双特异性抗体、tgfβr-1-1412tgfβrii/cd28双特异性抗体、和tgfβr-3-1412tgfβrii/cd28双特异性抗体。在示例性实施方式中，本发明的经修饰的细胞包括psma-car、转换受体，并且可以进一步包括编码双特异性抗体的核酸。除了对靶细胞上psma具有亲和力外，此类经修饰的细胞(如，经修饰的t细胞)还能够在经修饰的细胞内将来自其存在的微环境的抑制性信号转变为正(如，活化)信号，并将双特异性抗体分泌至其存在的微环境中。在此类细胞中，双特异性抗体的活性可以进一步增加经修饰的细胞(如，经修饰的t细胞)的活化。在一个实施方式中，本发明的经修饰的细胞包括选自以下的psma-car：鼠类j591psma-car、人源化j591psma-car、人1c3psma-car、人2a10psma-car、人2f5psma-car、和人2c6psma-car；和选自以下的转换受体：pd1-ctm-cd28转换受体、pd1a132l-ptm-cd28转换受体、和tim3-cd28转换受体；并表达和分泌选自以下的双特异性抗体：13g4-1211pd-l1/cd28双特异性抗体、10a5-1412pd-l1/cd28双特异性抗体、1b12-1412pd-l1/cd28双特异性抗体、tgfβr-1-1412tgfβrii/cd28双特异性抗体、和tgfβr-3-1412tgfβrii/cd28双特异性抗体。设想了包括本发明的psma-car、本发明的显性负受体和/或转换受体，和/或表达和分泌本发明的双特异性抗体的任何经修饰的细胞，并且鉴于本文公开内容，本领域技术人员容易对此理解和制备。g..生产经修饰的免疫细胞的方法本发明提供生产或产生用于肿瘤免疫疗法如过继性免疫疗法的本发明的经修饰的免疫细胞或其前体(如，t细胞)的方法。细胞通常通过引入编码主题car、显性负受体和/或转换受体、和/或双特异性抗体、和/或其组合的一种或多种核酸进行工程化。在一些实施方式中，通过表达载体将编码主题car、显性负受体和/或转换受体、和/或双特异性抗体的一种或多种核酸引入细胞。本文提供了包括本发明的编码主题car、显性负受体和/或转换受体、和/或双特异性抗体、和/或其组合的一种或多种核酸序列的表达载体。合适的表达载体包括慢病毒载体、γ逆转录病毒载体、泡沫病毒载体、腺伴随病毒(aav)载体、腺病毒载体、工程化杂合病毒、裸dna，包括但不限于转座子介导的载体，诸如睡美人、piggybak、和integrases(诸如phi31)。一些其他合适的表达载体包括单纯孢疹病毒(hsv)和逆转录病毒表达载体。腺病毒表达载体基于腺病毒，其具有对整合入基因组dna的低能力但具有对转染宿主细胞的高效率。腺病毒表达载体含有足以在宿主细胞中(a)支撑表达载体的包装和(b)最终表达主题car、显性负受体和/或转换受体、和/或双特异性抗体、和/或其组合的腺病毒序列。在一些实施方式中，腺病毒基因组是36kb、线性、双链dna，其中外来dna序列(如，编码主题car、显性负受体和/或转换受体、和/或双特异性抗体、和/或其组合的核酸)可以被插入以取代大片腺病毒dna，从而制备本发明的表达载体(参见，如，danthinne和imperiale,genetherapy(2000)7(20):1707-1714)。另一表达载体基于腺伴随病毒，其利用腺病毒偶联系统。该aav表达载体具有整合进入宿主基因组的高频率。其可以感染非分裂细胞，由此使得其可用于将基因递送进入哺乳动物细胞，例如，在组织培养物中或在体内。aav载体对感染性具有宽宿主范围。涉及产生和使用aav载体的细节在美国专利号5,139,941和4,797,368中进行了描述。逆转录病毒表达载体能够整合到宿主基因组中，递送大量外来遗传物质，感染广谱的物种和细胞类型，并被包装在专门细胞系中。通过在某些位置将核酸(如，编码主题car、显性负受体和/或转换受体、和/或双特异性抗体、和/或其组合的核酸)插入病毒基因组中，以产生复制缺陷的病毒，构建逆转录病毒载体。尽管逆转录病毒载体能够感染多种细胞类型，但主题car、显性负受体和/或转换受体、和/或双特异性抗体、和/或其组合的整合和稳定表达需要宿主细胞的分裂。慢病毒载体源自慢病毒，其是复杂的逆转录病毒，除了常见的逆转录病毒基因gag、pol和env之外，其还含有具有调节或结构功能的其他基因(参见，如，美国专利号6,013,516和5,994,136)。慢病毒的一些实例包括人免疫缺陷病毒(hiv-1、hiv-2)和猿猴免疫缺陷病毒(siv)。通过将hiv毒力基因进行多次减毒已产生慢病毒载体，例如，缺失基因env、vif、vpr、vpu和nef，使载体在生物学上安全。慢病毒载体能够感染非分裂细胞，并且可以用于体内和离体的基因转移和表达，如编码主题car、显性负受体和/或转换受体、和/或双特异性抗体、和/或其组合的核酸的基因转移和表达(参见，如，美国专利号5,994,136)。可以通过本领域技术人员已知的任何方法将包括本公开的核酸的表达载体引入宿主细胞。如果需要，表达载体可包括用于转染的病毒序列。可选地，可以通过融合、电穿孔、生物射弹、转染、脂质转染或类似方式引入表达载体。宿主细胞可以在引入表达载体之前，在培养物中生长和扩增，接着进行适当的处理以引入和整合载体。然后可以将宿主细胞扩增，并可以利用载体中存在的标记进行筛选。可以使用本领域已知的各种标记，并且可以包括hprt、新霉素耐性、胸苷激酶、潮霉素耐性等。如本文所使用的，术语“细胞”、“细胞系”和“细胞培养物”可以可交换地使用。在一些实施方式中，宿主细胞是免疫细胞或其前体，如t细胞、nk细胞或nkt细胞。本发明还提供了基因工程化的细胞，其包括并稳定表达本公开的主题car、显性负受体和/或转换受体、和/或双特异性抗体、和/或其组合。在一些实施方式中，基因工程化细胞是基因工程化t淋巴细胞(t细胞)、稚t细胞(tn)、记忆t细胞(例如，中枢记忆t细胞(tcm)、效应记忆细胞(tem))、自然杀伤细胞(nk细胞)、和能够能够产生与治疗相关的后代的巨噬细胞。在一个实施方式中，基因工程化细胞是自体细胞。经修饰的细胞(如，包括主题car、显性负受体和/或转换受体、和/或表达和分泌双特异性抗体、和/或其组合)可以通过利用包括本公开的核酸的表达载体稳定转染宿主细胞产生。产生本公开的经修饰的细胞的另外的方法包括但不限于化学转化方法(如，使用磷酸钙、树状聚体、脂质体和/或阳离子聚合物)，非化学转化方法(如，电穿孔、光转化、基因电转移和/或流体动力递送)和/或基于颗粒的方法(如，impalefection、使用基因枪和/或磁转染(magnetofection))。表达本公开的主题car、显性负受体和/或转换受体、和/或双特异性抗体、和/或其组合的转染的细胞可以离体扩增。将表达载体引入宿主细胞的物理方法包括磷酸钙沉淀、脂质转染、微粒轰击(particlebombardment)、显微注射、电穿孔等。产生包括载体和/或外源核酸的细胞的方法是本领域已知的。参见，如，sambrooketal.(2001),molecularcloning:alaboratorymanual,coldspringharborlaboratory,newyork。将表达载体引入宿主细胞的化学方法包括胶体分散系统(例如大分子复合物、纳米胶囊、微球体、珠)和基于脂质的系统(包括水包油乳液、胶束(micelles)、混合胶束和脂质体)。适合使用的脂质可以由商业来源获得。例如，二肉荳蔻基磷脂酰胆碱(“dmpc”)可获得自sigma,st.louis,mo；磷酸二鲸蜡酯(“dcp”)可获得自k&klaboratories(plainview,ny)；胆固醇(“choi”)可获得自calbiochem-behring；二肉荳蔻基磷脂酰甘油酯(“dmpg”)和其他脂质可以获得自avantipolarlipids,inc.(birmingham,al)。脂质在氯仿或氯仿/甲醇中的储液可以储存在约-20℃。因为氯仿比甲醇更容易蒸发，因此被用作唯一的溶剂。“脂质体”是通用术语，其涵盖通过产生封闭的脂质双层或聚集体形成的各种单层及多层脂质运载体。脂质体可以特征为具有囊泡结构，其具有磷脂双层膜和内部的水性培养基。多层脂质体具有多个脂质层，其由水性培养基分开。当磷脂悬浮在过量的水溶液中时，它们自动形成。在形成封闭结构之前，脂质组分进行自重排，并在脂质双层之间截留水和溶解的溶质(ghoshetal.,1991glycobiology5:505-10)。还包括了在溶液中具有与正常囊泡结构不同结构的组合物。例如，脂质可呈现胶束结构或仅以脂质分子的不均匀聚集体的形式存在。还考虑了脂质转染胺-核酸复合体。无论是用于将外源核酸引入宿主细胞中或是以其他方式使细胞暴露于本发明抑制剂的方法，为了证实核酸在宿主细胞中存在，可以进行多种测定。此类测定包括，例如，本领域技术人员已知的分子生物学测定(例如dna印迹法和rna印迹法、rt-pcr和pcr)；生物化学测定，诸如检测特定肽的存在或不存在，如通过免疫学方法(elisa和蛋白质印迹法)，或通过本文所述的测定法，以鉴定落入本发明范围内的试剂。在一个实施方式中，引入宿主细胞的核酸是rna。在另一实施方式中，rna是mrna，其包含体外转录rna或合成rna。rna可以利用聚合酶连锁反应(pcr)所产生的模板通过体外转录产生。任何来源的目标dna可以由pcr直接转化成模板，以利用适合的引物和rna聚合酶进行体外mrna合成。dna的来源可以是，例如，基因组dna、质粒dna、噬菌体dna、cdna、合成dna序列或任何其它合适的dna来源。pcr可以用于产生mrna体外转录的模板，然后将其引入细胞。进行pcr的方法是本领域已知的。用于pcr的引物经设计而具有与可作为pcr模板的dna区基本上互补的区。如本文所使用的，“基本上互补的”是指引物序列中的大部分或全部碱基互补的核苷酸序列。基本上互补的序列能够复性或在用于pcr的复性条件下与预期的dna靶标杂交。引物可经设计以与dna模板的任何部分基本上互补。例如，可以设计引物以扩增基因在细胞中通常会发生转录的部分(开放阅读框)，其包括5'和3'utr。引物还可以经设计以扩增基因的一部分，其编码特定目标结构域。在一个实施方式中，引物经设计以扩增人cdna的编码区，包括全部或部分的5'和3'utr。可用于pcr的引物可通过本领域已知的合成方法来产生。“正向引物”是指含有如此核苷酸区的引物，该核苷酸区与待扩增的dna序列上游的dna模板上的核苷酸基本上互补。“上游”在本文中用于指相对于编码链中待扩增的dna序列的5'位置。“反向引物”是指含有如此核苷酸区的引物，该核苷酸区与待扩增的dna序列下游的双链dna模板基本上互补。“下游”在本文中用于指相对于编码链中待扩增的dna序列的3'位置。还可以使用具有促进rna稳定性和/或翻译效率的能力的化学结构。rna优选地具有5'和3'utr。在一个实施方式中，5'utr的长度为0至3000个核苷酸。待添加到编码区的5'和3'utr序列的长度可以通过不同方法来改变，包括但不限于设计复性至utr的不同区的pcr引物。使用该方法，本领域技术人员可以修饰实现转录的rna的转染后最佳的翻译效率所需的5'和3'utr的长度。5'和3'utr可以是目标基因的天然存在的内源5'和3'utr。可选地，可以通过在正向和反向引物中并入utr序列，或通过其他任何对模板的修饰，来添加对目标基因而言不是内源的utr序列。使用对目标基因而言不是内源的utr序列可以用于修饰rna的稳定性和/或翻译效率。例如，已知3'utr序列中的富含au的元件可降低mrna的稳定性。因此，基于本领域熟知的utr特性来选择或设计3'utr，以增加转录的rna的稳定性。在一个实施方式中，5'utr可含有内源基因的kozak序列。可选地，当通过如上所述的pcr添加对目标基因而言不是内源的5'utr时，可以通过添加5'utr序列来重新设计共有kozak序列。kozak序列可以提高某些rna转录物的翻译效率，但似乎并非所有的rna都需要此种序列来进行有效率的翻译。本领域中已知有许多mrna需要kozak序列。在其他实施方式中，5'utr可以源自rna病毒，其rna基因组在细胞中是稳定的。在其他实施方式中，各种核苷酸类似物可用于3'或5'utr中以阻止mrna的核酸外切酶降解。为了能够在无需基因克隆的情况下能够从dna模板合成rna，转录启动子应连接到待转录序列上游的dna模板上。当充当rna聚合酶的启动子的序列被添加到正向引物的5'端时，rna聚合酶启动子在待转录的开放阅读框的上游并入pcr产物中。在一个实施方式中，启动子是t7聚合酶启动子，如本文其他部分所述。其他有用的启动子包括但不限于t3和sp6rna聚合酶启动子。t7、t3和sp6启动子的共有核苷酸序列是本领域已知的。在一个实施方式中，mrna具有5'端上的帽和3'聚(a)尾部，其确定细胞中核糖体结合、翻译起始和mrna稳定性。在环状dna模板上，比如质粒dna，rna聚合酶产生长多连体产物，其不适于在真核细胞中表达。质粒dna的转录物在3'utr端线性化导致正常尺寸的mrna，其即使在转录后经聚腺苷酸化，在真核细胞转染中也没有效果。在线性dna模板上，噬菌体t7rna聚合酶可将转录物的3'端延伸超出模板的最后一个碱基(schenborn和mierendorf,nucacidsres.,13:6223-36(1985)；nacheva和berzal-herranz,eur.j.biochem.,270:1485-65(2003))。在pcr期间使用含有polyt尾(例如，100t尾(尺寸可为50至5000t)的反向引物，或在pcr之后由其他任何方法(包括但不限于dna连接或体外重组)，可以产生转录dna模板的聚a/t区段。聚(a)尾也为rna提供稳定性且减少其降解。一般而言，聚(a)尾的长度与转录的rna的稳定性正相关。在一个实施方式中，聚(a)尾为100至5000个腺苷。在使用聚(a)聚合酶(例如大肠杆菌聚a聚合酶(e-pap))进行体外转录后，可以进一步延长rna的聚(a)尾部。在一个实施方式中，将聚(a)尾部的长度从100个核苷酸增加至300至400个核苷酸导致rna的翻译效率增加约2倍。另外，将不同的化学基团附接至3'端增加mrna稳定性。这种附接可含有修饰的/人工的核苷酸、适配体和其他化合物。例如，可以使用聚(a)聚合酶将atp类似物并入聚(a)尾。atp类似物可以进一步增加rna的稳定性。5'帽还为rna分子提供稳定性。在优选实施方式中，本文公开的方法所产生的rna包括5'帽。使用本领域已知和本文描述的技术提供5'帽(cougot,etal.,trendsinbiochem.sci.,29:436-444(2001)；stepinski,etal.,rna,7:1468-95(2001)；elango,etal.,biochim.biophys.res.commun.,330:958-966(2005))。在一些实施方式中，将rna电穿孔到细胞中，例如体外转录的rna。可以包括任何适用于细胞电穿孔的溶质，其可以包含促进细胞渗透性和生存力的因子，诸如糖、肽、脂质、蛋白、抗氧化剂和表面活性剂。在一些实施方式中，本公开的编码主题car、显性负受体和/或转换受体、和/或双特异性抗体、和/或其组合的核酸将是rna，如，体外合成的rna。体外合成rna的方法是本领域已知的；可以使用任何已知的方法合成包括编码主题car、显性负受体和/或转换受体、和/或双特异性抗体、和/或其组合的序列的rna。将rna引入宿主细胞的方法是本领域已知的。参见，如，zhaoetal.cancerres.(2010)15:9053。将包括编码主题car、显性负受体和/或转换受体、和/或双特异性抗体、和/或其组合的核苷酸序列的rna引入宿主细胞可以在体外、离体或体内进行。例如，可以利用包括编码主题car、显性负受体和/或转换受体、和/或双特异性抗体、和/或其组合的核苷酸序列的rna在体外或离体电穿孔宿主细胞(如，nk细胞、细胞毒性t淋巴细胞等)。本公开的方法可以应用于癌症、干细胞、急慢性感染、和自身免疫疾病领域中的基础研究和疗法中调制t细胞活性，包括评估基因修饰的t细胞杀伤靶标癌细胞的能力。方法还提供了在宽范围内通过改变例如启动子或输入rna的量控制表达水平的能力，使得其能够独立地调节表达水平。此外，基于pcr的mrna产生技术大大促进了具有不同结构和其结构域组合的mrna的设计。本发明rna转染方法的一个优点是rna转染基本上是暂时性的且无需载体。rna转基因可以被递送至淋巴细胞，并在简短的体外细胞活化后在其中进行表达，其作为最小表达盒而不需要任何额外的病毒序列。在这些条件下，不可能进行转基因到宿主细胞基因组的整合。由于rna的转染效率及其均匀地修饰整个淋巴细胞群体的能力，因此无须进行细胞的克隆。用体外转录的rna(ivt-rna)对t细胞进行基因修饰利用两种不同的策略，这两种策略都已经在各种动物模型中成功测试。通过脂质转染或电穿孔用体外转录的rna转染细胞。期望的是使用各种修饰稳定ivt-rna，以实现转移的ivt-rna的延长表达。在文献中已知某些ivt载体，其以标准化方式用作体外转录的模板，并且以产生稳定rna转录物的方式进行基因修饰。目前，本领域所使用的方案是基于具有以下结构的质粒载体：能使rna进行转录的5'rna聚合酶启动子，接着是在3'和/或5'侧接非翻译区(utr)的目标基因、以及含有50至70个a核苷酸的3'多腺嘌呤基盒。在体外转录之前，通过ii型限制酶在多腺嘌呤基盒的下游对环状质粒进行线性化(识别序列对应于切割位点)。因此，多腺嘌呤基盒对应于转录物中后面的聚(a)序列。由于该程序，一些核苷酸在线性化后保留为酶切位点的一部分，并在3'端延伸或掩蔽聚(a)序列。尚不清楚这种非生理性突出物是否影响由这种构建体细胞内产生的蛋白的量。在另一方面，rna构建体通过电穿孔递送至细胞内。参见，如，在us2004/0014645、us2005/0052630a1、us2005/0070841a1、us2004/0059285a1、us2004/0092907a1中所教导的电穿孔核酸构建体进入哺乳动物细胞的配制物和方法。包括任何已知细胞类型的电穿孔所需的电场强度的各种参数在本领域的相关研究文献以及众多专利和申请中通常是已知的。参见，如，美国专利号6,678,556、美国专利号7,171,264、和美国专利号7,173,116。商业上可获得电穿孔的治疗应用的装置，如，medpulsertmdnaelectroporationtherapysystem(inovio/genetronics,sandiego,calif.)，并且它们已经在众多专利中进行描述，诸如美国专利号6,567,694；美国专利号6,516,223、美国专利号5,993,434、美国专利号6,181,964、美国专利号6,241,701、和美国专利号6,233,482；电穿孔还可以用于体外转染细胞，如在us20070128708a1中所描述。电穿孔还可以用于体外将核酸递送至细胞内。因此，利用本领域技术人员已知的许多可获得的装置和电穿孔系统中任一种进行电穿孔介导的施用核酸(包括表达构建体)进入细胞提供了递送目标rna到靶细胞的令人兴奋的新手段。在一些实施方式中，免疫细胞(如t细胞)可以在引入编码主题car、显性负受体和/或转换受体、和/或双特异性抗体、和/或其组合的核酸分子之前、期间和/或随后进行温育或培养。在一些实施方式中，细胞(如，t细胞)可以在引入编码主题car、显性负受体和/或转换受体、和/或双特异性抗体、和/或其组合的核酸分子之前、期间和/或随后进行温育或培养，诸如在用编码主题car、显性负受体和/或转换受体、和/或双特异性抗体、和/或其组合的病毒载体(如，慢病毒载体)转导细胞之前、期间或随后。在一些实施方式中，方法包括在引入编码主题car、显性负受体和/或转换受体、和/或双特异性抗体、和/或其组合的核酸分子之前，用刺激剂或活化剂(如，抗-cd3/抗-cd28抗体)活化或刺激细胞。在一些实施方式中，当本发明的编码主题car、显性负受体和/或转换受体、和/或双特异性抗体、和/或其组合的核酸序列存在于一个或多个单独的核酸序列上时，可以改变引入一个或多个核酸序列中每个的顺序。例如，可以首先将编码主题car和显性负受体和/或转换受体的核酸序列引入宿主细胞，随后引入编码双特异性抗体的核酸序列。例如，可以首先将编码双特异性抗体的核酸序列引入宿主细胞，随后引入编码主题car和显性负受体和/或转换受体的核酸序列。在一些实施方式中，将一个或多个核酸序列中的每个同时引入宿主细胞。本领域技术人员能够确定将一个或多个核酸序列中的每个引入宿主细胞的顺序。h.免疫细胞的来源在扩增之前，从受试者获得免疫细胞的来源，以用于离体操作。用于离体操作的靶细胞的来源还可以包括例如自体的或异体供体的血液、脐带血或骨髓。例如，免疫细胞的来源可以来自待用本发明的经修饰免的疫细胞治疗的受试者，如，受试者的血液、受试者的脐带血或受试者的骨髓。受试者的非限制性实例包括人、狗、猫、小鼠、大鼠及其转基因物种。优选地，受试者是人。免疫细胞可以从许多来源获得，包括血液、外周血液单核细胞、骨髓、淋巴结组织、脾组织、脐带、淋巴或淋巴器官。免疫细胞是免疫系统的细胞，如先天性或适应性免疫的细胞，如，髓样(myeloid)细胞或淋巴样(lymphoid)细胞(包括淋巴细胞，通常地t细胞和/或nk细胞)。其他例示性细胞包括干细胞，诸如多能(multipotent)干细胞和多潜能(pluripotent)干细胞，其包括诱导性多潜能干细胞(ipsc)。在一些方面中，细胞是人细胞。关于待治疗的受试者，细胞可以是同种异体的和/或自体的。细胞通常是初级细胞，诸如直接从受试者分离和/或从受试者分离并冷冻的细胞。在某些实施方式中，免疫细胞是t细胞，如，cd8+t细胞(如，cd8+稚t细胞、中枢记忆t细胞、或效应记忆t细胞)，cd4+t细胞，自然杀伤t细胞(nkt细胞)，调节t细胞(treg)，干细胞记忆t细胞，淋巴样祖细胞，造血干细胞，自然杀伤细胞(nk细胞)，或树突细胞。在一些实施方式中，细胞是单核细胞或粒细胞，如，髓样细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、树突细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞、和/或嗜碱性粒细胞。在实施方式中，靶细胞是诱导型多潜能干(ips)细胞或源自ips细胞的细胞，如，由受试者产生，操纵以改变(例如诱导突变)或操纵一个或多个靶基因的表达并分化为如t细胞(如cd8+t细胞(如，cd8+稚t细胞、中枢记忆t细胞、或效应记忆t细胞)、cd4+t细胞、干细胞记忆t细胞、淋巴样祖细胞或造血干细胞)的ips细胞。在一些实施方式中，细胞包括t细胞或其他细胞类型的一个或多个子集，诸如整个t细胞群体、cd4+细胞、cd8+细胞、和其亚群，诸如通过功能、活化态、成熟度、分化能力、扩增、循环、定位、和/或持久能力、抗原特异性、抗原受体类型(在特定器官或隔室中存在的)、标记或细胞因子分泌曲线、和/或分化程度限定的那些。在t细胞和/或cd4+和/或cd8+t细胞的这些亚型和亚群中的是稚t(tn)细胞、效应t细胞(teff)、记忆t细胞和其亚型，诸如干细胞记忆t(tscm)、中枢记忆t(tcm)、效应记忆t(tem)或末端分化的效应记忆t细胞、肿瘤浸润淋巴细胞(til)、不成熟t细胞、成熟t细胞、辅助t细胞、细胞毒性t细胞、粘膜相关不变t(mait)细胞、天然存在和适应性调节t(treg)细胞、辅助t细胞(诸如th1细胞、th2细胞、th3细胞、th17细胞、th9细胞、th22细胞、滤泡辅助t细胞、α/βt细胞、和δ/γt细胞)。在某些实施方式中，可以使用本领域内可获得的任何数目的t细胞系。在一些实施方式中，方法包括从受试者分离免疫细胞，制备、处理、培养、和/或对其进行工程化。在一些实施方式中，工程化的细胞的制备包括一个或多个培养和/或制备步骤。用于所描述的工程化的细胞可以从样品中分离，诸如生物样品，如从受试者获得、或源自受试者的样品。在一些实施方式中，从其分离细胞的受试者是患有疾病或病症、或需要细胞疗法、或将施用细胞疗法的受试者。在一些实施方式中，受试者是需要特定治疗干预的人，例如过继性细胞疗法，其中细胞被分离、处理和/或工程化。因此，在一些实施方式中，细胞是初级细胞，如初级人细胞。样品包括直接取自受试者的组织、流体和其他样品，以及来自一个或多个处理步骤的样品，处理步骤诸如分离、离心、基因工程化(如，用病毒载体转导)、洗涤和/或温育。生物样品可以是直接从生物源获得的样品或经过处理的样品。生物样品包括但不限于体液，诸如血液、血浆、血清、脑脊髓液、滑液、尿液和汗液、组织和器官样品，包括由其衍生的处理样品。在一些方面中，衍生出或分离出细胞的样品是血液或血液来源样品，或是或来源于单采血液成分术或单采白细胞成分术(leukapheresis)的产物。示例性样品包括全血、外周血液单核细胞(pbmc)、白细胞、骨髓、胸腺、组织活组织检查、肿瘤、白血病、淋巴瘤、淋巴结、肠相关淋巴组织、黏膜相关淋巴组织、脾、其他淋巴组织、肝、肺、胃、小肠、大肠、肾、胰脏、乳房、骨、前列腺、子宫颈、睾丸、卵巢、扁桃腺或其他器官、和/或由其衍生的细胞。在细胞疗法(如过继性细胞疗法)的情况下，样品包括来自自体和同种异体来源的样品。在一些实施方式中，细胞源自细胞系，如t细胞系。在一些实施方式中，细胞获得自异种来源，例如，来自小鼠、大鼠、非人灵长类动物及猪。在一些实施方式中，细胞的分离包括一种或多种制备和/或基于细胞的非亲和力分离步骤。在一些实例中，例如，在一种或多种试剂存在的情况下洗涤、离心和/或培养细胞，以除去不需要的组分、富集所需组分、裂解或除去对特定试剂敏感的细胞。在一些实例中，基于一或多种性质来分离细胞，诸如密度、粘附性质、尺寸、灵敏度和/或对特定组分的抗性。在一些实例中，获得来自受试者的循环血液的细胞，如通过单采血液成分术或单采白细胞成分术。在一些方面中，样品含有淋巴细胞，包括t细胞、单核细胞、粒细胞、b细胞、其他有核白细胞、红细胞和/或血小板，和在一些方面中，样品含有除了红细胞和血小板以外的其他细胞。在一些实施方式中，洗涤由受试者收集的血细胞，以去除血浆部分并将细胞放置在合适的缓冲液或培养基中，用于随后的处理步骤。在一些实施方式中，用磷酸盐缓冲盐水(pbs)洗涤细胞。在一些方面，根据制造商说明，通过切向流过滤(tff)完成洗涤步骤。在一些实施方式中，在洗涤后，将细胞重悬浮在多种生物相容性缓冲液中。在某些实施方式中，去除血细胞样品的组分并直接重悬浮在培养基中。在一些实施方式中，方法包括基于密度的细胞分离方法，诸如通过裂解红细胞从外周血制备白细胞并通过percoll或ficoll梯度离心。在一个实施方式中，通过单采血液成分术或单采白细胞成分术获得来自个体的循环血液的免疫细胞。单采血液成分术产品通常含有淋巴细胞，包括t细胞、单核细胞、粒细胞、b细胞、其他有核白细胞、红细胞和/或血小板。可以洗涤通过单采血液成分术收集的细胞，以去除血浆部分并将细胞放置在合适的缓冲液或培养基中(诸如磷酸盐缓冲盐水(pbs)或，洗涤液不含钙或可以不含镁或可以不含许多但不是全部二价阳离子)，用于随后的处理步骤。洗涤后，可以将细胞重悬浮在多种生物相容缓冲液中，诸如例如无ca、无mgpbs。可选地，可以去除单采血液成分术的不期望组分并将细胞直接重悬浮于培养基中。在一些实施方式中，分离方法包括分离不同的细胞类型，这基于表达或细胞中一种或多种具体分子的存在，诸如表面标记，如，表面蛋白、胞内标记、或核酸。在一些实施方式中，可以使用基于此类标记的任何已知的分离方法。在一些实施方式中，分离是基于亲和力或免疫亲和力的分离。例如，在一些方面中，分离包括基于细胞表达或一种或多种标记(通常是细胞表面标记)的表达水平的细胞和细胞群体的分离，例如，通过用特异性结合此类标记的抗体或结合配偶体的温育，随后通常进行洗涤步骤和将已经结合抗体或结合配偶体的细胞与未结合抗体或结合配偶体的那些细胞分离。此类分离步骤可以基于正选择和/或负选择，正选择中保留了与试剂结合的细胞供进一步使用，负选择中保留了未与抗体或结合配偶体结合的细胞。在一些实例中，两种部分皆被保留以供进一步使用。在一些方面中，当无法获得在异源群体中特异性识别细胞类型的抗体时，负选择是特别有用的，使得基于除期望群体外的细胞表达的标记最佳地进行分离。分离不需导致100％富集或去除特定细胞群体或表达特定标记的细胞。例如，特定类型(诸如，表达标记的那些)的细胞的正选择或富集是指增加此类细胞的数目或百分比，但是不需要导致不表达该标记的细胞完全不存在。同样地，特定类型(诸如，表达标记的那些)的细胞的负选择、去除或清除是指减少此类细胞的数目或百分比，但是不需要导致完全去除所有此类细胞。在一些实例中，进行多轮分离步骤，其中使在一个步骤中正选择或负选择的部分经历另一分离步骤，诸如随后的正选择或负选择。在一些实例中，单次分离步骤可以同时清除表达多种标记的细胞，诸如通过用多种抗体或结合配偶体温育细胞，每种抗体或结合配偶体对靶向负选择的标记具有特异性。同样地，多种细胞类型可以通过用在各种细胞类型上表达的抗体或结合配偶体温育细胞同时进行正选择。在一些实施方式中，富集或清除t细胞群体中的一种或多种中对一种或多种特定标记(例如表面标记)为正(标记+)或表达其高水平(标记高)的细胞，或对一种或多种特定标记为负(标记-)或表达其相对低水平(标记低)的细胞。例如，在一些方面中，t细胞的具体亚群(诸如对一种或多种表面标记(如，cd28+、cd62l+、ccr7+、cd27+、cd127+、cd4+、cd8+、cd45ra+、和/或cd45ro+t细胞)为正或表达其高水平)通过正选择或负选择技术进行分离。在一些情况中，此类标记是在某些t细胞(诸如，非记忆细胞)群体上不存在或以相对低水平表达但是在某些其他t细胞群体(诸如，记忆细胞)上存在或以相对较高水平表达的那些。在一个实施方式中，富集(即，正选择)细胞(诸如，cd8+细胞，或t细胞，如，cd3+细胞)中对cd45ro、ccr7、cd28、cd27、cd44、cd127、和/或cd62l为正或表达其高表面水平的细胞，和/或清除(即，负选择)其中对cd45ra为正或表达其高表面水平的细胞。在一些实施方式中，富集或清除细胞中对cd122、cd95、cd25、cd27、和/或il7-ra(cd127)为正或表达其高表面水平的细胞。在一些实例中，富集cd8+t细胞中对cd45ro(或对cd45ra为负)和对cd62l为正的细胞。例如，cd3+、cd28+t细胞可以使用cd3/cd28缀合磁珠进行正选择(如，m-450cd3/cd28t细胞扩增器)。在一些实施方式中，通过负选择非t细胞(诸如b细胞、单核细胞或其他白细胞(诸如cd14))上表达的标记将t细胞与pbmc样品进行分离。在一些方面中，cd4+或cd8+选择步骤用于分离cd4+辅助t细胞和cd8+细胞毒性t细胞。此类cd4+和cd8+群体可以进一步通过正选择或负选择在一种或多种幼稚记忆和/或效应t细胞群体上表达或表达相对高程度的标记分选为亚群。在一些实施方式中，进一步富集或清除cd8+细胞中幼稚、中枢记忆、效应记忆、和/或中枢记忆干细胞，诸如通过基于与各自亚群体相关的表面抗原的正选择或负选择。在一些实施方式中，进行中枢记忆t(tcm)细胞的富集以增加功效，诸如提供长期存活、扩增和/或在施用后的移植，在一些方面中，在此类亚群中其是特别牢固的。在一些实施方式中，组合tcm-富集的cd8+t细胞和cd4+t细胞进一步增强功效。在实施方式中，记忆t细胞在cd8+外周血淋巴细胞的cd62l+和cd62l-亚集中都存在。可以富集或清除pbmc中的cd62l-cd8+和/或cd62l+cd8+部分，诸如使用抗-cd8和抗-cd62l抗体。在一些实施方式中，cd4+t细胞群体和cd8+t细胞亚群(如，富集中枢记忆(tcm)细胞的亚群。在一些实施方式中，富集中枢记忆t(tcm)细胞基于cd45ro、cd62l、ccr7、cd28、cd3、和/或cd127的正或高表面表达；在一些方面中，其基于表达或高度表达cd45ra和/或粒酶b的细胞的负选择。在一些方面中，分离富集tcm细胞的cd8+群体通过清除表达cd4、cd14、cd45ra的细胞和正选择或富集表达cd62l的细胞进行。在一个方面中，以基于cd4表达选择的细胞的负部分开始进行中枢记忆t(tcm)细胞的富集，其经历基于cd14和cd45ra的表达的负选择，和基于cd62l的正选择。在一些方面中，此类选择同时进行，和在其他方面以任一顺序按序进行。在一些方面中，在制备cd8+细胞群体或亚群中使用的相同的基于cd4表达的选择步骤也可用于产生cd4+细胞群体或亚群，使得来自基于cd4的分离的正部分和负部分两者都被保留并用于方法中的随后步骤，任选地在一次或多次正选择或负选择步骤后进行。通过鉴定具有细胞表面抗原的细胞群体将cd4+t辅助细胞分选为幼稚、中枢记忆和效应细胞。可以通过标准方法获得cd4+淋巴细胞。在一些实施方式中，幼稚cd4+t淋巴细胞是cd45ro-、cd45ra+、cd62l+、cd4+t细胞。在一些实施方式中，中枢记忆cd4+细胞是cd62l+和cd45ro+。在一些实施方式中，效应cd4+细胞是cd62l-和cd45ro。在一个实例中，为了通过负选择富集cd4+细胞，单克隆抗体混合物通常包括cd14、cd20、cdllb、cd16、hla-dr、和cd8的抗体。在一些实施方式中，抗体或结合配偶体被结合至固体支撑或基质，诸如磁珠或顺磁珠，从而允许对细胞进行正选择和/或负选择的分离。在一些实施方式中，在基因工程化之前或结合基因工程化温育和/或培养细胞。温育步骤包括培养、培育、刺激、活化和/或繁殖。在一些实施方式中，组合物或细胞在刺激条件或刺激性试剂存在下进行温育。此类条件包括设计以诱导群体中的细胞增殖、扩增、活化、和/或存活，模拟抗原暴露，和/或初免细胞进行基因工程化的那些条件，诸如以引入重组抗原受体。条件可以包括特定培养基、温度、氧气含量、二氧化碳含量、时间、试剂(如营养物、氨基酸、抗生素、离子和/或刺激性因子，诸如细胞因子、趋化因子、抗原、结合配偶体、融合蛋白、重组可溶受体、和任何其他设计以活化细胞的试剂)中的一种或多种。在一些实施方式中，刺激条件或试剂包括一种或多种试剂，如能够活化tcr复合物的胞内信号传导结构域的配体。在一些方面中，试剂打开或启动t细胞中的tcr/cd3胞内信号传导级联。此类试剂可以包括抗体，诸如对tcr成分和/或共刺激受体(如，抗-cd3、抗-cd28)具有特异性的那些，例如结合至固体支撑(诸如珠)，和/或一种或多种细胞因子。任选地，扩增方法可以进一步包括向培养基添加抗-cd3和/或抗-cd28抗体的步骤(如，以至少约0.5ng/ml的浓度)。在一些实施方式中，刺激试剂包括il-2和/或il-15，例如，至少约10单位/ml的il-2浓度。在另一实施方式中，通过裂解红细胞和清除单核细胞从外周血分离t细胞，例如，通过percolltm梯度进行离心。可选地，可以从脐带分离t细胞。在任何情况下，可以通过正选择或负选择技术进一步分离t细胞的具体亚群。可以从如此分离的脐血单核细胞清除表达某些抗原的细胞，包括但不限于cd34、cd8、cd14、cd19、和cd56。可以使用分离的抗体、包括抗体的生物样品(诸如腹水)、结合至物理支撑的抗体和结合抗体的细胞完成这些细胞的清除。可以使用对负选择的细胞唯一的导向至表面标记的抗体的组合完成通过负选择进行的t细胞群体的富集。优选的方法是细胞分选和/或经由负磁性免疫粘附或流式细胞术的细胞选择，其使用导向至在负选择的细胞上呈递的细胞表面标记的单克隆抗体的混合物。例如，为了通过负选择进行富集cd4+细胞，单克隆抗体混合物通常包括cd14、cd20、cd11b、cd16、hla-dr、和cd8的抗体。对于通过正选择或负选择进行期望细胞群体的分离，细胞的浓度和表面(如，颗粒诸如珠)可以变化。在某些实施方式中，显著降低将珠和细胞混合在一起的体积(即，增加细胞的浓度)，从而确保细胞和珠的最大接触是期望的。例如，在一个实施方式中，使用的浓度为20亿个细胞/ml。在一个实施方式中，使用的浓度是10亿个细胞/ml。在进一步实施方式中，使用大于1亿个细胞/ml。在进一步实施方式中，使用的细胞的浓度为一千万、一千五百万、两千万、两千五百万、三千万、三千五百万、四千万、四千五百万或五千万个细胞/ml。在仍另一实施方式中，使用的细胞浓度为七千五百万、八千万、八千五百万、九千万、九千五百万、或一亿个细胞/ml。在进一步实施方式中，可以使用一亿两千五百万或一亿五千万个细胞/ml的浓度。使用高浓度可以得到增加的细胞产率、细胞活化、和细胞扩增。在洗涤步骤后，还可以冷冻t细胞，其不需要单核细胞去除步骤。虽然不希望受理论的约束，但是冷冻和随后的解冻步骤通过去除粒细胞和细胞群体中的一定程度的单核细胞提供更均匀的产物。在去除血浆和血小板的洗涤步骤后，可以将细胞悬浮在冷冻液中。虽然本领域已知许多冷冻液和参数并且可在本背景中是有用的，但是在非限制性实例中，一个方法涉及使用含有20％dmso和8％人血清白蛋白的pbs，或其他合适的细胞冷冻介质。然后以每分钟1℃的速率将细胞冷冻至-80℃并存储在液氮储罐的气相中。可以使用受控冷冻的其他方法以及在-20℃下或液氮中立即的非受控冷冻。在一个实施方式中，t细胞群体包括在细胞内，诸如外周血单核细胞、脐血细胞、纯化的t细胞群体、和t细胞系。在另一实施方式中，外周血单核细胞包括t细胞群体。在仍另一实施方式中，纯化的t细胞包括t细胞群体。在某些实施方式中，t调节细胞(tregs)可以从样品分离。样品可以包括但不限于脐带血或外周血。在某些实施方式中，tregs通过流式细胞术分选进行分离。可以富集样品中的tregs，然后通过本领域已知的任何手段进行分离。在使用之前，分离的tregs可以冷藏保存和/或扩增。在美国专利号7,754,482、8,722,400、和9,555,105和美国专利申请号13/639,927中描述了分离tregs的方法，其内容以其全部并入本文。i.免疫细胞的扩增无论是在将细胞进行修饰以表达主题car、显性负受体和/或转换受体、和/或双特异性抗体、和/或其组合之前还是之后，都可以使用如下文献中所描述的方法对细胞进行活化和扩增，例如美国专利号6,352,694；6,534,055；6,905,680；6,692,964；5,858,358；6,887,466；6,905,681；7,144,575；7,067,318；7,172,869；7,232,566；7,175,843；5,883,223；6,905,874；6,797,514；6,867,041；和美国专利申请号20060121005。例如，本发明的t细胞可以通过与表面接触扩增，所述表面已经附接刺激cd3/tcr复合体相关信号的试剂以及刺激t细胞表面上的共刺激分子的配体。具体而言，t细胞群可以通过与下列物质接触而被刺激：抗cd3抗体或其抗原结合片段，或固定在表面上的抗cd2抗体，或与钙离子载体结合的蛋白质激酶c活化剂(例如苔藓虫素)。为了共刺激t细胞表面上的辅助分子，使用结合辅助分子的配体。例如，可以在适于刺激t细胞增殖的条件下，使t细胞与抗cd3抗体和抗cd28抗体接触。抗cd28抗体的实例包括9.3、b-t3、xr-cd28(diaclone，besancon，法国)，并且这些都可以用于本发明，如同其他本领域的已知方法和试剂可以用于本发明(参见，如，tenbergeetal.,transplantproc.(1998)30(8):3975-3977；haanenetal.,j.exp.med.(1999)190(9):1319-1328；和garlandetal.,j.immunol.methods(1999)227(1-2):53-63)。通过本文公开的方法扩增t细胞可以翻倍大约10倍、20倍、30倍、40倍、50倍、60倍、70倍、80倍、90倍、100倍、200倍、300倍、400倍、500倍、600倍、700倍、800倍、900倍、1000倍、2000倍、3000倍、4000倍、5000倍、6000倍、7000倍、8000倍、9000倍、10,000倍、100,000倍、1,000,000倍、10,000,000倍或更大，以及其之间的任意和全部整个或部分整数。在一个实施方式中，t细胞扩增范围为约20倍至约50倍。在培养后，t细胞可以在培养装置中的细胞培养基中温育一段时间或直到细胞达到汇合或最佳传代的高细胞浓度，然后将细胞传递至另一培养装置。培养装置可以是常用于体外培养细胞的任何培养装置。优选地，在将细胞传递至另一培养装置之前，汇合水平为70％或更大。更优选地，汇合水平是90％或更大。一段时间可以是适合体外培养细胞的任何时间。t细胞培养基可以在培养t细胞的任何时间进行替换。优选地，t细胞培养基约每2至3天进行替换。然后从培养装置收获t细胞，然后可以立即使用或冷藏保存t细胞以供在稍后的时候使用。在一个实施方式中，本发明包括冷冻保藏扩增的t细胞。在将核酸引入t细胞之前，解冻冷藏保存的t细。在另一实施方式中，方法包括分离t细胞和扩增t细胞。在另一实施方式，本发明进一步包括在扩增之前冷藏保存t细胞。在仍另一实施方式中，解冻冷藏保存的t细胞，用于利用编码嵌合膜蛋白的rna的电穿孔。美国专利号5,199,942(通过引用并入本文)中描述了离体扩增细胞的另一过程。诸如在美国专利号5,199,942中描述的扩增可以是可选方式或附加于本文描述的其他扩增方法。简言之，t细胞的离体培养和扩增包括添加至细胞生长因子，诸如美国专利号5,199,942中描述的那些，或其他因子，诸如flt3-l、il-1、il-3和c-kit配体。在一个实施方式中，扩增t细胞包括用选自flt3-l、il-1、il-3和c-kit配体的因子培养t细胞。本文描述的培养步骤(与本文描述的试剂接触或在电穿孔后)可以非常短，例如小于24小时，诸如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、或23小时。本文进一步描述的培养步骤(与本文描述的试剂接触)可以较长，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、或更多天。使用各种术语描述培养物中的细胞。细胞培养物通常指取自活生物体并在受控条件下生长的细胞。初级细胞培养物是直接取自生物体的细胞、组织或器官并在第一传代培养物之前的培养物。当在促进细胞生长和/或分裂的条件下将细胞放置在生长培养基中时，培养物中的细胞被扩增，导致更大的细胞群体。当在培养物中扩增细胞时，细胞增殖速率通常由细胞数目倍增所需的时间的量进行测量，也称为倍增时间。传代培养的每一轮称为传代。当细胞被传代培养时，它们被称为已经进行传代。特定细胞群体或细胞系有时候被称为或特征在于其已传代的次数。例如，已经传代十次的培养的细胞群体可以被称为p10培养物。初级培养物，即从组织分离细胞后的第一培养物，被指定为p0。在第一传代培养物后，细胞被描述为次级培养物(p1或传代1)。在第二培养物之后，细胞成为第三级培养物(p2或传代2)，以此类推。本领域技术人员应当理解，在传代周期中存在许多群体倍增；因此，培养物群体倍增的数目大于传代数目。在传代之间的周期中细胞的扩增(即，群体倍增的数目)取决于许多因素，包括但不限于接种密度、底物、培养基和传代之间的时间。在一个实施方式中，细胞可以培养若干小时(约3小时)至约14天或之间任何按小时计的整数。适合t细胞培养的条件包括合适的培养基(如，minimalessentialmedia或rpmimedia1640或，x-vivo15,(lonza))，其可以含有增殖和生存必须的因子，包括血清(如，胎牛血清或人血清)、白介素-2(il-2)、胰岛素、ifn-γ、il-4、il-7、gm-csf、il-10、il-12、il-15、tgf-β、和tnf-α，或本领域技术人员已知的细胞生长的任何其他添加剂。细胞生长的其他添加剂包括但不限于表面活性剂、血浆制品(plasmanate)、和还原剂诸如n-乙酰基-半胱氨酸和2巯基乙醇。培养基可以包括rpmi1640、aim-v、dmem、mem、α-mem、f-12、x-vivo15、和x-vivo20，optimizer，以及添加的氨基酸、丙酮酸钠、和维生素，无血清或补充由合适量的血清(或血浆)或限定组的激素，和/或足以t细胞生长和扩增的量的细胞因子(一种或多种)。抗生素，如青霉素和链霉素，仅在实验培养物中包括，而不包括在要注入受试者的细胞培养物中。靶细胞维持在支持生长所需的条件下，例如适当的温度(如，37℃)和大气(例如空气加5％co2)。用于培养t细胞的培养基可以包括可以共刺激t细胞的试剂。例如，可以刺激cd3的试剂是cd3的抗体，和可以刺激cd28的试剂是cd28的抗体。通过本文描述的方法分离的细胞可以扩增大约10倍、20倍、30倍、40倍、50倍、60倍、70倍、80倍、90倍、100倍、200倍、300倍、400倍、500倍、600倍、700倍、800倍、900倍、1000倍、2000倍、3000倍、4000倍、5000倍、6000倍、7000倍、8000倍、9000倍、10,000倍、100,000倍、1,000,000倍、10,000,000倍、或更大。在一个实施方式中，t细胞扩增的范围为约20倍至约50倍、或更多。在一个实施方式中，人t调节细胞经由抗-cd3抗体包被的kt64.86人工抗原呈递细胞(aapc)进行扩增。在一个实施方式中，人t调节细胞经由抗-cd3抗体包被的k562人工抗原呈递细胞(aapc)进行扩增。扩增和活化t细胞的方法可以在美国专利号7,754,482、8,722,400和9,555,105中发现，其内容以其全部并入本文。在一个实施方式中，扩增t细胞的方法可以进一步包括分离扩增的t细胞，用于进一步应用。在另一实施方式，扩增的方法可以进一步包括随后电穿孔扩增的t细胞，然后进行培养。随后的电穿孔可以包括将编码试剂的核酸(诸如用核酸转导扩增的t细胞、转染扩增的t细胞或电穿孔扩增的t细胞)引入扩增的t细胞群体，其中试剂进一步刺激t细胞。试剂可以刺激t细胞，诸如通过刺激进一步扩增、效应功能或另一t细胞功能。j.治疗方法本文描述的经修饰的细胞(如，t细胞)可以包括在用于免疫疗法的组合物中。组合物可以包括药物组合物和进一步包括药学上可接受的载体。治疗有效量的包括经修饰的t细胞的药物组合物可以被施用。在一方面，本发明包括用于过继细胞转移疗法的方法，其包括向有需要的受试者施用本发明的经修饰的t细胞。在另一方面，本发明包括治疗受试者的疾病或病症的方法，包括向有需要的受试者施用经修饰的t细胞群体。还包括治疗有需要的受试者中的疾病或病症的方法，其包括向受试者施用本发明的经修饰的细胞(如，经修饰的t细胞)。在一个实施方式中，治疗有需要的受试者中的疾病或病症的方法包括向受试者施用包括主题car、显性负受体和/或转换受体、和/或双特异性抗体、和/或其组合的经修饰的细胞(如，经修饰的t细胞)。在一个实施方式中，治疗有需要的受试者中的疾病或病症的方法包括向受试者施用包括主题car(如，对靶细胞上的psma具有亲和力的car)和显性负受体和/或转换受体的经修饰的细胞(如，经修饰的t细胞)。在一个实施方式中，治疗有需要的受试者中的疾病或病症的方法包括向受试者施用包括主题car(如，对靶细胞上的psma具有亲和力的car)和显性负受体和/或转换受体的经修饰的细胞(如，经修饰的t细胞)，并且其中经修饰的细胞能够表达和分泌双特异性抗体。施用免疫细胞进行过继性细胞疗法的方法是已知的并且可以与提供的方法和组合物联合使用。例如，过继性t细胞疗法在如以下中进行描述：gruenbergetal所有的美国专利申请公开号2003/0170238；rosenberg所有的美国专利号4,690,915；rosenberg(2011)natrevclinoncol.8(10):577-85)。参见，如，themelietal.(2013)natbiotechnol.31(10):928-933；tsukaharaetal.(2013)biochembiophysrescommun438(1):84-9；davilaetal.(2013)plosone8(4):e61338。在一些实施方式中，细胞疗法，如过继性t细胞疗法通过自体转移进行，其中细胞被分离和/或以其他方式由将接受细胞疗法的受试者制备，或来自源自该受试者的样品。因此，在一些方面中，细胞源自需要治疗的受试者，如患者，并且细胞在分离和处理后被施用至同一受试者。在一些实施方式中，细胞疗法，如过继性t细胞疗法，通过同种异体转移进行，其中从要接受或最终接受细胞治疗的受试者(如第一受试者)以外的受试者分离和/或以其他方式制备细胞。在此类实施方式中，然后将细胞施用于相同物种的不同受试者中，如第二受试者。在一些实施方式中，第一和第二受试者在基因上是相同的。在一些实施方式中，第一和第二受试者在基因上是相似的。在一些实施方式中，第二受试者表达与第一受试者相同的hla分类或超类型(supertype)。在一些实施方式中，在施用细胞或含有细胞的组合物之前，受试者已经用靶向疾病或病症(例如肿瘤)的治疗剂治疗。在一些方面中，其他治疗剂对于受试者是难治的或无反应的。在一些实施方式中，受试者患有持续性或复发性疾病，例如在用另一种治疗性干预治疗后，包括化疗、放射和/或造血干细胞移植(hsct)，例如同种异体hsct。在一些实施方式中，尽管受试者已经对另一种疗法产生抗性，但施用有效地治疗了受试者。在一些实施方式中，受试者对其他治疗剂有应答，并且用治疗剂治疗减轻了疾病负担。在一些方面中，受试者最初对治疗剂有应答，但随着时间的推移受试者表现出疾病或病症的复发。在一些实施方式中，受试者未复发。在一些此类实施方式中，确定受试者处于复发的风险中，诸如处于复发的高风险，并因此预防性地施用细胞，如以降低复发的可能性或防止复发。在一些方面中，受试者未接受过另一种治疗剂的在先治疗(priortreatment)。在一些实施方式中，受试者患有持续性或复发性疾病，例如在用另一种治疗性干预治疗后，包括化疗、放射和/或造血干细胞移植(hsct)，例如同种异体hsct。在一些实施方式中，尽管受试者已经对另一种疗法产生抗性，但施用有效地治疗了受试者。本发明的经修饰的免疫细胞可以施用于动物以治疗癌症，动物优选地是哺乳动物，更优选地是人。此外，本发明的细胞可用于治疗任何与癌症有关的病症，尤其是针对肿瘤细胞的细胞介导的免疫应答，其中治疗或减轻疾病是期望的。用本发明的经修饰的细胞或药物组合物治疗的癌症类型包括癌、胚细胞瘤和肉瘤、以及某些白血病或淋巴恶性肿瘤、良性和恶性肿瘤、及恶性肿瘤，例如肉瘤、癌和黑色素瘤。其他示例性癌症包括但不限于乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、皮肤癌、胰腺癌、结肠直肠癌、肾癌、肝癌、脑癌、淋巴瘤、白血病、肺癌、甲状腺癌等。癌症可以是非实体瘤(诸如血液肿瘤)或实体瘤。还包括成人肿瘤/癌症和小儿肿瘤/癌症。实体瘤是通常不包括囊肿或液体区域的异常组织块。实体瘤可以是良性或恶性的。不同类型的实体瘤是以形成它们的细胞类型来命名的(例如肉瘤、癌及淋巴瘤)。实体瘤如肉瘤和癌的实例包括纤维肉瘤、黏液肉瘤、脂肉瘤、软骨肉瘤、骨肉瘤和其他肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤因肉瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、淋巴恶性肿瘤、胰腺癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、肝细胞癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、甲状腺髓质癌、乳头状甲状腺癌、嗜铬细胞瘤皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、髓样癌、支气管癌、肾细胞癌、肝细胞瘤、胆管癌、绒毛膜癌、威尔姆斯肿瘤、子宫颈癌、睾丸瘤、精原细胞瘤、膀胱癌、黑色素瘤和cns肿瘤(诸如胶质瘤(诸如脑干胶质瘤和混合胶质瘤)、成胶质细胞瘤(也称为多形性成胶质细胞瘤)、星形细胞瘤、cns淋巴瘤、胚母细胞瘤、髓母细胞瘤、神经鞘瘤、颅咽管瘤(craniopharyogioma)、室管膜瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质瘤、脑膜瘤、成神经细胞瘤、视网膜母细胞瘤和脑转移瘤)。可通过本文公开的方法适用疗法的癌包括但不限于食道癌、肝细胞癌、基底细胞癌(一种皮肤癌)、鳞状细胞癌(各种组织)、膀胱癌(包括移行细胞癌(膀胱恶性肿瘤))、支气管癌、结肠癌、结肠直肠癌、胃癌、肺癌(包括肺的小细胞癌和非小细胞癌)、肾上腺皮质癌、甲状腺癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、髓样癌、肾细胞癌，原位导管癌(ductalcarcinomainsitu)或胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎癌、威尔姆斯肿瘤、子宫颈癌、子宫癌、睾丸癌、骨原性癌(osteogeniccarcinoma)、上皮癌和鼻咽癌。可通过本文公开的方法适用疗法的肉瘤包括但不限于纤维肉瘤、黏液肉瘤、脂肉瘤、软骨肉瘤、脊索瘤、骨原性肉瘤、骨肉瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮细胞瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤因肉瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤和其他软组织肉瘤。前列腺腺癌是一种极其常见且致命的疾病。前列腺癌是男性中最常见的恶性肿瘤。前列腺癌是男性癌症相关死亡的第二大原因，估计占每年男性癌症死亡的10％。psma在恶性前列腺组织中高度表达，在一些正常人组织中水平低表达。在正常生理条件下，psma在前列腺腺体(分泌腺泡上皮)、肾(近端小管)、神经系统胶质(星形细胞和神经鞘细胞)及小肠(空肠刷状缘)中表达。psma在前列腺上皮中更加高度表达，并且在恶性前列腺组织中显著上调。已发现正常细胞中的psma表达比前列腺癌细胞低100倍至1000倍。在从良性前列腺增生转变为前列腺腺癌期间，psma表达显著增加。已经发现psma表达与恶性前列腺组织的组织学等级直接相关，并且随着更晚期的疾病(即，在前列腺癌转移到淋巴结和骨头中发现最高的psma表达)而增加。在一个实施方式中，本发明的方法可用于治疗前列腺癌，例如晚期去势抵抗性前列腺癌。本领域技术人员应容易理解，可以使用本发明的方法治疗其中表达psma肿瘤抗原的任何类型的癌症。例如，在非小细胞肺癌中发现psma的新生血管性表达，参见，如，plosone.2017oct27；12(10)。因此，本发明的方法也可用于治疗非小细胞肺癌(nsclc)。在某些示例性实施方式中，本发明的经修饰的免疫细胞用于治疗前列腺癌。在一个实施方式中，本发明的方法用于治疗去势抵抗性前列腺癌。在一个实施方式中，本发明的方法用于治疗晚期去势抵抗性前列腺癌。在一个实施方式中，本发明的方法用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌。在一个实施方式中，本发明的方法用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌，其中患有转移性去势抵抗性前列腺癌的患者具有≥10％的表达psma的肿瘤细胞。在一个实施方式中，本发明的方法用于治疗去势抵抗性前列腺癌，其中患者在使用或不使用雄激素剥夺疗法的情况下具有去势睾酮水平(如，<50ng/ml)。在某些实施方式中，向受试者提供二级治疗。二级治疗包括但不限于化疗、放射、手术和药物。本发明的细胞可以以适当的临床前和临床实验和试验中所决定的剂量、途径和时间来施用。细胞组合物可以在这些范围内的剂量进行多次施用。如本领域技术人员所决定的，本发明细胞的施用可以与其他治疗所需疾病或病症的方法组合。对于接受治疗的受试者而言，待施用的本发明的细胞可以是自体的。本发明细胞的施用可以以任何本领域技术人员已知的方便方式来进行。本发明的细胞可以通过气溶胶吸入、注射、摄食、输注、植入或移植施用于受试者。本文描述的组合物可经动脉、皮下、皮内、肿瘤内、结节内、髓内、肌肉内、通过静脉内(i.v.)注射、或腹腔内施用给患者。在其他情况下，将本发明的细胞直接注射到受试者的发炎部位、受试者的局部疾病部位、淋巴结、器官、肿瘤等。在一些实施方式中，细胞以期望的剂量施用，其在一些方面中包括期望的剂量或细胞数目或细胞类型和/或细胞类型的期望比。因此，在一些实施方式中，细胞的剂量基于细胞的总数目(或每kg体重的数目)和个体群体或亚型的期望比，诸如cd4+与cd8+的比。在一些实施方式中，细胞的剂量基于个体群体中或个体细胞类型的细胞的总数目(或每kg体重的数目)。在一些实施方式中，剂量基于此类特征诸如期望的总细胞数目、期望的比和个体群体中细胞的期望的总数目的组合。在一些实施方式中，细胞群体或亚型(诸如cd8+和cd4+t细胞)以总细胞的期望剂量(诸如t细胞的期望剂量)的容许差或该容许差内施用。在一些方面中，期望剂量是细胞的期望数目或施用细胞的受试者的每单位体重的细胞的期望数目，如细胞/kg。在一些方面中，期望剂量处于细胞的最小数目或每单位体重的细胞的最小数目或之上。在一些方面中，在以期望剂量施用的总细胞中，个体群体或亚型以期望输出比(诸如cd4+与cd8+比)或接近其存在，如在该比的一定容许差或误差内。在一些实施方式中，细胞以细胞的个体群体或亚型中的一个或多个的期望剂量的容许差或高容许内施用，诸如cd4+细胞的期望剂量和/或cd8+细胞的期望剂量。在一些方面中，期望剂量是细胞的期望数目或施用细胞的受试者的每单位体重的此类细胞的期望数目，如细胞/kg。在一些方面中，期望剂量处于群体或亚型的细胞的最小数目或每单位体重的群体或亚型的细胞的最小数目或之上。因此，在一些实施方式中，剂量基于总细胞的期望固定剂量和期望比，和/或基于个体亚型或亚群中一种或多种(如每种)的期望固定剂量。因此，在一些实施方式中，剂量基于t细胞的期望固定或最小剂量和cd4+与cd8+细胞的期望比，和/或基于cd4+和/或cd8+细胞的期望固定或最小剂量。在某些实施方式中，细胞，或细胞的亚型的个体群体以大约一百万至大约一千亿个细胞的范围施用于受试者，诸如，如，100万至约500亿个细胞(如，大约500万个细胞、大约2500万个细胞、大约5亿个细胞、大约10亿个细胞、大约50亿个细胞、大约200亿个细胞、大约300亿个细胞、大约400亿个细胞，或者上述任意两个值所定义的范围)，诸如，大约1000万至大约1000亿个细胞(如，大约2000万个细胞、大约3000万个细胞、大约4000万个细胞、大约6000万个细胞、大约7000万个细胞、大约8000万个细胞、大约9000万个细胞、大约100亿个细胞、大约250亿个细胞、大约500亿个细胞、大约750亿个细胞、大约900亿个细胞，或者上述任意两个值所定义的范围)，和在某些情况下大约1亿个细胞至大约500亿个细胞(如，约1.2亿个细胞、约2.5亿个细胞、约3.5亿个细胞、约4.5亿个细胞、约6.5亿个细胞、约8亿个细胞、约9亿个细胞、约30亿个细胞、约300亿个细胞、约450亿个细胞)或这些范围之间的任何值。在一些实施方式中，总细胞的剂量和/或细胞的个体亚群的剂量在如下范围内：等于或大约1x105个细胞/kg至约1x1011个细胞/kg、104、等于或大约1011个细胞/千克(kg)体重，诸如105至106个细胞/kg体重，例如，等于或大约1x105个细胞/kg、1.5x105个细胞/kg、2x105个细胞/kg、或1x106细胞/kg体重。例如，在一些实施方式中，细胞以如下一定误差范围或范围内的范围施用：等于或大约104和等于或大约109个t细胞/千克(kg)体重，诸如105至106t个细胞/kg体重之间，例如，等于或大约1x105个t细胞/kg、1.5x105个t细胞/kg、2x105个t细胞/kg、或1x106个t细胞/kg体重。在其他示例性实施方式中，本公开的方法中使用的经修饰的细胞的合适剂量包括但不限于约1x105个细胞/kg至约1x106个细胞/kg、约1x106个细胞/kg至约1x107个细胞/kg、约1x107个细胞/kg至大约1x108个细胞/kg、约1x108个细胞/kg至大约1x109个细胞/kg、约1x109个细胞/kg至大约1x1010个细胞/kg、约1x1010个细胞/kg至大约1x1011个细胞/kg。在示例性实施方式中，本公开的方法中使用的合适剂量是大约1x108个细胞/kg。在示例性实施方式中，本公开的方法中使用的合适剂量是大约1x107个细胞/kg。在其他实施方式中，合适剂量是约1x107个总细胞至约5x107个总细胞。在一些实施方式中，合适剂量是约1x108个总细胞至约5x108个总细胞。在一些实施方式中，合适剂量是约1.4x107个总细胞至约1.1x109个总细胞。在示例性实施方式中，本公开的方法中使用的合适剂量是大约7x109个总细胞。在示例性实施方式中，合适剂量是大约1x107个总细胞至大约3x107个总细胞。在一些实施方式中，总细胞的剂量和/或细胞的个体亚群的剂量在如下范围：等于或大约1x105个细胞/m2至约1x1011个细胞/m2。在示例性实施方式中，总细胞的剂量和/或细胞的个体亚群的剂量在如下范围：等于或大约1x107/m2至大约或大约3x107/m2。在示例性实施方式中，总细胞的剂量和/或细胞的个体亚群的剂量在等于或大约1x108/m2至等于或大约3x108/m2之间的范围内。在一些实施方式中，总细胞的剂量和/或细胞的个体亚群的剂量是给定患者的最大容许剂量。在一些实施方式中，细胞以如下一定误差范围或范围内的范围施用：等于或大约104和等于或大约109个cd4+和/或cd8+细胞/千克(kg)体重，诸如105和106个cd4+和/或cd8+细胞/kg体重之间，例如，等于或大约1x105个cd4+和/或cd8+细胞/kg、1.5x105个cd4+和/或cd8+细胞/kg、2x105个cd4+和/或cd8+细胞/kg、或1x106个cd4+和/或cd8+细胞/kg体重。在一些实施方式中，细胞以大于如下的一定误差范围或范围内施用，和/或至少大约1x106、大约2.5x106、大约5x106、大约7.5x106、或大约9x106个cd4+细胞、和/或至少大约1x106、大约2.5x106、大约5x106、大约7.5x106、或大约9x106个cd8+细胞和/或至少大约1x106、大约2.5x106、大约5x106、大约7.5x106、或大约9x106个t细胞。在一些实施方式中，细胞以大于如下一定误差范围或范围内施用：大约108和1012之间或大约1010和1011个t细胞之间、大约108和1012之间或大约1010和1011个cd4+细胞之间、和/或大约108和1012之间或大约1010和1011个cd8+个细胞之间。在一些实施方式中，细胞以多个细胞群体或亚型(诸如cd4+和cd8+细胞或亚型)的期望输出比的容许范围或在该容许范围内施用。在一些方面中，期望比可以是具体比或者可以是比的范围，例如，在一些实施方式中，期望比(如，cd4+与cd8+细胞的比)为等于或大约5:1和等于或大约5:1之间(或大约大约1:5且小于大约5:1)，或等于或大约1:3和等于或大约3:1之间(或大于大约1:3且小于大约3:1)，诸如等于或大约2:1和等于或大约1:5之间(或大于大约1:5且小于大约2:1)，诸如等于或大约5:1、4.5:1、4:1、3.5:1、3:1、2.5:1、2:1、1.9:1、1.8:1、1.7:1、1.6:1、1.5:1、1.4:1、1.3:1、1.2:1、1.1:1、1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4、1:1.5、1:1.6、1:1.7、1:1.8、1:1.9:1:2、1:2.5、1:3、1:3.5、1:4、1:4.5、或1:5。在一些方面中，容许差在期望比的大约1％、大约2％、大约3％、大约4％大约5％、大约10％、大约15％、大约20％、大约25％、大约30％、大约35％、大约40％、大约45％、大约50％内，包括这些范围之间的任何值。在一些实施方式中，以单剂量或多剂量向有需要的受试者施用经修饰的细胞的剂量。在一些实施方式中，以多次剂量施用经修饰的细胞的剂量，如，一周或每7天一次，每2周或每14天一次，每三周或每21天一次，每4周或每28天一次。在示例性实施方式中，向有需要的受试者施用经修饰的细胞的单个剂量。在示例性实施方式中，通过快速静脉输注向有需要的受试者施用经修饰的细胞的单次剂量。对于预防或治疗疾病，合适的剂量可以取决于待治疗的疾病的类型，细胞或重组受体的类型，疾病的严重程度和过程，细胞是否被施用用于预防或治疗目的，先前的疗法，受试者的临床历史和对细胞的应答，和主治医师的酌处权。在一些实施方式中，组合物和细胞在一个时间或在一系列治疗内合适地施用至受试者。在一些实施方式中，细胞作为组合治疗的一部分施用，诸如与另一种治疗性干预同时或依次、或任何顺序施用，该治疗性干预例如抗体或工程化细胞或受体或试剂，诸如细胞毒性剂或治疗剂。在一些实施方式中，细胞与一或多种额外的治疗剂共施用或与另一种治疗干预同时或以任何顺序依次施用。在一些情况下，细胞与另一种疗法以足够接近的时间共同施用，使得细胞群体增强一或多种额外的治疗剂的作用，或反之亦然。在一些实施方式中，在一或多种额外的治疗剂之前施用细胞。在一些实施方式中，在一或多种额外的治疗剂之后施用细胞。在一些实施方式中，一或多种额外的试剂包括细胞因子，诸如il-2，例如以增强持久性。在一些实施方式中，方法包括施用化学治疗剂。在一些实施方式中，在施用细胞后，工程化的细胞群体的生物活性被测量，例如通过许多已知方法中的任何一种进行测量。要评估的参数包括工程化的或天然t细胞或其他免疫细胞与抗原的特异性结合，在体内，如通过成像，或离体，如通过elisa或流式细胞术。在某些实施方式中，可以使用本领域已知的任何合适的方法测量工程化细胞破坏靶细胞的能力，诸如，在例如kochenderferetal.,j.immunotherapy,32(7):689-702(2009)，和hermanetal.j.immunologicalmethods,285(1):25-40(2004)中所描述的方法。在某些实施方式中，通过测定一或多种细胞因子(诸如cd107a、ifny、il-2和tnf)的表达和/或分泌来测量细胞的生物活性。在一些方面，通过评估临床结果(诸如肿瘤负担或负荷的减少)来测量生物活性。在一些实施方式中，本公开的特定剂量方案包括在施用经修饰的t细胞之前的淋巴细胞清除(lymphodepletion)步骤。在一个示例性实施方式中，淋巴细胞清除步骤包括施用环磷酰胺和/或氟达拉滨。在一些实施方式中，淋巴细胞清除步骤包括以如下剂量施用环磷酰胺：大约200mg/m2/天和大约2000mg/m2/天之间(如，200mg/m2/天、300mg/m2/天、或500mg/m2/天)。在示例性实施方式中，环磷酰胺的剂量为大约300mg/m2/天。在一些实施方式中，淋巴细胞清除步骤包括以如下剂量施用氟达拉滨：大约20mg/m2/天和大约900mg/m2/天之间(如，20mg/m2/天、25mg/m2/天、30mg/m2/天、或60mg/m2/天)。在示例性实施方式中，氟达拉滨的剂量是大约30mg/m2/天。在一些实施方式中，淋巴细胞清除步骤包括以如下剂量施用环磷酰胺：大约200mg/m2/天和大约2000mg/m2/天之间(如，200mg/m2/天、300mg/m2/天、或500mg/m2/天)，和以如下剂量施用氟达拉滨：大约20mg/m2/天和大约900mg/m2/天之间(如，20mg/m2/天、25mg/m2/天、30mg/m2/天、或60mg/m2/天)。在示例性实施方式中，淋巴细胞清除步骤包括以大约300mg/m2/天的剂量施用环磷酰胺和以大约30mg/m2/天的剂量施用氟达拉滨。在示例性实施方式中，对于患有去势抵抗性前列腺癌的受试者，在施用经修饰的t细胞之前，受试者接收淋巴细胞清除性化疗。在示例性实施方式中，对于患有去势抵抗性前列腺癌的受试者，受试者通过静脉输注接受包括等于或大约500mg/m2至等于或大约1g/m2的环磷酰胺的淋巴细胞清除性化疗。在示例性实施方式中，对于患有去势抵抗性前列腺癌的受试者，在施用经修饰的t细胞之前大约3天(±1天)，受试者通过静脉输注接受包括等于或大约500mg/m2至等于或大约1g/m2的环磷酰胺的淋巴细胞清除性化疗。在示例性实施方式中，对于患有去势抵抗性前列腺癌的受试者，在施用经修饰的t细胞之前至多4天，受试者通过静脉输注接受包括等于或大约500mg/m2至等于或大约1g/m2的环磷酰胺的淋巴细胞清除性化疗。在示例性实施方式中，对于患有去势抵抗性前列腺癌的受试者，在施用经修饰的t细胞之前4天，受试者通过静脉输注接受包括等于或大约500mg/m2至等于或大约1g/m2的环磷酰胺的淋巴细胞清除性化疗。在示例性实施方式中，对于患有去势抵抗性前列腺癌的受试者，在施用经修饰的t细胞之前3天，受试者通过静脉输注接受包括等于或大约500mg/m2至等于或大约1g/m2的环磷酰胺的淋巴细胞清除性化疗。在示例性实施方式中，对于患有去势抵抗性前列腺癌的受试者，在施用经修饰的t细胞之前2天，受试者通过静脉输注接受包括等于或大约500mg/m2至等于或大约1g/m2的环磷酰胺的淋巴细胞清除性化疗。在示例性实施方式中，对于患有去势抵抗性前列腺癌的受试者，在施用经修饰的t细胞之前3天，受试者通过静脉输注接受包括300mg/m2的环磷酰胺的淋巴细胞清除性化疗。在示例性实施方式中，对于患有去势抵抗性前列腺癌的受试者，在施用经修饰的t细胞之前，受试者通过静脉输注接受包括300mg/m2的环磷酰胺的淋巴细胞清除性化疗持续3天。在示例性实施方式中，对于患有去势抵抗性前列腺癌的受试者，受试者接受包括大约20mg/m2/天和大约900mg/m2/天之间(如，20mg/m2/天、25mg/m2/天、30mg/m2/天、或60mg/m2/天)的剂量的氟达拉滨的淋巴细胞清除性化疗。在示例性实施方式中，对于患有去势抵抗性前列腺癌的受试者，受试者接受包括30mg/m2的剂量的氟达拉滨的淋巴细胞清除性化疗持续3天。在示例性实施方式中，对于患有去势抵抗性前列腺癌的受试者，受试者接受包括大约200mg/m2/天和大约2000mg/m2/天之间(如，200mg/m2/天、300mg/m2/天、或500mg/m2/天)的剂量的环磷酰胺和大约20mg/m2/天和大约900mg/m2/天之间(如，20mg/m2/天、25mg/m2/天、30mg/m2/天、或60mg/m2/天)的剂量的氟达拉滨的淋巴细胞清除性化疗。在示例性实施方式中，对于患有去势抵抗性前列腺癌的受试者，受试者接受包括大约300mg/m2/天的剂量的环磷酰胺和30mg/m2的氟达拉滨的淋巴细胞清除性化疗持续3天。本领域已知，输注cart细胞后的一种不利作用是免疫活化的开始，称为细胞因子释放综合征(crs)。crs是导致炎性细胞因子升高的免疫活化。临床和实验室测量范围从轻度crs(全身症状和/或2级器官毒性)到严重crs(scrs；≥3级器官毒性、攻击性临床干预和/或可能危及生命)。临床特征包括：高烧、不适、疲劳、肌痛、恶心、厌食、心跳过速/低血压、毛细血管渗漏、心功能异常、肾损害、肝衰竭和广泛性血管内凝固。在cart细胞输注后，已经显示细胞因子巨大升高，包括干扰素-γ、粒细胞巨噬细胞群落刺激因子、il-10及il-6。crs的存在通常与过继性转移的细胞的扩增和进行性免疫活化相关。已经证明crs严重程度由输注时的疾病负担决定，因为具有高肿瘤负担的患者经历更多的scrs。因此，本发明在crs诊断后提供了适当的crs管理策略，以减轻不受控制的炎症的生理症状，而不会抑制工程化的细胞(如cart细胞)的抗肿瘤功效。crs管理策略在本领域中是已知的。例如，可施用全身性皮质类固醇以快速逆转scrs(如，3级crs)的症状而不损害初始抗肿瘤应答。在一些实施方式中，可以施用抗il-6r抗体。抗il-6r抗体的实例是食品和药品管理局批准的单克隆抗体托珠单抗(tocilizumab)，也称为阿替珠单抗(atlizumab)(以actemra或roactemra销售)。托珠单抗是针对白介素-6受体(il-6r)的人源化单克隆抗体。施用托珠单抗的施用已经被证明几乎立即逆转crs。在一些实施方式中，本发明的方法涉及选择和治疗在至少一个癌症疗法的标准的在先疗程中失败的受试者。例如，合适的受试者可能已确诊为复发性前列腺癌。在一些实施方式中，本发明的方法涉及选择和治疗已接受至少一种癌症疗法的标准的在先疗程的受试者。例如，合适的受试者可能先前已经用至少一种标准17α裂解酶抑制剂或第二代抗雄激素疗法治疗转移性去势抵抗性前列腺癌。在示例性实施方式中，合适的受试者是患有转移性去势抵抗性前列腺癌的受试者。在示例性实施方式中，合适的受试者是患有转移性去势抵抗性前列腺癌的受试者，其通过对新鲜组织的免疫组织化学分析证明具有≥10％的表达psma的肿瘤细胞。在一些实施方式中，合适的受试者是具有骨转移性疾病和/或可测量的非骨转移性疾病(淋巴结或内脏)的放射线拍照证据的受试者。在一些实施方式中，合适的受试者是具有0-1的ecog表现状态的受试者。在一些实施方式中，合适的受试者是具有足够器官功能的受试者，如下定义：血清肌酸酐≤1.5mg/dl或肌酸酐清除率≥60cc/min；和/或血清总胆红素<1.5xuln；血清alt/ast<2xuln。在一些实施方式中，合适的受试者是具有足够血液学特征的受试者，定义如下：hgb>10g/dl；plt>100k/ul；和/或anc>1.5k/ul。在一些实施方式中，合适的受试者是非输注依赖的受试者。在一些实施方式中，合适的受试者是具有进展性去势抵抗性前列腺腺癌的证据的受试者，定义如下：使用或不使用雄激素剥夺疗法的睾酮的去势水平(<50ng/ml)；和/或进展性疾病的以下测量之一的证据：依据recist1.1标准的软组织进展，在骨扫描上具有2个或更多个新病灶的骨质疾病进展(如根据pcwg2标准)，血清psa增加至少25％且从最低点绝对增加2ng/ml或更多(如根据pcwg2标准)。在一些实施方式中，合适的受试者先前已经用至少一种第二代雄激素信号传导抑制剂治疗。在一些实施方式中，合适的受试者先前已经用阿比特龙(abiraterone)治疗。在一些实施方式中，合适的受试者先前已经用恩杂鲁胺(enzalutamide)治疗。在一些实施方式中，合适的受试者通过免疫组织化学(ihc)在转移性组织活组织检查上发现具有≥10％的表达psma的肿瘤细胞。在一些实施方式中，合适的受试者具有转移性疾病(骨质或淋巴结/内脏)的放射线拍照证据。在一些实施方式中，合适的受试者对转移性crpc具有≤4的疗法线(linesoftherapy)。k.药物组合物和配制物还提供了本发明的免疫细胞群体、含有此类细胞和/或富含此类细胞的组合物，诸如其中表达重组受体的细胞占组合物内总细胞，或占某一定类型的细胞(诸如t细胞或cd8+或cd4+细胞)的至少50％、60％、70％、80％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更多。这些组合物中是用于施用的药物组合物和配制物，诸如用于过继性细胞疗法。还提供了将细胞和组合物施用至受试者(如，患者)的治疗方法。还提供了包括用于施用的包括细胞的组合物，其包括药物组合物和配制物，诸如单位剂型组合物，其包括以给定剂量或其部分施用的细胞数目。药物组合物和配制物通常包括一或多种任选的药学上可接受的载体或赋形剂。在一些实施方式中，组合物包括至少一种额外的治疗剂。术语“药物配制物”是指一种制剂，其形式为允许其中所含活性成分的生物活性有效，且其不含有对施用该配制物的受试者产生不可接受毒性的额外成分。“药学上可接受的载体”是指药物配制物中除了活性成分以外的成分，其对受试者是无毒的。药学上可接受的载体包括但不限于缓冲剂、赋形剂、稳定剂或防腐剂。在一些方面中，载体的选择部分由特定细胞和/或由施用方法来决定。因此，有多种合适的配制物。例如，药物组合物可含有防腐剂。合适的防腐剂可包括例如，对羟苯甲酸甲酯、羟苯甲酸丙酯、苯甲酸钠及苯扎氯铵。在一些方面中，使用两种或更多种防腐剂的混合物。防腐剂或其混合物通常以按组合物总重量计大约0.0001％至大约2％的量存在。载体由如remington'spharmaceuticalsciences16thedition,osol,a.ed.(1980)描述。药学上可接受的载体通常在所用剂量和浓度下对受者是无毒的，并且包括但不限于：缓冲剂，诸如磷酸盐、柠檬酸盐及其他有机酸；抗氧化剂，包括抗坏血酸及甲硫胺酸；防腐剂(诸如十八烷基二甲基芐基氯化铵；氯化六甲双铵；苯扎氯铵；氯化苯铵松宁；苯酚；丁基或芐基醇；对羟基苯甲酸酯类，诸如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯、儿茶酚、间苯二酚、环己醇、3-戊醇、及间甲酚)；低分子量(少于约10个残基)的多肽；蛋白，如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水性聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸，如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、组氨酸、精氨酸或赖氨酸；单糖、双糖和其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合剂诸如edta；类，如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨糖醇；成盐抗衡离子(salt-formingcounter-ion)，诸如钠；金属络合物(例如锌-蛋白络合物)；和/或非离子表面活性剂，诸如聚乙二醇(peg)。在一些方面中，缓冲剂包括在组合物中。合适的缓冲剂包括例如柠檬酸、柠檬酸钠、磷酸、磷酸钾和各种其他酸和盐。在一些方面中，使用两种或更多种缓冲剂的混合物。缓冲剂或其混合物通常以按总组合物的总重量计约0.001％至约4％的量存在。制备可施用的药物组合物的方法是已知的。在例如remington:scienceandpracticeofpharmacy,lippincottwilliams&wilkins；第21版(2005年5月1日)中更加详细地描述了示例性方法。配制物可包括水溶液。配制物或组合物还可含有一种以上用细胞治疗的特定适应症、疾病或病症的活性成分，优选地具有与细胞互补的活性的那些，其中各自的活性不会彼此产生不利的影响。此类活性成分适合以对预期目的有效的量组合存在。因此，在一些实施方式中，药物组合物还包含其他药物活性剂或药物，诸如化疗剂，如天冬酰胺酶、白消安、卡铂、顺铂、柔红霉素(daunorubicin)、阿霉素(doxorubicin)、氟尿嘧啶、吉西他滨、羟基脲、甲氨蝶呤、紫杉醇、利妥昔单抗(rituximab)、长春碱和和/或长春新碱。在一些实施方式中，药物组合物含有有效治疗或预防疾病或病症的细胞量，诸如治疗有效量或预防有效量。在某些实施方式中，治疗或预防功效通过定期评估被治疗的受试者来进行监测。所需剂量可通过单次推注施用细胞、通过多次推注施用细胞、或通过连续输注施用细胞来递送。配制物包括口服、静脉内、腹腔内、皮下、肺、经皮、肌肉内、鼻内、口腔、舌下或栓剂施用的配制物。在一些实施方式中，细胞群体经肠外施用。本文所用的术语“肠外”包括静脉内、肌肉内、皮下、直肠、阴道和腹腔内施用。在一些实施方式中，细胞通过静脉内、腹腔内或皮下注射等周围全身递送施用于受试者。在一些实施方式中，组合物作为无菌液体制剂提供，如，等渗水溶液、悬浮液、乳液、分散体或粘性组合物，在一些方面中其可以缓冲至选定的ph。液体制剂通常比凝胶、其他粘性组合物和固体组合物更容易制备。另外，液体组合物在某些程度上更便于施用，尤其是通过注射。另一方面，粘性组合物可以配制在适当的粘度范围内，以提供与特定组织更长的接触周期。液体或粘性组合物可包含载体，其可以是溶剂或分散介质，分散介质含有例如水、盐水、磷酸盐缓冲盐水、多元醇(例如甘油、丙二醇、液体聚乙二醇)及其合适的混合物。无菌注射溶液可以通过将细胞掺入溶剂中来制备，诸如与合适的载体、稀释剂或赋形剂(如，无菌水、生理食盐水、葡萄糖、右旋糖等)混合。组合物可含有辅助物质，诸如润湿剂、分散剂或乳化剂(如，甲基纤维素)、ph缓冲剂、凝胶化或粘度增强添加剂、防腐剂、调味剂和/或颜料，这取决于施用途径和所需的制剂。在某些方面中，可以参考标准文本来制备合适的制剂。可以添加各种增强组合物稳定性和无菌性的添加剂，包括抗微生物防腐剂、抗氧化剂、螯合剂及缓冲剂。各种抗细菌剂和抗真菌剂，例如对羟苯甲酸酯类、氯丁醇、苯酚和山梨酸，可用来确保防止微生物的作用。可通过使用延迟吸收的试剂(例如单硬脂酸铝和明胶)来实现可注射药物形式的延长吸收。用于体内施用的配制物通常是无菌的。如，通过无菌过滤膜过滤可以容易地实现无菌。本文提及或引用的文章、专利和专利申请的内容以及所有其他文献和电子可用信息在此通过引用而将其整体并入本文，其程度如同每个单独的公开被具体地且单独地指明为以引用方式并入本文。申请人保留将任何此类文章、专利、专利申请或其他物理或电子文献中任何和所有材料与信息实际并入本申请的权利。尽管已经参照本发明的特定实施方式描述了本发明，但是本领域技术人员应当理解，在不脱离本发明的真实精神和范围的情况下，可以做出各种改变并且可以用等同物代替。本领域技术人员可以在不脱离本文所公开的实施方式的范围的情况下，使用适当的等同方式对本文所述的方法进行其他适当的修改和改变。此外，根据本发明的目的、精神和范围，可以进行许多修改以适应特定的情况、材料、物质组成、过程、过程步骤。所有这些修改都应落入所附权利要求的范围内。现在已经详细描述了某些实施方式，通过参考以下实施例将更清楚地理解这些实施方式，这些实施例旨在出于说明的目的，而并非旨在进行限制。实施例现在参考以下实施例描述本发明。这些实施例仅用于说明的目的提供，并且本发明不限于这些实施例，而是涵盖由本文提供的教导而显而易见的所有变化。现在描述在这些实验中采用的材料和方法。rnacar构建体设计：由idt合成特异性靶向人psma的四种人scfvs：1c3、2a10、2c6和2f5作为gblocks。通过重叠pcr组装具有4-1bb-ζ(bbz)的car，并克隆到rna体外转录载体pd-a。优化pd-a载体用于t细胞转染、car表达和rna生产。在rnaivt之前，四种人psmacar和一种小鼠psmacar(j591)通过spei消化进行线性化。t7mscript标准mrna生产系统(cellscript,inc.,madison,wi)用于产生加帽/加尾ivtrna。通过rneasyminikit(qiagen,inc.,valencia,ca)纯化ivtrna。纯化的rna在无rna酶的水中以1–2mg/ml进行洗脱并储存在-80℃下直到使用。通过260/280吸光度和在琼脂糖凝胶上进行目测确认rna的完整性。lenticar构建体设计：将所有psmacar亚克隆到ptrpelenti载体中。然后将转换受体：pd1.cd28-f2a(sw)、pd1a132lptm.cd28-f2a(sw*)和显性负tgfrβii序列、ntgfrβii-t2a(dn)亚克隆到每个lenti载体，随后是人psmascfv。lenti载体包括的序列的实例如下：1c3(seqidno:169)atggccttaccagtgaccgccttgctcctgccgctggccttgctgctccacgccgccaggccgcaggtgcaactggtggagtctgggggaggcgtggtccagcctgggaggtccctgagactctcctgtgcagcctctggattcaccttcagtagctatgctatgcactgggtccgccaggctccaggcaaggggctggagtgggtggcagttatatcatatgatggaaacaataaatactacgcagactccgtgaagggccgattcaccatctccagagacaattccaagaacacgctgtatctgcaaatgaacagcctgagagctgaggacacggctgtgtattactgtgcgagagccgtcccctggggatcgaggtactactactacggtatggacgtctggggccaagggaccacggtcaccgtctcctcaggtggcggtggctcgggcggtggtgggtcgggtggcggcggatctgccatccagttgacccagtctccatcctccctgtctgcatctgtaggagacagagtcaccatcacttgccgggcaagtcagggcattagcagtgctttagcctggtatcagcagaaatcagggaaagctcctaagctcctgatctttgatgcctccagtttggaaagtggggtcccatcaaggttcagcggcagtggatctgggacagatttcactctcaccatcagcagcctgcagcctgaagattttgcaacttattactgtcaacagtttaacagttatcctctcactttcggcggagggaccaaggtggagatcaaaaccacgacgccagcgccgcg2a10(seqidno:170)atggccttaccagtgaccgccttgctcctgccgctggccttgctgctccacgccgccaggccggaggtgcagctggtgcagtctggagcagaggtgaaaaagcccggggagtctctgaagatctcctgtaagggttctggatacagctttaccagtaactggatcggctgggtgcgccagatgcccgggaaaggcctggagtggatggggatcatctatcctggtgactctgataccagatacagcccgtccttccaaggccaggtcaccatctcagccgacaagtccatcagcaccgcctacctgcagtggagcagcctgaaggcctcggacaccgccatgtattactgtgcgaggcaaactggtttcctctggtcctccgatctctggggccgtggcaccctggtcactgtctcctcaggtggcggtggctcgggcggtggtgggtcgggtggcggcggatctgccatccagttgacccagtctccatcctccctgtctgcatctgtaggagacagagtcaccatcacttgccgggcaagtcaggacattagcagtgctttagcctggtatcaacagaaaccagggaaagctcctaagctcctgatctatgatgcctccagtttggaaagtggggtcccatcaaggttcagcggctatggatctgggacagatttcactctcaccatcaacagcctgcagcctgaagattttgcaacttattactgtcaacagtttaatagttacccgctcactttcggcggagggaccaaggtggagatcaaaaccacgacgccagcgccgcg2f5(seqidno:171)atggccttaccagtgaccgccttgctcctgccgctggccttgctgctccacgccgccaggccggaggtgcagctggtgcagtctggagcagaggtgaaaaagcccggggagtctctgaagatctcctgtaagggttctggatacagttttaccagcaactggatcggctgggtgcgccagatgcccgggaaaggcctggagtggatggggatcatctatcctggtgactctgataccagatacagcccgtccttccaaggccaggtcaccatctcagccgacaagtccatcagcaccgcctacctgcagtggaacagcctgaaggcctcggacaccgccatgtattactgtgcgagacaaactggtttcctctggtccttcgatctctggggccgtggcaccctggtcactgtctcctcaggtggcggtggctcgggcggtggtgggtcgggtggcggcggatctgccatccagttgacccagtctccatcctccctgtctgcatctgtaggagacagagtcaccatcacttgccgggcaagtcaggacattagcagtgctttagcctggtatcagcagaaaccggggaaagctcctaagctcctgatctatgatgcctccagtttggaaagtggggtcccatcaaggttcagcggcagtggatctgggacagatttcactctcaccatcagcagcctgcagcctgaagattttgcaacttattactgtcaacagtttaatagttacccgctcactttcggcggagggaccaaggtggagatcaaaatcaaaaccacgacgccagcgccgcg2c6(seqidno:172)atggccttaccagtgaccgccttgctcctgccgctggccttgctgctccacgccgccaggccggaggtgcagctggtgcagtctggatcagaggtgaaaaagcccggggagtctctgaagatctcctgtaagggttctggatacagctttaccaactactggatcggctgggtgcgccagatgcccgggaaaggcctggagtggatggggatcatctatcctggtgactctgataccagatacagcccgtccttccaaggccaggtcaccatctcagccgacaagtccatcagcaccgcctatctgcagtggagcagcctgaaggcctcggacaccgccatgtattactgtgcgagtcccgggtataccagcagttggacttcttttgactactggggccagggaaccctggtcaccgtctcctcaggtggcggtggctcgggcggtggtgggtcgggtggcggcggatctgaaattgtgttgacacagtctccagccaccctgtctttgtctccaggggaaagagccaccctctcctgcagggccagtcagagtgttagcagctacttagcctggtaccaacagaaacctggccaggctcccaggctcctcatctatgatgcatccaacagggccactggcatcccagccaggttcagtggcagtgggtctgggacagacttcactctcaccatcagcagcctagagcctgaagattttgcagtttattactgtcagcagcgtagcaactggcccctattcactttcggccctgggaccaaagtggatatcaaaaccacgacgccagcgccgcgpd1.cd28-f2a(sw)(seqidno:173)atgcagatcccacaggcgccctggccagtcgtctgggcggtgctacaactgggctggcggccaggatggttcttagactccccagacaggccctggaacccccccaccttctccccagccctgctcgtggtgaccgaaggggacaacgccaccttcacctgcagcttctccaacacatcggagagcttcgtgctaaactggtaccgcatgagccccagcaaccagacggacaagctggccgccttccccgaggaccgcagccagcccggccaggactgccgcttccgtgtcacacaactgcccaacgggcgtgacttccacatgagcgtggtcagggcccggcgcaatgacagcggcacctacctctgtggggccatctccctggcccccaaggcgcagatcaaagagagcctgcgggcagagctcagggtgacagagagaagggcagaagtgcccacagcccaccccagcccctcacccaggccagccggccagttccaaaccctggtgttttgggtgctggtggtggttggtggagtcctggcttgctatagcttgctagtaacagtggcctttattattttctgggtgaggagtaagaggagcaggctcctgcacagtgactacatgaacatgactccccgccgccccgggcccacccgcaagcattaccagccctatgccccaccacgcgacttcgcagcctatcgctccgtgaaacagactttgaattttgaccttctcaagttggcgggagacgtggagtccaacccagggccgpd1a132l-ptm.cd28-f2a(sw*)(seqidno:174)atgcagatcccacaggcgccctggccagtcgtctgggcggtgctacaactgggctggcggccaggatggttcttagactccccagacaggccctggaacccccccaccttctccccagccctgctcgtggtgaccgaaggggacaacgccaccttcacctgcagcttctccaacacatcggagagcttcgtgctaaactggtaccgcatgagccccagcaaccagacggacaagctggccgccttccccgaggaccgcagccagcccggccaggactgccgcttccgtgtcacacaactgcccaacgggcgtgacttccacatgagcgtggtcagggcccggcgcaatgacagcggcacctacctctgtggggccatctccctggcccccaagctgcagatcaaagagagcctgcgggcagagctcagggtgacagagagaagggcagaagtgcccacagcccaccccagcccctcacccaggccagccggccagttccaaaccctggtggttggtgtcgtgggcggcctgctgggcagcctggtgctgctagtctgggtcctggccgtcatcaggagtaagaggagcaggctcctgcacagtgactacatgaacatgactccccgccgccccgggcccacccgcaagcattaccagccctatgccccaccacgcgacttcgcagcctatcgctccgtgaaacagactttgaattttgaccttctcaagttggcgggagacgtggagtccaacccagggccgdntgfrβii-t2a(dn)(seqidno:175)atgggtcgggggctgctcaggggcctgtggccgctgcacatcgtcctgtggacgcgtatcgccagcacgatcccaccgcacgttcagaagtcggttaataacgacatgatagtcactgacaacaacggtgcagtcaagtttccacaactgtgtaaattttgtgatgtgagattttccacctgtgacaaccagaaatcctgcatgagcaactgcagcatcacctccatctgtgagaagccacaggaagtctgtgtggctgtatggagaaagaatgacgagaacataacactagagacagtttgccatgaccccaagctcccctaccatgactttattctggaagatgctgcttctccaaagtgcattatgaaggaaaaaaaaaagcctggtgagactttcttcatgtgttcctgtagctctgatgagtgcaatgacaacatcatcttctcagaagaatataacaccagcaatcctgacttgttgctagtcatatttcaagtgacaggcatcagcctcctgccaccactgggagttgccatatctgtcatcatcatcttctactgctaccgcgttaaccggcagcagaagctgagttcatccggaagatctggcggcggagagggcagaggaagtcttctaacatgcggtgacgtggaggagaatcccggccctagagccacc转导方案：将从humanimmunologycore获得的大量t细胞(cd4和cd8)稀释至106个细胞/ml，并用cd3/28珠(t细胞扩增剂，invitrogen)以1:3的细胞:珠比进行刺激。在刺激后1天使用3:1的moi进行包装的慢病毒载体的转导并允许其在37℃/5％co2培养箱中扩增。转导功效：通过流式细胞术，使用biotin-sp-affinipure山羊抗小鼠igg(cat#:115-065-072,jacksonimmunoresearchlabs)或biotin-sp-affinipure兔抗人igg(cat#:309-065-082,jacksonimmunoresearchlabs)，随后是链霉亲和素apc(cat#:17-4317-82,ebioscience)或链霉亲和素pe(cat#:554061,bdpharmingen)评估car转导功效。apc抗-人cd279(pd-1)抗体(cat#:329908,biolegend)和人tgf-βriiapc-缀合抗体(catalog#fab241a,r&dsystems)用于检查转换受体或显性负tgfrβii部分。t细胞扩增：从刺激后第3天开始每2天喂食细胞并分裂。在第4天将t细胞去珠，并在第10天冷冻以备后用。rna电穿孔：使用btx830在500v和700μs下用10或20μgivtpsmarnacar电穿孔休眠t细胞。使用btx830在300v和500μs下用5μg或15μgpsmaivtrna电穿孔nalm6.cbg或k562细胞。使用btx830在300v和500μs下用0.5μg、2μg或5μgpdl1ivtrna电穿孔pc3.psma细胞。电穿孔后，立即将细胞置于37℃和5％co2的预热培养物中。18小时后，psma或pdl1电穿孔的肿瘤细胞被apc抗人psma(folh1)抗体(cat#：342507，biolegend)或apc抗人cd274(pdl-1或b7-h1)抗体(cat#：17-5983-42，bdbiosciences)染色并通过流式细胞术分析。细胞计数：在扩增-休眠循环期间的不同时间点，将细胞轻轻混合并从已知的培养物体积收集细胞的40μl等分试样，并置于具有20mlisotonii稀释剂缓冲液的比色皿(accuvettes)(beckmancoulter)中以使用根据cci实验室sop的coultermultisizer3(beckmancoulter)进行计数。这些测定确定了细胞浓度、总细胞数、生长速率及细胞体积，并用于计算稀释体积并确定细胞何时休眠以进行冷冻。定量-pcr：将初级细胞或肿瘤细胞系裂解并穿过qia破碎机(cat#79656)。根据制造商的方案通过rneasyminikit(cat#74104)提取总rna。进行反转录(cat#:11904-018,invitrogen)以获得cdna。用对psma或gapdh具有特异性的引物对cdna进行定量pcr：psma(f引物:aggaagtctcaaagtgccct(seqidno:176)、r引物:gaacaacagctgctccactc(seqidno:177))或gapdh:(f引物:gctacactgagcaccaggtggtctc(seqidno:178)、r引物:cccagcagtgagggtctctctcttc(seqidno:179))。il-2和ifn-γ的elisa：洗涤t细胞或靶细胞并以1x106个细胞/ml悬浮在r10培养基中。将每个细胞系的大约0.1ml加入96孔板(corning)的孔中，并在37℃下温育18至20小时。收获上清液并进行elisa。cd107a测定：在100μl的r10培养基中制备e：t比为1:2(5×104效应子:1×105靶标)的细胞，并平板接种96孔板中。添加10μl藻红蛋白标记的抗-cd107aab并在37℃下温育平板1小时。添加golgistop(3mlr10培养基中2ulgolgistop，10ul/孔；bdbiosciences，51-2092kz)并再温育平板2.5小时。然后添加2μl的fitc-抗-cd8(cat#：551347，bdpharmingen)和2μl的apc-抗-cd3(cat#：555342，bdpharmingen)并在37℃下温育30分钟。温育后，用facs缓冲液洗涤样品并通过流式细胞术进行分析。基于荧光素酶的ctl测定：在r10培养基中将nalm6-cbg、pc3-cbg、pc3.psma-cbg肿瘤细胞以1×105个细胞/ml重悬浮并在37℃下用不同t细胞的比(如，10:1、5:1、2.5等)温育18小时。添加等体积的底物并立即确定发光度。结果报告为基于在不存在t细胞仅具有肿瘤的孔中荧光素酶活性的百分比杀伤(％杀伤＝100-((来自具有效应子细胞和靶细胞共培养物的孔中的rlu)/(来自具有靶细胞的孔中的rlu)×100))。pc3.psma肿瘤模型：将用叩头虫转导的2e6pc3.psma.7sc细胞注射到小鼠(i.v.)，并在28天后，将2e6psmacar-t正转导的t细胞注射到荷瘤小鼠中(i.v.)。在多个时间点进行生物发光成像(bli)。现在描述实验的结果。实施例1：人rnapsmacar具有与小鼠rnapsmacar，j591等效的抗肿瘤活性使用四种scfv序列(1c3(seqidno:169)、2a10(seqidno:170)、2c6(seqidno:172)及2f5(seqidno:171)(来自美国专利申请us2009/0297438a1，其内容通过引用整体并入本文))中的一种构建靶向psma的四种人rnacar。将scfv与cd8跨膜结构域和4-1bb和cd3ζ胞内信号传导结构域相连。在琼脂糖凝胶上可视化纯化的rna(图1a)并电穿孔到休眠的人初级t细胞中。在所测试的条件下，所有car具有接近100％的car表达。无论其是人或小鼠psmacar，10μgivtrnacar都达到car表达的最大平均荧光强度(mfi)；因此，10μgivtrna用于进一步的实验(图1b)。car表达在不同的人car中变化，car表达中最高mfi是1c3.bbz。小鼠j591car表达的mfi比1c3.bbz的高4倍；然而，由于抗体来源的种类不同，10μg小鼠j591rnacar也用于进一步的实验。将全长psma克隆到pd-a载体中以获得最佳的rna表达。在琼脂糖凝胶上可视化纯化的rna(图1a)，将其电穿孔到nalm6.cbg或k562肿瘤细胞中，并通过流式细胞术分析psma的表达(图1c)。分别对于nalm6.cbg和k562肿瘤细胞，使用15μg和5μgpsmarna进行进一步的实验。先前构建的pc3.psma.psca.cbg肿瘤细胞具有减少的psma表达(37.5％)(图1c)。对pc3.psma.cbg肿瘤细胞系进行有限稀释，并分离7个单细胞克隆同时组合成新的细胞系pc3.psma.7sc.cbg(图1d)。用psmarna、pc3或pc3.psma.psca.cbg肿瘤细胞电穿孔的nalm6.cbg或k562与各种psmarnacar共培养。进行cd107a测定、基于荧光素酶的ctl测定和elisa测定以确定四种新的人car的功能性。当与psma阳性细胞共培养时，所有四种人psmacar具有与小鼠psmacar，j591等效的脱粒活性(图2a)。然而，四种人psmacar中有三种比j591car对pc3细胞发挥更高非特异性活化(图2a)。与j591car相比，所有四种人car对psma阳性细胞具有相当的细胞毒性和抗肿瘤活性(图2b和图2c)。细胞因子产生是对1c3.bbz、2a10.bbz和2f5.bbzcar具有特异性的psma靶标(图2c)。实施例2：人lentipsmacar特异性靶向psma阳性细胞将四种人psmacar亚克隆到ptrpelenti载体中。用人psmacar转导的初级人t细胞具有不同的car表达水平：1c3.bbz为40％、2a10.bbz为66％、2c6.bbz为50％、和2f5.bbz为6％(图3a)。通过t2a序列(dntgfrβii-j591.bbz)将显性负tgfrβii序列与小鼠j591.bbzcar连接。用psmarna、pc3或pc3.pcma.cbg细胞电穿孔的nalm6.cbg与各种psmalenticar共培养。进行cd107a测定、基于荧光素酶的ctl测定和elisa测定以确定四种新的人psmalenticar的功能性，并与小鼠j591car进行比较。1c3.bbz、2a10.bbz和2f5.bbz在脱粒测定和基于荧光素酶的杀伤测定中与dntgfrβii-j591发挥相似的抗肿瘤活性(图3b和图3c)。就细胞因子产生而言，所有四种人psmalenticar引起特异性il-2和inf-γ产生，但其量在人car中不同(图3d)。实施例3：转换受体或显性负-tgfrβii连接的-人lenticar的构建设计包含pd1的截短的胞外结构域和cd28的跨膜和胞质信号传递结构域的转换受体(pd1.cd28)，并通过t2a序列与每种人psmacar连接。在pd1上的132(小鼠为99)位置从丙氨酸到亮氨酸的点突变增加其与pdl1的亲和力2倍(zhangetal.immunity20,337–347,2004)。因此，第二种形式的转换受体“pd1a132lptm.cd28”(具有截短的pd1的胞外和跨膜结构域和cd28的胞质信号传递结构域)与每种人psmacar连接。显性负tgfrβii序列也亚克隆到每种人psmacar中。进行流式细胞术以检查每种转换受体-car(图4a)和dntgfrβiicar(图4b)的转导效率。对于所有转换受体-car转导的t细胞，观察到不同的car/pd1双阳性群体。人psmalenticar与它们的两个转换受体对应物(counterpart)之间的转导效率相似(图4a)。每个2c6car具有最低的转导效率。对于每种dntgfrβii连接的人psmacar，不存在单独的dntgfrβii群体，但是观察到明显的位移(图4b)。为了检查转换受体的功能，将各种量的pdl1rna(0.5ug、2ug、和5ug)电穿孔到pc3.psma细胞中(图4c)。将用5ugpdl1rna电穿孔的pc3.psma细胞与每种psmacar共培养。在共培养实验之前，将dntgfrβii-j591.bbz标准化至50％的转导效率。当与psma阳性细胞共培养时，四种人psmacar中三种及其转换受体或dntgfrβii对应物显示出与dntgfrβii-j591.bbzcar相当的脱粒活性(图4d、图4e和图4f)。2c6.bbzcar及其相关对应物表达出较低的脱粒活性，这可能是由于转导效率较低所引起的(图4g)。所有四种人psmacar及其转换受体或dntgfrβii对应物对于pc3.psma细胞显示出相似的细胞毒性(图4h)。所有人psmacar均引发与dntgfrβii-j591.bbzcar相当量的细胞因子(图4i)。当与pdl1电穿孔的pc3.psma细胞共培养时，每种转换受体car与其非转换受体或dntgfrβiicar对应物相比，分泌几乎高两倍的il-2(图4i)。实施例4：pc3.psma.7sc异种移植模型选择以下六种人psmacar用于pc3.psma.7sc小鼠异种移植模型：1c3.bbz、pd1cd28.1c3.bbz、2a10.bbz、pd1cd28.2a10.bbz、dntgfrβii-2a10.bbz和dntgfrβii-j591.bbz。通过流式细胞术测试car表达(图5a和图5b)。小鼠j591.bbzlenticar包含在功能性测试中。所有测试的psmacar在cd107a测定中显示相似的脱粒活性(图5c和图5d)，并且在基于荧光素酶的ctl测定中显示相当的杀伤活性，其中2a10.bbz最低和dntgfrβii-j591.bbz最高(图5e)。当与pdl1电穿孔的pc3.psma.7sc细胞共培养时，每种转换受体car与其非转换受体或dntgfrβiicar对应物相比，分泌几乎高两倍的il-2(图5f)。为了确保使用上述人psmacar的安全性，通过定量pcr测试一组初级人细胞(表1)的psma表达(图5g)。所有测试的初级细胞通过nalm6.cbg进行标准化后具有不同的psma表达水平，甚至是pc3细胞，其仅对psmarnacar具有有限的反应性(图2a)而对psmalenticar没有(图5h)(pc3.psma比pc3细胞的psma表达高1800倍)。将hrepc、hsaepc和hpmec人类初级细胞与上述car共培养。进行cd107a和elisa测定。当与hpmec共培养时，所有测试的psmacar具有最小的可检测的脱粒活性(图5h和图5i)。当与hpmec共培养时，与1c3.bbz相比，pd1cd28.1c3.bbz引起il-2增加(图5j)。尽管与pc3.psma.7sc引发的相比，初级人细胞引发的细胞因子水平，特别是hpmec，可忽略不计(图5j与图5f相比)。表1：用于测试psma表达的初级人细胞hrcepc人类肾皮质上皮细胞hn2初级人神经元hnp1人神经元祖细胞hmsc-bm来自骨髓的人间质干细胞hpasmc人肺动脉平滑肌细胞hcm人心肌细胞hob人成骨细胞haosmc人主动脉平滑肌细胞hrepc人肾上皮细胞hpaec人肺动脉内皮细胞kera角质细胞(kerotinocyte)hsaepc人小气道上皮细胞hpmec人肺微血管内皮细胞设计体内nsg小鼠实验7组(每组5只小鼠)来测试上述6种psmacar加上未转导的对照组。将用绿叩头虫转导的2e6pc3.psma.7sc细胞注射到小鼠(i.v.)中，并在28天后，将2e6car阳性转导的t细胞注射到荷瘤小鼠(i.v.)中。在不同时间点进行生物发光成像(bli)：肿瘤注射后第27、34、42、49天(图5k和图5l)。不受任何理论的束缚，该实验结果显示，测试的所有psmacar具有与dntgfrβii.j591.bbz相当的抗肿瘤活性。图6显示了dntgfrii-t2apsma-car构建体的不同结构域，以及ptrpedntgfrii-t2apsmacar载体图。实施例5：通过psmacar-t细胞的体内肿瘤控制转导方案：将从humanimmunologycore获得的大量t细胞(cd4和cd8)稀释至106个细胞/ml，并用cd3/28珠(t细胞扩增剂，invitrogen)以1:3的细胞：珠比进行刺激。在刺激后1天使用3:1的moi进行包装的慢病毒载体的转导并允许其在37℃/5％co2培养箱中扩增。转导功效：通过流式细胞术，使用pe抗-人tcrvβ8抗体(cat#:348104,biolegend)和apc抗-人cd279(pd-1)抗体(cat#:329908,biolegend)评估转导功效。t细胞扩增：从刺激后第3天开始每2天喂食细胞并分裂。在第3天或第4天将t细胞去珠，并在第12天冷冻以备后用。细胞计数：在扩增-休眠循环期间的不同时间点，将细胞轻轻混合并从已知的培养物体积收集细胞的40μl等分试样，并置于具有20mlisotonii稀释剂缓冲液的比色皿(beckmancoulter)中以使用根据cci实验室sop的coultermultisizer3(beckmancoulter)进行计数。这些测定可确定细胞浓度、总细胞数、生长速率及细胞体积，并用于计算稀释体积并确定细胞何时休眠以进行冷冻。il-2和ifn-γ的elisa：洗涤t细胞并以1x106个细胞/ml悬浮在r10培养基中。将每个细胞系的大约0.1ml加入96孔板(corning)的孔中，并在37℃下温育18至20小时。收获上清液并进行elisa。cd107a测定：在含有160μlr/10培养基的96孔板中以1:1的效应子:标靶(e:t)细胞比(105效应子:105标靶)接种细胞。添加抗-cd107a并在37℃下与细胞一同温育1小时，然后添加golgistop并再温育另外的2.5小时。然后添加抗-cd8和抗-cd3抗体并在37℃下温育30分钟。温育后，清洗样品一次并用bdaccuric6进行流式细胞术分析。使用flowjo软体分析数据。pc3-pmsa肿瘤模型：将1e6pc3-pmsa-cbg皮下注射(s.c.)到小鼠中，并在21天后，将慢病毒转导的t细胞静脉内注射(i.v.)到荷瘤小鼠中。在多个时间点进行生物发光成像(bli)和肿瘤测量。结果：产生表2中叙述的序列并测试它们在体内控制肿瘤的能力。表2：psmacar与各种转换受体序列组合构建具有icos或icos.ymnm信号传导结构域和car+pd1(或tim3)转换受体的组合的psmacar，并克隆到慢病毒载体中(参见，表2的序列)。经转导的t细胞中car表达水平对于大多数car构筑体而言是相当的(图7)，并且转换受体被适度表达(图8)。当用psma阳性细胞系pc3.psma或pc3.psma.pd-l1刺激并检查cd107a上调时，具有icos.ymnm信号传递结构域(icosymnm)的psmacar与野生型icos(icos)或4-1bb(41bb)car相比显示显著更高的cd107a表达(图9)。icos和icos.ymnmpsmacar的粒酶b表达类似于4-1bbpsmacar(图10)。当用表达pd-l1的pc3.psma细胞刺激时，与包括icos、icos.ymnm或4-1bb的psmacar共转导的pd1转换受体的细胞因子产生(il-2和ifn-γ)显著更高(图11a和图11b)。图12显示了携带pc3-psma.cbg诱导的肿瘤的nsg小鼠以所示car转导的t细胞治疗至多86天(图12a)，和至多151天(图12b)的生物发光成像的定量结果。图13显示携带pc3-psma.cbg诱导的肿瘤的nsg小鼠以所示car转导的t细胞治疗至多164天的肿瘤尺寸。如所示，icos(2f5.icosz)和icos.ymnmpsmacar(2f5.icoszymnm)均显示出比4-1bbpsmacar(2f5.bbz)更差的肿瘤控制。pd1-cd28转换受体改善具有4-1bb共刺激结构域(pd1.cd28.2f5.bbz)的psmacar，但没有改善icos(pd1cd28.2f5icosz)或icos.ymnm(pd1cd28.2f5icoszymnm)的psmacar。与4-1bbpmsacar相比，pd1.cd28.2f5.bbz和pd1cd28.2f5icoszymnm均显示较差的肿瘤控制。当这些基于icos的car与具有4-1bb信号传递结构域(pd1*bb)的高亲和力pd1转换受体共同递送至t细胞时，可以像4-1bbpmsacar一样有效地控制肿瘤。如图14a至14f所示，t细胞与icos.ymnmcar和具有4-1bb信号传导结构域的pd1转换受体(pd1*bb.2f5icoszymnm)共同递送消除了肿瘤。图14g按肿瘤控制能力的顺序提供了t细胞的列表。实施例7：psmacar-t细胞共表达pd1至cd28转换或tgfβ受体ii至cd28转换的双特异性抗体设计使用可以结合pd-l1(10a5、13g4和1b12，参见，如，pct公开号wo2007005874a2)或tgfβ受体ii(atgfbrii-1和atgfbrii-3(tgfb1和tgfb3，参见，如，美国专利号8,147,834)和抗-cd28scfv(1412,参见，如，美国专利号7,585,960)的scfc的五种双特异性抗体，并通过pcr合成基因。将序列验证的dna克隆到基于pgem.64a的rna体外转录载体，从而产生pgem.atgfbr-1-1412和pgem.atgfbr-3-1412。参见例如pct公开号wo2016122738a1。产生psmacar-t细胞，其共表达选自上面描述的双特异性抗体。实施例8：制造和施用临床cart-psma-tgfβrdn自体t细胞根据临床细胞和疫苗生产设施(cvpf)标准操作方案(sop)，如下所描述进行cart-psma-tgfβrdn研究性细胞产物制造、最终配制、测试和标记。cvpf是宾夕法尼亚大学病理学和检验医学系的输血医学和治疗病理学部门内一个单位。在该部门内，除了cvpf和单采血液成分术设施外，还有一个单独的造血干细胞处理实验室，负责骨髓和外周血干细胞产品，主要致力于支持临床造血干细胞移植服务。cvpf是一个注册的hct设施，并获得了细胞疗法认证协会(fact)的认证。dynabeadscd3/c28ctstm(以前称为clinexvivo)珠用于t细胞活化和扩增。cart-psma-tgfβrdn研究性产品制造是从单采白细胞成分术产物开始的。基于beckmancoultermultisizer和bdfacscalibur装置评估的单采白细胞成分术产物的构成，出现以下情况：通过在terumobctelutra上的逆流离心淘洗清除单核细胞，其使用一次性封闭式系统一次性装置进行，使用半自动封闭式系统装置haemoneticscellsaver5的洗涤步骤，和/或pbmc的暗黄(buffy)部分的ficoll分离。在第0天，用dynabeadscd3/cd28cts珠活化t淋巴细胞开始cart-psmatgfβrdn的制造过程。在第1天以总最终moi添加psma-tgfbriidncarlv载体。在第1天和第3天之间发生载体转导。在第3天，洗涤细胞并更换培养基。允许培养物继续在gewave生物反应器系统中进行扩增。在培养的最后一天，收获细胞并在收获前使用cellsaver进行浓缩，将细胞产物放置于baxtermaxsep上以去除dynabeadscd3/cd28cts珠。去除珠后，使用haemoneticscellsaver5洗涤细胞扩增物，以去除残留的载体、病毒颗粒和细胞碎片。将cart-psma-tgfβrdn细胞重悬浮于含有31.25％浆细胞-a、31.25％葡萄糖5％、0.45％nacl、1％葡聚糖40和5％葡萄糖、5％人血清白蛋白和7.5％dmso的冷藏保存培养基中。使用控制速率的冷冻机将细胞在cryostore乙酸乙烯酯(eva)(origenbiomedical)或等效透明袋中冷冻。冷藏保存的cart-psma-tgfβrdn：每个输液袋含有～10至50ml的细胞。冷藏保存的细胞也以与输注剂量相同的细胞浓度的小等分试样保留，并用作岗哨小瓶(sentinelvial)，用于在输注之前进行生存力和内毒素测试，和用于稳定性测试。单采白细胞成分术收集和细胞分离/富集：在宾夕法尼亚大学医院(hup)的单采血液成分术单位通过单采白细胞成分术收集自体外周血淋巴细胞。在进入研究之前从患者收集的冷藏保存的历史单采血液成分术产品可用于cart-psma-tgfβrdn细胞制造。如果使用，样品必须在经过适当认证的单采血液成分术中心收集，且产物必须满足足够的单核细胞产率。在cobespectra单采血液成分术系统或等效系统上处理大约10-15l血液以获得约5x109个白细胞的群体。除了方案中提供的筛选测试要求之外，来自所有单采血液成分术供体的血液都要经过由美国红十字会国家测试实验室进行的传染病测试。将单采血液成分术产物在绝缘容器中运输至cvpf，并在接收时记录温度。取出样品用于细菌和真菌培养物，通过流式细胞术的实时表型分析，以及研究和相关研究目的。将单采血液成分术产物冷藏保存或通过淘洗处理。在淘洗或细胞洗涤后，在coultermultisizerm3/m4上确定细胞数并通过台盼蓝染料排除测定法确定生存力。将经过淘洗的产物冷藏保存或进行进一步处理。将冷藏保存的单采血液成分术或淘洗产物在培养前解冻并洗涤以去除冷藏保存培养基。然后通过1)洗涤和接种经淘洗的淋巴细胞，2)用cd3/cd28珠进行正选择，或3)基于ficoll的梯度分离进行进一步的t细胞选择来处理这些产物。培养开始和扩增：在静态组织培养烧瓶中用dynabeadscd3/cd28cts刺激经富集的淋巴细胞，以补充有5％人ab血清、2mml-glutamax、20mmhepes、1mm丙酮酸钠、1％mem维生素必需混合物、10mmn-乙酰半胱氨酸和100iu/mlil-2的xvivo-15培养基中(修饰的x-vivo15培养基)的8x105至1x106个细胞的合适范围。以珠与细胞3:1的比添加珠。在培养的第5天，如果达到可接受的细胞数，则将细胞转移到wave2/10eh生物反应器中以扩增至合适的细胞数，用于收获、电穿孔、取样和最终配制。在培养的最后一天，收获细胞并使用cellsaverwash系统浓缩。在收获之前，将细胞产物置于baxtermaxsep上以去除抗cd3/cd28磁性微珠。收获后，将经扩增的t细胞以2x106个细胞/ml的浓度重悬浮在补充有5％人ab血清的x-vivo培养基中。将细胞放置在37℃培养箱中过夜。cart-psma-tgfbrdn剂量配制物：对于一个组别，剂量配制物以1-3x107/m2cart-psma-tgfbrdn细胞的剂量开始，和对于其他组别，剂量配制物以1-3x108/m2的剂量开始。给药基于抗psmacar的表达。总剂量配制为单剂量。最终配制物：温育后，在去除所有释放测试样品和档案后，将细胞重悬浮在含有31.25％浆细胞-a、31.25％葡萄糖右旋糖(5％)的nacl溶液(0.45％)、7.5％dmso、5％人血清白蛋白和1％低分子量葡聚糖(lmd)的不溶性冷藏保存培养基中。产物施用：细胞解冻：由经过培训的人员使用水浴或维持在36℃至38℃的类似装置在cvpf或床边解冻细胞。当容器连接到i.v.管时，容器中不应留下冷冻块。如果cart-psma-tgfβrdn细胞产物表现出有破损或泄漏的袋子、或者受到损害，则不输注，并返回cvpf。施用：输注在ctrc的一个隔离室或宾夕法尼亚大学医院的其他地方使用免疫抑制患者的预防措施进行。在输注之前，两个个体在受试者存在的情况下独立地验证关于输注产物标签的信息，并确认该信息与参与者正确匹配。在解冻后约30分钟内输注细胞。通过外周静脉(优选的)或中央静脉将cart细胞静脉输注到18号静脉内导管中。使用macrodrip静脉内管通过重力(即，没有输注泵)以约～10ml/分钟的速率通过具有3向旋塞的乳胶游离y型输血套输注cart细胞。白细胞减少过滤器不用于输注cart细胞产物。如果受试者有过敏反应，或严重的低血压危症或对输注的任何其他反应，则在输注期间可获得紧急医疗设备(即紧急推车)。在输注之前和之后测量生命体征(温度、呼吸速率、脉搏、血压和通过脉搏血氧仪的氧饱和度)。如果受试者的生命体征不能令人满意和稳定，则至少每小时或临床指示持续监测生命体征直至稳定。在管理受试者的医生确定受试者处于令人满意的状态后，受试者可出院。实施例9：cart-psma-tgfβrdn临床试验设计该方案测试了，单独或在cart-psma-tgfβrdn细胞之前三天施用中等剂量的环磷酰胺进行淋巴细胞清除后静脉内施用2个剂量水平的cart-psma-tgfβrdn细胞的安全性。剂量递增遵循3+3设计。将cart-psma-tgfβrdn细胞永久性修饰以针对psma蛋白质，其具有融合至4-1bb和tcrζ的信号传导结构域的抗-psmacar。研究群体包括患有去势抵抗性前列腺癌的患者，其具有淋巴结、内脏或骨转移的放射线拍照证据。所有患者在用至少一种标准17α裂解酶抑制剂或第二代抗雄激素疗法治疗后其疾病必须有进展。第一名患者给药的日期是2017年8月31日。作为知情同意的一部分，要求受试者允许测试其肿瘤的psma作为适格标准之一。优选地在新鲜肿瘤活组织检查中评估psma的表达；然而，如果活组织检查不可行或临床上不合适，则使用来自最近转移组织活组织检查的归档组织来确定在先前90天内是否获得适格性。有资格参加的患者为确认≥10％的肿瘤细胞具有psma表现的且符合所有其他入选标准。组别1受试者(n＝3或6)在第0天接受单剂量的1-3x107/m2慢病毒转导的cart-psma-tgfβrdn细胞，且没有任何调整化疗方案。如果制造的cart细胞的数目不符合预先规定的1x107/m2细胞的最小输注剂量，则不施用剂量，并在研究中替换受试者。如果出现1个dlt/3受试者，则研究在该剂量水平下登记额外3个受试者。如果出现0个dlt/3受试者或1个dlt/6受试者，则研究进展至组别2。如果2个dlt/3受试者以1-3x107/m2细胞的剂量出现，则停止该组别的登记并且将剂量降低10倍至1-3x106个细胞/m2(组别-1)。在这种情况下，最多6个受试者在组别-1中登记。组别2受试者(n＝3或6)在第0天接受单剂量的1-3x108/m2慢病毒转导的cart-psma-tgfβrdn细胞，且没有任何调整化疗方案。如果制造的cart细胞数量不符合方案规定的最少1x108/m2细胞，但满足至少1x107/m2的最低剂量要求，则受试者接受剂量但不包括在组别2的dlt评估中。该受试者将被替换为在该剂量下的dlt评估。如果制造的cart细胞的数量不符合预先规定的剂量，如组别1所概括，则不施用剂量，并且在研究中替换受试者。如果出现1个dlt/3受试者，则该研究在该剂量水平下登记另外3个受试者。如果出现0个dlt/3受试者或1个dlt/6受试者，则该研究进展至组别3。如果出现2个dlt/3受试者，则停止研究并宣布最大耐受剂量(mtd)。组别1和组别2用于鉴定cart-psma-tgfβrdn细胞的mtd。mtd定义为出现0/3或1/6dlt的最高剂量。组别3受试者(n＝3或6)在第0天接受慢病毒转导的cart-psma-tgfβrdn细胞以mtd的单次输注，然后在cart细胞前4天(第-3±1天)施用单剂量的1.0克/m2的环磷酰胺。如果出现0个dlt/3受试者，则研究登记额外的3个患者以确认耐受性。如果出现1个dlt/3受试者，则研究以该剂量水平登记额外3个受试者。如果最初的三个受试者中的两个经历dlt，则在cart细胞前至多4天(第-3±1天)施用淋巴清除性化疗的剂量减少至500mg/m2。连续招募受试者。交错输注以允许评估组别进展、扩增或剂量降低的dlt。每个组别中前两个受试者的输注错开28天；第二个受试者直到第一个受试者输注后28天才输注。每个组别中的第2和第3个受试者被输注并且平行追踪，但仅在该组别中的第1个受试者完成第28天的访问而在没有dlt的情况下才开始。dlt定义为t细胞输注的28天内发生的与t细胞方案至少可能相关的任何新的3级或更高级的不利事件。如果在以剂量水平治疗的前3个受试者中发生1个dlt，则研究以该剂量水平登记另外3个受试者。如果出现2个dlt/3受试者，则停止研究并宣布最大耐受剂量，除了组别1，其中发生10倍剂量降低。如果在该剂量水平下0个dlt/3受试者或1个dlt/6受试者，则研究进展到下一个组别。对于组别3，如果最初的三个受试者中的两个经历dlt，则另外三个患者在cart细胞之前至多4天(第-3±1天)施用的淋巴细胞清除性化疗的剂量减少至500mg/m2。否则，如果在组别3中出现0-1个dlt/3受试者，则该研究登记额外3个患者以确认耐受性。对受试者进行安全性评估和研究评估。为了安全性评估，受试者在第1、3、7、10、14、21和28天返回以研究追踪。在第28天(±5)，用胸部/腹部/骨盆的ct、骨扫描和血清psa进行疾病分期。在第28天进行这种早期成像评估的原因是为了评估全身炎性作用并监测cart-psma-tgfβrdn细胞预期归巢(homing)时的疾病状态。在第3个月和第6个月进行重复疾病评估(包括成像)并且此后作为护理标准。如果受试者在第3个月和/或第6个月的4周内具有相关的成像数据(ctabd/骨盆、mriabd/骨盆、骨扫描)作为其护理标准的一部分，则在第3个月和/或第6个月不再重复。不良事件报告在同意时开始，并持续到受试者结束研究之前。在研究期间，受试者不断重新评估急性和累积毒性的证据。从主要追踪阶段中断后，受试者从他们的cart-psma-tgfβrdn输注进入长达5年的追踪期。在长期追踪期间，监测受试者可能与施用cart-psma-tgfβrdn细胞相关的延迟性不利事件。在限定的时间点获得外周血液样品以监测安全和功效的测量。还可以将为临床适应症获得的额外的血液和组织样品(如，流体、组织活组织检查)送去进行研究分析。在获得组织或体液的任何时间(例如，胸水或腹水的引流)，将否则被丢弃的流体样品用于研究目的。这些研究包括但不限于通过q-pcr进行的cart-psma-tgfβrdn细胞持久性研究和使用基于luminex的细胞因子和趋化因子板的炎性标记评估。在非预期的ae情况下，收集额外的血液和组织用于研究分析，集中于评估输注的cart-psma-tgfβrdn细胞的非预期事件的潜在因果关系。在一周内两次收集用于研究的额外样品不超过3汤匙血液，并且每月进行一次组织样品收集程序。纳入标准：1.转移性去势抵抗性前列腺癌2.通过对活组织检查的组织进行免疫组织化学分析证实，≥10％的表达psma的肿瘤细胞。3.骨转移性疾病和/或可测量的非骨转移性疾病(淋巴结或内脏)的放射线拍照证据4.患者>18岁5.ecog的表达状态为0～16.充分的器官功能，定义如下：a.血清肌酸酐≤1.5mg/dl或肌酸酐清除率≥60cc/minb.血清总胆红素<1.5xulnc.血清alt/ast<2xuln7.研究登记后4周内有适当的血液学特征，限定如下：a.hgb>10g/dlb.plt>100k/ulc.anc>1.5k/ul注意：受试者不得依赖输血8.进展性去势抵抗性前列腺癌的证据，定义如下：a.使用或不使用雄激素剥夺疗法的睾酮的去势水平(<50ng/ml)b.在研究登记前的12周内，有以下一种进展性疾病的证据：i.依据recist1.1标准的软组织进展ii.骨扫描中具有2或更多新病灶的骨疾病进展(根据pcwg2标准)iii.血清psa增加至少25％且最低点绝对增加2ng/ml或更多(根据pcwg2标准)9.先前已经用至少一种标准17α裂解酶抑制剂或第二代抗雄激素疗法治疗转移性去势抵抗性前列腺癌10.提供书面知情同意书11.具有生殖潜力的受试者必须同意使用可接受的避孕方法。排除标准：1.先前治疗使用基于免疫的疗法治疗前列腺癌，包括癌症疫苗疗法(诸如sipuleucelt、prostvac)、免疫检查点抑制剂、镭-223和免疫缀合物疗法2.在过去5年内有活跃的非治愈性非前列腺原发性恶性肿瘤的病史3.需要长期使用全身性皮质类固醇治疗的受试者4.已接受>3种先前疗法治疗去势抵抗性前列腺癌的受试者(不包括促黄体生成激素释放激素激动剂或拮抗剂，或一代抗雄激素治疗)。这包括在非去势抵抗环境中接受紫杉烷的受试者。5.根据纽约心脏病协会分类为iii/iv级心血管疾病受试者(见附件2)6.具有影响脊髓功能的症状性脊椎转移的受试者(由临床病史、理学检查或mri成像确定)7.需要免疫抑制治疗的活性自体免疫疾病的历史8.持续或活性感染的患者。9.对研究产物赋形剂(人血清白蛋白、dmso和葡聚糖40)有过敏或过敏的历史10.活性乙肝、丙肝或hiv感染。实施例10：1期临床安全性数据截至2018年7月25日，总共输注了6名受试者，并且两名受试者仍在研究中。在组别1中输注3名受试者，在组别2中输注3名受试者。因此，组别2已满员。与组别1相比(contract)，在组别2中输注的所有三个受试者都经历了细胞因子释放综合征(crs)：两个受试者具有3级crs以及一个受试者具有1级crs，所有都在cart细胞输注12小时内发生。这些毒性按照方案/机构指南进行管理并得到解决。因此，组别2在没有dlt的情况下完成。研究现场启动访问于2017年2月22日星期三举行，该研究于2017年3月8日启动。截至2018年7月25日，临床现场同意了8名受试者。在同意的8名受试者中，有1名筛选失败、1名受试者在治疗前退出，6名受试者进行输注。表3显示了筛选的受试者的人口统计学汇总(n＝8)。。表3：筛选的受试者的人口统计学n/a＝不适用*长期追踪期间发生死亡。因此，此事件不符合pdae的要求，并且确定与ip无关。表4显示了输注的受试者的当前方案状态汇总(n＝6)。表4：输注的受试者的当前方案状态表5显示了经输注的受试者的偏差或例外汇总(n＝6)。表5：经输注的受试者的偏差或例外表6显示了输注的受试者中输注日期和剂量汇总(n＝6)。表6：输注的受试者中psma-tgfβrdn输注日期和剂量表7是输注的受试者的疾病应答汇总(n＝6)。表7：输注的受试者的疾病应答ne＝不可评价pd＝进展性疾病sd＝稳定疾病待定＝受试者还没有达到该时间点未评估＝在该1时间点没有进行评估n/a＝不适用/在该时间点1之前受试者终止主要跟踪。表8是输注的受试者的血清psa水平汇总(n＝6)。表8：输注的患者的血清psa水平(以ng/ml为单位提供数据)n/a＝不适用￥＝受试者于2017/11/1进入ltfu；在2017/11/2绘制第2个月psa---＝没有关于此受试者的计划外数据待定＝受试者尚未达到此时间点表9是显示通过qpcr对输注的受试者在外周血中标记的psma-tgfβrdn细胞的汇总(n＝6)。表9：通过qpcr对输注的受试者在外周血中标记的psma-tgfβrdn细胞(以拷贝/微克基因组dna为单位提供数据)nd＝未检测到n/a＝不适用–在该访问之前受试者终止主要跟踪待定＝受试者仍没有达到该时间点未收集＝没有收集研究样品进行分析还没有结果＝样品还没有被测试表10是显示通过qpcr对输注的受试者在其他组织中标记的psma-tgfβrdn细胞的汇总(n＝6)。表10：通过qpcr对输注的受试者在其他组织中标记的psma-tgfβrdn细胞(以拷贝/微克基因组dna为单位提供数据)ffpe＝福尔马林固定、石蜡包埋bmbmx＝骨髓活组织检查bx＝活组织检查nd＝未检测到表11是显示通过免疫组织化学确定的登记的受试者psma阳性肿瘤细胞百分比的汇总(n＝7)。表11：登记的受试者psma阳性肿瘤细胞百分比na＝未指定nd＝未检测到实施例11：psma导向的/tgfβ不敏感的car-t细胞在转移性去势抵抗性前列腺癌中的1期临床试验背景：利用car-t细胞的过继性免疫疗法具有治疗癌症的转化潜力。这些治疗在前列腺癌中成功的主要挑战是免疫抑制微环境，包括肿瘤浸润后重新导向的t细胞遇到的高水平tgfβ。重要的是，使用显性负tgfβ受体(tgfβrdn)可以在t细胞中抑制tgfβ的这些免疫抑制功能，从而增强抗肿瘤免疫性。在体内散布的肿瘤模型中，tgfβrdn在psma导向的car-t细胞上的共表达导致t细胞增殖的增加、细胞因子分泌的增强、长期持久性和更大的肿瘤根除诱导。过继性肿瘤抵抗的机制尚不清楚。图15显示了cart-psma-tgfβrdn细胞在体内散布的肿瘤模型中的功效。图15a是显示cart-psma-tgfβrdn细胞在42天共培养和用表达psma的肿瘤细胞的重复刺激下相对于cart-psma表现出增强的抗原特异性增殖的图。图15b是显示体内cart-psma-tgfβrdn细胞与cart-psma相比显示出显著增加了肿瘤减少的图，如通过每周bli成像测量以评估肿瘤负担。图15c是显示每周bli评估的肿瘤的位置和全身负担的照片。图15中使用的缩写：pbbz＝car-tpsma；dntgfbr2-t2a-pbbz＝cart-psma-tgfβrdn；19bbz＝抗cd19car。研究设计：研究概述：进行人中首次1期临床试验以评估慢病毒转导的psma导向/tgfβ不敏感car-t细胞(cart-psma-tgfβrdn)在治疗有难治的转移性去势抵抗性前列腺癌(crpc)(nct03089203)的男性中的安全性和初步功效。在初步剂量递增组别中，患者接受单剂量的1-3x107/m2(组别1)或1-3x108/m2(组别2)cart-psma-tgfβrdn细胞，而没有无3+3设计中的淋巴细胞清除性化疗。在组别3中，患者在用环磷酰胺300mg/m2和氟达拉滨30mg/m2进行淋巴细胞清除性化疗3天后接受最大耐受剂量(mtd)的cart-psma-tgfβrdn细胞。所有治疗的患者在基线时以及car-t细胞输注后+10天接受转移性肿瘤活组织检查。关键适格标准：转移性crpc，先前使用至少一种第二代雄激素信号传导抑制剂(阿比特龙或恩杂鲁胺)治疗；通过ihc对转移性组织活组织检查时发现≥10％的肿瘤细胞表达psma；转移性疾病(骨或淋巴结/内脏)的放射线拍照证据；转移性crpc治疗≤4线。研究方案：图16显示了在该临床试验中使用的研究方案。相关性分析：cart-psma-tgfβrdndna的定量pcr在连续时间点进行以评估car-t扩增和外周血中的持久性以及向标组织的运输。通过免疫和炎性因子的luminex分析评估外周血液中cart-psma-tgfβrdn细胞的生物活性。在连续时间点收集循环肿瘤材料并与临床应答相关联。研究状态和初步发现：6名患者接受指定剂量水平的cart-psma-tgfβrdn细胞输注(组别1，n＝3；组别2，n＝3)。所有cart-psma-tgfβrdn输注产品均符合目标转导效率。在初步剂量递增中未观察到剂量限制性毒性。通过cart-psma-tgfβrdndna的qpcr评估car-t细胞动力学证实了外周血t细胞的扩增(图17)，以及对治疗后肿瘤活组织检查中的肿瘤组织运输(表17)。表17：cart-psma-tgfβrdn细胞运输：在输注的受试者的组织活组织检查样品中的qpcr检测*拷贝/uggdnaffpe＝福尔马林固定、石蜡包埋nd＝未检测到在组别2中，两名患者发展出预期的3级细胞因子释放综合征(crs)，这是car-t疗法的生物学活性的关键标记，并且一名患者发展为需要皮质类固醇的3级car-t神经毒性。炎性细胞因子(il-6、il-15、il-2、ifnγ)和铁蛋白的显著增加与所有3级crs事件相关(受试者32816-06：图18a；和受试者32816-07：图18b)。所有crs事件用托珠单抗(抗5il6r)救援可快速解决。组别3登记(mtd与淋巴细胞清除性化疗)于2018年9月开始。实施例12：组别1和2观察和案例研究图19显示了组别1和组别2患者中前列腺特异性抗原(psa)应答的图。受试者32816-07：74岁患有转移性去势抵抗性前列腺癌(mcrpc；初步诊断：2014年5月)。在psma-tgfβrdncart输注后几小时观察到发烧至103f(无淋巴细胞清除)。在psma-tgfβrdncart输注后约6小时，观察到低血压，最低点为83/44mmhg。在输注psma-tgfβrdncart后第二天用类晶体输注(在icu入院期间不需要药理学管理)和托珠单抗应付低血压。在psma-tgfβrdncart输注后，在患者32816-07中观察到细胞因子综合征(crs)(图20a)。在图20a中，左侧y轴表示外周血中psma-tgfβrdncart水平，单位为拷贝/ug基因组dna(32816-07)，右侧y轴表示il-6水平，单位为pg/ml(il6)。crs伴有短暂的psa降低(图20b)。在图20b中，左侧y轴表示c-反应性蛋白(crp)的血清水平，单位为mg/l，右侧y轴表示铁蛋白的血清水平，单位为ng/l。组别1和2中的psma阳性ctc观察：表18显示了在不同时间点在每个受试者中检测到的psma阳性循环肿瘤细胞(ctc)的数目的汇总，其数据在图21中绘出。表18：组别1和2中psma-阳性ctc本文引用的各篇和每篇专利、专利申请和出版物的公开均以引用的方式全部并入本文中。虽然本发明已参照具体实施方式公开，但显而易见，本发明的其他实施方式和变型可以由本领域技术人员在不脱离本发明的真正精神和范围的情况下设计。所附权利要求旨在被解释为包括所有此类实施方式和等效变型。序列表<110>宾夕法尼亚大学董事会赵阳兵s•h•s•林x•刘a•丘<120>前列腺特异性膜抗原car及其使用方法<130>046483-7183wo1(01880)<150>62/639,321<151>2018-03-06<160>236<170>patentinversion3.5<210>1<211>5<212>prt<213>人工序列<220><223>接头<220><221>重复序列<222>(1)..(5)<223>重复序列n次，其中n表示至少为1的整数<400>1glyserglyglyser15<210>2<211>4<212>prt<213>人工序列<220><223>接头<220><221>重复序列<222>(1)..(4)<223>重复序列n次，其中n表示至少为1的整数<400>2glyglyglyser1<210>3<211>5<212>prt<213>人工序列<220><223>接头<220><221>重复序列<222>(1)..(5)<223>重复序列n次，其中n表示至少为1的整数<400>3glyglyglyglyser15<210>4<211>4<212>prt<213>人工序列<220><223>接头<400>4glyglysergly1<210>5<211>5<212>prt<213>人工序列<220><223>接头<400>5glyglyserglygly15<210>6<211>5<212>prt<213>人工序列<220><223>接头<400>6glyserglysergly15<210>7<211>5<212>prt<213>人工序列<220><223>接头<400>7glyserglyglygly15<210>8<211>5<212>prt<213>人工序列<220><223>接头<400>8glyglyglysergly15<210>9<211>5<212>prt<213>人工序列<220><223>接头<400>9glysersersergly15<210>10<211>5<212>prt<213>人工序列<220><223>接头<400>10glyglyglyglyser15<210>11<211>15<212>prt<213>人工序列<220><223>接头<400>11glyglyglyglyserglyglyglyglyserglyglyglyglyser151015<210>12<211>45<212>dna<213>人工序列<220><223>接头<400>12ggtggcggtggctcgggcggtggtgggtcgggtggcggcggatct45<210>13<211>237<212>prt<213>小家鼠<400>13aspilevalmetthrglnserhislysphemetserthrservalgly151015aspargvalserileilecyslysalaserglnaspvalglythrala202530valasptrptyrglnglnlysproglyglnserprolysleuleuile354045tyrtrpalaserthrarghisthrglyvalproaspargphethrgly505560serglyserglythraspphethrleuthrilethrasnvalglnser65707580gluaspleualaasptyrphecysglnglntyrasnsertyrproleu859095thrpheglyalaglythrmetleuaspleuly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