(3R,5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-羟甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3,5-二羟基庚酸半钙盐的制备方法、用于其的中间体及中间体的制备方法与流程

文档序号:24573002发布日期:2021-04-06 12:18阅读:来源:国知局

技术特征:

1.用于制备(3r,5r)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-羟甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3,5-二羟基庚酸半钙盐的方法,所述方法包括:

(1a)使下述化学式a-1的化合物与下述化学式b的化合物反应,以制备下述化学式c的化合物;

(1b)使所述化学式c的化合物脱保护,以制备下述化学式d的化合物;

(1c)使所述化学式d的化合物与下述化学式e的化合物反应,以制备下述化学式f-1的化合物;

(1d)使所述化学式f-1的化合物脱保护,以制备下述化学式g的化合物;以及

(1e)由所述化学式g的化合物制备下述化学式1的化合物:

[化学式a-1]

[化学式b]

[化学式c]

[化学式d]

[化学式e]

[化学式f-1]

[化学式g]

[化学式1]

其中,

p为r1-o-r2-、r3r4r5si-、r6r7r8c-或r9-c(=o)-,

r1和r2各自独立地为c1-c6烷基,或彼此结合形成五元至七元环,

r3、r4和r5各自独立地为c1-c6烷基或c6-c12芳基,

r6、r7和r8各自独立地为h、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基或c6-c12芳基{所述c6-c12芳基中的至少一个h可被c1-c6烷氧基取代},

r9为c1-c6烷基或c6-c12芳基,并且

r为c1-c6烷基。

2.根据权利要求1所述的方法,其中p为r6r7r8c-。

3.用于制备(3r,5r)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-羟甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3,5-二羟基庚酸半钙盐的方法,所述方法包括:

(2a)使下述化学式a-1的化合物与下述化学式b的化合物反应,以制备下述化学式c的化合物;

(2b)使所述化学式c的化合物与下述化学式e的化合物反应,以制备下述化学式f-2的化合物;

(2c)使所述化学式f-2的化合物脱保护,以制备下述化学式g的化合物;以及

(2d)由所述化学式g的化合物制备下述化学式1的化合物:

[化学式a-1]

[化学式b]

[化学式c]

[化学式e]

[化学式f-2]

[化学式g]

[化学式1]

其中,

p为r1-o-r2-、r3r4r5si-、r6r7r8c-或r9-c(=o)-,

r1和r2各自独立地为c1-c6烷基,或彼此结合形成五元至七元环,

r3、r4和r5各自独立地为c1-c6烷基或c6-c12芳基,

r6、r7和r8各自独立地为h、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基或c6-c12芳基{所述c6-c12芳基中的至少一个h可被c1-c6烷氧基取代},

r9为c1-c6烷基或c6-c12芳基,并且

r为c1-c6烷基。

4.根据权利要求3所述的方法,其中p为r3r4r5si-。

5.用于制备(3r,5r)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-羟甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3,5-二羟基庚酸半钙盐的方法,所述方法包括:

(3a)使下述化学式a-2的化合物与下述化学式b的化合物反应,以制备下述化学式d的化合物;

(3b)使所述化学式d的化合物与下述化学式e的化合物反应,以制备下述化学式f-1的化合物;

(3c)使所述化学式f-1的化合物脱保护,以制备下述化学式g的化合物;以及

(3d)由所述化学式g的化合物制备下述化学式1的化合物:

[化学式a-2]

[化学式b]

[化学式d]

[化学式e]

[化学式f-1]

[化学式g]

[化学式1]

其中r为c1-c6烷基。

6.由下述化学式a-1表示的化合物:

[化学式a-1]

其中,

p为r1-o-r2-、r3r4r5si-、r6r7r8c-或r9-c(=o)-,

r1和r2各自独立地为c1-c6烷基,或彼此结合形成五元至七元环,

r3、r4和r5各自独立地为c1-c6烷基或c6-c12芳基,

r6、r7和r8各自独立地为h、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基或c6-c12芳基{所述c6-c12芳基中的至少一个h可被c1-c6烷氧基取代},并且

r9为c1-c6烷基或c6-c12芳基。

7.根据权利要求6所述的化合物,其中所述p为四氢吡喃基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三苯甲基、甲氧基苯基二苯基甲基、双(甲氧基苯基)苯基甲基、苄基、对甲氧基苄基、二甲氧基苄基或苯甲酰基。

8.用于制备由化学式a-1表示的化合物的方法,所述方法包括:

(sa-1)使下述化学式a-1的化合物与p-x反应,以制备下述化学式a-2的化合物;

(sa-2)由所述化学式a-2的化合物制备下述化学式a-3的化合物;以及

(sa-3)使所述化学式a-3的化合物与下述化学式a-4的化合物反应,以制备下述化学式a-1的化合物:

[化学式a-1]

[化学式a-2]

[化学式a-3]

[化学式a-4]

[化学式a-1]

其中,

p为r1-o-r2-、r3r4r5si-、r6r7r8c-或r9-c(=o)-,

r1和r2各自独立地为c1-c6烷基,或彼此结合形成五元至七元环,

r3、r4和r5各自独立地为c1-c6烷基或c6-c12芳基,

r6、r7和r8各自独立地为h、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基或c6-c12芳基{所述c6-c12芳基中的至少一个h可被c1-c6烷氧基取代},

r9为c1-c6烷基或c6-c12芳基,

r10为c1-c6烷基;并且

x为卤素。

9.由下述化学式a-2表示的化合物:

[化学式a-2]

10.用于制备由化学式a-2表示的化合物的方法,所述方法包括:

(sa-1)使下述化学式a-1的化合物与p-x反应,以制备下述化学式a-2的化合物;

(sa-2)由所述化学式a-2的化合物制备下述化学式a-3的化合物;

(sa-3)使所述化学式a-3的化合物与下述化学式a-4的化合物反应,以制备下述化学式a-1的化合物;以及

(sa-4)使所述化学式a-1的化合物脱保护,以制备下述化学式a-2的化合物:

[化学式a-1]

[化学式a-2]

[化学式a-3]

[化学式a-4]

[化学式a-1]

[化学式a-2]

其中,

p为r1-o-r2-、r3r4r5si-、r6r7r8c-或r9-c(=o)-,

r1和r2各自独立地为c1-c6烷基,或彼此结合形成五元至七元环,

r3、r4和r5各自独立地为c1-c6烷基或c6-c12芳基,

r6、r7和r8各自独立地为h、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基或c6-c12芳基{所述c6-c12芳基中的至少一个h可被c1-c6烷氧基取代},

r9为c1-c6烷基或c6-c12芳基,

r10为c1-c6烷基,并且

x为卤素。

11.由下述化学式c表示的化合物:

[化学式c]

其中,

p为r1-o-r2-、r3r4r5si-、r6r7r8c-或r9-c(=o)-,

r1和r2各自独立地为c1-c6烷基,或彼此结合形成五元至七元环,

r3、r4和r5各自独立地为c1-c6烷基或c6-c12芳基,

r6、r7和r8各自独立地为h、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基或c6-c12芳基{所述c6-c12芳基中的至少一个h可被c1-c6烷氧基取代},并且

r9为c1-c6烷基或c6-c12芳基。

12.用于制备由化学式c表示的化合物的方法,所述方法包括:

使下述化学式a-1的化合物与下述化学式b的化合物反应,以制备下述化学式c的化合物:

[化学式a-1]

[化学式b]

[化学式c]

其中,

p为r1-o-r2-、r3r4r5si-、r6r7r8c-或r9-c(=o)-,

r1和r2各自独立地为c1-c6烷基,或彼此结合形成五元至七元环,

r3、r4和r5各自独立地为c1-c6烷基或c6-c12芳基,

r6、r7和r8各自独立地为h、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基或c6-c12芳基{所述c6-c12芳基中的至少一个h可被c1-c6烷氧基取代},并且

r9为c1-c6烷基或c6-c12芳基。

13.由下述化学式d表示的化合物:

[化学式d]

14.用于制备由化学式d表示的化合物的方法,所述方法包括:

使下述化学式a-2的化合物与下述化学式b的化合物反应,以制备下述化学式d的化合物:

[化学式a-2]

[化学式b]

[化学式d]

15.由下述化学式f-2表示的化合物:

[化学式f-2]

其中,

p为r1-o-r2-、r3r4r5si-、r6r7r8c-或r9-c(=o)-,

r1和r2各自独立地为c1-c6烷基,或彼此结合形成五元至七元环,

r3、r4和r5各自独立地为c1-c6烷基或c6-c12芳基,

r6、r7和r8各自独立地为h、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基或c6-c12芳基{所述c6-c12芳基中的至少一个h可被c1-c6烷氧基取代},

r9为c1-c6烷基或c6-c12芳基,并且

r为c1-c6烷基。

16.用于制备由化学式f-2表示的化合物的方法,所述方法包括:

使下述化学式c的化合物与下述化学式e的化合物反应,以制备下述化学式f-2的化合物:

[化学式c]

[化学式e]

[化学式f-2]

其中,

p为r1-o-r2-、r3r4r5si-、r6r7r8c-或r9-c(=o)-,

r1和r2各自独立地为c1-c6烷基,或彼此结合形成五元至七元环,

r3、r4和r5各自独立地为c1-c6烷基或c6-c12芳基,

r6、r7和r8各自独立地为h、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基或c6-c12芳基{所述c6-c12芳基中的至少一个h可被c1-c6烷氧基取代},

r9为c1-c6烷基或c6-c12芳基,并且

r为c1-c6烷基。

17.用于制备由化学式f-1表示的化合物的方法,所述方法包括:

使下述化学式d的化合物与下述化学式e的化合物反应,以制备下述化学式f-1的化合物,

其中通过使用混合溶剂获得固相的化学式f-1的化合物,在所述混合溶剂中使选自乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、丙酮、甲醇、乙醇和异丙醇的第一溶剂与选自己烷、戊烷、庚烷、水和石油醚的第二溶剂混合:

[化学式d]

[化学式e]

[化学式f-1]

其中r为c1-c6烷基。

18.根据权利要求17所述的方法,其中所述混合溶剂(第一溶剂/第二溶剂)是选自以下中的任一种:乙酸乙酯/己烷;乙酸乙酯/戊烷;乙酸乙酯/庚烷;二氯甲烷/己烷;二氯甲烷/戊烷;二氯甲烷/庚烷;氯仿/戊烷;氯仿/庚烷;四氢呋喃/己烷;四氢呋喃/戊烷;四氢呋喃/庚烷;丙酮/水;丙酮/己烷;丙酮/戊烷;丙酮/庚烷;丙酮/石油醚;甲醇/水;乙醇/水;以及异丙醇/水。

19.用于制备由化学式g表示的化合物的方法,所述方法包括:

由下述化学式f-1的化合物或下述化学式f-2的化合物制备下述化学式g的化合物,

其中通过使用混合溶剂获得固相的化学式g的化合物,在所述混合溶剂中使选自乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、丙酮、甲醇、乙醇和异丙醇的第一溶剂与选自己烷、戊烷、庚烷、水和石油醚的第二溶剂混合:

[化学式f-1]

[化学式f-2]

[化学式g]

其中,

p为r1-o-r2-、r3r4r5si-、r6r7r8c-或r9-c(=o)-,

r1和r2各自独立地为c1-c6烷基,或彼此结合形成五元至七元环,

r3、r4和r5各自独立地为c1-c6烷基或c6-c12芳基,

r6、r7和r8各自独立地为h、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基或c6-c12芳基{所述c6-c12芳基中的至少一个h可被c1-c6烷氧基取代},

r9为c1-c6烷基或c6-c12芳基,并且

r为c1-c6烷基。

20.根据权利要求19所述的方法,其中所述混合溶剂(第一溶剂/第二溶剂)是选自以下中的任一种:乙酸乙酯/己烷;乙酸乙酯/戊烷;乙酸乙酯/庚烷;二氯甲烷/己烷;二氯甲烷/戊烷;二氯甲烷/庚烷;氯仿/戊烷;氯仿/庚烷;四氢呋喃/己烷;四氢呋喃/戊烷;四氢呋喃/庚烷;丙酮/水;丙酮/己烷;丙酮/戊烷;丙酮/庚烷;丙酮/石油醚;甲醇/水;乙醇/水;以及异丙醇/水。


技术总结
本发明提供(3R,5R)‑7‑[2‑(4‑氟苯基)‑5‑异丙基‑3‑苯基‑4‑[(4‑羟甲基苯基氨基)羰基]‑吡咯‑1‑基]‑3,5‑二羟基庚酸半钙盐的制备方法、用于其的中间体以及所述中间体的制备方法。本发明的制备方法以汇聚合成方式进行,其中分别合成(3R,5R)‑7‑[2‑(4‑氟苯基)‑5‑异丙基‑3‑苯基‑4‑[(4‑羟甲基苯基氨基)羰基]‑吡咯‑1‑基]‑3,5‑二羟基庚酸半钙盐的主要结构部分,然后偶联。因此,能够容易地控制相关物质,并且能够缩短制备时间,导致化合物生产率的改进以及最终化合物的收率增加。

技术研发人员:朴恩婷;李元一;朴相昱;金甫贞;丁藇熙;金澈佑;慎祥允;赵民龙;孙世一
受保护的技术使用者:大元制药株式会社
技术研发日:2019.08.23
技术公布日:2021.04.06
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