1.制备式(1a)的4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)间苯二氰或其药学上可接受的盐的方法
该方法通过将式(vi’)的4-羟基-5-甲氧基-2-(4-甲基苄基)间苯二醛二肟
转化为式(1a)化合物,
以及任选将式(1a)化合物转化为其药学上可接受的盐来进行。
2.根据权利要求1所述的方法,其中将式(vi’)化合物转化为式(1a)化合物通过将式(vi’)化合物转化为式(vi)的4-羟基-5-甲氧基-2-(4-甲基苄基)间苯二氰
然后将式(vi)化合物脱甲基化以获得式(1a)化合物来进行。
3.根据权利要求2所述的方法,其中将式(vi’)化合物转化为式(vi)化合物通过将式(vi’)化合物与乙酸酐反应来进行。
4.根据权利要求3所述的方法,其中式(vi’)化合物与乙酸酐的反应在弱碱的存在下进行。
5.根据权利要求4所述的方法,其中弱碱是甲酸钠或乙酸钠。
6.根据权利要求5所述的方法,其中弱碱是甲酸钠。
7.根据权利要求3-6中任一项所述的方法,其中式(vi’)化合物与乙酸酐的反应在甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯或其混合物中进行。
8.根据权利要求7所述的方法,其中式(vi’)化合物与乙酸酐的反应在甲苯中进行。
9.根据权利要求2至8中任一项所述的方法,其中将式(vi)化合物脱甲基化以获得式(1a)化合物通过将式(vi)化合物与alcl3在nai的存在下反应来进行。
10.根据权利要求9所述的方法,其中式(vi)化合物与alcl3在nai的存在下的反应在乙腈中进行。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法,其中式(vi’)化合物通过将式(v)的4-羟基-5-甲氧基-2-(4-甲基苄基)间苯二醛
转化为式(vi’)化合物来制备。
12.根据权利要求11所述的方法,其中将式(v)化合物转化为式(vi’)化合物通过将式(v)化合物与羟胺水溶液反应来进行。
13.根据权利要求12所述的方法,其中式(v)化合物与羟胺水溶液的反应在酸的存在下进行。
14.根据权利要求13所述的方法,其中酸是乙酸。
15.根据权利要求12至14中任一项所述的方法,其中式(v)化合物与羟胺水溶液的反应在甲醇、乙腈、乙醇、丙-2-醇或其混合物中进行。
16.根据权利要求15所述的方法,其中式(v)化合物与羟胺水溶液的反应在乙腈中进行。
17.根据权利要求11至16中任一项所述的方法,其中式(v)化合物通过将式(iii)的(3-羟基-4-甲氧基苯基)(对甲苯基)甲酮
转化为式(v)化合物来制备。
18.根据权利要求17所述的方法,其中式(iii)化合物转化为式(v)化合物通过将式(iii)化合物还原得到式(iv)的2-甲氧基-5-(4-甲基苄基)苯酚
然后将式(iv)化合物甲酰化得到式(v)化合物来进行。
19.根据权利要求18所述的方法,其中将式(iii)化合物还原以获得式(iv)化合物通过在钯炭的存在下氢化式(iii)化合物来进行。
20.根据权利要求19所述的方法,其中式(iii)化合物的氢化在乙酸中进行。
21.根据权利要求18至20中任一项所述的方法,其中将式(iv)化合物甲酰化以获得式(v)化合物通过将式(iv)化合物与六亚甲基四胺反应来进行。
22.根据权利要求21所述的方法,其中式(iv)化合物与六亚甲基四胺的反应在乙酸和水的混合物中进行。
23.根据权利要求17至22中任一项所述的方法,其中式(iii)化合物通过将式(ia)的2-甲氧基苯酚
转化为式(iii)化合物来制备。
24.根据权利要求23所述的方法,其中将式(ia)化合物转化为式(iii)化合物通过将式(ia)化合物与式(ib)的2-氯乙酰氯反应
以获得式(i)的2-氯乙酸2-甲氧基苯酯
然后将式(i)化合物与式(iia)的4-甲基苯甲酰氯反应
以获得式(ii)的2-氯乙酸2-甲氧基-5-(4-甲基苯甲酰基)苯酯
然后将式(ii)化合物转化为式(iii)化合物来进行。
25.根据权利要求24所述的方法,其中式(ia)化合物与式(ib)化合物的反应在naoh、koh、na2co3或k2co3的存在下进行。
26.根据权利要求25所述的方法,其中式(ia)化合物与式(ib)化合物的反应在naoh的存在下进行。
27.根据权利要求26所述的方法,其中每份式(ia)化合物所使用的naoh的量为1-2摩尔当量。
28.根据权利要求24至27中任一项所述的方法,其中式(i)化合物与式(iia)化合物的反应在路易斯酸的存在下进行。
29.根据权利要求28所述的方法,其中路易斯酸是alcl3。
30.根据权利要求28或29所述的方法,其中式(ia)化合物与式(ib)化合物的反应和式(i)化合物与式(iia)化合物的反应在氯(c1-2)烷烃中进行。
31.根据权利要求30所述的方法,其中氯(c1-2)烷烃是二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷或其混合物。
32.根据权利要求31所述的方法,其中氯(c1-2)烷烃是二氯甲烷。
33.根据权利要求24-32中任一项所述的方法,其中将式(ii)化合物转化为式(iii)化合物通过将式(ii)化合物与甲醇在酸的存在下反应来进行。
34.根据权利要求33所述的方法,其中酸是hcl。
35.根据权利要求1至34中任一项所述的方法,其中将式(1a)化合物从乙醇和水的混合物中结晶。
36.根据权利要求35所述的方法,其中乙醇和水的混合物中水的量为50-90体积%。
37.以下化合物在制备式(1a)的4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)间苯二氰
中的用途:
式(iv)的2-甲氧基-5-(4-甲基苄基)苯酚
式(iii)的(3-羟基-4-甲氧基苯基)(对甲苯基)甲酮
式(ii)的2-氯乙酸2-甲氧基-5-(4-甲基苯甲酰基)苯酯
式(iia)的4-甲基苯甲酰氯
式(i)的2-氯乙酸2-甲氧基苯酯
或式(ia)的2-甲氧基苯酚
38.化合物,所述化合物为式(vi’)的4-羟基-5-甲氧基-2-(4-甲基苄基)间苯二醛二肟
或式(v)的4-羟基-5-甲氧基-2-(4-甲基苄基)间苯二醛
39.根据权利要求38所述的化合物,其中化合物是4-羟基-5-甲氧基-2-(4-甲基苄基)间苯二醛二肟。
40.根据权利要求38所述的化合物,其中化合物是4-羟基-5-甲氧基-2-(4-甲基苄基)间苯二醛。