制备4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)间苯二氰的方法与流程

文档序号:26001458发布日期:2021-07-23 21:18阅读:来源:国知局

技术特征:

1.制备式(1a)的4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)间苯二氰或其药学上可接受的盐的方法

该方法通过将式(vi’)的4-羟基-5-甲氧基-2-(4-甲基苄基)间苯二醛二肟

转化为式(1a)化合物,

以及任选将式(1a)化合物转化为其药学上可接受的盐来进行。

2.根据权利要求1所述的方法,其中将式(vi’)化合物转化为式(1a)化合物通过将式(vi’)化合物转化为式(vi)的4-羟基-5-甲氧基-2-(4-甲基苄基)间苯二氰

然后将式(vi)化合物脱甲基化以获得式(1a)化合物来进行。

3.根据权利要求2所述的方法,其中将式(vi’)化合物转化为式(vi)化合物通过将式(vi’)化合物与乙酸酐反应来进行。

4.根据权利要求3所述的方法,其中式(vi’)化合物与乙酸酐的反应在弱碱的存在下进行。

5.根据权利要求4所述的方法,其中弱碱是甲酸钠或乙酸钠。

6.根据权利要求5所述的方法,其中弱碱是甲酸钠。

7.根据权利要求3-6中任一项所述的方法,其中式(vi’)化合物与乙酸酐的反应在甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯或其混合物中进行。

8.根据权利要求7所述的方法,其中式(vi’)化合物与乙酸酐的反应在甲苯中进行。

9.根据权利要求2至8中任一项所述的方法,其中将式(vi)化合物脱甲基化以获得式(1a)化合物通过将式(vi)化合物与alcl3在nai的存在下反应来进行。

10.根据权利要求9所述的方法,其中式(vi)化合物与alcl3在nai的存在下的反应在乙腈中进行。

11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法,其中式(vi’)化合物通过将式(v)的4-羟基-5-甲氧基-2-(4-甲基苄基)间苯二醛

转化为式(vi’)化合物来制备。

12.根据权利要求11所述的方法,其中将式(v)化合物转化为式(vi’)化合物通过将式(v)化合物与羟胺水溶液反应来进行。

13.根据权利要求12所述的方法,其中式(v)化合物与羟胺水溶液的反应在酸的存在下进行。

14.根据权利要求13所述的方法,其中酸是乙酸。

15.根据权利要求12至14中任一项所述的方法,其中式(v)化合物与羟胺水溶液的反应在甲醇、乙腈、乙醇、丙-2-醇或其混合物中进行。

16.根据权利要求15所述的方法,其中式(v)化合物与羟胺水溶液的反应在乙腈中进行。

17.根据权利要求11至16中任一项所述的方法,其中式(v)化合物通过将式(iii)的(3-羟基-4-甲氧基苯基)(对甲苯基)甲酮

转化为式(v)化合物来制备。

18.根据权利要求17所述的方法,其中式(iii)化合物转化为式(v)化合物通过将式(iii)化合物还原得到式(iv)的2-甲氧基-5-(4-甲基苄基)苯酚

然后将式(iv)化合物甲酰化得到式(v)化合物来进行。

19.根据权利要求18所述的方法,其中将式(iii)化合物还原以获得式(iv)化合物通过在钯炭的存在下氢化式(iii)化合物来进行。

20.根据权利要求19所述的方法,其中式(iii)化合物的氢化在乙酸中进行。

21.根据权利要求18至20中任一项所述的方法,其中将式(iv)化合物甲酰化以获得式(v)化合物通过将式(iv)化合物与六亚甲基四胺反应来进行。

22.根据权利要求21所述的方法,其中式(iv)化合物与六亚甲基四胺的反应在乙酸和水的混合物中进行。

23.根据权利要求17至22中任一项所述的方法,其中式(iii)化合物通过将式(ia)的2-甲氧基苯酚

转化为式(iii)化合物来制备。

24.根据权利要求23所述的方法,其中将式(ia)化合物转化为式(iii)化合物通过将式(ia)化合物与式(ib)的2-氯乙酰氯反应

以获得式(i)的2-氯乙酸2-甲氧基苯酯

然后将式(i)化合物与式(iia)的4-甲基苯甲酰氯反应

以获得式(ii)的2-氯乙酸2-甲氧基-5-(4-甲基苯甲酰基)苯酯

然后将式(ii)化合物转化为式(iii)化合物来进行。

25.根据权利要求24所述的方法,其中式(ia)化合物与式(ib)化合物的反应在naoh、koh、na2co3或k2co3的存在下进行。

26.根据权利要求25所述的方法,其中式(ia)化合物与式(ib)化合物的反应在naoh的存在下进行。

27.根据权利要求26所述的方法,其中每份式(ia)化合物所使用的naoh的量为1-2摩尔当量。

28.根据权利要求24至27中任一项所述的方法,其中式(i)化合物与式(iia)化合物的反应在路易斯酸的存在下进行。

29.根据权利要求28所述的方法,其中路易斯酸是alcl3。

30.根据权利要求28或29所述的方法,其中式(ia)化合物与式(ib)化合物的反应和式(i)化合物与式(iia)化合物的反应在氯(c1-2)烷烃中进行。

31.根据权利要求30所述的方法,其中氯(c1-2)烷烃是二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷或其混合物。

32.根据权利要求31所述的方法,其中氯(c1-2)烷烃是二氯甲烷。

33.根据权利要求24-32中任一项所述的方法,其中将式(ii)化合物转化为式(iii)化合物通过将式(ii)化合物与甲醇在酸的存在下反应来进行。

34.根据权利要求33所述的方法,其中酸是hcl。

35.根据权利要求1至34中任一项所述的方法,其中将式(1a)化合物从乙醇和水的混合物中结晶。

36.根据权利要求35所述的方法,其中乙醇和水的混合物中水的量为50-90体积%。

37.以下化合物在制备式(1a)的4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)间苯二氰

中的用途:

式(iv)的2-甲氧基-5-(4-甲基苄基)苯酚

式(iii)的(3-羟基-4-甲氧基苯基)(对甲苯基)甲酮

式(ii)的2-氯乙酸2-甲氧基-5-(4-甲基苯甲酰基)苯酯

式(iia)的4-甲基苯甲酰氯

式(i)的2-氯乙酸2-甲氧基苯酯

或式(ia)的2-甲氧基苯酚

38.化合物,所述化合物为式(vi’)的4-羟基-5-甲氧基-2-(4-甲基苄基)间苯二醛二肟

或式(v)的4-羟基-5-甲氧基-2-(4-甲基苄基)间苯二醛

39.根据权利要求38所述的化合物,其中化合物是4-羟基-5-甲氧基-2-(4-甲基苄基)间苯二醛二肟。

40.根据权利要求38所述的化合物,其中化合物是4-羟基-5-甲氧基-2-(4-甲基苄基)间苯二醛。


技术总结
本公开涉及制备4,5‑二羟基‑2‑(4‑甲基苄基)间苯二氰的方法,涉及化合物2‑甲氧基‑5‑(4‑甲基苄基)苯酚、(3‑羟基‑4‑甲氧基苯基)(对甲苯基)甲酮、2‑氯乙酸2‑甲氧基‑5‑(4‑甲基苄基)苯酯、4‑甲基苯甲酰氯、2‑氯乙酸2‑甲氧基苯酯或2‑甲氧基苯酚在制备4,5‑二羟基‑2‑(4‑甲基苄基)间苯二氰中的用途,涉及化合物4‑羟基‑5‑甲氧基‑2‑(4‑甲基苄基)间苯二醛二肟或4‑羟基‑5‑甲氧基‑2‑(4‑甲基苄基)间苯二醛及其在制备4,5‑二羟基‑2‑(4‑甲基苄基)间苯二氰中的用途,4,5‑二羟基‑2‑(4‑甲基苄基)间苯二氰是COMT抑制剂。

技术研发人员:E·昆普莱宁;I·莱蒂宁;J·皮斯蒂宁
受保护的技术使用者:奥赖恩公司
技术研发日:2019.11.08
技术公布日:2021.07.23
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