本发明属于有机化合物合成技术领域，具体涉及一种吲哚单取代的2-羟基-3-(1h-吲哚-3-基)丙酸类化合物的合成方法。
背景技术：
基于吲哚单取代的2-羟基-3-(1h-吲哚-3-基)丙酸类化合物的合成方法是一类重要的医药中间体，在医药化学领域应用十分广泛。如作为合成ido/tdo抑制剂的中间体。
目前关于该类化合物的合成方法，可以采用生物酶法制得，然而生物酶法往往存在环境成本和生产成本高等缺陷。
也可以采用化学合成方法先合成色氨酸及其衍生物，色氨酸及其衍生物再经生物转化法合成吲哚单取代的2-羟基-3-(1h-吲哚-3-基)丙酸类化合物。然而目前的色氨酸及其衍生物的化学合成方法主要是：(1)以吲哚为原料，经过3-吲哚醛，再与马尿酸、乙内酰脲、硫代乙内酰脲等物质进行缩合；缩合物经还原、水解得到色氨酸。(2)由芦竹碱与胺基或硝基取代的丙二酸酯缩合，缩合物经脱羧、还原、水解制得色氨酸，所用原料价格昂贵，反应条件苛刻，步骤冗长。
也有人以吲哚和甲基环氧乙烷-2-羧酸酯为原料经过多步化学反应制备2-羟基-3-(1h-吲哚-3-基)丙酸类化合物，如参考文献：inchulshin，brettr.ambler，danielwherritt，wendellp.griffith，amandac.maldonado，ryana.altman，andaiminliujournaloftheamericanchemicalsociety2018140(12)，4372-4379.公布的合成方法，路线如下：
该化学合成方法采用吲哚和甲基环氧乙烷-2-羧酸酯为原料进行多步反应制备得到化合物2，不仅存在副产物多，反应过程中使用sncl4、ccl4、lioh等物质，价格贵且不易得。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种改进的吲哚单取代的2-羟基-3-(1h-吲哚-3-基)丙酸类化合物的合成方法，该合成方法原料易得，操作简便，且产物产率高。
为达到上述目的，本发明采用的技术方案是：
一种吲哚单取代的2-羟基-3-(1h-吲哚-3-基)丙酸类化合物的合成方法，所述合成方法包括以下步骤：
(1)在惰性气体保护下，使式i所示化合物、dl-丝氨酸和醋酸酐在溶剂的存在下进行反应，除溶剂，然后碱性条件下热处理制得式ii所示化合物；
(2)在惰性气体保护下，使式ii所示化合物在亚硝酸盐、h2so4和水的存在下进行反应，制得式iii所示化合物；
其中，所述式i所示化合物的结构式为：
所述式ii所示化合物的结构式为：
所述式iii所示化合物的结构式为：
式i、ii和iii中，所述r可以在吲哚4位、5位、6位或7位上单取代。
所述r为碳原子数为1～5的烷基、碳原子数为1～4的烷氧基、卤素中的一种。
根据本发明的进一步实施方式，所述r为甲基、乙基、甲氧基或br。
根据本发明的一些具体实施例，所述式iii所示化合物为2-羟基-3-(4-甲基-1h-吲哚-3-基)丙酸、2-羟基-3-(5-甲基-1h-吲哚-3-基)丙酸、2-羟基-3-(6-甲基-1h-吲哚-3-基)丙酸、2-羟基-3-(7-甲基-1h-吲哚-3-基)丙酸、3-(4-溴-1h-吲哚-3-基)-2-羟基丙酸、3-(5-乙基-1h-吲哚-3-基)-2-羟基丙酸、3-(5-溴-1h-吲哚-3-基)-2-羟基丙酸、3-(7-溴-1h-吲哚-3-基)-2-羟基丙酸、2-羟基-3-(4-甲氧基-1h-吲哚-3-基)丙酸、2-羟基-3-(5-甲氧基-1h-吲哚-3-基)丙酸、2-羟基-3-(6-甲氧基-1h-吲哚-3-基)丙酸或2-羟基-3-(7-甲氧基-1h-吲哚-3-基)丙酸。
根据本发明的进一步实施方式，步骤(1)中，所述溶剂为有机酸，优选为冰醋酸、丙酸、三氟乙酸中的一种或几种，所述惰性气体为氮气。
根据本发明的进一步实施方式，步骤(1)中，所述反应的温度为65～85℃。
根据本发明的进一步实施方式，步骤(1)中，所述式i所示化合物、dl-丝氨酸和醋酸酐的投料摩尔比为1∶0.8～1.5∶2.5～3.5。
根据本发明的进一步实施方式，步骤(1)的具体实施为：在惰性气体保护下，将式i所示化合物、dl-丝氨酸和醋酸酐溶于溶剂中，70～80℃下回流反应10～14h，除溶剂，然后加入碱的水溶液，在50～70℃下搅拌5～7h。
优选地，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种或几种。
根据本发明的更进一步实施方式，所述合成方法还包括对步骤(1)的反应液进行后处理的步骤，其具体实施为：反应结束后，反应液冷却，调体系的ph为4～6，萃取，干燥，除溶剂，层析纯化，洗脱得式ii所示化合物。
优选地，所述后处理中，所述调体系的ph使用醋酸；所述萃取使用乙酸乙酯；所述干燥使用无水硫酸镁；所述洗脱使用二氯甲烷和甲醇的混合液。更优选地，所述二氯甲烷和甲醇的体积比为15～25∶1。
根据本发明的进一步实施方式，步骤(2)中，所述亚硝酸盐为亚硝酸钠、亚硝酸钾中的一种或二者的组合，所述惰性气体为氮气。
优选地，所述h2so4以水溶液形式投入，所述h2so4水溶液的投料浓度为8～12n；所述亚硝酸盐以亚硝酸盐水溶液的形式加入，所述亚硝酸盐水溶液的投料浓度为4～6n。
根据本发明的进一步实施方式，步骤(2)中，所述反应在-5～0℃下进行。
根据本发明的进一步实施方式，步骤(2)的具体实施为：在惰性气体保护下，将式ii所示化合物加入到h2so4溶液中，冰浴搅拌20～40min，加入亚硝酸盐搅拌，制得式iii所示化合物。优选地，所述加入亚硝酸盐后，搅拌20～40min，然后加热至65～75℃搅拌1～2h。
根据本发明的进一步实施方式，所述合成方法还包括步骤(2)反应结束后，对反应液进行后处理的步骤，其具体实施为：步骤(2)反应结束后，反应液中加入水，然后乙醚萃取，无水硫酸镁干燥，除溶剂，层析纯化，洗脱得到式iii所示化合物。优选地，所述洗脱使用乙酸乙酯和石油醚的混合液，更优选地，所述乙酸乙酯和石油醚的体积比为5～15∶1。
上述合成方法合成制得的吲哚单取代的2-羟基-3-(1h-吲哚-3-基)丙酸类化合物在合成及药物化学领域的应用。
由于上述技术方案运用，本发明与现有技术相比具有下列优点：
本发明合成方法以单取代的吲哚和丝氨酸为原料，通过化学合成方法制得吲哚单取代的2-羟基-3-(1h-吲哚-3-基)丙酸类化合物，该合成方法以丝氨酸为原料，原料易得便宜，且反应所需的物质如醋酸酐等物质都是易得的原料，整个反应过程，原料易得便宜，操作简单步骤少，且产物收率高。
具体实施方式
不需进一步详细说明，认为本领域熟练技术人员借助前面的描述，可以最大程度的利用本发明。因此，下面提供的实施例仅仅是进一步阐明本发明而已，并不意味着以任何方式限制本发明范围。
原料可以从商业途径获得，或者通过本领域已知的方法制备，或根据本文所述方法制备。
化合物的结构通过核磁共振(1h-nmr)、(13c-nmr和/或质谱(ms)来确定。nmr测定是用acf-400bruk型核磁共振仪，测定溶剂为氘代氯仿(cdcl3)或氘代二甲亚砜(dmso-d6)，tms为内标。柱层析采用200-300目硅胶(青岛海洋化工厂生产)。
实施例1
2-羟基-3-(4-甲基-1h-吲哚-3-基)丙酸的合成
本实施例提供的2-羟基-3-(4-甲基-1h-吲哚-3-基)丙酸的合成方法包括以下步骤：
(1)2-氨基-3-(4-甲基-1h-吲哚-3-基)丙酸的合成
在氮气条件保护下，将4-甲基-1h-吲哚(1.3g，10.0mmol)、dl-丝氨酸(1.1g，10.0mmol)、醋酸酐(3ml，30.0mmol)溶于50ml冰醋酸中，75℃加热搅拌12h，然后除去反应液中溶剂，所得残渣加入10％氢氧化钠溶液中(20ml)，再加热至60℃，6h后冰浴冷却，用醋酸调节ph＝5，乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥。旋除大部分溶剂，通过硅胶柱色谱层析纯化，使用二氯甲烷/甲醇(v/v＝20/1)洗脱得到2-氨基-3-(4-甲基-1h-吲哚-3-基)丙酸(1.9g)，收率：85％。
1hnmr(400mhz，cdcl3)δ9.65(d，1h)，7.30(dd，1h)，7.11(m，2h)，7.01(m，1h)，6.42(d，2h)，4.00(tt，1h)，3.35(dd，1h)，3.29(dd，1h)，2.50(d，3h).
13cnmr(125mhz，cdcl3)δ174.80(dd)，137.51(m)，134.78(dt)，126.73(td)，124.51(dd)，123.22(dddd)，111.01(dd)，110.22(tt)，56.88(dd)，29.51(q)，20.58(d).
(2)2-羟基-3-(4-甲基-1h-吲哚-3-基)丙酸的合成
氮气保护下，将2-氨基-3-(4-甲基-1h-吲哚-3-基)丙酸(2.2g，10mmol)加入到10nh2so4(50ml)，冰浴条件下搅拌30min，然后在混合溶液中加入5nnano2溶液(40ml)后冰浴搅拌30min，后70℃加热搅拌1.5h。反应结束后，用1000mlh2o处理反应液，乙醚萃取，无水硫酸镁干燥，旋除大部分溶剂，通过硅胶柱色谱层析纯化，使用乙酸乙酯/石油醚(v/v＝10/1)洗脱得到2-羟基-3-(4-甲基-1h-吲哚-3-基)丙酸(1.7g)，收率79％。
1hnmr(400mhz，cdcl3)δ9.64(d，1h)，7.30(dd，1h)，7.12(m，2h)，6.99(m，1h)，4.93(d，1h)，4.38(dt，1h)，3.18(dd，2h)，2.49(d，3h).
13cnmr(125mhz，cdcl3)δ175.69(dd)，137.51(m)，134.65(dt)，125.17(m)，122.92(tt)，111.72(dd)，110.22(tt)，71.36(dd)，32.63(q)，20.58(d).
实施例2
2-羟基-3-(5-甲基-1h-吲哚-3-基)丙酸的合成
本实施例采用的原料为5-甲基-1h-吲哚(10.0mmol)和dl-丝氨酸(10.0mmol)，其他同实施例1，步骤(2)中2-羟基-3-(5-甲基-1h-吲哚-3-基)丙酸的收率：78％。
1hnmr(400mhz，cdcl3)67.49(d，1h)，7.39(d，1h)，7.21(d，1h)，7.13(ddd，1h)，4.88(d，1h)，4.35(dt，1h)，3.21(dd，1h)，3.00(dd，1h)，2.48(d，3h).
13cnmr(125mhz，cdcl3)δ175.69(dd)，136.14(dd)，132.70，128.25(dd)，125.92(dd)，124.62(tdd)，120.43(td)，113.25(dt)，110.45(ddd)，71.35(dd)，31.85(q)，21.70(t).
实施例3
2-羟基-3-(6-甲基-1h-吲哚-3-基)丙酸的合成
本实施例采用的原料为6-甲基-1h-吲哚(10.0mmol)和dl-丝氨酸(10.0mmol)，其他同实施例1，步骤(2)中2-羟基-3-(6-甲基-1h-吲哚-3-基)丙酸的收率：80％。
1hnmr(400mhz，cdcl3)δ9.79(d，1h)，7.54(d，1h)，7.21(d，1h)，7.14(d，1h)，6.95(ddd，1h)，4.88(d，1h)，4.37(dt，1h)，3.20(d，2h)，2.49(d，3h).
13cnmr(125mhz，cdcl3)δ175.69(dd)，136.90(d)，135.03(d)，126.60(dd)，126.06(t)，122.79(m)，122.13(dd)，112.55(tt)，109.84(t)，71.35(dd)，32.10(q)，21.25(t).
实施例4
2-羟基-3-(7-甲基-1h-吲哚-3-基)丙酸的合成
本实施例采用的原料为7-甲基-1h-吲哚(10.0mmol)和dl-丝氨酸(10.0mmol)，其他同实施例1，步骤(2)中2-羟基-3-(7-甲基-1h-吲哚-3-基)丙酸的收率：80％。
1hnmr(400mhz，cdcl3)δ9.52(d，1h)，7.60(dd，1h)，7.10(m，3h)，4.88(d，1h)，4.35(dt，1h)，3.21(dd，1h)，3.00(dd，1h)，2.67(d，3h).
13cnmr(125mhz，cdcl3)δ175.69(dd)，136.96(dd)，128.42(dd)，124.72(dd)，123.83(tdd)，122.26(dd)，121.63(m)，119.33(td)，111.43(td)，71.35(dd)，31.84(q)，17.14(d).
实施例5
3-(4-溴-1h-吲哚-3-基)-2-羟基丙酸的合成
本实施例采用的原料为4-溴-1h-吲哚(10.0mmol)和dl-丝氨酸(10.0mmol)，其他同实施例1，步骤(2)中3-(4-溴-1h-吲哚-3-基)-2-羟基丙酸的收率：81％。
1hnmr(400mhz，cdcl3)δ9.90(d，1h)，7.40(dd，1h)，7.32(dd，1h)，7.25(t，1h)，7.15(d，1h)，4.90(d，1h)，4.37(dt，1h)，3.21(dd，2h).
13cnmr(125mhz，cdcl3)δ175.68(dd)，137.51(dd)，126.58(t)，124.34(ddt)，116.02(dd)，113.10(d)，110.89(dq)，71.80(dd)，32.26(q).
实施例6
3-(5-乙基-1h-吲哚-3-基)-2-羟基丙酸的合成
本实施例采用的原料为5-乙基-1h-吲哚(10.0mmol)和dl-丝氨酸(10.0mmol)，其他同实施例1，步骤(2)中3-(5-乙基-1h-吲哚-3-基)-2-羟基丙酸的收率：78％。
1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.32(d，1h)，7.24(dd，2h)，6.95(dd，1h)，5.01(d，1h)，4.35(dt，1h)，3.22(dd，1h)，3.01(dd，1h)，2.66(q，2h)，1.24(m，3h).
13cnmr(125mhz，cdcl3)δ175.49(dd)，136.47，136.26(dd)，127.81(dd)，124.63(ddd)，120.16(td)，111.58(dt)，110.01(ddd)，71.35(dd)，31.97(q)，28.51(q)，14.97(d).
实施例7
3-(5-溴-1h-吲哚-3-基)-2-羟基丙酸的合成
本实施例采用的原料为5-溴-1h-吲哚(10.0mmol)和dl-丝氨酸(10.0mmol)，其他同实施例1，步骤(2)中3-(5-溴-1h-吲哚-3-基)-2-羟基丙酸的收率：79％。
1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.64(d，1h)，7.33(d，1h)，7.28(m，2h)，4.93(d，1h)，4.27(dt，1h)，3.24(dd，2h).
13cnmr(125mhz，cdcl3)δ175.68(dd)，135.87(dd)，127.94(d)，124.77(tt)，123.19(t)，113.68(dt)，111.99，110.63(t)，71.55(dd)，31.92(q).
实施例8
3-(7-溴-1h-吲哚-3-基)-2-羟基丙酸的合成
本实施例采用的原料为7-溴-1h-吲哚(10.0mmol)和dl-丝氨酸(10.0mmol)，其他同实施例1，步骤(2)中3-(7-溴-1h-吲哚-3-基)-2-羟基丙酸的收率：77％。
1hnmr(400mhz，cdcl3)δ9.81(d，1h)，7.72(dd，1h)，7.28(dd，1h)，7.19(t，1h)，7.13(d，1h)，4.93(d，1h)，4.27(dt，1h)，3.23(dd，2h).
13cnmr(125mhz，cdcl3)δ175.68(dd)，134.81(dd)，128.02(d)，125.08(td)，124.64(dd)，121.71(m)，120.68(td)，113.76(td)，98.94(dd)，71.55(dd)，31.92(q).
实施例9
2-羟基-3-(4-甲氧基-1h-吲哚-3-基)丙酸的合成
本实施例采用的原料为4-甲氧基-1h-吲哚(10.0mmol)和dl-丝氨酸(10.0mmol)，其他同实施例1，步骤(2)中2-羟基-3-(5-甲氧基-1h-吲哚-3-基)丙酸的收率：80％。
1hnmr(400mhz，cdcl3)69.83(d，1h)，7.16(t，1h)，7.06(m，2h)，6.78(dd，1h)，5.04(d，1h)，4.38(dt，1h)，3.86(s，3h)，3.22(dd，2h).
13cnmr(125mhz，cdcl3)δ175.49(dd)，155.00(m)，138.30(m)，124.22(tq)，122.82(dd)，119.40(td)，109.29(dd)，104.85(ddt)，102.96(td)，71.88(dd)，56.16，32.48(q).
实施例10
2-羟基-3-(5-甲氧基-1h-吲哚-3-基)丙酸的合成
本实施例采用的原料为5-甲氧基-1h-吲哚(10.0mmol)和dl-丝氨酸(10.0mmol)，其他同实施例1，步骤(2)中2-羟基-3-(5-甲氧基-1h-吲哚-3-基)丙酸的收率：79％。
1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.23(dd，2h)，7.06(d，1h)，6.82(dd，1h)，4.99(d，1h)，4.35(dt，1h)，3.88(s，3h)，3.01(m，2h).
13cnmr(125mhz，cdcl3)δ175.49(dd)，153.82，132.20(dd)，128.06(dd)，124.87(dd)，112.64(dt)，111.99(td)，110.46(ddd)，102.07(t)，71.55(dd)，55.80，31.97(q).
实施例11
2-羟基-3-(6-甲氧基-1h-吲哚-3-基)丙酸的合成
本实施例采用的原料为6-甲氧基-1h-吲哚(10.0mmol)和dl-丝氨酸(10.0mmol)，其他同实施例1，步骡(2)中2-羟基-3-(6-甲氧基-1h-吲哚-3-基)丙酸的收率：79％。
1hnmr(400mhz，cdcl3)δ9.88(d，1h)，7.51(d，1h)，7.21(d，1h)，6.89(d，1h)，6.76(dd，1h)，4.99(d，1h)，4.36(dt，1h)，3.85(s，3h)，3.19(m，2h).
13cnmr(125mhz，cdcl3)δ175.49(dd)，157.12(d)，136.47(dd)，125.95(dd)，123.96(t)，121.92(dd)，110.02(t)，109.37(td)，96.24(td)，71.35(dd)，55.40，32.08(q).
实施例12
2-羟基-3-(7-甲氧基-1h-吲哚-3-基)丙酸的合成
本实施例采用的原料为7-甲氧基-1h-吲哚(10.0mmol)和dl-丝氨酸(10.0mmol)，其他同实施例1，步骤(2)中2-羟基-3-(7-甲氧基-1h-吲哚-3-基)丙酸的收率：76％。
1hnmr(400mhz，cdcl3)δ9.64(d，1h)，7.50(dd，1h)，7.13(t，1h)，7.03(d，1h)，6.82(dd，1h)，4.99(d，1h)，4.35(dt，1h)，3.85(s，3h)，3.01(m，2h).
13cnmr(125mhz，cdcl3)δ175.49(dd)，145.87(dd)，130.53(dd)，127.83(dd)，123.84(dd)，119.87(td)，118.75(m)，113.36(td)，111.56(td)，71.55(dd)，55.47，31.97(q).
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。