本发明涉及有机合成领域，公开了一种“一锅法”制备广谱靶向肿瘤药拉罗替尼的关键中间体，(r)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷(r)-2-羟基丁二酸盐的简化工艺。
背景技术：
目前合成该化合物的制备方法有三种：
方法一：cn108218754a:
该工艺较为复杂，四步收率为72％左右，且每一步溶剂种类不同，回收较为困难。每一步后处理均会产生大量废水。
方法二：cn102224153a:
该合成工艺用到金雀花碱，醋酸钯等贵重的试剂，合成成本价较高；且工艺需要低温(-78--65℃)，对工业化设备要求高，能耗大；
方法三：us2014371217a1
该工艺前三步收率55.51％，且三步的溶剂种类不同，回收较为困难。每一步后处理均会产生大量废水；
为了简化工艺，方便溶剂回收和避免产生大量废水，需要开发一种适合工业放大的简化工艺来完成以上化学品的制备。
技术实现要素：
本发明的目的在于针对上述现有技术的不足，提供“一锅法”制备拉罗替尼中间体的方法。
本发明公开了一种简化广谱靶向肿瘤药拉罗替尼中间体(r)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷(r)-2-羟基丁二酸盐的制备工艺，减少反应后处理产生的大量废水及减少溶剂的种类。
本发明以2,5-二氟溴苯为原料，通过“一锅法”制备化合物ⅳ。其中不需将化合物ⅰ，ⅱ，ⅲ处理出来。只需将反应液投入下一步反应中，极大地简化了操作工艺，无需洗涤，干燥，过滤，纯化等复杂的后处理。且不存在多种有机溶剂的使用，和过多废水的产生。方便了溶剂的回收。粗品ⅳ再与d-苹果酸成盐拆分，得到的固体再重结晶得到纯品ⅴ。
其合成路线为：
“一锅法”制备拉罗替尼中间体，(r)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷(r)-2-羟基丁二酸盐的方法，包括以下步骤：
步骤1)：将化合物vi为原料，将其溶于溶剂中，然后加入异丙基氯化镁，生成格式试剂；再与n-boc-吡咯烷酮进行反应得到化合物ⅰ：
步骤2)：向上述反应液中加入酸，化合物ⅰ进行脱boc反应，反应结束后，得到化合物ii；
步骤3):在上述反应液中加入碱，化合物ii进行关环反应，反应结束后，得到化合物ⅲ；
步骤4):在上述反应液中，化合物ⅲ经过还原得到化合物ⅳ；
步骤5)：化合物ⅳ与d-苹果酸进行成盐，再重结晶得到化合物ⅴ；
其合成路线为：
上述合成路线中的化合物名称为：
化合物ⅰ：4-(2,5-二氟苯基)-4-氧丁基氨基甲酸叔丁酯。
化合物ⅱ：4-氨基-1-(2,5-二氟苯基)丁-1-酮盐酸盐。
化合物ⅲ：5-(2,5-二氟苯基)-3,4-二氢-2h-吡咯。
化合物ⅳ：2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷。
化合物ⅴ：(r)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷(r)-2-羟基丁二酸盐。
化合物vi：2，5-二氟溴苯。
进一步，在步骤1)中的反应温度为-10-15℃，步骤1)中所采用的溶剂为：乙醚，四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，甲基叔丁基醚中的任意一种；所述的异丙基氯化镁的当量为1.2-2.0；优选的，异丙基氯化镁的当量为1.2-1.5。
进一步，步骤1)中的所述n-boc-吡咯烷酮的当量为0.8-1.0。
进一步，步骤1)还包括：在反应的溶液中加入n-boc-吡咯烷酮后，待反应结束后，滴加酸将反应液淬灭，反应液静置分层，其中的有机层直接进行步骤2)反应；其中，所述的酸为hcl，h2so4，hno3中的任意一种。
进一步，在步骤2)中的反应温度在20-65℃，步骤2)中加入的酸为hcl或三氟乙酸，其当量在2.0-3.0，优选的，算的当量在2.0-2.6。
进一步，在步骤3)中碱为naoh、koh、na2co3、k2co3中的任意一种，当量为2.0-3.0；优选的当量在2.2-2.6。
进一步，在步骤4)中还包括：加入还原催化剂，其中，还原催化剂为pd/c或pt/c或raneyni；步骤4)的反应温度在0-25℃。
进一步，步骤4)还包括：加入还原剂，其中，还原剂为nabh4，kbh4，当量在2.0-3.0。
进一步，步骤5)中的d-苹果酸的当量为0.5-1.5。
进一步，步骤5)具体为：将步骤4)得到的粗品ⅳ溶于溶剂中，然后加入d-苹果酸，然后在0-50℃温度下成盐得到固体，再溶剂中进行重结晶得到纯品ⅴ；其中重结晶中所用的溶剂为甲醇或乙醇或四氢呋喃。
本发明的有益效果：
第一、本发明涉及一种罗替尼的关键中间体，(r)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷(r)-2-羟基丁二酸盐的简化工艺；能够方便溶剂回收和避免产生大量废水。
具体的，与现有技术：cn108218754a、cn102224153a、us2014371217a1相比，各类溶剂能够回收循环利用(环保效果较佳，废水少)，化合物的收率较高，从而在各个方面使得本申请的方案，其生产成本相对较低；同时，由于废水较少，处理上述废水所需要的成本也得到的控制，也较佳的经济价值与社会价值。
第二，申请人经过在soopat数据库、epo数据库中检索，现有文献中均未有关于一锅法制造“罗替尼的中间体(r)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷(r)-2-羟基丁二酸盐”的相关报道；本申请在合成过程中避免使用有毒有害物质，并且将生产成本从8600/kg降低到3800元/kg(成本降低超过一半)，能够为新药设计和筛选提供价廉的高品质的罗替尼的关键中间体(r)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷(r)-2-羟基丁二酸盐。
第三、本申请的基础发明构思是，“一锅法”，具体的，是指，步骤1)～步骤4)中采用同一溶剂，不需要更换反应容器，从而简化了工艺、降低了成本；并且上述简化后的工艺依然能够得到较佳的纯度的(r)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷(r)-2-羟基丁二酸盐，即简化工艺并没有降低最终产品的品质。
第四、本申请从实施例1(其还不能称为“一锅法”)的方案开始，经历了实施例2(其还不能称为“一锅法”)、实施例3、实施例4，四代工艺的不断更新，将成本从5800降低到3800，即降低了34％的生产成本，经济效益、社会效益巨大。
具体实施方式
通过下述实施例子将有助于本领域技术人员理解本发明的制备技术要点，但是不能限制本发明的内容。
对比例1：将29g2,5-二氟溴苯溶于116mlthf中冷却至约5℃。控温25℃以下向混合物缓慢滴加70g2.0miprmgcl溶液。加毕冷却至约5℃并搅拌1小时(gc分析证实grignard形成)。控温25℃以下，缓慢滴加18.5gn-boc-吡咯烷酮(用18.5mlthf稀释)。加毕控温约5℃下搅拌90min(监控n-boc-吡咯烷酮小于0.5％(通过hplc))。用105g2mhcl水溶液淬灭反应，同时将反应温度维持在低于45℃。然后将反应物转移至分液漏斗中，添加185ml庚烷并去除水层。用70ml饱和nacl水溶液洗涤有机层，随后添加37ml体积的饱和nacl水溶液。将有机层的溶剂替换为庚烷(<l％wtthf，通过gc证实)，蒸馏温度为35-55℃且蒸馏压力为100-200mmhg，代为添加37mlx4体积的庚烷且最小蒸馏体积为约7体积。然后，用庚烷将混合物稀释至10体积，同时加热至约55℃，得到密实固体，且使混合物冷却至室温过夜。使浆液冷却至小于5℃且经由聚丙烯过滤布过滤。用37ml×2体积的庚烷洗涤湿滤饼。将固体在真空下在55℃干燥，直至重量恒定为止，得到24g(4-(2,5-二氟苯基)-4-氧代丁基)-氨基甲酸叔丁酯，收率80％。
将30g(4-(2,5-二氟苯基)-4-氧代丁基)-氨基甲酸叔丁酯溶解于150ml甲苯中，且添加40g浓hcl(2.2eq)，观察到轻微放热及气体释放。将反应物加热至65℃并保持12-24小时且通过hplc监测。完成后，用冰/水浴使反应物冷却至低于15℃。用250ml2mnaoh水溶液将ph调节至约14。将反应物在室温下搅拌1-2小时。将混合物用甲苯转移至分液漏斗中。去除水层并用3体积饱和nacl水溶液洗涤有机层。将有机层浓缩为油并再溶解于1.5体积庚烷中。经由gf/f过滤纸过滤所得悬浮液并浓缩得16.5g5-(2,5-二氟苯基)-3,4-二氢-2h-吡咯的浅黄色油，收率91％。
在室温将1.34g氯-1,5-环辛二烯铱二聚体(0.2mol％)和1.5g(r)-2-(2-(二苯基膦基)苯基)-4-异丙基-4,5-二氢噁唑(0.4mol％)悬浮于925ml的mtbe中。将混合物搅拌1小时且大多数固体溶解，且溶液变为深红色。使用hplc/pda检测器监测催化剂形成。使反应物冷却至小于5℃加入182g5-(2,5-二氟苯基)-3,4-二氢-2h-吡咯(1.0eq)，使用91mlmtbe冲洗。控温10℃以下，滴加276g二苯基硅烷。控温10℃以下，搅拌30分钟，然后升温至室温。在室温下将反应物搅拌过夜。通过hplc证实反应的完成且然后冷却至小于5℃。控温20℃以下，加入910ml2mhcl水溶液淬灭反应。10分钟后，撤去冰/水浴，使反应回温至室温，搅拌2小时。将混合物转移至具有546mlmtbe的分液漏斗中。用637mlmtbe洗涤水层，随后将910mlmtbe添加至水层中，再加入136ml50％naoh水溶液将ph调节至约14。用910ml饱和nacl水溶液洗涤有机层，然后浓缩为油，并用546mlmtbe稀释。经由聚丙烯过滤布过滤溶液且用182mlmtbe冲洗。将滤液浓缩为得175g(r)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的油状物,，收率95％，75-85％ee值。
将18.3g(r)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷(1.0当量)转移至装填有275ml(针对效能校正)的etoh(200prf)的圆底烧瓶中。添加13.6gd-苹果酸(1.05当量)且将混合物加热至65℃。在约64℃下固体全部溶解。使溶液冷却至室温。在约55℃下，利用(r)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷(r)-2羟基-琥珀酸盐(约50mg，>97％ee)对溶液结晶并在室温下搅拌过夜。然后经由聚丙烯过滤布过滤悬浮液并用36.6ml的etoh(200prf)洗涤。在真空下在55℃下干燥，得到(r)-2-(2,5-二氟苯基)-吡咯烷(r)-2-羟基-琥珀酸盐，产率84％，96％ee值。
实施例1：在氮气氛围下，向2000ml四口瓶中加入127g2,5-二氟溴苯，再加入510ml四氢呋喃降温并控温至0-5℃，开始滴加393.86ml异丙基氯化镁溶液。滴完，控温0-5℃反应0.5h。取样hplc监控检测原料耗尽，格式转化完毕。控温0-5℃，将102gn-boc-吡咯烷酮和100ml四氢呋喃溶液混合后滴加进反应体系。滴完，控温0-5℃反应1h，取样hplc监控检测原料耗尽后停止反应。控温5-10℃滴加102.28ml2n稀盐酸至ph＝3-4，半小时后复测ph值不变。滴完静置分层，分出有机相。有机层干燥浓缩得粘稠固体，向其中加入正庚烷834.63g，加热溶清后，冷却析晶得化合物ⅰ:143.80g。收率87％
将上述得到的化合物ⅰ溶于484ml二氯甲烷中，控温20-30℃，向上述的有机相中滴加273.9g三氟乙酸。加毕，升温30-35℃，反应至液相检测化合物ⅰ耗尽，停止反应。旋去二氯甲烷后，向其中加入2152ml乙酸乙酯，加热溶清后降温析晶。得化合物ⅲ：87.05g。收率100％
将上述得到的化合物ⅲ：87.05g,溶于843ml甲醇中，降温至0-5℃。在此温度范围内，向体系中分批加入固体36.35gnabh4。加毕，升温至20-25℃。反应至化合物ⅲ耗尽。停止反应。控温20-25℃，向体系中滴加700ml2nhcl溶液，至ph＝3-4。搅拌0.5h，复测ph值。保证其不变后，减压旋去甲醇。控温20-25℃，向体系中滴加365.6g30％naoh至ph＝9-10。搅拌0.5h，复测ph值，保证其不变后。用464mldcm连续将体系萃取三遍。合并萃取液，加水洗涤两遍。用无水硫酸钠干燥。减压浓缩至恒重，得74.37g淡黄色液体。收率84.5％，纯度94.33％。
500ml四口瓶中加入74.37g化合物iv和43.55gd-苹果酸和315.0ml无水乙醇。加毕,加热搅拌。溶解澄清后，缓慢降温。降温至0-5℃后，未有固体析出。加入晶种后，析出大量白色固体。在此温度下搅拌1h后抽滤，得滤饼。滤饼进行真空干燥，得59.2g粗品1。
1000ml四口瓶中加入粗品1和600.0ml无水乙醇，加热搅拌至溶清。保温0.5h后，关闭加热，缓慢降温析晶。待析出大量晶体后，冷浴缓慢降温至0-5℃，保温1h。抽滤，真空干燥得固体，如此反复得到39.86g纯品ⅴ。收率30.9％(相对于化合物iv)，纯度99.96％，ee值99.11％。
实施例2：在氮气氛围下，向500ml四口瓶中加入30.95g2,5-二氟溴苯，再加入100ml四氢呋喃降温并控温至0-5℃，开始滴加100.22ml异丙基氯化镁溶液。滴完，控温0-5℃反应0.5h。取样hplc监控检测原料耗尽，格式转化完毕。控温0-5℃，将25.5gn-boc-吡咯烷酮和25ml四氢呋喃溶液混合后滴加进反应体系。滴完，控温0-5℃反应1h，取样hplc监控检测原料耗尽后停止反应。控温5-10℃滴加105ml2n稀盐酸至ph＝3-4，半小时后复测ph值不变。滴完静置分层，分出有机相。控温20-30℃，向上述的有机相中滴加37ml浓盐酸。加毕，升温至45-50℃，反应至液相检测化合物ⅰ耗尽，停止反应。降温至10-15℃，在此温度范围内，滴加50.0g30％naoh至ph＝8-9。搅拌0.5h，复测ph值。保证其不变后，减压旋去2-甲基四氢呋喃，至体系恒重。向体系中补加200.0ml无水乙醇。控温至0-5℃，向体系中分批加入固体8.84gnabh4。加毕，升温至20-25℃。反应至化合物ⅲ耗尽。停止反应。控温20-25℃，向体系中滴加186ml2nhcl溶液，至ph＝3-4。搅拌0.5h，复测ph值。保证其不变后，减压旋去乙醇。析出大量固体，向体系中补加50ml水溶清后。控温20-25℃，向体系中滴加47.29g30％naoh至ph＝9-10。搅拌0.5h，复测ph值，保证其不变后。用100mldcm连续将体系萃取三遍。合并萃取液，加水洗涤两遍。用无水硫酸钠干燥。减压浓缩至恒重，得22.12g淡黄色液体。收率87.7％，纯度95.55％。
250ml四口瓶中加入20.82g化合物iv和11.95gd-苹果酸和104.0ml无水乙醇。加毕,加热搅拌。溶解澄清后，缓慢降温。降温至0-5℃后，未有固体析出。加入晶种后，析出大量白色固体。在此温度下搅拌1h后抽滤，得滤饼。滤饼进行真空干燥，得20.50g粗品1。
500ml四口瓶中加入粗品1和200.0ml无水乙醇，加热搅拌至溶清。保温0.5h后，关闭加热，缓慢降温析晶。待析出大量晶体后，冷浴缓慢降温至0-5℃，保温1h。抽滤，真空干燥得固体，如此反复得到12.99g纯品ⅴ。收率36.09％(相对于化合物iv)，纯度99.95％，ee值99.34％。
实施例3：在氮气氛围下，向500ml四口瓶中加入30.95g2,5-二氟溴苯，再加入100ml四氢呋喃降温并控温至0-5℃，开始滴加100.22ml异丙基氯化镁四氢呋喃溶液。滴完，控温0-5℃反应0.5h。取样hplc监控检测原料耗尽，格式转化完毕。控温0-5℃，将25.5gn-boc-吡咯烷酮和25ml四氢呋喃溶液混合后滴加进反应体系。滴完，控温0-5℃反应1h，取样hplc监控检测原料耗尽后停止反应。控温5-10℃滴加105ml2n稀盐酸至ph＝3-4，半小时后复测ph值不变。滴完静置分层，分出有机相。控温20-30℃，向上述的有机相中滴加37ml浓盐酸。加毕，升温至45-50℃，反应至液相检测化合物ⅰ耗尽，停止反应。降温至10-15℃，在此温度范围内，滴加50.0g30％naoh至ph＝7-8。搅拌0.5h，复测ph值。保证其不变后，直接向体系中加入0.2g5％pd/c，控温15-20℃氢化至化合物ⅲ耗尽。过滤出催化剂，减压旋去thf，至体系恒重。静置分层得到得23.9淡黄色液体。收率94.5％，纯度98.09％。
250ml四口瓶中加入22.93g化合物iv和13.18gd-苹果酸和115.0ml无水乙醇。加毕,加热搅拌。溶解澄清后，缓慢降温。降温至0-5℃后，未有固体析出。加入晶种后，析出大量白色固体。在此温度下搅拌1h后抽滤，得滤饼。滤饼进行真空干燥，得23.70g粗品1。
500ml四口瓶中加入粗品1和230.0ml无水乙醇，加热搅拌至溶清。保温0.5h后，关闭加热，缓慢降温析晶。待析出大量晶体后，冷浴缓慢降温至0-5℃，保温1h。抽滤，真空干燥得固体，如此反复得到14.33g纯品ⅴ。收率36.1％(相对于化合物iv)，纯度99.92％，ee值99.04％。
实施例4：在氮气氛围下，向500ml四口瓶中加入30.95g2,5-二氟溴苯，再加入100ml四氢呋喃降温并控温至0-5℃，开始滴加100.22ml异丙基氯化镁四氢呋喃溶液。滴完，控温0-5℃反应0.5h。取样hplc监控检测原料耗尽，格式转化完毕。控温0-5℃，将25.5gn-boc-吡咯烷酮和25ml四氢呋喃溶液混合后滴加进反应体系。滴完，控温0-5℃反应1h，取样hplc监控检测原料耗尽后停止反应。控温5-10℃滴加105ml2n稀盐酸至ph＝3-4，半小时后复测ph值不变。滴完静置分层，分出有机相。控温20-30℃，向上述的有机相中滴加37ml浓盐酸。加毕，升温至45-50℃，反应至液相检测化合物ⅰ耗尽，停止反应。降温至10-15℃，在此温度范围内，滴加50.0g30％naoh至ph＝7-8。搅拌0.5h，复测ph值。保证其不变后，直接向体系中加入0.2g5％pt/c，控温15-20℃氢化至化合物ⅲ耗尽。过滤出催化剂，减压旋去thf，至体系恒重。静置分层得到得24.3g淡黄色液体。收率96.1％，纯度98.85％。
250ml四口瓶中加入23g化合物iv和14.5gd-苹果酸和115.0ml无水乙醇。加毕,加热搅拌。溶解澄清后，缓慢降温。降温至0-5℃后，未有固体析出。加入晶种后，析出大量白色固体。在此温度下搅拌1h后抽滤，得滤饼。滤饼进行真空干燥，得24.9g粗品1。
500ml四口瓶中加入粗品1和250.0ml无水乙醇，加热搅拌至溶清。保温0.5h后，关闭加热，缓慢降温析晶。待析出大量晶体后，冷浴缓慢降温至0-5℃，保温1h。抽滤，真空干燥得固体，如此反复得到14.8g纯品ⅴ。收率37.2％(相对于化合物iv)，纯度99.96％，ee值99.02％。
上述实施例1、实施例2、实施例3、实施例4的成本如下：
对比例1的生产(r)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷(r)-2-羟基丁二酸盐的成本在8652.11元/kg左右。
实施例1的生产(r)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷(r)-2-羟基丁二酸盐的成本在5860.84元/kg左右。
实施例2的生产(r)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷(r)-2-羟基丁二酸盐的成本在3887.16元/kg左右。
实施例3生产(r)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷(r)-2-羟基丁二酸盐的成本在3827.39元/kg左右；
实施例4的生产(r)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷(r)-2-羟基丁二酸盐的成本在3814.88元/kg左右；
从上述可知，实施例3和4的方案是最佳的。
上述从对比例1—实施例1—实施例2—实施例3—实施例4，也是申请人技术研发的发展路线。
以上所举实施例为本发明的较佳实施方式，仅用来方便说明本发明，并非对本发明作任何形式上的限制，任何所属技术领域中具有通常知识者，若在不脱离本发明所提技术特征的范围内，利用本发明所揭示技术内容所作出局部更动或修饰的等效实施例，并且未脱离本发明的技术特征内容，均仍属于本发明技术特征的范围内。