“一锅法”制备拉罗替尼中间体的方法与流程

文档序号:21185028发布日期:2020-06-20 18:03阅读:来源:国知局

技术特征:

1.“一锅法”制备拉罗替尼中间体的方法,其特征在于,包括以下步骤:

步骤1):将化合物vi为原料,将其溶于溶剂中,然后加入异丙基氯化镁,生成格式试剂;再与n-boc-吡咯烷酮进行反应得到化合物ⅰ:

步骤2):向上述反应液中加入酸,化合物ⅰ进行脱boc反应,反应结束后,得到化合物ii;

步骤3):在上述反应液中加入碱,化合物ii进行关环反应,反应结束后,得到化合物ⅲ;

步骤4):在上述反应液中,化合物ⅲ经过还原得到化合物ⅳ;

步骤5):化合物ⅳ与d-苹果酸进行成盐,再重结晶得到化合物ⅴ;

其合成路线为:

2.如权利要求1所述的“一锅法”制备拉罗替尼中间体的方法,其特征在于,在步骤1)中的反应温度为-10-15℃,步骤1)中所采用的溶剂为:乙醚,四氢呋喃,2-甲基四氢呋喃,甲基叔丁基醚中的任意一种;所述的异丙基氯化镁的当量为1.2-2.0。

3.如权利要求1所述的“一锅法”制备拉罗替尼中间体的方法,其特征在于,步骤1)中的所述n-boc-吡咯烷酮的当量为0.8-1.0。

4.如权利要求1所述的“一锅法”制备拉罗替尼中间体的方法,其特征在于,步骤1)还包括:在反应的溶液中加入n-boc-吡咯烷酮后,待反应结束后,滴加酸将反应液淬灭,反应液静置分层,其中的有机层直接进行步骤2)反应;其中,所述的酸为hcl,h2so4,hno3中的任意一种。

5.如权利要求1所述的“一锅法”制备拉罗替尼中间体的方法,其特征在于,在步骤2)中的反应温度在20-65℃,步骤2)中加入的酸为hcl或三氟乙酸,其当量在2.0-3.0。

6.如权利要求1所述的“一锅法”制备拉罗替尼中间体的方法,其特征在于,在步骤3)中碱为naoh、koh、na2co3、k2co3中的任意一种,当量为2.0-3.0。

7.如权利要求1所述的“一锅法”制备拉罗替尼中间体的方法,其特征在于,在步骤4)中还包括:加入还原催化剂,其中,还原催化剂为pd/c或pt/c或raneyni;步骤4)的反应温度在0-25℃。

8.如权利要求1所述的“一锅法”制备拉罗替尼中间体的方法,其特征在于,步骤4)还包括:加入还原剂,其中,还原剂为nabh4,kbh4,当量在2.0-3.0。

9.如权利要求1所述的“一锅法”制备拉罗替尼中间体的方法,其特征在于,步骤5)中的d-苹果酸的当量为0.5-1.5。

10.如权利要求1所述的“一锅法”制备拉罗替尼中间体的方法,其特征在于,步骤5)具体为:将步骤4)得到的粗品ⅳ溶于溶剂中,然后加入d-苹果酸,然后在0-50℃温度下成盐得到固体,再溶剂中进行重结晶得到纯品ⅴ;其中重结晶中所用的溶剂为甲醇或乙醇或四氢呋喃。


技术总结
本发明公开了“一锅法”制备拉罗替尼中间体的方法;其技术要点为:步骤1):将化合物VI为原料,将其溶于溶剂中,然后加入异丙基氯化镁,生成格式试剂;再与N‑Boc‑吡咯烷酮进行反应得到化合物Ⅰ:步骤2):向上述反应液中加入酸,化合物Ⅰ进行脱Boc反应,反应结束后,得到化合物II;步骤3):在上述反应液中加入碱,化合物II进行关环反应,反应结束后,得到化合物Ⅲ;步骤4):在上述反应液中,化合物Ⅲ经过还原得到化合物Ⅳ;步骤5):化合物Ⅳ与D‑苹果酸进行成盐,再重结晶得到化合物Ⅴ。

技术研发人员:陆樊委;孙勇;管啸天;陈着;祝勇杰;冯亚兵;李安排;吴正华;张家庆
受保护的技术使用者:江苏恒沛药物科技有限公司
技术研发日:2020.04.15
技术公布日:2020.06.19
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