一种3-氧杂氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯的制备方法与流程

本发明属于化学药物中间体制备方法技术领域，具体涉及一种3-氧杂氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯的制备方法。

背景技术：

3-氧杂氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯是一种重要的有机合成中间体，广泛用于药物合成领域，可用于合成类风湿性关节炎药物巴瑞克替尼(baricitinib)、广谱抗菌类药物替比培南匹伏酯(tebipenempivoxil)和抗肿瘤药物考比替尼(cobimetinib)等。因此开发一条高效的合成方法来制备3-氧杂氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯具有重要意义。文献调研发现，目前3-氧杂氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯的合成主要采取以下两种方法：

方法一：以环氧氯丙烷与苄胺(cn108752254)或二苯甲胺(wo2009114512)为原料进行开环反应得到羟胺中间体，羟胺中间体在碱的作用下关环得到氮杂环丁烷骨架，然后经氢解脱保护以及氧化反应最终得到3-氧杂氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯，该方法氢解过程中需要使用钯/碳催化氢化进行脱保护基(苄基或二苯甲基)，反应对设备要求较高，且原料钯/碳催化剂价格昂贵，不适合工业化生产。

方法二：中国专利cn106831523中报道了以3-取代基-1,2-环氧丙烷、苯甲醛类化合物以及氨水作为起始原料，经开环/缩合反应得到具有亚胺结构的第一中间体，第一中间体水解后得到羟胺盐(第二中间体)，然后羟胺盐可以分别采取先关环后引入boc基团或先引入boc基团后关环的策略高效的合成n-boc-3-羟基氮杂环丁烷，最后再经氧化反应即可得到目标产物3-氧杂氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯。该方法虽然可以避免使用钯/碳催化剂和氢气，但合成步骤较长，且中间体一和中间体二在实际合成中较难纯化，故也不适合工业化生产。

技术实现要素：

本发明针对上述现有技术的不足，旨在提供一种原料价廉易得、合成方法操作简单、反应条件温和，对设备要求较低、技术上可行、经济上合理、性价比较高的适合工业化生产的3-氧杂氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯的制备方法。

本发明3-氧杂氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯的制备方法，包括如下步骤：

步骤1：以1,3-二溴丙酮和乙二醇为原料，在酸的作用下合成2,2-双(溴甲基)-1,3-二氧环戊环；

步骤2：步骤1获得的2,2-双(溴甲基)-1,3-二氧环戊环和氨基甲酸叔丁酯在碱的作用下环合生成3-氧杂氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯。

反应方程式如下：

步骤1中，所述酸为硫酸、磷酸、硝酸、对甲苯磺酸中的任意一种或几种的组合，进一步优选对甲苯磺酸。

步骤1中，1,3-二溴丙酮与乙二醇、酸的摩尔比为1:1.0-5.0:0.1-0.5，例如1:1.0:0.1、1:2.0:0.2、1:3.0:0.3、1:4.0:0.4或1:5.0:0.5等。

步骤1中，反应在溶剂的存在下进行，所述溶剂为苯、甲苯、二甲苯、氯苯等常用芳烃类溶剂中的一种或几种的组合。

步骤1中，反应在适当温度下进行，室温至所用溶剂的沸点之间均可，例如25℃、30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、60℃、70℃、75℃、80℃、85℃、90℃等，或者在溶剂沸点即回流状态下进行反应。

步骤2中，所述碱为三乙胺、n,n-二异丙基乙胺、n,n-二甲基苯胺、吡啶、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯或氢化钠中的任意一种或几种的组合，进一步优选碳酸钠。

步骤2中，2,2-双(溴甲基)-1,3-二氧环戊环与氨基甲酸叔丁酯、碱的摩尔比为1:1.0-1.5:1.0-5.0，例如1:1.0:1.0、1:1.1:2.0、1:1.2:3.0、1:1.3:4.0、1:1.4:5.0或1:1.5:5.0等。

步骤2中，反应在溶剂的存在下进行，所述溶剂为甲苯、乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环、n,n-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、n-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酰三胺中的任意一种或几种的组合。

步骤2中，反应在适当温度下进行，室温至所用溶剂的沸点之间均可，例如25℃、30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、60℃、70℃、75℃、80℃、85℃、90℃等，或者在溶剂沸点即回流状态下进行反应。

进一步地，步骤1中利用1,3-二溴丙酮和乙二醇为原料在酸的作用下合成2,2-双(溴甲基)-1,3-二氧环戊环的反应过程包括如下步骤：

将1,3-二溴丙酮用甲苯溶解，室温下依次加入乙二醇和对甲苯磺酸，加完原料体系升温至回流(110℃)，回流过程中用分水器分出生成的水，tlc监测至反应不再进行时，结束反应；将反应液冷却至室温，向反应液中加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，有机层经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后，减压下浓缩，得到无色油状液体，即为粗产物2,2-双(溴甲基)-1,3-二氧环戊环，粗产物未经纯化，直接进行下一步反应。

进一步地，步骤2中利用2,2-双(溴甲基)-1,3-二氧环戊环和氨基甲酸叔丁酯在碱的作用下环合生成3-氧杂氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯的反应过程包括如下步骤：

将2,2-双(溴甲基)-1,3-二氧环戊环用1,4-二氧六环溶解，室温下加碳酸钠和氨基甲酸叔丁酯，加完原料，体系升温至50℃下反应16h，待反应结束后，将体系冷却至室温，抽滤除去不溶物，母液减压浓缩后，用石油醚重结晶，抽滤得到白色固体，即为产物3-氧杂氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯。

相对于现有技术，本发明的有益效果体现在：

本发明制备3-氧杂氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯的方法，反应操作简单，反应条件温和，原料价廉易得，对设备要求低，能够满足工业化大生产的需求。

附图说明

图1为3-氧杂氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯的核磁谱图。

具体实施方式

下面通过具体的实施例来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。

实施例1：

(1)2,2-双(溴甲基)-1,3-二氧环戊环的制备，具体制备方法如下：

将1,3-二溴丙酮(50.00g,231.62mmol,1.0eq)用甲苯(100ml)溶解，室温下依次加入乙二醇(28.75g,463.24mmol,2.0eq)和对甲苯磺酸(3.99g,23.16mmol,0.1eq)，加完原料体系升温回流(110℃)，反应过程中用分水器分出生成的水，tlc监测至反应不再进行时，结束反应。将反应液冷至室温，向反应液中加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(50ml*3)，有机层经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后，减压下浓缩，得到无色油状液体，即为粗产物2,2-双(溴甲基)-1,3-二氧环戊环(54.18g，收率：约90％)，粗产物未经纯化，直接投下一步。

(2)3-氧杂氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯的制备，具体制备方法如下：

将2,2-双(溴甲基)-1,3-二氧环戊环(54.18g,208.45mmol,1.0eq)用1,4-二氧六环(100ml)溶解，室温下加碳酸钠(44.19g,416.89mmol,2.0eq)和氨基甲酸叔丁酯(25.64g,218.87mmol,1.05eq)，加完原料，体系升温至50℃下反应16h，待反应结束后，将体系冷却至室温，抽滤除去不溶物，母液减压浓缩后，用石油醚重结晶，抽滤得到白色固体，即为产物3-氧杂氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(32.83g，收率：92％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ4.67(s,4h),1.42(s,9h).

实施例2：

(1)2,2-双(溴甲基)-1,3-二氧环戊环的制备，具体制备方法如下：

将1,3-二溴丙酮(50.00g,231.62mmol,1.0eq)用甲苯(100ml)溶解，室温下依次加入乙二醇(28.75g,463.24mmol,2.0eq)和浓硫酸(2.27g,23.16mmol,0.1eq)，加完原料体系升温回流(110℃)，反应过程中用分水器分出生成的水，tlc监测至反应不再进行时，结束反应。将反应液冷至室温，向反应液中加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(50ml*3)，有机层经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后，减压下浓缩，得到无色油状液体，即为粗产物2,2-双(溴甲基)-1,3-二氧环戊环(30.10g，收率：约50％)，粗产物未经纯化，直接投下一步。

(2)3-氧杂氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯的制备，具体制备方法如下：

将2,2-双(溴甲基)-1,3-二氧环戊环(30.10g,115.80mmol,1.0eq)用1,4-二氧六环(100ml)溶解，室温下加氢氧化钠(9.26g,231.61mmol,2.0eq)和氨基甲酸叔丁酯(14.24g,121.59mmol,1.05eq)，加完原料，体系升温至50℃下反应16h，待反应结束后，将体系冷却至室温，抽滤除去不溶物，母液减压浓缩后，用石油醚重结晶，抽滤得到白色固体，即为产物3-氧杂氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(14.87g，收率：75％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ4.67(s,4h),1.42(s,9h).

实施例3：

(1)2,2-双(溴甲基)-1,3-二氧环戊环的制备，具体制备方法如下：

将1,3-二溴丙酮(50.00g,231.62mmol,1.0eq)用二甲苯(100ml)溶解，室温下依次加入乙二醇(28.75g,463.24mmol,2.0eq)和对甲苯磺酸(3.99g,23.16mmol,0.1eq)，加完原料体系升温回流(140℃)，反应过程中用分水器分出生成的水，tlc监测至反应不再进行时，结束反应。将反应液冷至室温，向反应液中加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(50ml*3)，有机层经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后，减压下浓缩，得到无色油状液体，即为粗产物2,2-双(溴甲基)-1,3-二氧环戊环(42.14g，收率：约70％)，粗产物未经纯化，直接投下一步。

(2)3-氧杂氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯的制备，具体制备方法如下：

将2,2-双(溴甲基)-1,3-二氧环戊环(42.14g,162.12mmol,1.0eq)用甲苯(100ml)溶解，室温下加碳酸钠(34.37g,324.25mmol,2.0eq)和氨基甲酸叔丁酯(19.94g,170.23mmol,1.05eq)，加完原料，体系升温至70℃下反应16h，待反应结束后，将体系冷却至室温，抽滤除去不溶物，母液减压浓缩后，用石油醚重结晶，抽滤得到白色固体，即为产物3-氧杂氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(22.20g，收率：80％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ4.67(s,4h),1.42(s,9h).

本发明通过上述实施例来说明本发明的3-氧杂氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯的制备方法，但本发明并不局限于上述实施例，即不意味着本发明必须依赖上述实施例才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。