本发明属于禽畜用抗生素合成的技术领域，具体涉及到一种禽畜用抗生素中间体泰乐菌素中6-脱氧-d-阿洛糖的合成方法。
背景技术：
泰地罗新（tildipirosin）是一种新型的动物专用大环内酯的半合成抗生素，为广谱抗菌药，对引起猪、牛呼吸系统疾病的病原菌尤其敏感，治疗效果十分明显，具有用量少，生物利用度高，一次给药全程治疗，低残留等众多优点。特别是，目前呼吸系统的高发病率和死亡率成为全球的猪、牛养殖业面临的主要问题，因此，泰地罗新具有非常广泛的应用前景。
现有技术中，泰地罗新是以泰乐菌素为底物通过合成得到的半合成类抗生素。在其合成过程中，需要将泰乐内酯上的两个糖苷水解，其结构为下方所示。但由于泰乐菌素内酯上的6-脱氧-d-阿洛糖的水解条件较为苛刻，且糖苷键的键能与不需要被水解的碳霉氨基糖相近，在传统的合成工艺中，一直存在水解反应时间长、副反应程度难以控制等问题，为后续工艺的控制带来一定的难度与困扰。同时由于水解副产物（全水解泰乐内酯）在理化性质和反应活性上都与去（6-脱氧-d-阿洛糖）-泰乐菌素较为接近，所以对成品质量的控制也存在极大的影响。
技术实现要素：
本发明的目的是研究一种反应效率高、选择性好的工艺方法，能够快速高效的水解泰乐内酯分子上的6-脱氧-d-阿洛糖，同时降低全水解副产物的生产效率，从而达到优化泰地罗新反应路线、缩短反应周期并满足降低生产成本、提高产品质量的目的。
本发明采用的技术方案如下：
一种快速水解泰乐菌素中6-脱氧-d-阿洛糖的方法，其特征在于其工艺过程为：将含有磺酸基的高分子散性碳基纳米固体酸固载在具有活性官能团的一级微反应器中，然后将泰乐菌素盐酸盐的水溶液注入到一级微反应器并使其循环反应，至泰乐菌素残留量小于4%时，将上述反应液泵入二级微反应器，使其与卤代烃类有机溶剂、碱溶液充分混合，再通过离心萃取机分去轻相，即可得到高纯度的脱6-脱氧-d-阿洛糖泰乐内酯。
所述固载具体过程为：先将含有磺酸基的高分子散性碳基纳米固体酸溶于有机溶剂ⅰ中，以0.05~0.22mpa压力注入到一级微反应器中，将一级微反应器升温至50～65℃，循环2～7h，停止循环，排出有机溶剂即可完成碳基纳米固体酸在微反应器上的固载，其中所述有机溶剂ⅰ为乙二醇或异丙醇。
所述碳基纳米固体酸结构中具有2～5个磺酸基结构，能够催化糖苷键水解反应。
所述碳基纳米固体酸结构中含有类似纤维素的散性结构，能够与微反应基板上的活性氨基形成稳固的键合结构。
所述一级微反应器为具备控制阀系统和微混合器构造两级结构的设备，其内设温度控制装置，具有至少0.22mpa的承压能力，采用管型、茄型或刺型反应单元，反应单元最大直径不大于300微米。
所述一级微反应器上的活性官能团为氨基、甲氨基或亚甲氨基。
所述泰乐菌素盐酸盐的水溶液的制备工艺过程为：将泰乐菌素溶于有机溶剂ⅱ中，降温至2～7℃，再加入有机溶剂ⅱ体积0.05～0.25倍的水，用0.05～0.1mol/l盐酸调节水相ph2.5～5.5，萃取20～30min，分去有机相，得到泰乐菌素盐酸盐的水溶液，所述泰乐菌素盐酸盐浓度为0.01～0.15mol/l。
所述有机溶剂ⅱ为乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲基异丁基酮、环己烷、正己烷或甲基叔丁基醚，泰乐菌素溶解度控制在10～25mg/ml。
所述泰乐菌素盐酸盐的水溶液以0.05～0.22mpa压力注入到一级微反应器进行循环反应，控制一级微反应器内反应温度30～45℃。
所述二级微反应器具有三相微混合结构设计，其内设温度控制装置，具有至少0.22mpa的承压能力，采用管型、茄型或刺型反应单元，反应单元最大直径不大于1000微米。
所述二级微反应器内反应温度35～50℃。
进入二级微反应器的卤代烃类有机溶剂、碱液与反应液的流量比为1:0.02～0.08.:2～2.9。
所述卤代烃类有机溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷或三氯甲烷，碱液为浓度在0.05～0.1mol/l的氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液。
所述离心萃取过程中轻相液ph的控制在5.0～7.5之间。
与现有技术相比，本发明的有益效果如下：
（1）本发明采用含有磺酸基的碳基纳米固体酸作为固载催化剂，具有催化水解反应效率高，能够有效降低碳霉氨基糖的水解效率，从而减少产品中副产物的含量。
（2）本发明采用了微反应器动态循环反应，能够极大程度的提高反应中各物质的接触反应几率，从而提高反应效率，大大缩短水解反应所需的时间，将传统工艺的6～12小时反应时长缩短至60分钟以内；并进一步降低了副反应发生的可能。
（3）本发明采用含有磺酸基的碳基纳米固体酸作为固载催化剂，可以循环多次使用而无需重复添加催化剂，降低了催化成本。催化剂效率下降后，可以通过强碱洗脱的方式将失效的催化剂洗脱下来，重新固载新的催化剂。工艺简便、易行、成本低廉。
（4）本发明提高了脱6-脱氧-d-阿洛糖泰乐内酯的中间体纯度，萃取结束后脱6-脱氧-d-阿洛糖泰乐内酯含量高达95%以上，不需要再进一步提纯分离中间体，缩减了操作步骤，降低了后续生产工艺的周期，对降低生产成本具有重要意义。
具体实施方式
下面用实例说明本发明，应该理解的是，实例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。本发明的范围与核心内容依据权利要求书加以确定。
下述实施例中使用的一级微反应器具有二级结构，其中一级结构应具有控制阀系统，在反应达到一定程度前可以在保持压力的情况下循环进行反应；二级结构应具备微混合器构造；内设置温度控制装置，能够控制反应器内温度；具有至少0.22mpa的承压能力；采用管型、茄型或刺型反应单元，反应单元最大直径不应大于300微米。同时，一级微反应器的基板上具有活性官能团，其活性官能团为氨基、甲氨基、亚甲氨基等活性氨基结构。
二级微反应器具有三相微混合结构设计；内设置温度控制装置，能够控制反应器内温度；具有至少0.22mpa的承压能力；采用管型、茄型或刺型反应单元，反应单元最大直径不应大于1000微米。
所述的碳基纳米固体酸结构中具有2～5个磺酸基结构，能够催化糖苷键水解反应，含有类似纤维素的散性碳基，能够与微反应基板上的活性氨基形成稳固的键合结构。
实施例1
将30kg泰乐菌素溶于900l乙酸丁酯溶液中，降温至2～7℃，再加入300l纯化水，使用0.1mol/l的盐酸将水相ph调节至2.5～5.5之间，萃取20min，分去有机相，得到泰乐菌素盐酸盐的水溶液。
将260g含有磺酸基的高分子散性碳基纳米固体酸溶于40l乙二醇中，以0.08mpa的压力输入一级微反应器中。将反应器升温至65℃，循环2～4h，停止循环，排出乙二醇溶液。使用纯化水冲洗微反应器，完成高分子散性碳基纳米固体酸在微反应上的固载。
将固载好高分子散性碳基纳米固体酸的微反应器升温至35℃，以0.18mpa的压力注入泰乐菌素盐酸盐水溶液，开始循环反应。循环40min后微反应器循环出口处流出液开始明显呈现红棕色。此时开始对循环出口处泰乐菌素含量进行取样监控。
使用hplc对出口液进行检测，色谱显示泰乐菌素峰面积百分比小于1.4%时，打开二级进料阀，关闭一级循环阀。此时二级微反应器主流量计显示流量应为135l/min。调节二氯甲烷进料流量为66l/min、液碱进料流量为4l/min，开始同时注入二氯甲烷与0.1mol/l的氢氧化钠溶液。
二级微反应器循环升温至45℃，三相混合后反应器内均压力应为0.20±0.1mpa，，启动离心萃取机，打开微反应器出口阀，对轻相液ph进行监控。控制二级微反应器循环阀，调整轻相液ph达到5.0～7.5之间。
萃取结束后弃去水相，通过hplc检测脱6-脱氧-d-阿洛糖泰乐菌素含量，色谱峰面积百分比96.14%，泰乐菌素残留0.98%、全水解泰乐内酯含量0.35%。
实施例2
将150kg泰乐菌素溶于5000l乙酸乙酯溶液中，降温至2～7℃，再加入1800l纯化水，使用0.05mol/l的盐酸将水相ph调节至2.5～5.5之间，萃取30min，分去有机相，得到泰乐菌素盐酸盐的水溶液。
将280g高分子散性碳基纳米固体酸溶于60l乙二醇中，以0.08mpa的压力输入一级微反应器中。将反应器升温至50℃，循环3～7h，停止循环，排出乙二醇溶液。使用纯化水冲洗微反应器，完成高分子散性碳基纳米固体酸在微反应上的固载。
将固载好高分子散性碳基纳米固体酸的微反应器升温至37℃，以0.20mpa的压力注入泰乐菌素盐酸盐水溶液，开始循环反应。循环45min后微反应器循环出口处流出液开始明显呈现红棕色。此时开始对循环出口处泰乐菌素含量进行取样监控。
使用hplc对出口液进行检测，色谱显示泰乐菌素峰面积百分比小于2.2%时，打开二级进料阀，关闭一级循环阀。此时二级微反应器主流量计显示流量应为240l/min。调节二氯乙烷有机相进料流量为115l/min、液碱进料流量为7.5l/min，开始同时注入二氯甲烷与0.05mol/l的氢氧化钾溶液。
二级微反应器循环升温至48℃，三相混合后反应器内均压力应为0.20±0.1mpa，启动离心萃取机，打开微反应器出口阀，对轻相液ph进行监控。控制二级微反应器循环阀，调整轻相液ph达到6.2～6.8之间。
萃取结束后弃去水相，通过hplc检测脱6-脱氧-d-阿洛糖泰乐菌素含量，色谱峰面积百分比为95.62%，泰乐菌素残留2.10%、全水解泰乐内酯含量0.44%。
实施例3
将150kg泰乐菌素溶于50l甲基叔丁基醚溶液中，降温至2～7℃，再加入18l纯化水，使用0.05mol/l的盐酸将水相ph调节至2.5～5.5之间，萃取30min，分去有机相，得到泰乐菌素盐酸盐的水溶液。
将2.8g高分子散性碳基纳米固体酸溶于600ml异丙醇中，以0.08mpa的压力输入一级微反应器中。将反应器升温至55℃，循环5h，停止循环，排出异丙醇溶液。使用纯化水冲洗微反应器，完成高分子散性碳基纳米固体酸在微反应上的固载。
将固载好高分子散性碳基纳米固体酸的微反应器升温至43℃，以0.20mpa的压力注入泰乐菌素盐酸盐水溶液，开始循环反应。循环45min后微反应器循环出口处流出液开始明显呈现红棕色。此时开始对循环出口处泰乐菌素含量进行取样监控。
使用hplc对出口液进行检测，色谱显示泰乐菌素峰面积百分比小于2.2%时，打开二级进料阀，关闭一级循环阀。此时二级微反应器主流量计显示流量应为240l/min。调节三氯甲烷有机相进料流量为115l/min、液碱进料流量为7.5l/min，开始同时注入二氯甲烷与0.05mol/l的氢氧化钾溶液。
二级微反应器循环升温至48℃，三相混合后反应器内均压力应为0.20±0.1mpa，启动离心萃取机，打开微反应器出口阀，对轻相液ph进行监控。控制二级微反应器循环阀，调整轻相液ph达到6.2～6.8之间。
萃取结束后弃去水相，通过hplc检测脱6-脱氧-d-阿洛糖泰乐菌素含量，色谱峰面积百分比为95.31%，泰乐菌素残留0.61%、全水解泰乐内酯含量3.23%。
实施例4
将30kg泰乐菌素溶于1000l甲基异丁基酮溶液中，降温至2～7℃，再加入360l纯化水，使用0.05mol/l的盐酸将水相ph调节至2.5～5.5之间，萃取30min，分去有机相，得到泰乐菌素盐酸盐的水溶液。
将280g高分子散性碳基纳米固体酸溶于12l异丙醇中，以0.08mpa的压力输入一级微反应器中。将反应器升温至50℃，循环3～7h，停止循环，排出异丙醇溶液。使用纯化水冲洗微反应器，完成高分子散性碳基纳米固体酸在微反应上的固载。
将固载好高分子散性碳基纳米固体酸的微反应器升温至37℃，以0.20mpa的压力注入泰乐菌素盐酸盐水溶液，开始循环反应。循环45min后微反应器循环出口处流出液开始明显呈现红棕色。此时开始对循环出口处泰乐菌素含量进行取样监控。
使用hplc对出口液进行检测，色谱显示泰乐菌素峰面积百分比小于2.2%时，打开二级进料阀，关闭一级循环阀。此时二级微反应器主流量计显示流量应为240l/min。调节氯仿有机相进料流量为115l/min、液碱进料流量为7.5l/minl，开始同时注入二氯甲烷与0.05mol/l的氢氧化钾溶液。
二级微反应器循环升温至48℃，三相混合后反应器内均压力应为0.20±0.1mpa，启动离心萃取机，打开微反应器出口阀，对轻相液ph进行监控。控制二级微反应器循环阀，调整轻相液ph达到6.2～6.8之间。
萃取结束后弃去水相，通过hplc检测脱6-脱氧-d-阿洛糖泰乐菌素含量，色谱峰面积百分比为93.11%，泰乐菌素残留2.90%、全水解泰乐内酯含量2.34%。
实施例5
将10kg泰乐菌素溶于500l乙酸丁酯溶液中，降温至2～7℃，再加入200l纯化水，使用0.05mol/l的盐酸将水相ph调节至2.5～5.5之间，萃取30min，分去有机相，得到泰乐菌素盐酸盐的水溶液。
将280g高分子散性碳基纳米固体酸溶于60l异丙醇中，以0.08mpa的压力输入一级微反应器中。将反应器升温至31℃，循环5.5h，停止循环，排出异丙醇溶液。使用纯化水冲洗微反应器，完成高分子散性碳基纳米固体酸在微反应上的固载。
将固载好高分子散性碳基纳米固体酸的微反应器升温至48℃，以0.20mpa的压力注入泰乐菌素盐酸盐水溶液，开始循环反应。循环45min后微反应器循环出口处流出液开始明显呈现红棕色。此时开始对循环出口处泰乐菌素含量进行取样监控。
使用hplc对出口液进行检测，色谱显示泰乐菌素峰面积百分比小于2.2%时，打开二级进料阀，关闭一级循环阀。此时二级微反应器主流量计显示流量应为240l/min。调节氯仿有机相进料流量为115l/min、液碱进料流量为7.5l/minl，开始同时注入二氯甲烷与0.1mol/l的氢氧化钾溶液。
二级微反应器循环升温至48℃，三相混合后反应器内均压力应为0.20±0.1mpa，启动离心萃取机，打开微反应器出口阀，对轻相液ph进行监控。控制二级微反应器循环阀，调整轻相液ph达到6.8。
萃取结束后弃去水相，通过hplc检测脱6-脱氧-d-阿洛糖泰乐菌素含量，色谱峰面积百分比为92.33%，泰乐菌素残留2.05%、全水解泰乐内酯含量2.56%。
实施例6
将300kg泰乐菌素溶于8000l乙酸丁酯溶液中，降温至4℃，再加入3750l纯化水，使用0.1mol/l的盐酸将水相ph调节至3.6~3.8之间，萃取30min，分去有机相，得到泰乐菌素盐酸盐的水溶液。
将280g高分子散性碳基纳米固体酸溶于60l异丙醇中，以0.08mpa的压力输入一级微反应器中。将反应器升温至49℃，循环6h，停止循环，排出乙二醇溶液。使用纯化水冲洗微反应器，完成高分子散性碳基纳米固体酸在微反应上的固载。
将固载好高分子散性碳基纳米固体酸的微反应器升温至38℃，以0.20mpa的压力注入泰乐菌素盐酸盐水溶液，开始循环反应。循环45min后微反应器循环出口处流出液开始明显呈现红棕色。此时开始对循环出口处泰乐菌素含量进行取样监控。
使用hplc对出口液进行检测，色谱显示泰乐菌素峰面积百分比小于2.2%时，打开二级进料阀，关闭一级循环阀。此时二级微反应器主流量计显示流量应为240l/min。调节二氯乙烷有机相进料流量为115l/min、液碱进料流量为7.5l/min，开始同时注入二氯甲烷与0.05mol/l的氢氧化钾溶液。
二级微反应器循环升温至48℃，三相混合后反应器内均压力应为0.20±0.1mpa，启动离心萃取机，打开微反应器出口阀，对轻相液ph进行监控。控制二级微反应器循环阀，调整轻相液ph达到6.2～6.8之间。
萃取结束后弃去水相，通过hplc检测脱6-脱氧-d-阿洛糖泰乐菌素含量，色谱峰面积百分比为98.01%，泰乐菌素残留0.54%、全水解泰乐内酯含量0.32%。