一种高纯度天麻素的合成方法与流程

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种高纯度天麻素的合成方法。

背景技术：

天麻素是一种天然化合物，是天麻的核心有效成分。天麻素具有镇静、催眠、抗惊厥等多种生理活性，临床上主要用于治疗眩晕、头痛、耳聋、耳鸣和神经衰弱等。20世纪七十年代末，周俊等人从中药天麻中分离得到一个新化合物，经结构鉴定为4-羟甲基苯基-β-d-吡喃葡萄糖甙，药理学研究表明此化合物具有镇静、安眠作用，认为是中药天麻的有效成分，命名为天麻素。1980年周俊等人完成了天麻素的化学合成，而后天麻素合成方法在经过不断的研究和改进后，合成法得到天麻素比提取法更具优势。

迄今为止，文献报道的合成天麻素的方法可分为生物合成及化学合成两大类。目前，生物合成天麻素的文献报道较少，主要集中在细胞培养及微生物转化等方面[蔡洁，家宜，华亚男，李楠，人参毛状根生物合成天麻素转化体系的建立，植物资源与环境学报，2005,14（2），29-31；龚家顺，马纬鹏，普俊学，徐树冠，郑双庆，肖春杰，百花曼陀罗悬浮培养细胞转化对羟基苯甲醛生成天麻素，药学学报，2006,41(10)，963-966；朱宏莉，宋纪蓉，黄建新，张嘉，马震宇，杨明琰，微生物转化法合成天麻素，药学学报，2006,41（11），1074-1077]，但目前所有生物合成天麻素的方法均处于实验室探索阶段，实现大规模工业化生产尚需时日。

天麻素系化学名称为4-羟甲基-β-d-吡喃葡萄糖苷，其制备方法主要有四乙酰吡喃葡萄糖还原后直接水解、五乙酰天麻苷加甲醇钠进行酯交换两种方法，前者会需要反复重结晶去除无机杂质，后者由于副产物乙酸甲酯的存在导致乙酰基不能完全除去的现象。

技术实现要素：

本发明的目的是提供一种天麻素的合成方法，先用酸性树脂脱去大部分乙酰基再进行酯交换反应，具有副产物少、操作简单，重复性强，收率高等优点。

为解决上面的技术问题，本发明采用的技术方案为：

一种高纯度天麻素的合成方法，合成路线为：

具体步骤如下：（1）将五乙酰天麻苷、酸性树脂、甲醇加入反应器中，先室温搅拌15min~1h，升温至回流搅拌3-5h，过滤，滤液减压浓缩；

（2）向浓缩后的产物中加入甲醇以及甲醇钠甲醇溶液回流15min~1h，加入氯仿，加热至回流后趁热过滤，滤液降温，过滤，重结晶得产品。

本发明提供的一种高纯度天麻素的合成方法，副产物少、操作简单，重复性强，收率高等优点。

进一步的，所述步骤（1）中的酸性树脂为001×7强酸性阳离子交换树脂、d001大孔强酸性阳离子交换树脂或其任意比例的混合物，酸性树脂用量为五乙酰天麻苷的0.05-0.1倍。

进一步的，所述甲醇总用量为五乙酰天麻苷质量的5-10倍，步骤（1）和步骤（2）中甲醇的质量比为3:4~6，氯仿用量为五乙酰天麻苷质量的3-8倍；甲醇钠甲醇溶液浓度为0.2mol/l，用量为五乙酰天麻苷质量的0.05-0.5倍。

进一步的，所述步骤（2）中重结晶时采用甲醇与丙酮按照体积比1:30的混合溶剂作为溶剂，重结晶溶剂用量为五乙酰天麻苷重量的2-5倍。

进一步的，所述步骤（2）中的降温温度为0℃~5℃。

本发明的优点在于：本发明提供的天麻素中间体的合成方法，先用酸性树脂脱去大部分乙酰基再进行酯交换反应，具有副产物少、操作简单，重复性强，收率高等优点。

附图说明

图1为实施例1得到的天麻素的hplc图；

图2为实施例2得到的天麻素的hplc图；

图3为实施例3得到的天麻素的hplc图；

图4为对比例1得到的天麻素的hplc图。

具体实施方式

为了使公众能充分了解本发明的技术实质和有益效果，申请人将在下面的具体实施方式详细描述，但申请人对实施案例的描述不是对技术方案的限制，任何依据本发明构思作形式而非实质的变化都应当视为本发明的保护范围。

实施例1

一种高纯度天麻素的合成方法，过程如下：

将20g五乙酰天麻苷、1g强酸性阳离子交换树脂（001×7）、60g甲醇加入反应器中，先室温搅拌0.5h，升温至64-65℃回流搅拌3h，过滤，滤液减压浓缩，接着加入80g甲醇及5g甲醇钠甲醇溶液（甲醇钠的浓度为0.2mol/l），64-65℃回流0.5h，加入90g氯仿，加热至回流（64-65℃）后趁热过滤，滤液降温至0-5℃，过滤，使用40g甲醇与丙酮的混合溶剂（先将甲醇和丙酮按照v/v=1:30混合后再进行称量，下同）重结晶得产品11.6g，重量收率：58%，通过hplc测试天麻素的纯度，由图1可知，其纯度为99.98%。

实施例2

一种高纯度天麻素的合成方法，过程如下：

将20g五乙酰天麻苷、1.5g大孔强酸性阳离子交换树脂（d001）、60g甲醇加入反应器中，先室温搅拌0.5h，升温至64-65℃回流搅拌5h，过滤，滤液减压浓缩，接着加入80g甲醇及3g甲醇钠甲醇溶液（甲醇钠的浓度为0.2mol/l）64-65℃回流0.5h，加入75g氯仿，加热至回流（64-65℃）后趁热过滤，滤液降温至0-5℃，过滤，使用30g甲醇与丙酮混合溶剂（v/v=1:30）重结晶得产品11.2g，重量收率：56%，通过hplc测试天麻素的纯度，由图2可知，其纯度为99.81%。

实施例3

一种高纯度天麻素的合成方法，过程如下：

将20g五乙酰天麻苷、1.0g大孔强酸性阳离子交换树脂（d001）与0.2g强酸性阳离子交换树脂（001×7）混合物、60g甲醇加入反应器中，先室温搅拌0.5h，升温至64-65℃回流搅拌4h，过滤，滤液减压浓缩，接着加入80g甲醇及6g甲醇钠甲醇溶液（甲醇钠的浓度为0.2mol/l）64-65℃回流0.5h，加入60g氯仿，加热至64-65℃回流后趁热过滤，滤液降温至0-5℃，过滤，使用45g甲醇与丙酮的混合溶剂（v/v=1:30）重结晶得产品11.3g，重量收率：56.5%，通过hplc测试天麻素的纯度，由图3可知，其纯度为99.96%。

对比例1

一种高纯度天麻素的合成方法，过程如下：

将20g五乙酰天麻苷加入140g甲醇及3g甲醇钠甲醇溶液（0.2mol/l）64-65℃回流0.5h，加入75g氯仿，升温至64-65℃后，直接趁热过滤，滤液降温至0-5℃，过滤，使用30g甲醇与丙酮混合溶剂（v/v=1:30）重结晶得产品11.2g，重量收率：58%，通过hplc测试天麻素的纯度，由图4可知，其纯度为93.81%。

以上实施案例仅用于说明本发明的优选实施方式，但本发明并不限于上述实施方式，在所述领域普通技术人员所具备的知识范围内，本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替代及改进等，均应视为本申请的保护范围。