一种手性β-氨基醇类化合物的合成方法与流程

本发明属于不对称合成领域，具体涉及一种手性β-氨基醇类化合物的合成方法及β-氨基醇类化合物的应用。

背景技术：

手性β-氨基醇类化合物是一类非常重要的活性化合物，广泛存在于天然产物中，等氨基醇类药物被广泛用于治疗高血压、心绞痛和心律失常,预防和治疗偏头痛，并研究证明此类化合物经过结构修饰与改造可以增强其抗肿瘤活性。

因此，开发手性β-氨基醇类化合物的高效合成方法，得到一类具有特定结构手性β-氨基醇类化合物，并对其生物活性进行研究，对于药物先导化合物的筛选具有重要的作用。

技术实现要素：

为了克服上述技术缺陷，本发明的目的在于提供了一种手性β-氨基醇类结构化合物的合成方法和β-氨基醇类化合物的应用。以肟醚类化合物和碘酰亚胺类化合物为起始原料，在铑催化剂的作用下进行反应得到手性β-氨基醇类化合物。

本发明所述一种手性β-氨基醇类化合物3，通式结构如下；其中：r¹为c1-c6烷基、金刚烷基、苄基、取代苄基、杂芳基(例如萘基、取代萘基)、取代苯基二甲基(例如phme2c-)；r²为一个或多个甲基；r3为取代苯磺酰基；取代基选自氢、甲基、甲氧基、三氟甲基、硝基、氨基、卤素中的一种或多种，n＝1-3。

进一步优选条件下，通式结构化合物中，结构部分具体为环戊基、环己基、环庚基、4,4-二甲基环己基、3,3,5,5-四甲基环己基。

本发明还提供了上述手性β-氨基醇类化合物的合成方法，包括以下步骤：肟醚类化合物1:和碘酰亚胺类化合物2：r³n＝iph，在铑催化剂、银盐和添加剂作用下，反应得到手性β-氨基醇类化合物3。

进一步地，在上述技术方案中，所述铑催化剂为[cp^orrhi2]2，其中r为tips、me或i-pr。

进一步地，在上述技术方案中，所述银盐选自agsbf6、agpf6或agntf2中的一种或多种。

进一步地，在上述技术方案中，所述添加剂选自naopiv、acoh、pivoh、phcooh或2-fc6h4cooh。

进一步地，在上述技术方案中，反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂为氯苯。反应温度为0-20℃。

进一步地，在上述技术方案中，所述肟醚类化合物1、碘酰亚胺类化合物2与铑催化剂摩尔比为1-3:1:0.01-0.10。

进一步地，在上述技术方案中，反应在惰性气体保护下进行。

进一步地，在上述技术方案中，得到的手性β-氨基醇类化合物3在四氢铝锂存在下还原得到手性β-氨基醇类化合物5；在对甲苯硫酚存在下反应得到手性β-氨基醇类化合物8；反应方程式表示如下：

本发明还提供了手性β-氨基醇类化合物3在人体癌细胞抑制剂药物中的应用。优选条件下，癌细胞选自ramos细胞和rec-1细胞。

在得到上述手性β-氨基醇类化合物的基础上，将手性β-氨基醇类化合物3用于多种人体癌细胞(包括ramos细胞、rec-1细胞)的抑制率实验可以发现，该结构可以很好地抑制多种癌细胞的增殖，对于人b淋巴细胞瘤细胞(ramoscell)的增殖抑制最好得到了ic50＝138.3nm的结果，因而可应用于制备相应癌细胞的抑制剂药物上。

发明有益效果

该方法具有起始原料简单易制备，反应条件温和，反应步骤短，后处理简单，底物适用范围广，反应产物对映选择性选择性高的优点。同时，手性β-氨基醇类化合物3对于多种癌细胞的抑制上显示出了良好的活性。

具体实施方式

以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。

实施例1

条件优化实验^a

^areactionconditions:1a(0.2mmol),2aorinsitugenerated2afromnsnh2andphi(oac)2(0.1mmol),(r)-rh(5mol％),[ag](xmol％),additive(xmol％),solvent(2ml),underarfor72hat0℃.^bisolatedyield.^cinsitugenerated2awasused.^dtsn3wasusedinsteadof2a.^e3-(p-tolyl)-1,4,2-dioxazol-5-onewasusedinsteadof2a.^f1a:2a＝2:1.^g10℃.

实施例2

在氩气条件下，向15ml耐压管中，依次加入1a(0.2mmol,60.2mg)、2a(0.1mmol,40.4mg)、[cp^otipsrhi2]2(0.005mmol,10.8mg)、双三氟甲烷磺酰亚胺银(0.015mmol,5.9mg)、六氟磷酸银(0.025mmol,6.4mg)和2-氟苯甲酸(0.015mmol,2.1mg)，反应管密封，将该混合物于10℃搅拌反应5分钟，加入氯苯(2ml)，反应72小时。待反应完全后，旋干溶剂。通过硅胶柱层析分离得到产物r-3a.yellowsolid(34.1mg,68％,m.p.70-71℃).¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.28-8.25(m,2h),7.95-7.91(m,2h),7.20-7.15(m,3h),7.11-7.09(m,2h),5.58(t,5.7hz,1h),3.15-3.05(m,2h),2.91(d,13.6hz,1h),2.77(d,13.6hz,1h),2.19(d,13.1hz,1h),2.01(d,13.2hz,1h),1.83(s,2h),1.27(s,2h),1.05(s,3h),0.89(s,3h),0.87(s,3h),0.86(s,3h),0.78(s,3h).¹³cnmr(150mhz,cdcl3)δ160.9,150.1,145.9,136.5,130.8,128.3,128.1,126.7,124.4,79.9,52.4,50.7,45.3,43.0,38.4,34.6,34.4,31.6,31.4,30.6,30.4,21.5.hrms(esi-tof)m/z:[m+na]⁺524.2180.daicelchiralpakad-h,n-hexane/2-propanol80/20,0.8ml/min,254nm,t(major)8.5min,t(minor)11.5min,89％ee；[α]d^27.5＝+15.57(c＝1.0,chcl3).

实施例3

在氩气条件下，向15ml耐压管中，依次加入1b(0.2mmol,46.2mg)、2a(0.1mmol,40.4mg)、[cp^otipsrhi2]2(0.005mmol,10.8mg)、双三氟甲烷磺酰亚胺银(0.015mmol,5.9mg)、六氟磷酸银(0.025mmol,6.4mg)和2-氟苯甲酸(0.015mmol,2.1mg)，反应管密封，将该混合物于10℃放置5分钟后，加入氯苯(2ml)反应72小时。待反应完全后，旋干溶剂。通过硅胶柱层析分离得到产物r-3b.yellowsolid(22.0mg,51％,m.p.104-105℃).¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.29-8.26(m,2h),7.96-7.93(m,2h),7.19-7.12(m,3h),7.08-7.03(m,2h),5.44(t,5.6hz,1h),3.09(dd,12.0,5.2hz,1h),3.05(dd,12.0,5.2hz,1h),2.91(d,13.6hz,1h),2.69(d,13.6hz,1h),2.25-2.20(m,4h),1.71-1.65(m,4h),1.03(s,3h).¹³cnmr(150mhz,cdcl3)δ168.4,150.1,146.0,136.6,130.7,128.4,128.1,126.7,124.4,80.1,50.6,43.0,31.4,28.3,25.3,24.7,21.6.hrms(esi-tof)m/z:[m+na]⁺454.1407.daicelchiralpakad-h,n-hexane/2-propanol80/20,0.8ml/min,254nm,t(minor)13.5min,t(major)15.2min,82％ee；[α]d^27.5＝+11.16(c＝1.0,chcl3).

实施例4

在氩气条件下，向15ml耐压管中，依次加入1c(0.2mmol,49.0mg)、2a(0.1mmol,40.4mg)、[cp^otipsrhi2]2(0.005mmol,10.8mg)、双三氟甲烷磺酰亚胺银(0.015mmol,5.9mg)、六氟磷酸银(0.025mmol,6.4mg)和2-氟苯甲酸(0.015mmol,2.1mg)，反应管密封，将该混合物于10℃放置5分钟后，加入氯苯(2ml)反应72小时。待反应完全后，旋干溶剂。通过硅胶柱层析分离得到产物r-3c.yellowsolid(30.3mg,68％,m.p.64-65℃).¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ8.28-8.27(m,2h),7.95-7.93(m,2h),7.19-7.14(m,3h),7.05-7.03(m,2h),5.54(t,5.6hz,1h),3.16(dd,12.0,6.0hz,1h),3.03(dd,12.0,6.0hz,1h),2.93(d,13.6hz,1h),2.68(d,13.6hz,1h),2.39-2.34(m,1h),2.27-2.22(m,1h),2.11-2.02(m,2h),1.60-1.53(m,4h),1.19-1.18(m,2h),1.10-1.07(s,1h)1.01(s,3h).¹³cnmr(150mhz,cdcl3)δ162.0,150.1,145.9,136.6,130.7,128.4,128.1,126.6,124.4,79.9,50.6,42.6,32.6,27.3,25.8,25.7,21.5,18.4.hrms(esi-tof)m/z:[m+na]⁺468.1563.daicelchiralpakad-h,n-hexane/2-propanol80/20,0.8ml/min,254nm,t(minor)13.0min,t(major)13.7min,83％ee；[α]d^27.5＝+18.89(c＝1.0,chcl3).

实施例5

在氩气条件下，向15ml耐压管中，依次加入1d(0.2mmol,51.8mg)、2a(0.1mmol,40.4mg)、[cp^otipsrhi2]2(0.005mmol,10.8mg)、双三氟甲烷磺酰亚胺银(0.015mmol,5.9mg)、六氟磷酸银(0.025mmol,6.4mg)和2-氟苯甲酸(0.015mmol,2.1mg)，反应管密封，将该混合物于10℃放置5分钟后，加入氯苯(2ml)反应72小时。待反应完全后，旋干溶剂。通过硅胶柱层析分离得到产物r-3d.yellowsolid(31.7mg,69％,m.p.64-65℃).¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.28-8.26(m,2h),7.95-7.93(m,2h),7.19-7.14(m,3h),7.06-7.03(m,2h),5.56(t,j＝5.6hz,1h),3.14(dd,12.0,5.6hz,1h),3.05(dd,12.0,6.0hz,1h),2.93(d,13.6hz,1h),2.69(d,13.6hz,1h),2.33(t,5.9hz,2h),2.25-2.21(m,2h),1.53-1.47(m,6h),1.18-1.07(m,2h),1.02(s,3h).¹³cnmr(151mhz,cdcl3)δ165.5,150.1,145.9,136.6,130.7,128.4,128.1,126.7,124.4,80.0,50.8,42.9,34.1,30.5,30.4,29.6,27.9,24.6,21.6.hrms(esi-tof)m/z:[m+na]⁺482.1716.daicelchiralpakas-h,n-hexane/2-propanol90/10,1.0ml/min,254nm,t(minor)23.1min,t(major)25.8min,84％ee；[α]d^27.5＝+18.89(c＝1.0,chcl3).

实施例6

在氩气条件下，向15ml耐压管中，依次加入1e(0.2mmol,54.6mg)、2a(0.1mmol,40.4mg)、[cp^otipsrhi2]2(0.005mmol,10.8mg)、双三氟甲烷磺酰亚胺银(0.015mmol,5.9mg)、六氟磷酸银(0.025mmol,6.4mg)和2-氟苯甲酸(0.015mmol,2.1mg)，反应管密封，将该混合物于10℃放置5分钟后，加入氯苯(2ml)反应72小时。待反应完全后，旋干溶剂。通过硅胶柱层析分离得到产物r-3e.yellowsolid(28.4mg,60％,m.p.63-64℃).¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.30-8.26(m,2h),7.96-7.93(m,2h),7.20-7.14(m,3h),7.05-7.03(m,2h),5.54(m,1h),3.16(d,12.2hz,1h),3.04(d,12.2hz,1h),2.93(d,13.6hz,1h),2.68(d,13.6hz,1h),2.41-2.34(m,1h),2.31-2.24(m,1h),2.13-2.07(m,2h),1.39(t,6.6hz,2h),1.31(t,6.6hz,2h),1.01(s,3h),0.94(s,3h),0.93(s,3h).¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ162.1,150.1,146.0,136.6,130.7,128.4,128.1,126.7,124.4,80.0,50.7,42.7,39.4,38.0,30.4,28.5,28.1,27.5,21.8,21.6.hrms(esi-tof)m/z:[m+h]⁺474.2050.daicelchiralpakad-h,n-hexane/2-propanol＝80/20,0.8ml/min,254nm,t(minor)12.2min,t(major)13.5min,85％ee；[α]d^27.5＝+4.07(c＝1.0,chcl3).

实施例7

根据实施例2反应条件，采用不同的化合物1与化合物2a反应，反应结果如下：

实施例8

根据实施例2反应条件，采用化合物1p与不同的化合物2，反应结果如下：

实施例9化合物4a合成

在0℃下，将sm(0.1mmol，46.7mg)和nicl2·6h2o(0.4mmol，120mg)溶于thf(1.0ml)和meoh(1.0ml)中搅拌5min，将nabh4(0.88mmol，34mg)缓慢添加到该混合物中。并在0℃下搅拌10分钟，反应完全后置于室温，用3mldcm稀释混合物。通过硅藻土过滤溶液，并用10-20mldcm洗涤，旋干溶剂，柱层析得到产物r-4a。yellowsolid(43.7mg,99％,m.p.73-74℃)¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.61(d,8.4hz,2h),6.70(d,8.4hz,2h),5.83(m,1h),3.21(d,12.6hz,1h),3.11(d,12.6hz,1h),2.19(d,13.0hz,1h),2.11(d,13.0hz,1h),1.94-1.89(m,2h),1.33(s,2h),1.22(s,3h),0.97(s,3h),0.95(s,3h),0.92(s,3h),0.91(s,12h).¹³cnmr(150mhz,cdcl3)δ159.3,149.5,129.4,129.1,114.6,83.9,52.6,48.9,45.5,38.3,37.7,34.7,34.6,31.3,31.1,30.9,30.7,25.8,16.9.hrms(esi-tof)m/z:[m+h]⁺438.2787.[α]d^27.5＝+8.54(c＝0.5,chcl3).

实施例10化合物r-5a合成

将化合物r-4a(0.1mmol,43.7mg)置于带有磁子的15ml耐压管中，lialh4(1mmol,1ml)加入其中，并置于40℃的油浴中反应72小时，待反应完全后，用2ml乙酸乙酯稀释，并通过硅藻土过滤，将滤液旋干，柱层析得到产物r-5a。yellowsolid(25.7mg,90％,m.p.74-75℃).¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.42(d,8.7hz,2h),6.64-6.58(m,3h),5.89(s,2h),4.01(s,1h),2.73-2.61(m,2h),1.02(s,3h),0.82(s,9h).¹³cnmr(150mhz,dmso-d6)δ152.3,128.4,125.6,112.6,74.0,48.5,40.06,36.9,25.4,20.1.hrms(esi-tof)m/z:[m+h]⁺287.1419.daicelchiralpakad-h,n-hexane/2-propanol80/20,1.1ml/min,254nm,t(major)21.6min,t(minor)36.2min,91％ee；[α]d^27.5＝+4.57(c＝0.5,chcl3).

实施例11化合物r-6a合成

向反应管中，加入化合物r-4a(0.1mmol,43.7mg)、浓盐酸(0.2ml)、水(0.5ml)和四氢呋喃(0.5ml)并置于0℃，逐滴加入nano2(0.11mmol,7.6mg溶解于0.3ml水)的溶液，置于室温反应过夜，待反应完成后，用2ml水稀释，并使用乙酸乙酯萃取，旋干溶剂，柱层析得到产物r-41。yellowoil(33.7mg,80％,m.p.82-83℃)¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.85-7.82(m,2h),7.56-7.47(m,3h),6.02(m,1h),3.29(d,12.6hz,1h),3.13(d,12.6hz,1h),2.19-2.11(m,2h),1.92(d,2.9hz,2h),1.33(s,2h),1.23(s,3h),0.98(s,3h),094-0.92(m,15h),0.90(s,3h).¹³cnmr(150mhz,cdcl3)δ159.6,140.4,132.4,127.0,83.8,52.6,49.1,45.5,38.3,34.8,34.6,31.2,31.0,31.0,30.8,25.8,16.9.hrms(esi-tof)m/z:[m+h]⁺445.2494.daicelchiralpakas-h,n-hexane/2-propanol95/5,0.3ml/min,210nm,t(minor)27.4min,t(major)30.1min,91％ee；[α]d^27.5＝+8.61(c＝0.5,chcl3).

实施例12化合物r-7a合成

向反应管中，加入化合物r-4a(0.1mmol,43.7mg)、浓盐酸(0.2ml)并置于0℃，逐滴加入nano2(0.11mmol,7.6mg溶解于0.3ml水)的溶液并搅拌20分钟，所得重氮盐用ki(0.11mmol,20.0mg溶于0.3ml水)的溶液处理，并置于室温反应过夜，待反应完成后，用2ml水稀释，并使用乙酸乙酯萃取，旋干溶剂，柱层析得到产物r-7a。yellowsolid(42.2mg,77％,m.p.93-94℃).¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.85-7.83(m,2h),7.55-7.53(m,2h),6.07(m,1h),3.27(d,12.6hz,1h),3.13(d,12.5hz,1h),2.20(d,13.2hz,1h),2.11(d,13.2hz,1h),1.90(d,3.2hz,2h),1.34(s,2h),1.23(s,3h),0.97(s,3h),0.93-0.91(m,18h).¹³cnmr(150mhz,cdcl3)δ159.8,140.2,138.3,128.5,99.5,83.8,52.5,49.1,45.5,38.3,37.6,34.8,34.6,31.3,31.1,30.9,30.7,25.8,16.9.hrms(esi-tof)m/z:[m+h]⁺549.1639.daicelchiralpakad-h,n-hexane/2-propanol95/5,0.8ml/min,254nm,t(major)6.5min,t(minor)7.5min,90％ee；[α]d^27.5＝+25.31(c＝0.5,chcl3).

实施例13化合物r-8b合成

向反应管中，加入r-3a(0.1mmol,50.1mg),k2co3(0.60mmol,83mg)以及mecn(1ml)，加入4-甲基苯硫酚(0.4mmol,50mg)，并置于50℃反应20小时，待反应完成后，冷却至室温，通过硅藻土过滤，并用15ml二氯甲烷洗涤，旋干溶剂，柱层析得到产物r-8b。yellowoil(20.0mg,63％).¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.20-7.12(m,5h),3.47-3.27(m,3h),2.98(d,13.6hz,1h),2.90(d,13.5hz,1h),2.76(d,j＝13.7hz,1h),2.25(d,13.2hz,1h),2.09(d,13.2hz,1h),1.92(s,2h),1.28(s,2h),1.13(s,3h),0.92-0.90(m,9h),0.82(s,3h).¹³cnmr(150mhz,cdcl3)δ160.1,137.2,130.8,128.0,126.4,80.1,52.6,48.7,45.2,43.2,38.4,34.5,34.4,31.6,31.3,30.8,30.6,21.2.hrms(esi-tof)m/z:[m+h]⁺317.2587.daicelchiralpakad-h,n-hexane/2-propanol99/1,0.5ml/min,210nm,t(minor)21.4min,t(major)27.7min,89％ee；[α]d^27.5＝+18.35(c＝0.5,chcl3).

实施例14

将上述得到的产物活性测试，得到的部分结果如下：

基于以上化合物在人体癌细胞增殖中体现出较好的抑制作用，可以作为相应的母体结构筛选具有更高活性的先导化合物，对于人体癌细胞抑制剂的开发具有重要的潜在价值。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。