一种肟菌酯的制备方法与流程

1.本发明属于有机化合物制备技术领域，具体涉及一种肟菌酯的制备方法。


背景技术：

2.肟菌酯属于甲氧基丙烯酸类杀菌剂，具有高效、广谱、保护和治疗活性好、内吸活性高、耐雨水冲刷性好、持效期长等特性，对几乎所有的真菌纲病害如白粉病、锈病、颖枯病、网斑病、霜霉病、稻瘟病等均有良好的活性，其在土壤、水中可快速降解，对作物十分安全。肟菌酯适用于水稻、玉米、大豆等大宗作物和果蔬等经济作物，应用十分广泛。
3.肟菌酯(trifloxystrobin，简称tfs)的化学名称为(2z)-2-甲氧基亚氨基-2-(2-((1-(3-(三氟甲基)苯基)亚乙基氨基)氧甲基)苯基)乙酸甲酯，结构式如下：由于肟菌酯的应用范围广，需求量很大，因此，其制备工艺的研发也成为农药化学领域的研究热点。
4.us5221762公开了以邻甲基苯甲酸为原料，与亚硫酰氯回流得邻甲基苯甲酰氯，与氰化钾反应得邻甲基苯甲酰氰，然后水解、酯化、肟化、溴化得2-溴甲基-α-甲氧亚胺基苯乙酸甲酯，合成路线如下：
[0005][0006]
该方法以剧毒的氰化物作为原料，溴化反应收率低、选择性较差，而且产物不易提纯，从而影响最后一步缩合反应得到的粗品含量，导致目标产物的纯化困难，不利于规模化生产。
[0007]
cn103787916a公开了一种肟菌酯的制备方法，该方法以间三氟甲基苯乙酮肟与(e)-2-(2'-溴甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯-o-甲基酮肟为原料，在相转移催化剂的作用下进行反应；该方法与传统工艺相比，反应速度有所提升，但肟菌酯的收率为80％左右，产物收率不太理想。
[0008]
cn105294490a公开的肟菌酯合成方法中，首先以3-异色满酮和亚硝基叔丁酯在甲醇钠的催化下反应生成(e)-3-酮-4-(亚氨基)异色满，经柱色谱分离后，在碱性条件下和硫
酸二甲酯进行甲基化反应，得到化合物(e)-3-酮-4-(甲氧亚氨基)异色满；然后在甲醇的存在下与氯化亚砜反应，生成(e)-2-氯代甲基-α-甲氧亚胺基苯乙酸甲酯，最后与(e)-间三氟甲基苯乙酮肟在碱性条件下反应，得到肟菌酯。该方法的肟化反应和酯化反应中使用亚硝酸叔丁酯和硫酸二甲酯，原子经济性差，导致含叔丁醇、硫酸和甲醇的废水多，难以分离处理；而且氯化亚砜的使用导致反应生成的二氧化硫和氯化氢尾气多，不易吸收分离；同时，该方法中需要多次柱层析进行产物的分离，不适合工业化生产，最后一步肟菌酯的合成收率也不高。
[0009]
因此，开发一种原料毒性低、无需溴化反应、原子经济性高的工艺路线，以实现肟菌酯的高收率和高纯度制备，是本领域的研究重点。


技术实现要素：

[0010]
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种肟菌酯的制备方法，所述制备方法包括肟化反应、醚化反应、氯化反应、酯化反应和缩合反应五个步骤，反应条件温和，原子经济性高，无需进行复杂的中间体分离，三废产生量少，能够获得高纯度、高收率的肟菌酯，适合大规模的工业化生产。
[0011]
为达此目的，本发明采用以下技术方案：
[0012]
本发明提供一种肟菌酯的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
[0013]
(1)3-异色满酮、有机金属醇盐与亚硝酸甲酯进行肟化反应，得到3-异色满酮-4-亚硝酸金属盐，反应式如下：
[0014][0015]
其中，r1选自c1～c5直链或支链烷基，包括c1、c2、c3、c4或c5的直链或支链烷基，示例性地包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或新戊基等。
[0016]
m选自钾或钠。
[0017]
(2)将步骤(1)得到的3-异色满酮-4-亚硝酸金属盐与一氯甲烷进行醚化反应，得到3-酮-4-(甲氧亚氨基)异色满，反应式如下：
[0018][0019]
(3)将步骤(2)得到的3-酮-4-(甲氧亚氨基)异色满与酰氯化试剂进行氯化反应，得到2-(2-(氯甲基)苯基)-2-(甲氧亚胺基)乙酰氯；所述酰氯化试剂选自光气、双光气或固体光气中的任意一种或至少两种的组合；反应式如下：
[0020][0021]
(4)步骤(3)得到的2-(2-(氯甲基)苯基)-2-(甲氧亚胺基)乙酰氯与甲醇发生酯化反应，得到2-(2-(氯甲基)苯基)-2-(甲氧亚胺基)乙酸甲酯，反应式如下：
[0022][0023]
(5)将步骤(4)得到的2-(2-(氯甲基)苯基)-2-(甲氧亚胺基)乙酸甲酯与间三氟甲基苯乙酮肟进行缩合反应，得到所述肟菌酯，反应式如下：
[0024][0025]
本发明提供的制备方法包括肟化反应、醚化反应、氯化反应、酯化反应和缩合反应五个工艺步骤，通过亚硝酸甲酯和一氯甲烷引入甲氧胺基，亚硝酸甲酯的活性高，使用有机金属醇盐规避了水分引入，反应生成肟酸金属盐；步骤(1)生成的产物无需分离可以直接进入步骤(2)与一氯甲烷反应，原子经济性好，实现两步反应耦合，便于实现工业化。步骤(3)中以光气、双光气或固体光气作为酰氯试剂进行氯化反应，避免使用氯化亚砜产生的尾气导致氯化氢和二氧化硫难以分离、碱吸收导致混盐产生、固废量大等弊端。
[0026]
所述制备方法以3-异色满酮为起始原料，经过肟化、醚化、氯化和酯化四步得到2-(2-(氯甲基)苯基)-2-(甲氧亚胺基)乙酸甲酯，原子经济性好，收率高，总收率达到85％，纯度≥97％，而且整个过程的中间体无需分离，三废少，适合工业化生产。酯化反应得到的产物与间三氟甲基苯乙酮肟进行缩合，即可得到肟菌酯，由于2-(2-(氯甲基)苯基)-2-(甲氧亚胺基)乙酸甲酯的纯度高，因此缩合生成肟菌酯的收率达到96％以上，且含量高，便于提纯。本发明所述制备方法中，整个工艺路线的反应条件温和，不涉及剧毒性原料，无需复杂的中间产物处理步骤，三废产生量少，能够获得高纯度、高收率的肟菌酯。
[0027]
优选地，步骤(1)所述有机金属醇盐选自甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠或叔丁醇钾中的任意一种或至少两种的组合，进一步优选为甲醇钠。
[0028]
优选地，步骤(1)所述3-异色满酮与有机金属醇盐的摩尔比为1:(1.2～1.5)，例如可以为1:1.21、1:1.23、1:1.25、1:1.27、1:1.29、1:1.3、1:1.31、1:1.33、1:1.35、1:1.37、1:1.39、1:1.4、1:1.41、1:1.43、1:1.45、1:1.47或1:1.49等。
[0029]
优选地，步骤(1)所述3-异色满酮与亚硝酸甲酯的摩尔比为1:(1.2～1.5)，例如可以为1:1.21、1:1.23、1:1.25、1:1.27、1:1.29、1:1.3、1:1.31、1:1.33、1:1.35、1:1.37、1:
1.39、1:1.4、1:1.41、1:1.43、1:1.45、1:1.47或1:1.49等。
[0030]
优选地，步骤(1)所述肟化反应在溶剂存在下进行。
[0031]
优选地，所述溶剂为醇类溶剂。
[0032]
优选地，所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇或叔丁醇中的任意一种或至少两种的组合，进一步优选为甲醇。
[0033]
优选地，步骤(1)所述肟化反应的温度为10～35℃，例如可以为11℃、13℃、15℃、17℃、19℃、20℃、21℃、23℃、25℃、27℃、29℃、30℃、31℃、33℃或34℃，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值，进一步优选为15～20℃。
[0034]
优选地，步骤(1)所述肟化反应的时间为8～15h，例如可以为8.5h、9h、9.5h、10h、10.5h、11h、11.5h、12h、12.5h、13h、13.5h、14h或14.5h，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。
[0035]
优选地，步骤(1)所述肟化反应在搅拌条件下进行。
[0036]
优选地，步骤(1)所述肟化反应在保护气氛中进行，所述保护气氛优选为氮气。
[0037]
优选地，步骤(1)所述亚硝酸甲酯的通入温度≤20℃，例如19.5℃、19℃、18.5℃、18℃、17.5℃、17℃、16.5℃、16℃、15.5℃、15℃、14.5℃、14℃、13.5℃、13℃、12.5℃、12℃、11.5℃或11℃等。
[0038]
优选地，步骤(2)所述一氯甲烷与步骤(1)所述3-异色满酮的摩尔比为(1.2～2.0):1，例如1.25:1、1.3:1、1.35:1、1.4:1、1.45:1、1.5:1、1.52:1、1.55:1、1.58:1、1.6:1、1.62:1、1.65:1、1.68:1、1.7:1、1.72:1、1.75:1、1.78:1、1.8:1、1.85:1、1.9:1或1.95:1等，进一步优选为(1.5～1.8):1。
[0039]
优选地，步骤(2)所述醚化反应在溶剂存在下进行。
[0040]
优选地，所述溶剂为非质子极性溶剂。
[0041]
优选地，所述非质子极性溶剂包括n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜中的任意一种或至少两种的组合。
[0042]
优选地，步骤(2)所述一氯甲烷的通入温度为5～10℃，例如可以为5.2℃、5.5℃、5.8℃、6℃、6.2℃、6.5℃、6.8℃、7℃、7.2℃、7.5℃、7.8℃、8℃、8.2℃、8.5℃、8.8℃、9℃、9.2℃、9.5℃或9.8℃，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。通过控制一氯甲烷的通入温度，使一氯甲烷在体系中具有比较高的溶解度。
[0043]
优选地，步骤(2)所述醚化反应的温度为40～50℃，例如可以为40.5℃、41℃、41.5℃、42℃、42.5℃、43℃、43.5℃、44℃、44.5℃、45℃、45.5℃、46℃、46.5℃、47℃、47.5℃、48℃、48.5℃、49℃或49.5℃，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。
[0044]
优选地，步骤(2)所述醚化反应的时间为6～12h，例如可以为6.5h、7h、7.5h、8h、8.5h、9h、9.5h、10h、10.5h、11h或11.5h，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。
[0045]
为了保证醚化反应的快速进行和较高的转化率，步骤(2)所述醚化反应优选在高压釜中进行，所述醚化反应的压力为0.05～0.3mpa，例如可以为0.06mpa、0.08mpa、0.1mpa、
0.11mpa、0.13mpa、0.15mpa、0.17mpa、0.19mpa、0.2mpa、0.21mpa、0.23mpa、0.25mpa、0.27mpa或0.29mpa，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。所述压力为一氯甲烷的升温膨胀压力，随着醚化反应的进行，一氯甲烷被消耗，釜内压力逐渐下降。
[0046]
优选地，步骤(2)所述醚化反应完成后还包括产物的后处理。
[0047]
优选地，所述后处理的方法包括：将反应产物过滤、脱溶后，经复溶、水洗、干燥，得到所述3-酮-4-(甲氧亚氨基)异色满的溶液。
[0048]
优选地，所述复溶的溶剂选自甲苯、苯、二甲苯或三甲苯中的任意一种或至少两种的组合。
[0049]
优选地，所述干燥的方法包括使用干燥剂(如硫酸钠)或回流分水(温度≤80℃)，通过干燥能够使3-酮-4-(甲氧亚氨基)异色满的溶液中的水分含量尽可能降低，从而减少步骤(3)中酰氯化试剂的消耗、避免副反应发生。
[0050]
优选地，步骤(3)所述酰氯化试剂为固体光气。
[0051]
优选地，所述固体光气与步骤(1)所述3-异色满酮的摩尔比为(0.6～0.8):1，例如可以为0.61:1、0.63:1、0.65:1、0.67:1、0.69:1、0.7:1、0.71:1、0.73:1、0.75:1、0.77:1或0.79:1等。
[0052]
优选地，步骤(3)所述氯化反应在催化剂存在下进行。
[0053]
优选地，所述催化剂为有机碱类化合物。
[0054]
优选地，所述有机碱类化合物选自吡啶、三乙胺或n,n-二甲基苯胺中的任意一种或至少两种的组合，进一步优选为吡啶。
[0055]
优选地，所述催化剂与酰氯化试剂的摩尔比为(0.0005～0.02):1，例如可以为0.0006:1、0.0008:1、0.001:1、0.003:1、0.005:1、0.007:1、0.009:1、0.01:1、0.011:1、0.012:1、0.013:1、0.014:1、0.015:1、0.016:1、0.017:1、0.018:1或0.019:1等。
[0056]
优选地，步骤(3)所述氯化反应在溶剂存在下进行。
[0057]
优选地，所述溶剂选自甲苯、苯、二甲苯或三甲苯中的任意一种或至少两种的组合。
[0058]
优选地，步骤(3)所述氯化反应的温度为20～60℃，例如可以为22℃、25℃、28℃、30℃、32℃、35℃、38℃、40℃、42℃、45℃、48℃、50℃、52℃、55℃或58℃，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值，进一步优选为40～50℃。
[0059]
优选地，步骤(3)所述氯化反应的时间为2～6h，例如可以为2.2h、2.5h、2.8h、3h、3.2h、3.5h、3.8h、4h、4.2h、4.5h、4.8h、5h、5.2h、5.5h或5.8h，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。
[0060]
优选地，步骤(3)所述氯化反应的具体方法包括：将酰氯化试剂、催化剂与溶剂混合，得到混合液；向所述混合液中滴加3-酮-4-(甲氧亚氨基)异色满的溶液，完成滴加后40～60℃保温反应2～5h，得到所述2-(2-(氯甲基)苯基)-2-(甲氧亚胺基)乙酰氯。
[0061]
作为本发明的优选技术方案，所述氯化反应将3-酮-4-(甲氧亚氨基)异色满的溶液滴加入混合液中，采用“反滴加”的方式大大提高了原料转化率，使反应更加彻底，收率更高，反应产生的氯化氢可以回收制成副产盐酸。
[0062]
优选地，所述混合的温度为10～15℃，例如可以为10.5℃、11℃、11.5℃、12℃、12.5℃、13℃、13.5℃、14℃或14.5℃，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。
[0063]
优选地，所述滴加的温度为40～45℃，例如可以为40.5℃、41℃、41.5℃、42℃、42.5℃、43℃、43.5℃、44℃或44.5℃，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。
[0064]
优选地，步骤(3)所述氯化反应完成后还包括脱溶的步骤。
[0065]
优选地，步骤(4)所述甲醇与步骤(1)所述3-异色满酮的摩尔比为(4～6.5):1，例如可以为4.1:1、4.3:1、4.5:1、4.7:1、4.9:1、5:1、5.1:1、5.3:1、5.5:1、5.7:1、5.9:1、6:1、6.1:1、6.2:1、6.3:1或6.4:1等。
[0066]
优选地，步骤(4)所述酯化反应的温度为15～20℃，例如可以为15.5℃、16℃、16.5℃、17℃、17.5℃、18℃、18.5℃、19℃或19.5℃，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。
[0067]
优选地，步骤(4)所述酯化反应的时间为2～8h，例如可以为2.5h、3h、3.5h、4h、4.5h、5h、5.5h、6h、6.5h、7h或7.5h，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。
[0068]
优选地，步骤(4)所述酯化反应在负压条件下进行，能够使反应生成的氯化氢快速从反应体系中移除，有利于酯化反应的正向进行，加速反应进度，产物收率高，可以达到80％以上(以3-异色满酮计)，并实现尾气氯化氢的回收。
[0069]
优选地，步骤(4)所述酯化反应的压力为-0.03～-0.01mpa，例如可以为-0.029mpa、-0.027mpa、-0.025mpa、-0.023mpa、-0.021mpa、-0.02mpa、-0.019mpa、-0.017mpa、-0.015mpa、-0.013mpa或-0.011mpa，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。
[0070]
优选地，步骤(4)所述酯化反应完成后还包括产物的后处理。
[0071]
优选地，所述后处理的方法包括：将反应产物脱溶、重结晶、过滤，得到所述2-(2-(氯甲基)苯基)-2-(甲氧亚胺基)乙酸甲酯的纯品。
[0072]
优选地，所述脱溶的方法为减压蒸馏。
[0073]
优选地，所述重结晶的溶剂为烷烃类溶剂，或烷烃类溶剂与甲醇的混合物。
[0074]
优选地，所述烷烃类溶剂为石油醚。
[0075]
优选地，所述重结晶的温度为-5～5℃，例如可以为-4.5℃、-4℃、-3.5℃、-3℃、-2.5℃、-2℃、-1.5℃、-1℃、-0.5℃、0℃、0.5℃、1℃、1.5℃、2℃、2.5℃、3℃、3.5℃、4℃或4.5℃，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。
[0076]
上述重结晶步骤可以使2-(2-(氯甲基)苯基)-2-(甲氧亚胺基)乙酸甲酯纯度(含量)达到97％以上，高含量的2-(2-(氯甲基)苯基)-2-(甲氧亚胺基)乙酸甲酯与间三氟甲基苯乙酮肟进行缩合反应，使肟菌酯的收率更高，肟菌酯粗品的纯度(含量)高，纯化过程简单，提纯损失少，总收率更高。
[0077]
优选地，步骤(5)所述间三氟甲基苯乙酮肟与2-(2-(氯甲基)苯基)-2-(甲氧亚胺基)乙酸甲酯的摩尔比为(1～1.2):1，例如可以为1.01:1、1.03:1、1.05:1、1.07:1、1.09:1、
1.1:1、1.11:1、1.13:1、1.15:1、1.17:1或1.19:1等。
[0078]
优选地，步骤(5)所述缩合反应在催化剂存在下进行。
[0079]
优选地，所述催化剂为金属碘盐，进一步优选为碘化钾和/或碘化钠；所述金属碘盐能够加速反应进行，克服2-(2-(氯甲基)苯基)-2-(甲氧亚胺基)乙酸甲酯反应活性不高的缺陷，提升缩合反应的效率和选择性。
[0080]
优选地，所述催化剂与2-(2-(氯甲基)苯基)-2-(甲氧亚胺基)乙酸甲酯的摩尔比为(0.005～0.02):1，例如可以为0.006:1、0.008:1、0.01:1、0.011:1、0.012:1、0.013:1、0.014:1、0.015:1、0.016:1、0.017:1、0.018:1或0.019:1等。
[0081]
优选地，步骤(5)所述缩合反应在缚酸剂存在下进行。
[0082]
优选地，所述缚酸剂为碳酸钾，进一步优选为粉末状碳酸钾；粉末状碳酸钾的反应速度快，反应效果最佳。
[0083]
优选地，所述粉末状碳酸钾的粒径为180～300目，例如可以为190目、200目、210目、220目、230目、240目、250目、260目、270目、280目或290目等。
[0084]
优选地，所述缚酸剂与2-(2-(氯甲基)苯基)-2-(甲氧亚胺基)乙酸甲酯的摩尔比为(1.1～2):1，例如可以为1.12:1、1.15:1、1.2:1、1.25:1、1.3:1、1.35:1、1.4:1、1.45:1、1.5:1、1.55:1、1.6:1、1.65:1、1.7:1、1.75:1、1.8:1、1.85:1、1.9:1或1.95:1等。
[0085]
优选地，步骤(5)所述缩合反应在溶剂存在下进行。
[0086]
优选地，所述溶剂为非质子极性溶剂。
[0087]
优选地，所述非质子极性溶剂包括n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜中的任意一种或至少两种的组合。
[0088]
优选地，步骤(5)所述缩合反应的温度为45～55℃，例如可以为45.5℃、46℃、46.5℃、47℃、47.5℃、48℃、48.5℃、49℃、49.5℃、50℃、51℃、52℃、53℃、54℃或54.5℃，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。
[0089]
优选地，步骤(5)所述缩合反应的时间为4～8h，例如可以为4.2h、4.5h、4.8h、5h、5.2h、5.5h、5.8h、6h、6.2h、6.5h、6.8h、7h、7.2h、7.5h或7.8h，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。
[0090]
优选地，步骤(5)所述缩合反应的具体方法包括：将间三氟甲基苯乙酮肟、缚酸剂、催化剂与溶剂混合，得到混合液；向所述混合液中滴加2-(2-(氯甲基)苯基)-2-(甲氧亚胺基)乙酸甲酯，完成滴加后45～55℃保温反应3～7h，得到所述肟菌酯。
[0091]
优选地，步骤(5)所述缩合反应完成后还包括产物的后处理。
[0092]
优选地，所述后处理的方法包括：将反应产物过滤、脱溶，得到肟菌酯粗品；所述肟菌酯粗品经过重结晶、过滤和干燥，得到所述肟菌酯的纯品。
[0093]
优选地，所述重结晶的溶剂为醇类溶剂，或醇类溶剂与水的混合物，进一步优选为甲醇或甲醇的水溶液。
[0094]
优选地，所述醇类溶剂与水的混合物中醇类溶剂的浓度≥90％。
[0095]
优选地，所述重结晶的温度为0～5℃，例如可以为0.5℃、1℃、1.5℃、2℃、2.5℃、3℃、3.5℃、4℃或4.5℃，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。
[0096]
优选地，所述制备方法具体包括如下步骤：
[0097]
(1)将有机金属醇盐滴加至3-异色满酮和醇类溶剂的混合物中，滴加完成后搅拌均匀，向体系中通入亚硝酸甲酯，控制体系温度≤20℃；通气结束后10～35℃反应8～10h，脱溶，得到3-异色满酮-4-亚硝酸金属盐；所述3-异色满酮、有机金属醇盐与亚硝酸甲酯的摩尔比为为1:(1.2～1.5):(1.2～1.5)；
[0098]
(2)将步骤(1)得到的3-异色满酮-4-亚硝酸金属盐与非质子极性溶剂加入高压釜，在5～10℃条件下向釜中通入一氯甲烷；通气结束后关闭高压釜，升温至40～50℃醚化反应6～12h；反应完成后将产物过滤、脱溶，再经过复溶、水洗、干燥，得到所述3-酮-4-(甲氧亚氨基)异色满的溶液；所述一氯甲烷与步骤(1)所述3-异色满酮的摩尔比为(1.2～2.0):1；
[0099]
(3)将固体光气、催化剂与溶剂在10～15℃混合，得到混合液；向所述混合液中滴加步骤(2)得到的3-酮-4-(甲氧亚氨基)异色满的溶液，控制滴加温度为40～45℃；完成滴加后40～60℃保温反应2～5h，脱溶，得到2-(2-(氯甲基)苯基)-2-(甲氧亚胺基)乙酰氯；所述催化剂为有机碱类化合物，所述催化剂与固体光气的摩尔比为(0.0005～0.02):1，所述固体光气与步骤(1)所述3-异色满酮的摩尔比为(0.6～0.8):1；
[0100]
(4)向步骤(3)得到的2-(2-(氯甲基)苯基)-2-(甲氧亚胺基)乙酰氯中滴加甲醇，控制体系温度≤20℃；完成滴加后在15～20℃、-0.03～-0.01mpa条件下酯化反应2～6h；反应完成后将产物脱溶、重结晶、过滤，得到2-(2-(氯甲基)苯基)-2-(甲氧亚胺基)乙酸甲酯；所述甲醇与步骤(1)所述3-异色满酮的摩尔比为(4～6.5):1；
[0101]
(5)将间三氟甲基苯乙酮肟、催化剂、碳酸钾与溶剂混合，得到混合液；在45～50℃条件下向所述混合液中滴加步骤(4)得到的2-(2-(氯甲基)苯基)-2-(甲氧亚胺基)乙酸甲酯，完成滴加后45～55℃保温反应3～7h；反应完成后将产物过滤、脱溶，得到肟菌酯粗品；所述肟菌酯粗品经重结晶、过滤和干燥，得到所述肟菌酯的纯品；所述间三氟甲基苯乙酮肟、催化剂、碳酸钾与2-(2-(氯甲基)苯基)-2-(甲氧亚胺基)乙酸甲酯的摩尔比为(1～1.2):(0.005～0.02):(1.1～2):1。
[0102]
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
[0103]
本发明提供的制备方法以3-异色满酮为起始原料，经肟化反应、醚化反应、氯化反应和酯化反应，得到2-(2-(氯甲基)苯基)-2-(甲氧亚胺基)乙酸甲酯，原子经济性好，收率高，四步反应的总收率达到85％以上，2-(2-(氯甲基)苯基)-2-(甲氧亚胺基)乙酸甲酯的纯度≥97％，而且整个过程的中间体无需分离，三废少，适合工业化生产。将酯化反应得到的2-(2-(氯甲基)苯基)-2-(甲氧亚胺基)乙酸甲酯与间三氟甲基苯乙酮肟进行缩合反应，得到的肟菌酯的收率≥93％，纯度达到98％以上。所述制备方法的反应条件温和，不涉及剧毒性原料，无需复杂的中间产物处理步骤，三废产生量少，能够获得高收率和高纯度的肟菌酯，适合大规模的工业化生产。
具体实施方式
[0104]
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
[0105]
本发明以下实施例中的含量(纯度)通过高效液相色谱(hplc，lc-20at，日本岛津)
外标法测得。
[0106]
实施例1
[0107]
一种肟菌酯的制备方法，具体包括如下步骤：
[0108]
(1)向反应瓶中加入3-异色满酮(纯度99％，149.7g，1.0mol)和300g甲醇，降温至18℃，缓慢滴加甲醇钠(浓度30％，216.08g，1.2mol)的甲醇溶液，约1h滴加完毕，搅拌0.5h；向体系中通入亚硝酸甲酯气体，控制温度不超过20℃，约3h通入量达到74.0g(纯度99％，1.2mol)，停止通气，20℃保温反应9h，取样分析3-异色满酮小于0.5％，减压脱溶后得到釜残，即3-异色满酮-4-亚硝酸钠213.8g，无需处理直接用于下一步；
[0109]
(2)向步骤(1)得到的3-异色满酮-4-亚硝酸钠中加入500g n,n-二甲基甲酰胺(dmf)，搅拌，转移至高压釜，搅拌降温至10℃，缓慢通入一氯甲烷气体(纯度99％，76.5g，1.5mol)，保持温度不高于10℃，通完一氯甲烷后，关闭高压釜；缓慢升温至40℃，保温反应8h，反应结束，降温，开釜转移物料，过滤得到3-酮-4-(甲氧亚氨基)异色满的dmf溶液，脱溶回收dmf，得到3-酮-4-(甲氧亚氨基)异色满粗品；向3-酮-4-(甲氧亚氨基)异色满粗品中加入500g甲苯和100g水，搅拌溶解，分层，用100g水洗涤两次，有机层用硫酸钠干燥，过滤，得到3-酮-4-(甲氧亚氨基)异色满的甲苯液，直接用于下一步反应；
[0110]
(3)将固体光气(纯度99％，209.8g，0.7mol)分批加入到装有500g甲苯和吡啶(0.06g，0.00076mol)的混合液中，控制温度为15℃，搅拌至固体全部溶解，得到混合液；将步骤(2)得到的3-酮-4-(甲氧亚氨基)异色满的甲苯液缓慢滴加至所述混合液中，控制温度为45℃，滴加完毕后，45℃保温反应3h，取样分析3-酮-4-(甲氧亚氨基)异色满小于0.5％，停止反应，升温脱溶，得到棕黄色粘稠状物2-(2-(氯甲基)苯基)-2-(甲氧亚胺基)乙酰氯；
[0111]
(4)开启微负压，使釜内压力为-0.02mpa，向步骤(3)得到的2-(2-(氯甲基)苯基)-2-(甲氧亚胺基)乙酰氯中缓慢加入200g甲醇，3h滴加完毕，控制温度不超过20℃，保温反应3h，反应结束后减压蒸馏回收甲醇，得到2-(2-(氯甲基)苯基)-2-(甲氧亚胺基)乙酸甲酯粗品；向上述粗品中加入石油醚300g，搅拌后0℃结晶，过滤，得到类白色固体2-(2-(氯甲基)苯基)-2-(甲氧亚胺基)乙酸甲酯211.6g，含量为97.3％，收率为85.2％(以3-异色满酮计)；
[0112]
(5)向反应瓶中加入间三氟甲基苯乙酮肟(纯度99％，215.5g，1.05mol)、400g dmf和碳酸钾(纯度99％，209.1g，1.5mol)和催化剂碘化钾(纯度99％，1.68g，0.01mol)，升温至48℃，滴加步骤(4)得到的2-(2-(氯甲基)苯基)-2-(甲氧亚胺基)乙酸甲酯(纯度97.3％，248.4g，1.0mol，将其溶于100g dmf中配成溶液)，约1h滴加完毕，45℃保温反应5h，停止反应，过滤除去盐，滤液蒸馏脱溶，得到粗品肟菌酯；向上述粗品肟菌酯中加入300g 90％的甲醇水溶液，升温溶解后降温至3℃结晶，过滤，干燥，得到白色固体肟菌酯388.2g，含量为98.2％，收率为93.5％。
[0113]
肟菌酯的结构检测：
[0114]1h-nmr(cdcl3，500mhz)：δ2.17(s,3h,-n＝c-ch3),3.70(s,3h,-cooch3),3.91(s,3h,n-och3),5.06(s,2h,ar-ch2on＝),7.20-7.890(m,8h,arh)。
[0115]
实施例2
[0116]
一种肟菌酯的制备方法，具体包括如下步骤：
[0117]
(1)向反应瓶中加入3-异色满酮(纯度99％，149.7g，1.0mol)和300g甲醇，降温至15℃，缓慢滴加甲醇钠(浓度30％，270.1g，1.5mol)的甲醇溶液，约1.5h滴加完毕，搅拌
1.5h；向体系中通入亚硝酸甲酯气体，控制温度不超过20℃，约3h通入量达到92.5g(纯度99％，1.5mol)，停止通气，15℃保温反应11h，取样分析3-异色满酮小于0.5％，减压脱溶后得到釜残，即3-异色满酮-4-亚硝酸钠214.5g，无需处理直接用于下一步；
[0118]
(2)向步骤(1)得到的3-异色满酮-4-亚硝酸钠中加入500g n,n-二甲基乙酰胺(dmac)，搅拌均匀，转移至高压釜，搅拌降温至5℃，缓慢通入一氯甲烷气体(纯度99％，61.2g，1.2mol)，保持温度不高于10℃，通完一氯甲烷后，关闭高压釜；缓慢升温至50℃，保温反应6h，反应结束，降温，开釜转移物料，过滤得到3-酮-4-(甲氧亚氨基)异色满的dmac溶液，脱溶回收dmac溶剂，得到3-酮-4-(甲氧亚氨基)异色满粗品；向3-酮-4-(甲氧亚氨基)异色满粗品中加入500g甲苯和100g水，搅拌溶解，分层，用100g水洗涤两次，有机层用硫酸钠干燥，过滤，得到3-酮-4-(甲氧亚氨基)异色满的甲苯液，直接用于下一步反应；
[0119]
(3)将固体光气(纯度99％，180g，0.6mol)分批加入到装有500g甲苯和吡啶(0.07g，0.0009mol)的混合液中，控制温度为10℃，搅拌至固体全部溶解，得到混合液；将步骤(2)得到的3-酮-4-(甲氧亚氨基)异色满的甲苯液缓慢滴加至所述混合液中，控制温度为40℃，滴加完毕后，40℃保温反应5h，取样分析3-酮-4-(甲氧亚氨基)异色满小于0.5％，停止反应，升温脱溶，得到棕黄色粘稠状物2-(2-(氯甲基)苯基)-2-(甲氧亚胺基)乙酰氯；
[0120]
(4)开启微负压，使釜内压力为-0.01mpa，向步骤(3)得到的2-(2-(氯甲基)苯基)-2-(甲氧亚胺基)乙酰氯中缓慢加入140g甲醇，2.5h滴加完毕，控制温度不超过20℃，保温反应2.5h，反应结束后减压蒸馏回收甲醇，得到2-(2-(氯甲基)苯基)-2-(甲氧亚胺基)乙酸甲酯粗品；向上述粗品中加入石油醚300g，搅拌后-5℃结晶，过滤，得到类白色固体2-(2-(氯甲基)苯基)-2-(甲氧亚胺基)乙酸甲酯214.1g，含量为97.1％，收率为86.1％(以3-异色满酮计)；
[0121]
(5)向反应瓶中加入间三氟甲基苯乙酮肟(纯度99％，225.7g，1.1mol)、400g dmf和碳酸钾粉末(纯度99％，167.3g，1.2mol)和催化剂碘化钾(纯度99％，1.35g，0.008mol)，升温至45℃，滴加步骤(4)得到的2-(2-(氯甲基)苯基)-2-(甲氧亚胺基)乙酸甲酯(纯度97.1％，248.4g，1.0mol，将其溶于100g dmf中配成溶液)，约1h滴加完毕，45℃保温反应7h，停止反应，过滤除去盐，滤液蒸馏脱溶，得到粗品肟菌酯；向上述粗品肟菌酯中加入300g 90％的甲醇水溶液，升温溶解后降温至0℃结晶，过滤，干燥，得到白色固体肟菌酯384.8g，含量为98.7％，收率为93.1％。
[0122]
实施例3
[0123]
一种肟菌酯的制备方法，具体包括如下步骤：
[0124]
(1)向反应瓶中加入3-异色满酮(纯度99％，149.7g，1.0mol)和300g甲醇，降温至20℃，缓慢滴加甲醇钠(浓度30％，216.1g，1.2mol)的甲醇溶液，约1h滴加完毕，搅拌0.5h；向体系中通入亚硝酸甲酯气体，控制温度不超过20℃，约3h通入量达到86.3g(纯度99％，1.4mol)，停止通气，20℃保温反应8h，取样分析3-异色满酮小于0.5％，减压脱溶后得到釜残，即3-异色满酮-4-亚硝酸钠212.7g，无需处理直接用于下一步；
[0125]
(2)向步骤(1)得到的3-异色满酮-4-亚硝酸钠中加入500g dmf，搅拌均匀，转移至高压釜，搅拌降温至10℃，缓慢通入一氯甲烷气体(纯度99％，91.8g，1.8mol)，保持温度不高于10℃，通完一氯甲烷后，关闭高压釜；缓慢升温至40℃，保温反应12h，反应结束，降温，开釜转移物料，过滤得到3-酮-4-(甲氧亚氨基)异色满的dmf溶液，脱溶回收dmf溶剂，得到
3-酮-4-(甲氧亚氨基)异色满粗品；向3-酮-4-(甲氧亚氨基)异色满粗品中加入500g甲苯和100g水，搅拌溶解，分层，用100g水洗涤两次，有机层用硫酸钠干燥，过滤，得到3-酮-4-(甲氧亚氨基)异色满的甲苯液，直接用于下一步反应；
[0126]
(3)将固体光气(纯度99％，239.8g，0.8mol)分批加入到装有500g甲苯和吡啶(0.095g，0.0012mol)的混合液中，控制温度为15℃，搅拌至固体全部溶解，得到混合液；将步骤(2)得到的3-酮-4-(甲氧亚氨基)异色满的甲苯液缓慢滴加至所述混合液中，控制温度为45℃，滴加完毕后，60℃保温反应2.5h，取样分析3-酮-4-(甲氧亚氨基)异色满小于0.5％，停止反应，升温脱溶，得到棕黄色粘稠状物2-(2-(氯甲基)苯基)-2-(甲氧亚胺基)乙酰氯；
[0127]
(4)开启微负压，使釜内压力为-0.03mpa，向步骤(3)得到的2-(2-(氯甲基)苯基)-2-(甲氧亚胺基)乙酰氯中缓慢加入175g甲醇，2.5h滴加完毕，控制温度不超过20℃，保温反应4h，反应结束后减压蒸馏回收甲醇，得到2-(2-(氯甲基)苯基)-2-(甲氧亚胺基)乙酸甲酯粗品；向上述粗品中加入石油醚300g，搅拌后-5℃结晶，过滤，得到类白色固体2-(2-(氯甲基)苯基)-2-(甲氧亚胺基)乙酸甲酯213.5g，含量为97.2％，收率为85.8％(以3-异色满酮计)；
[0128]
(5)向反应瓶中加入间三氟甲基苯乙酮肟(纯度99％，246.2g，1.2mol)、400g dmf和碳酸钾粉末(纯度99％，251g，1.8mol)和催化剂碘化钾(纯度99％，3.36g，0.02mol)，升温至50℃，滴加步骤(4)得到的2-(2-(氯甲基)苯基)-2-(甲氧亚胺基)乙酸甲酯(纯度97.2％，248.5g，1.0mol，将其溶于100g dmf中配成溶液)，约1h滴加完毕，55℃保温反应4h，停止反应，过滤除去盐，滤液蒸馏脱溶，得到粗品肟菌酯；向上述粗品肟菌酯中加入300g 90％的甲醇水溶液，升温溶解后降温至5℃结晶，过滤，干燥，得到白色固体肟菌酯389.1g，含量为98.1％，收率为93.6％。
[0129]
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的一种肟菌酯的制备方法，但本发明并不局限于上述实施例，即不意味着本发明必须依赖上述实施例才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。