双路供氧装置和生物反应器的制作方法

本申请涉及生物技术领域，尤其涉及一种双路供氧装置和生物反应器。

背景技术：

生物反应器在正常培养状态下时，需要持续的往罐内培养液深层输入无菌空气或氧气，以供细胞呼吸；当细胞密度升高时，输入空气无法正常满足细胞呼吸需求，则需要输入氧气来保证细胞正常呼吸；如果中间发生供气中断，会影响细胞正常生长，甚至导致细胞死亡。

生物反应器的供气系统一般都是一路空气、一路氧气，细胞密度低时供应空气来保证细胞的正常呼吸，细胞密度逐渐升高时，慢慢切换至供应氧气来保证细胞的正常呼吸；其中，氧气供应设备一般分为氧气瓶及制氧机，细胞培养周期往往有数天，比较长的需要达到30天左右时间。因此，在细胞培养周期中，氧气瓶存在体积受限问题，而制氧机则有一定概率会出现故障；一旦中间供气中断，则可能导致细胞状态受影响，甚至死亡。

单独使用制氧机供氧难以避免在细胞培养周期内不出现故障，单独使用氧气瓶供氧也很难保证长周期时的供气续航问题，特别是晚上工作人员下班时，发生氧气供应中断的问题无法及时获得解决，容易导致细胞死亡，带来比较严重的经济与时间损失。

技术实现要素：

本申请提出了一种双路供氧装置和生物反应器，用于解决生物反应器进行细胞培养时，氧气供应的间断、稳定性不足等问题，以及生物反应器罐体内气体饱和度下降影响细胞正常生长的问题。

为了实现上述目的，本申请采用了如下方案：

一方面，本申请实施例提供了一种双路供氧装置，所述双路供氧装置用于生物反应器，包括：

氧气管路、第一进气管路、第二进气管路和控制器；

所述第一进气管路上设置有阀门v1，且所述第一进气管路的一端与常用氧气供气装置连接；

所述第二进气管路上设置有阀门v2，且所述第二进气管路的一端与备用氧气供气装置连接；

所述第一进气管路与所述第二进气管路的另一端相连并连接于所述氧气管路入口处；

所述氧气管路的出口与所述生物反应器的罐体连接，所述氧气管路上设置有压力传感器和质量流量计，所述质量流量计设置于所述压力传感器与所述氧气管路的出口之间；

所述压力传感器、所述质量流量计、所述阀门v1和所述阀门v2分别与所述控制器连接。

可选的，所述质量流量计包括：

流量控制阀、流量传感器和开度控制器；

所述流量控制阀包括调节档位和信号接发装置，所述信号接发装置与所述开度控制器连接；

所述流量传感器和开度控制器分别与所述控制器连接。

可选的，所述控制器包括：

比例积分微积分pid控制器，所述pid控制器与所述开度控制器连接。

一方面，本申请实施例提供了一种生物反应器，所述生物反应器包括本申请实施例提供的任一种双路供氧装置、反应器罐体以及设置于反应器罐体内部的气体饱和度传感器，所述气体饱和度传感器与双路供氧装置的控制器连接。

可选的，所述生物反应器还包括空气管路，所述空气管路入口与空气供气装置连接，所述空气管路出口与所述生物反应器的罐体连接，所述空气管路上设置有阀门v3，所述阀门v3与所述双路供氧装置的控制器连接。

本申请实施例提供的技术方案带来的有益效果至少包括：

本申请提供的双路供氧装置包括连接常用氧气供气装置的第一进气管路与连接备用氧气供气装置的第二进气管路，两条进气管路另一端相互连接并连接于氧气管路入口，氧气管路上设有压力传感器，氧气管路出口与生物反应器罐体连接，氧气管路出口与压力传感器之间设有质量流量计；通过控制器接收压力传感器检测到的氧气管路内的气压、质量流量计的开度与氧气管路当前流量能够判断常用氧气供气装置是否出现异常，若出现异常则切换至备用氧气供气装置对生物反应器进行供氧，使供氧稳定不间断，保持生物反应器罐体内的气体饱和度。

附图说明

图1为本申请一个示例性实施例提供的双路供氧装置结构示意图；

图2为本申请一个示例性实施例提供的双路供氧装置的质量流量计结构示意图；

图3为本申请一个示例性实施例提供的一种生物反应器结构示意图；

图4为本申请一个示例性实施例提供的一种双路供氧方法流程图；

图标说明：

1氧气管路；1.1第一进气管路；1.2第二进气管路；

2压力传感器；

3质量流量计；3.1流量传感器；3.2流量控制阀；3.3开度控制器；

4控制器；5反应器罐体；6气体饱和度传感器；7空气管路。

具体实施方式

为使本申请实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本申请实施例的附图，对本申请实施例的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例是本申请的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于所描述的本申请的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本申请的保护范围。

在本申请的描述中，需要说明的是，若出现术语“中心”、“上”、“下”、“左”、“右”、“竖直”、“水平”、“内”、“外”等指示的方位或位置关系为基于附图所示的方位或位置关系，或者是该申请产品使用时惯常摆放的方位或位置关系，仅是为了便于描述本申请和简化描述，而不是指示或暗示所指的装置或元件必须具有特定的方位、以特定的方位构造和操作，因此不能理解为对本申请的限制。此外，本申请的描述中若出现术语“第一”、“第二”等仅用于区分描述，而不能理解为指示或暗示相对重要性。

在本申请的描述中，还需要说明的是，除非另有明确的规定和限定，若出现术语“设置”、“安装”、“相连”、“连接”应做广义理解，例如，“连接”可以是固定连接，也可以是可拆卸连接，或一体地连接；可以是机械连接，也可以是电连接；可以是直接相连，也可以通过中间媒介间接相连，可以是两个元件内部的连通。对于本领域的普通技术人员而言，可以具体情况理解上述术语在本申请中的具体含义。

此外，下面所描述的本申请不同实施方式中所涉及的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互结合。

应注意到：相似的标号和字母在下面的附图中表示类似项，因此，一旦某一项在一个附图中被定义，则在随后的附图中不需要对其进行进一步定义和解释。

图1示出了本申请实施例提供的一种双路供氧装置，该双路供氧装置用于生物反应器，参见图1，包括：

氧气管路1、第一进气管路1.1、第二进气管路1.2和控制器4；

第一进气管路1.1上设置有阀门v1，且第一进气管路1.1的一端与常用氧气供气装置连接；

第二进气管路1.2上设置有阀门v2，且第二进气管路1.2的一端与备用氧气供气装置连接；

第一进气管路1.1与第二进气管路1.2的另一端相连并连接于氧气管路1的入口处；

氧气管路1的出口与生物反应器的罐体连接，氧气管路1上设置有压力传感器2和质量流量计3，质量流量计3设置于压力传感器2与氧气管路1的出口之间；

压力传感器2、质量流量计3、阀门v1和阀门v2分别与控制器4连接。

示例性的，在一些实施例中，第一进气管路1.1的一端连接的常用氧气供气装置可以是氧气瓶或制氧机；第二进气管路1.2的一端连接的备用氧气供气装置可以是氧气瓶。

示例性的，在一些实施例中，阀门v1、阀门v2可以是电磁阀，通过控制器4控制阀门v1、阀门v2的开关。

示例性的，在一些实施例中，控制器4可以使用可编程逻辑(plc)控制器。

示例性的，上述双路供氧装置拥有两条进气管路，分别连接至常规氧气供气装置与备用氧气供气装置，通过压力传感器对氧气管路的气压状态进行检测，通过质量流量计对氧气管路靠近出气口端的流量状态进行检测，控制器根据压力传感器与质量流量计监测到的信息，判断常规氧气供气装置是否出现异常，出现异常则关闭阀门v1，打开阀门v2切换至由备用氧气供气装置对生物反应器进行供氧，同时对常用氧气供气装置异常进行报警。

上述供氧装置通过两条进气管路分别连接常用氧气供气装置、备用氧气供气装置，结合压力传感器、质量流量计的实时检测，控制器通过接收检测信息生成控制指令发送至相关设备，能够实现对生物反应器供氧的持续与稳定，且保持反应器罐体内氧气饱和度的稳定，降低因氧气供应问题导致细胞培养失败的概率；同时有备用氧气供氧装置及管路的设置，也无需安排人员晚上值班，或者人工长期关注氧气供应端是否出现问题；该供氧装置留给维修人员足够的处理问题的时间。

可选的，参见图2，质量流量计3包括：

流量传感器3.1、流量控制阀3.2和开度控制器3.3；

流量传感器3.1和开度控制器3.3分别与控制器连接；

流量控制阀3.2包括调节档位和信号接发装置，信号接发装置与开度控制器3.3连接。

示例性的，图2所示，流量传感器3.1与控制器4连接，向控制器4实时发送检测到的氧气管路中的气体流量；开度控制器3.3获取流量控制阀3.2的状态信息，向控制器4发送流量控制阀3.2的状态信息，开度控制器3.3获取控制器4的指令信息，发送至流量控制阀3.2进行对质量流量计开度的调整。

质量流量计中的流量传感器能够检测当前氧气管路的气体流量，流量控制阀则能够控制当前计量流量计的开度，通过开度控制器对当前开度状态进行收发，并接收来自控制器的指令对质量流量计的开度状态进行调整，使得质量流量计的开度状态能够实时调整使供氧更稳定，从而使生物反应器的罐体内气体饱和度稳定。

可选的，控制器4包括：

比例积分微积分pid控制器，所述pid控制器与开度控制器3.3连接。

示例性的，控制器4内包含pid控制器，通过pid控制器对控制器4接收到的信息进行分析处理及计算，生成pid参数，发送至开度控制器3.3，由开度控制器3.3发送开度调整指令，控制流量控制阀3.2的开度调整。

使用比例积分微积分pid控制器对质量流量计的流量控制阀进行开度调整，能够使流量控制更精准，满足生物反应器的罐体内对氧气的需求，保持气体饱和度稳定。

图3示出了，本申请实施例提供了一种生物反应器，生物反应器包括本申请实施例提供的任一种双路供氧装置、反应器罐体5以及设置于反应器罐体内部的气体饱和度传感器6，且气体饱和度传感器6与控制器4连接。

示例性的，如图3所示，双路供氧装置的氧气管路1出口处连接至反应器罐体5内，反应器罐体5内设有气体饱和度传感器6，控制器4能够接收气体饱和度传感器6的监测信息，从而通过反应器罐体内的气体饱和度及时对双路供氧装置进行调整。

可选的，生物反应器还包括空气管路7，空气管路入口与空气供气装置连接，空气管路出口与生物反应器的罐体连接，空气管路上设置有阀门v3，阀门v3与双路供氧装置的控制器连接。

控制器能够控制第一进气管路阀门v1、第二进气管路阀门v2及空气管路阀门v3，通过对上述3个阀门的控制，来对生物反应器罐体进行供气，保反应器罐体内气体饱和度的稳定。

下面结合图1、图2和图3对上述双路供养装置及生物反应器对本申请提供的双路供氧装置的具体使用方式进行进一步的描述：

将待培养的细胞及培养液等放入反应器罐体5，根据预设确定该细胞培养类型需要的气体饱和度，关闭反应器罐体5，细胞培养开始；

值得注意的是，这里的气体饱和度指的是反应器罐体内的氧气饱和度，如空气中氧气的比例是21％，开始进行反应时为反应器罐体内仅输入空气，此时氧气管路呈关闭状态，随着反应的进行氧气不断被消耗，反应器的氧气含量下降，为了方便对控制参数进行调整与测定，气体饱和传感器6以空气中21％的氧含量作为反应器罐体内气体饱和度100％的状态。

控制器4控制空气管路7上的阀门v3打开，对反应器罐体5供应空气，随着反应的进行，细胞消耗的氧气逐渐增多，仅仅供应空气开始不能满足细胞培养的需求，反应器罐体5内的气体饱和度从开始的100％降低到了预设值(如预设反应器罐体内气体饱和度为＞40％)，如此时反应器罐体5内的气体饱和度为40％，控制器4控制v1打开，根据压力传感器2、质量流量计3检测到的当前流量与开度状态，及反应器罐体5内的氧气消耗速度，对质量流量计3的开度进行调整，使得反应器罐体5内的气体饱和度保持在＞40％。

压力传感器2、质量流量计3保持实时检测，当检测到当前流量小于当前开度状态，且当前氧气管路内气压＜1bar(气压的单位：百帕)时，控制器将阀门v1关闭，打开阀门v2，调整质量流量计开度使反应器罐体内气体饱和度保持在大于40％，并且对常用氧气管路进行故障报警；若检测到当前流量小于当前开度状态，且当前氧气管路内气压≥1bar时，控制器不对阀门v1和/或阀门v2做调整，仅调整调整质量流量计开度使得反应器罐体内气体饱和度保持在大于40％。

图4所示为本申请实施例提供了一种双路供氧方法的流程示意图，方该法用于本申请实施例提供的生物反应器，所述方法包括：

步骤401，首次检测到生物反应器罐体内气体饱和度＜预设饱和度时，控制第一进气管路阀门v1打开；

其中，生物反应器罐体内气体饱和度由设置在反应器罐体内的气体饱和度传感器获取并发送至控制器，第一进气管路阀门v1由控制器进行控制；

步骤402，获取质量流量计检测的当前开度状态qk；

其中，当前开度状态qk由质量流量计内的开度控制器获取并发送至控制器；

步骤403，获取质量流量计检测的氧气管路当前流量状态qy；

其中，氧气管路当前流量状态qy由质量流量计内的流量传感器获取并发送至控制器；

步骤404，判断是否：当前流量状态qy＜当前开度状态qk；是则进行步骤405，否则进行步骤406；

步骤405，获取氧气管路当前气压值p，进行步骤407；

其中，氧气管路当前气压值p由氧气管路上的压力传感器获取并发送至控制器；

步骤406，调整质量流量计开度qk，直到生物反应器罐体内气体饱和度≥预设饱和度；

其中，控制器根据预设及接收到的信息对质量流量计开度qk进行调整，从而保持生物反应器罐体内气体饱和度≥预设饱和度；

步骤407，判断氧气管路当前气压值p是否＜1bar；是则进行步骤408，否则进行步骤406；

步骤408，关闭第一进气管路阀门v1，打开第二进气管路阀门v2，跳转至步骤406，步骤409；

值得注意的是，当前流量状态qy＜当前开度状态qk的时候，存下以下情况：

一种是阀门v1或者阀门v2刚刚打开，氧气还没有充盈整个氧气管路，此时质量流量计的开度会大于当前氧气管路的流量，因此，在这种情况下，需要对氧气管路入口处的气压进行检测，如果前气压值p≥1bar，则进气管路没有出现故障，不需要对阀门v1或阀门v2的状态进行调整，只需要等待氧气充盈整个氧气管路，并对质量流量计的开度进行调整，使得能够保持生物反应器罐体内气体饱和度≥预设饱和度；

另一种情况是，此时常用氧气供气装置出现了故障，无法通过第一进气管路正常的进行供气，此时通过检测氧气管路入口处的气压，如果前气压值p＜1bar，则控制器确认常用氧气供气装置故障，需要切换至备用氧气供气装置进行供氧，此时控制器控制阀门v1关闭，阀门v2打开，并对质量流量计的开度进行调整，以保持生物反应器罐体内气体饱和度≥预设饱和度；

步骤409，进行故障报警；

由故障报警由控制器控制，可以是控制器通过连接在其上的报警设备，或者监控台等设备进行报警提示。

重复上述步骤，保持生物反应器罐体内气体饱和度≥预设饱和度。

可选的，调整质量流量计开度qk包括：

根据预设的pid控制规则，基于当前生物反应器罐体内气体饱和度和氧气管路当前流量状态qy确定当前pid参数；

根据当前pid参数控制流量控制阀开度qk。

示例性的，pid控制规则由工作人员根据不同细胞培养要求，通过多次测试、调试获得，然后预设于控制器中，在进行细胞培养时，能够根据当前生物反应器罐体内气体饱和度和氧气管路当前流量状态qy确定适合当前进行调整的pid参数。

通过pid控制能够使得生物反应器罐体内气体饱和度更稳定，而通过多次测试与调试获取相应的pid控制规则并预设于控制器中，能够使得本在实际进行细胞培养时，简化操作，标准化流程，减轻工作人员工作量，提高工作效率和细胞培养的稳定性。

可选的，基于当前生物反应器罐体内气体饱和度和氧气管路当前流量状态qy确定当前pid参数包括：

根据t时刻，生物反应器罐体内气体饱和度αt计算t时刻反应器罐体内氧气消耗速度vt；

根据氧气消耗速度vt，计算t时刻的氧气管路目标流量qt；

根据目标流量qt与氧气管路当前流量状态qy，确定当前pid参数。

示例性的，控制器能够根据t时刻反应器罐体内氧气消耗速度vt计算得到当前氧气管路需要提供多少的氧气流量才能满足当前生物反应器罐体内细胞消耗氧气的速度，此氧气流量即为目标流量qt，根据目标流量qt与氧气管路当前流量状态qy的差值，能够在进行调整质量流量计开度状态qk的过程中，不断通过pid控制来对目标流量进行修正，从而调整pid参数，使得当前流量状态qy更迅速更精准的接近目标流量qt；

值得特别注意的是，随着细胞培养进度的推进，细胞消耗氧气的速度是在不断发生变化的，因此目标流量qt会随着时间发生变化，因此需要不断的对pid参数进行更新与修正，才能温度的保持生物反应器罐体内的氧气饱和度大于等于预设值，因此本申请提供的双路供氧方法采用pid控制的方式也是为了不断修正目标流量qt，达到更好的控制效果。

可选的，基于当前生物反应器罐体内气体饱和度和氧气管路当前流量状态qy确定当前pid参数还包括：

根据t时刻生物反应器罐体内进行的细胞培养类型，及生物反应器罐体内氧气消耗速度vt，预测当前反应阶段；

根据当前反应阶段及生物反应器罐体内氧气消耗速度vt，预测t+1时刻生物反应器罐体内氧气消耗速度vt+1；

根据生物反应器罐体内氧气消耗速度vt+1，调整当前pid参数。

示例性的，如当前生物反应器罐体内进行的细胞培养类型为a细胞，培养周期30天，在本申请提供的生物反应器中进行细胞培养时的氧气消耗速度v与培养进程的关系是v(t)＝maq(mat)，其中t为反应进行的时刻，ma为培养的a细胞的初始量，q(mat)为初始量为m的a细胞的在进行培养时，t时刻时氧气消耗量的函数；

在反应进行到第十天的某时刻，反应器内的氧气消耗速度为vt10，根据当前反应时刻阶段a细胞氧气消耗量的函数，控制器能够估算其反应进程，对下一时刻的氧气消耗量进行预测，从而对当前pid参数进行调整，使得生物反应器罐体内的气体饱和度能够保持大于等于预设值，而不会因为反应阶段的进行，对质量流量计调整的迟滞而导致气体饱和度下降至预设值以下，影响细胞的正常生长。

本申请实施例提供的双路供氧方法，能够应用于本申请实施例提供的生物反应器，从反应开始时，就对生物反应器罐体内的气体饱和度进行实时监测，当首次检测到生物反应器罐体内的气体饱和度小于预设值时，控制阀门v1打开，对反应器罐体内进行供氧；在进行供氧时，实时监测质量流量计当前开度状态qk与氧气管路当前流量状态qy，当qy＜qk且氧气管路气压小于1bar时，控制器确认常用供气装置出现异常，关闭阀门v1，打开阀门v2，并进行故障报警；在其他情况下，则不对阀门v1，v2的状态进行调整；

本申请实施例提供的双路供氧方法能够自动对生物反应器内的供氧状态进行调整，当常用供氧装置异常时候，自动切换至备用供氧装置并进行报警提醒工作人员维护供氧设备，并对反应器罐体内的气体饱和度，及双路供氧装置的状态进行实时监控，通过pid控制的方式使生物反应器罐体内的气体饱和度保持稳定并大于等于预设值，从而使细胞能够正常生长，规避供氧不稳定或中断导致培养失败的问题。

显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本申请创造的保护范围之中。