一种7-乙基-10-羟基喜树碱晶型及其制备方法与流程

本发明属于药物化学，具体涉及一种7-乙基-10-羟基喜树碱晶型及其制备方法。

背景技术：

1、伊立替康(cpt-11)是喜树碱的一种水溶性衍生物，临床应用广泛，效果显著，是美国fda 40年来唯一批准用于晚期大肠癌一线治疗的特效药，其效果显著，毒副作用较小。伊立替康在体内的活性代谢产物是7-乙基-10-羟基喜树碱，简称sn38，有报道称，对某些肿瘤细胞sn38的细胞毒性是伊立替康的100～1000倍。伊立替康尤其是其体内活性代谢产物sn38，可以通过与肿瘤细胞的dna拓扑异构酶ⅰ结合稳定，从而阻止dna复制的继续进行，导致dna双键断裂，最终促使其抗肿瘤作用。其体内活性代谢产物7-乙基-10-羟基喜树碱(sn38)的化学结构如下：

2、

3、7-乙基-10-羟基喜树碱虽然有极强的药理活性，但其水溶性较差，极大地限制了其成药性，且不同晶型溶解度和稳定性差别很大，溶解度过小会严重影响药物品质，因此提高sn38溶解性是成药的关键。

4、中国专利cn101686968a、cn104557961a和cn104530067a中共公开了四种7-乙基-10-羟基喜树碱的新晶型，其中cn101686968a、cn104530067a为两种不同的一水合物，前者溶解度不高，后者溶解度有提高，但短时间内溶解度有较大程度下降，cn104557961a公布的是sn38的甲醇和n,n-二甲基甲酰胺的溶剂化物，两种晶型的溶解度也存在短时间内溶解度下降的问题。

技术实现思路

1、本发明针对上述现有技术存在的不足，提供一种7-乙基-10-羟基喜树碱新晶型及其制备方法。

2、具体技术方案如下：

3、本发明的目的之一是提供一种7-乙基-10-羟基喜树碱(sn38)晶型，该晶型的粉末x-射线衍射图谱在如下的2θ角度处具有特征峰：5.60、10.42、10.71、10.95、12.45、12.83、13.34、17.01、17.56、18.67、22.34、23.92、25.99、26.74度，2θ误差范围为±0.2度。

4、进一步，该晶型的粉末x-射线衍射图谱在如下的2θ角度处具有特征峰：5.60、10.42、10.71，10.95、12.45、12.83、3.34、17.01、17.56、18.67、22.34，23.92、25.99、26.74度，2θ误差范围为±0.2度。

5、作为本发明的7-乙基-10-羟基喜树碱晶型的另一具体体现，该晶型的x-衍射图谱如图1所示。

6、本发明的7-乙基-10-羟基喜树碱晶型，其红外图谱在3239cm-1、2882cm-1、1732cm-1、1708cm-1、1651cm-1、1565cm-1、1465cm-1、1342cm-1、1105cm-1处有谱带，其红外图谱如图4所示。

7、本发明的7-乙基-10-羟基喜树碱晶型，差示热量扫描显示在76.12℃和130.36℃处有明显吸热峰(升温速率：10℃/min)，其差示热量扫描图谱如图2所示。

8、本发明的7-乙基-10-羟基喜树碱晶型，热重分析图显示其在50℃和120℃左右共失重4.2％左右(理论脱一分子水失重4.38％)，其热重分析图谱如图3所示。

9、本发明的目的之二是提供上述晶型的制备方法，其包括如下步骤：

10、将7-乙基-10-羟基喜树碱加入到乙酸中，氮气保护下，搅拌升温至80～85℃至体系溶清，后加入反溶剂析晶，然后降至10±5℃，过滤分离固体；固体干燥后，向其中加入乙酸、无水乙醇的混合溶剂，氮气保护下，50±5℃打浆，然后降至10±5℃析晶，过滤分离固体，固体干燥后，即得。

11、其中，所述的反溶剂为无水乙醇、二氯甲烷、氯仿中的一种或两种以上。

12、其中，所述的打浆时长为4～5小时。

13、其中，乙酸、无水乙醇的混合溶剂中，乙酸与无水乙醇的质量比为1：(1～5)。

14、其中，所述的干燥优选为55～65℃条件下鼓风干燥至恒重。

15、本发明的目的之三是提供上述7-乙基-10-羟基喜树碱晶型在制药中的应用。该晶型可以与至少一种药学上可接受的载体或赋形剂混合形成药物组合物。

16、本发明的目的之四是提供一种抗肿瘤药物，其包含上述7-乙基-10-羟基喜树碱晶型。

17、本发明的有益效果如下：

18、1、本发明的7-乙基-10-羟基喜树碱晶型溶解度有明显提高，且溶解度稳定，不会随时间延长有大幅度降低。

19、2、本发明的研究表明得到的7-乙基-10-羟基喜树碱晶型稳定，在25℃和75％的相对湿度下可保持至少18个月。本发明的7-乙基-10-羟基喜树碱经过18个月的长期稳定性考察，x-衍射图谱图无明显差异。经过18个月的长期稳定性考察发现，本发明的晶型相关杂质无明显变化。

20、3、本发明的7-乙基-10-羟基喜树碱晶型制备方法简单易操作，得到的产品晶型稳定，质量可靠，适合工业化生产。

技术特征：

1.一种7-乙基-10-羟基喜树碱晶型，其特征在于，该晶型的粉末x-射线衍射图谱在如下的2θ角度处具有特征峰：5.60、10.42、10.71、10.95、12.45、12.83、13.34、17.01、17.56、18.67、22.34、23.92、25.99、26.74度，2θ误差范围为±0.2度。

2.根据权利要求1或2所述的7-乙基-10-羟基喜树碱晶型，其特征在于，该晶型的粉末x-射线衍射图谱还在如下的2θ角度处具有特征峰：10.42、10.71、22.34度，2θ误差范围为±0.2度。

3.根据权利要求1或2所述的7-乙基-10-羟基喜树碱晶型，其特征在于，该晶型的x-衍射图谱如图1所示。

4.一种7-乙基-10-羟基喜树碱晶型，其特征在于，该晶型的红外图谱在3239cm-1、2882cm-1、1732cm-1、1708cm-1、1651cm-1、1565cm-1、1465cm-1、1342cm-1、1105cm-1处有谱带。

5.根据权利要求4所述的7-乙基-10-羟基喜树碱晶型，其特征在于，该晶型的红外图谱如图4所示。

6.一种如权利要求1～5任一项所述的7-乙基-10-羟基喜树碱晶型的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述的反溶剂为无水乙醇、二氯甲烷、氯仿中的一种或两种以上。

8.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述的打浆时长为4～5小时。

9.一种如权利要求1～5任一项所述的7-乙基-10-羟基喜树碱晶型在制药中的应用。

10.一种抗肿瘤药物，其特征在于，包含如权利要求1～5任一项所述的7-乙基-10-羟基喜树碱晶型。

技术总结
本发明公开了一种7‑乙基‑10‑羟基喜树碱晶型，该晶型的粉末X‑射线衍射图谱在如下的2θ角度处具有特征峰：5.60、10.42、10.71、10.95、12.45、12.83、13.34、17.01、17.56、18.67、22.34、23.92、25.99、26.74度，2θ误差范围为±0.2度。本发明还公开了上述晶型的制备方法。本发明的7‑乙基‑10‑羟基喜树碱晶型溶解度有明显提高，且溶解度稳定，不会随时间延长有大幅度降低；此外，该晶型稳定性高，在25℃和75％的相对湿度下可保持至少18个月。该晶型制备方法简单易操作，得到的产品晶型稳定，质量可靠，适合工业化生产。

技术研发人员：王兵,李亚平,李忠,聂金菊,陈伶俐,李泽民,李震,迟永建
受保护的技术使用者：烟台药物研究所
技术研发日：
技术公布日：2024/1/12