一种对甲苯磺酰氯的合成方法与流程

1.本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种对甲苯磺酰氯的合成方法。


背景技术：

2.泰诺福韦，又名替诺福韦，英文名tenofovir，化学名为(r)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)-腺嘌呤，作为一种新型开环核苷酸类抗病毒药物，它对逆转录病毒(hiv)和乙肝病毒(hbv)有很强的抑制作用。可用于对拉米夫定(hbv)产生耐药性的病人，对hiv感染者具有良好的耐受性。
3.在泰诺福韦api合成过程中，会使用到甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯(desmp)这个医药中间体，同时在最后的脱保护过程中，会将desmp中的对甲苯磺酸基团以镁盐的形式离去。在工业化生产中，会形成大量的对甲苯磺酸镁这一种固废。
4.在泰诺福韦的生产过程中产生的对甲苯磺酸镁(有效纯度大约在45-50％之间)，使用价值极低，一般都做固废和危废处理，对甲苯磺酸镁因其在各类溶剂(包括水)中极差的溶解度，极少在工业化生产中使用，如何重新有效利用在泰诺福韦的生产过程中产生的对甲苯磺酸镁是本领域亟需要解决的技术问题，而且在行业中暂未见到成熟的利用先例。


技术实现要素：

5.针对上述问题，本发明提出了对甲苯磺酰氯的合成方法，本发明的目的是解决了固废级别的对甲苯磺酸镁(有效纯度大约在45-50％之间)的变废为宝，通过简单，高效，经济，安全的方法，将其转化为高经济价值的对甲苯磺酰氯，进入到元素循环利用。
6.本发明所述的对甲苯磺酰氯的新合成方法，第一步先将固废级的对甲苯磺酸镁进行预处理，将其有效含量提升至90％以上。其反应路线是：
[0007][0008]
其具体步骤为：
[0009]
(1-1)向对甲苯磺酸镁中加入水，30-35℃搅拌1-1.5h，趁热过滤，滤饼水淋洗；
[0010]
(1-2)向滤饼中加入水，85-90℃搅拌溶清，然后向其中加入碳酸钠，搅拌反应2-2.5h，反应完毕，降温至20-25℃，过滤，收集过滤清液；
[0011]
(1-3)将过滤清液减压浓缩，降温，加入正庚烷，控温0-5℃，搅拌析晶，过滤，淋洗，干燥，得到对甲苯磺酸钠；
[0012]
所述对甲苯磺酸镁为在泰诺福韦的生产过程中产生的对甲苯磺酸镁，有效纯度为45-50％。
[0013]
步骤(1-1)中，水的质量为对甲苯磺酸镁质量的2-2.5倍。
[0014]
步骤(1-2)中，水的质量为对甲苯磺酸镁质量的2-2.5倍。
[0015]
步骤(1-2)中，碳酸钠的质量为对甲苯磺酸镁质量的20％-25％。
[0016]
步骤(1-3)中，正庚烷的质量为对甲苯磺酸镁质量的75％-80％。
[0017]
上述步骤得到的对甲苯磺酸钠进一步反应得到对甲苯磺酰氯，其具体步骤为：
[0018]
(2-1)向对甲苯磺酸钠中加入甲苯和n，n-二甲基甲酰胺，升温至75-80℃，搅拌，缓慢滴加二氯亚砜；滴加完毕，在75-80℃继续搅拌反应3-3.5h；
[0019]
(2-2)反应完毕，体系降温，滴加水，滴加完毕，搅拌，分层，用5％氯化钠水溶液洗涤有机层，减压浓缩，降温，加入正庚烷，搅拌，过滤，淋洗，干燥，得到对甲苯磺酰氯。
[0020]
步骤(2-1)中，甲苯磺酸钠与甲苯的质量体积比为1g：3ml。
[0021]
步骤(2-1)中，n，n-二甲基甲酰胺质量为对甲苯磺酸钠质量的1％-1.5％。
[0022]
步骤(2-1)中，以质量比计，二氯亚砜:对甲苯磺酸钠＝1:1。
[0023]
步骤(2-2)中，甲苯磺酸钠与正庚烷的质量体积比为1g：2ml。
[0024]
本发明是将泰诺福韦生产过程中产生的固废对甲苯磺酸镁通过简便，经济，安全的方法，重新合成出经济价值高的对甲苯磺酰氯，废物再利用，且还可以用来循环合成泰诺福韦的中间体甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯(desmp)，增加元素利用度。
具体实施方式
[0025]
实施例1
[0026]
一种对甲苯磺酰氯的合成方法，包括以下步骤：
[0027]
对甲苯磺酸镁的预处理
[0028]
1.0升玻璃反应瓶内加入对甲苯磺酸镁(有效纯度45％)200.0克，400毫升工业用水，开启搅拌，控温在30℃，搅拌1.0小时。趁热过滤，滤饼用50.0毫升工业水淋洗。收集滤饼，把滤饼(湿品)加入到1.0升玻璃反应瓶内，加入400.0毫升工业用水，升温至85℃，搅拌30分钟，溶清。加入40.0克碳酸钠，继续搅拌反应2.0小时，结束反应。降温至20℃，过滤，除去固渣，收集过滤清液。开启真空泵，清液进行75℃减压浓缩，将大部分水浓缩掉，降温至20℃，加入150.0毫升正庚烷，控温0℃，搅拌析晶2.0小时，过滤，滤饼用50.0毫升正庚烷淋洗。75℃鼓风烘料8.0小时，得到成品对甲苯磺酸钠(无水)93.6克。
[0029]
对甲苯磺酰氯的制备
[0030]
向500.0毫升玻璃反应瓶内加入对甲苯磺酸钠50.0克，甲苯150.0毫升，nn-二甲基甲酰胺0.7克，升温至75℃，搅拌15分钟。在该温度下，缓慢滴加50.0克二氯亚砜，体系产气。滴加完毕，在75℃继续搅拌反应3个小时。体系降温至20℃以内，滴加150.0克工业用水，滴加完毕，继续搅拌15分钟。分层，下层有机层收集。水层用100.0毫升甲苯萃取一次，合并有机层，并用5％氯化钠水溶液100.0毫升洗涤一次有机层。收集有机层，进行减压浓缩，浓缩掉大部分甲苯后，降温至0℃，加入100.0毫升正庚烷，搅拌2个小时，过滤，滤饼用10.0毫升正庚烷淋洗。收集滤饼，75℃真空烘料8个小时，得到成品对甲苯磺酰氯44.1克，纯度≥99.0％。
[0031]
实施例2
[0032]
一种对甲苯磺酰氯的合成方法，包括以下步骤：
[0033]
对甲苯磺酸镁的预处理
[0034]
1.0升玻璃反应瓶内加入对甲苯磺酸镁(有效纯度50％)200.0克，500毫升工业用
水，开启搅拌，控温在35℃，搅拌1.5小时。趁热过滤，滤饼用50.0毫升工业水淋洗。收集滤饼，把滤饼(湿品)加入到1.0升玻璃反应瓶内，加入500.0毫升工业用水，升温至90℃，搅拌30分钟，溶清。加入50.0克碳酸钠，继续搅拌反应2.0小时，结束反应。降温至25℃，过滤，除去固渣，收集过滤清液。开启真空泵，清液进行75℃减压浓缩，将大部分水浓缩掉，降温至20℃，加入160.0毫升正庚烷，控温5℃，搅拌析晶2.0小时，过滤，滤饼用50.0毫升正庚烷淋洗。75℃鼓风烘料8.0小时，得到成品对甲苯磺酸钠(无水)93.6克。
[0035]
对甲苯磺酰氯的制备
[0036]
向500.0毫升玻璃反应瓶内加入对甲苯磺酸钠50.0克，甲苯150.0毫升，n，n-二甲基甲酰胺0.5克，升温至80℃，搅拌15分钟。在该温度下，缓慢滴加50.0克二氯亚砜，体系产气。滴加完毕，在80℃继续搅拌反应3.5个小时。体系降温至20℃以内，滴加150.0克工业用水，滴加完毕，继续搅拌15分钟。分层，下层有机层收集。水层用100.0毫升甲苯萃取一次，合并有机层，并用5％氯化钠水溶液100.0毫升洗涤一次有机层。收集有机层，进行减压浓缩，浓缩掉大部分甲苯后，降温至5℃，加入100.0毫升正庚烷，搅拌2个小时，过滤，滤饼用10.0毫升正庚烷淋洗。收集滤饼，75℃真空烘料8个小时，得到成品对甲苯磺酰氯44.1克，纯度≥99.0％。
[0037]
实施例3
[0038]
一种对甲苯磺酰氯的合成方法，包括以下步骤：
[0039]
对甲苯磺酸镁的预处理
[0040]
50.0升玻璃反应瓶内加入对甲苯磺酸镁(有效纯度45％)10.0公斤，20.0升工业用水，开启搅拌，控温在30℃，搅拌1.0小时。趁热过滤，滤饼用2.5升工业水淋洗。收集滤饼，把滤饼(湿品)加入到50.0升玻璃反应瓶内，加入20.0升工业用水，升温至85℃，搅拌30分钟，溶清。加入2.0公斤碳酸钠，继续搅拌反应2.0小时，结束反应。降温至20℃，过滤，除去固渣，收集过滤清液。开启真空泵，清液进行75℃减压浓缩，将大部分水浓缩掉，降温至20℃，加入7.5升正庚烷，控温0-5℃，搅拌析晶2.0小时，过滤，滤饼用2.5升正庚烷淋洗。75℃鼓风烘料8.0小时，得到成品对甲苯磺酸钠(无水)4.71公斤。
[0041]
对甲苯磺酰氯的制备
[0042]
向50.0升玻璃反应瓶内加入对甲苯磺酸钠5.0公斤，甲苯15.0升，n，n-二甲基甲酰胺70.0克，升温至75-80℃，搅拌15分钟。在该温度下，缓慢滴加5.0公斤二氯亚砜，体系产气。滴加完毕，在75-80℃继续搅拌反应3.0个小时。体系降温至20℃以内，滴加15.0公斤工业用水，滴加完毕，继续搅拌15分钟。分层，下层有机层收集。水层用10.0升甲苯萃取一次，合并有机层，并用5％氯化钠水溶液10.0升洗涤一次有机层。收集有机层，进行减压浓缩，浓缩掉大部分甲苯后，降温至0-5℃，加入10.0升正庚烷，搅拌2.0个小时，过滤，滤饼用1.0升正庚烷淋洗。收集滤饼，75℃真空烘料8个小时，得到成品对甲苯磺酰氯4.49公斤，纯度≥99.0％。