一种盐酸帕洛诺司琼水合物晶型及其制备方法与流程

1.本发明涉及盐酸帕洛诺司琼水合物晶型及其制备方法。
技术背景
2.帕洛诺司琼是一种高效、高选择性的5-ht3受体拮抗剂，与传统的5-ht3受体拮抗剂相比，具有疗效高、作用时间长、用量小、不良反应少、耐受性好的优点，主要应用于治疗化疗引起的恶心、呕吐。
3.一些化疗试剂即使使用一次也会导致长达数天的呕吐，需要多次服用止吐药物缓解。目前，帕洛诺司琼、格拉司琼等止吐药通常以静脉注射方式给药，非常不便于患者自行用药，并且注射剂存在着有关活性药物稳定性和储存周期的特殊问题。
4.常见的固体剂型有片剂、胶囊、散剂、滴丸、膜剂等，与液体制剂相比具有物料化学稳定性好，生产制造成本较低，服用与携带方便等特点，在药物制剂中固体制剂约占70％，而原料药的晶型将直接影响固体制剂加工性能，从而影响药物的稳定性、溶解性和生物利用度。因此，药品研发过程中，需要全面研究原料药的晶型。
5.目前，已知盐酸帕洛诺司琼有三种晶型，即晶型ⅰ、晶型ⅱ和无定形晶型，专利wo2008073757a1或us20160214976a1公开了这三种晶型的dsc和粉末衍射表征。其中无定形晶型暴露在空气中极易吸潮，不利于贮存、运输和药物制剂；晶型ⅱ在特定环境中易转化为晶型ⅰ，存在晶型稳定性问题；目前药用晶型主要是晶型ⅰ，且以注射剂为主。
6.盐酸帕洛诺司琼除了上述已知3中晶型外，本技术的发明者在制备盐酸帕洛诺司琼粗品时：
[0007][0008]
发现后处理过程的一种不明有机物析出，对其进行核磁、质谱、高效液相色谱等手段进行鉴别后，确证析出物为盐酸帕洛诺司琼。析出物经有机溶剂重结晶，烘干后得到盐酸帕洛诺司琼水合物晶型。该制备方法简单，成本低廉，易于工业化生产。


技术实现要素：

[0009]
本发明的目的是提供一种盐酸帕洛诺司琼水合物晶型，它具有良好的稳定性，较低的引湿性、更适合用于制备盐酸帕洛诺司琼的固体制剂，对未来的药物的优化和开发具有重要价值。
[0010]
本发明还提供一种盐酸帕洛诺司琼水合物晶型的制备方法。
[0011]
本发明的第一目的：提供一种盐酸帕洛诺司琼水合物晶型，所述水合物晶型用cuka射线测量得到的x射线粉末衍射图中，包括在2θ衍射角为5.6
±
0.2
°
，10.9
±
0.2
°
，13.4
±
0.2
°
，16.9
±
0.2
°
，22.6
±
0.2
°
处的特征衍射峰。
[0012]
进一步地，所述水合物晶型用cuka射线测量得到的x射线粉末衍射图中，还包括在2θ衍射角为12.3
±
0.2
°
，17.9
±
0.2
°
，18.6
±
0.2
°
，19.7
±
0.2
°
，20.8
±
0.2
°
，21.1
±
0.2
°
，22.1
±
0.2
°
，23.0
±
0.2
°
，26.9
±
0.2
°
处特征衍射峰中的至少一个。
[0013]
更具体地，所述盐酸帕洛诺司琼水合物晶型，使用cu-kα辐射，其x射线粉末衍射图谱见附图1，dsc图见附图2，tga图见附图3。
[0014]
从所述水合物晶型的dsc图看见，在66.5℃、227.5℃处有吸热峰。
[0015]
所述水合物晶型的水分含量为5.1％～5.6％。
[0016]
本发明的第二目的：一种盐酸帕洛诺司琼水合物晶型的制备方法，该方法包含如下步骤：
[0017]
a).将(s)-n-(((s)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)奎宁环-3-胺(简称：亚胺)，反应溶剂，加入到反应瓶中，加入三光气。加毕，回流反应2小时，加入三氟化硼乙醚。加毕，回流反应6小时。降至室温，加入水，加毕，回流反应4小时，降至0～20℃以下，过滤，使用水洗涤。滤饼，干燥，得盐酸帕洛诺司琼粗品；
[0018]
b).将盐酸帕洛诺司琼粗品使用有机溶剂升温溶解澄清，梯度降温至0～5℃，搅拌2小时，过滤，使用有机溶剂洗涤，干燥，得盐酸帕洛诺司琼水合物晶体。
[0019]
步骤a)中的反应溶剂选自甲苯、二甲苯、氯仿、丙酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯中的至少一种。
[0020]
更进一步地，在上述制备方法中，步骤a中反应溶剂优选甲苯；三光气加入方式优选滴加方式。
[0021]
进一步地，步骤b)中结晶溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙腈中的一种或几种。
[0022]
步骤b)中的析晶温度为0～30℃。
[0023]
步骤b)中盐酸帕洛诺司琼粗品与有机溶剂的质量比为1：5～35。
[0024]
步骤b)中干燥温度为30～80℃；干燥时间为1～24小时。
[0025]
更进一步地，在上述制备方法中，步骤b中结晶溶剂优选甲醇或乙醇或异丙醇与水的混合体系；结晶溶剂量优选酸帕洛诺司琼粗品与有机溶剂质量比1：5～20；析晶温度优选0～10℃；干燥温度优选40～50℃，干燥5～10小时。
[0026]
本发明由于上述技术方案而产生的积极效果是显而易见的，即本发明提供的盐酸帕洛诺司琼水合物晶型，具有良好的稳定性，较低的引湿性、工艺可开发和易处理等有利性能。本发明提供的盐酸帕洛诺司琼水合物晶型的制备方法简单，成本低廉，易于工业化生产。
附图说明
[0027]
图1为实施例1制备的盐酸帕洛诺司琼水合物晶型的x-射线粉末衍射图谱；
[0028]
图2为实施例1制备的盐酸帕洛诺司琼水合物晶型的dsc图；
[0029]
图3为实施例1制备的盐酸帕洛诺司琼水合物晶型的tga图。
具体实施方式
[0030]
本发明的盐酸帕洛诺司琼水合物晶型的结构表征使用了x射线粉末衍射，差热扫描量热法。化合物纯度使用waters高效液相色谱检测。
[0031]
x射线粉末衍射使用高分辨透射模式xrpd图在panalytical x’pert3x射线粉末衍射分析仪上采集，xrpd测试参数如下：x射线扫描范围(
°
2th)3
°‑
40
°
；扫描步长(
°
2th)0.0131；每步扫描时间(s)97.767。
[0032]
差热扫描量热使用t-a差热热量及dsc2000，操作方法：使用t-zero瓶，加热范围为30～350℃，加热速度为每分钟5℃，氮气流速为80ml/min。
[0033]
下面结合具体的实例对本发明的技术方案作进一步的说明
[0034]
实施例1盐酸帕洛诺司琼水合物晶型型的制备
[0035]
称取(s)-n-(((s)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)奎宁环-3-胺(简称亚胺)20.0g，甲苯200.0g，加入到反应瓶中，室温滴加三光气的甲苯溶液(37.0g三光气加入到150.0g甲苯中搅拌溶解)。滴加完毕，回流反应2小时，加入37.0g三氟化硼乙醚。加毕，回流反应8小时。降至室温，加入水200.0g，加毕，回流反应4～6小时，降至0～20℃，过滤，使用水洗涤，干燥，得盐酸帕洛诺司琼粗品。称取盐酸帕洛诺司琼粗品10.0g，加入无水乙醇140g，水30.0g，加热溶解澄清，降温至10～20℃，搅拌2小时，过滤，使用无水乙醇10.0g洗涤，滤饼于50～60℃，干燥，得盐酸帕洛诺司琼水合物晶型6.25g，收率为62.5％，纯度为99.80％，水含量为5.3％。其xrpd如图1，dsc如图2，tga如图3。
[0036]
实施例2盐酸帕洛诺司琼水合物晶型的制备
[0037]
称取(s)-n-(((s)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)奎宁环-3-胺(简称亚胺)65.0g，二甲苯650.0g，加入到反应瓶中，室温滴加三光气的二甲苯溶液(121.9g三光气加入到487.0g二甲苯中搅拌溶解)。滴加完毕，回流反应2小时，加入122.0g三氟化硼乙醚。加毕，回流反应8小时。降至室温，加入水650.0g，加毕，回流反应4～6小时，降至0～20℃，过滤，使用水洗涤，干燥，得盐酸帕洛诺司琼粗品。称取盐酸帕洛诺司琼粗品50.0g，加入乙醇400.0g，和水200.0g加热溶解澄清，温至0～10℃，搅拌2小时，过滤，使用无水乙醇50.0g洗涤，滤饼于50～60℃，干燥，得盐酸帕洛诺司琼水合物晶型28.1g，收率为56.2％，纯度为99.78％，水含量为5.5％。
[0038]
实施例3盐酸帕洛诺司琼水合物晶型的制备
[0039]
称取(s)-n-(((s)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)奎宁环-3-胺(简称亚胺)40.0g，甲苯400.0g，加入到反应瓶中，分批次加入三光气75.0g。加毕，回流反应2小时，加入75.0g三氟化硼乙醚。加毕，回流反应8小时。降至室温，加入水400.0g，加毕，回流反应4～6小时，降温至0～20℃，过滤，使用水洗涤，干燥，得盐酸帕洛诺司琼粗品。称取盐酸帕洛诺司琼粗品15.0g，加入异丙醇150.0g和水50.0g，加热溶解澄清，梯度降温至0～10℃，搅拌2小时，过滤，使用冷的异丙醇15.0g和水5.0g的混合液洗涤，滤饼于50～60℃，干燥，得盐酸帕洛诺司琼水合物晶型10.05g，收率为67.0％，纯度为99.85％，水含量为5.6％。
[0040]
实施例4盐酸帕洛诺司琼水合物晶型的制备
[0041]
称取(s)-n-(((s)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)奎宁环-3-胺(简称亚胺)20.0g，甲苯200.0g，加入到反应瓶中，室温滴加三光气的甲苯溶液(37.0g三光气加入到150.0g甲苯中搅拌溶解)。滴加完毕，回流反应2小时，加入37.0g三氟化硼乙醚。加毕，回流反应8小
时。降至室温，加入水200.0g，加毕，回流反应4～6小时，降至0～20℃，过滤，使用水洗涤，干燥，得盐酸帕洛诺司琼粗品。称取盐酸帕洛诺司琼粗品10.0g，加入甲醇100g，水20.0g，加热溶解澄清，降温至0～10℃，搅拌2小时，过滤，使用甲醇和水的混合液洗涤，滤饼于40～50℃，干燥，得盐酸帕洛诺司琼水合物晶型4.86g，收率为48.6％，纯度为99.87％，水含量为5.2％。
[0042]
实施例5盐酸帕洛诺司琼水合物晶型的制备
[0043]
称取(s)-n-(((s)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)奎宁环-3-胺(简称亚胺)20.0g，甲苯200.0g，加入到反应瓶中，分批次加入三光气37.5g。加毕，回流反应2小时，加入37.5g三氟化硼乙醚。加毕，回流反应8小时。降至室温，加入水200.0g，加毕，回流反应4～6小时，降温至0～20℃，过滤，使用水洗涤，干燥，得盐酸帕洛诺司琼粗品。称取盐酸帕洛诺司琼粗品10.0g，加入丙酮200.0g，纯净水150.0g，升温溶解，缓慢降温至0～10℃，过滤，使用丙酮和水的混合液洗涤，滤饼于40～50℃，干燥，得盐酸帕洛诺司琼水合物晶型6.8g，收率为68.0％，纯度为99.76％，水含量为5.2％。
[0044]
实施例6盐酸帕洛诺司琼水合物晶型的制备
[0045]
称取(s)-n-(((s)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)奎宁环-3-胺(简称亚胺)20.0g，甲苯200.0g，加入到反应瓶中，分批次加入三光气37.5g。加毕，回流反应2小时，加入37.5g三氟化硼乙醚。加毕，回流反应8小时。降至室温，加入水200.0g，加毕，回流反应4～6小时，降温至0～20℃，过滤，使用水洗涤，干燥，得盐酸帕洛诺司琼粗品。称取盐酸帕洛诺司琼粗品10.0g，加入乙腈150.0g，纯净水200.0g，升温溶解，缓慢降温至0～10℃，过滤，使用乙腈和水的混合液洗涤，滤饼于40～50℃，干燥，得盐酸帕洛诺司琼水合物晶型6.1g，收率为61.0％，纯度为99.78％，水含量为5.4％。
[0046]
实施例7盐酸帕洛诺司琼水合物晶型稳定性评价
[0047]
将制得的盐酸帕洛诺司琼晶体开展影响因素试验、加速稳定性试验，试验方法参见《中国药典(2015)》第二部附录xixc《原料药与药物制剂稳定性试验指导原则》。
[0048]
(一)影响因素试验：
[0049]
1.高温试验：取上述实施例中制备的盐酸帕洛诺司琼水合物晶型，于60℃放置10天，第10天取样，测定各指标与0天进行对照，试验结果见表1。
[0050]
2.高湿试验：取上述实施例中制备的盐酸帕洛诺司琼水合物晶型，于湿度在75％下放置10天，第10天取样，测定各指标与0天进行对照，试验结果见表1。
[0051]
3.强光照射试验：取上述实施例中制备的盐酸帕洛诺司琼，于照度为(4500
±
500)lux的条件下放置10天，第10天取样，测定各指标与0天进行对照，试验结果见表1。
[0052]
表1盐酸帕洛诺司琼水合物晶型影响因素试验
[0053][0054]
(二)加速稳定性试验：
[0055]
上述实施例中制备的盐酸帕洛诺司琼在恒温恒湿箱中进行1个月的加速稳定性试验。试验条件湿：40℃/75％相对湿度(rh)，1个月后取样，进行纯度，有关物质和xrpd检测，结果见表2。
[0056]
表2盐酸帕洛诺司琼的加速稳定性试验
[0057]
试验条件时间纯度(％)有关物质(％)xrpd 0天99.8640.042
‑‑‑
40℃/75％(rh)1月99.8550.045未发生变化
[0058]
由上述影响因素试验和加速试验可以看出，本发明制备的盐酸帕洛诺司琼在高温、高湿和光照条件下杂质未见明显增加，纯度无明显变化，晶型未发生转变；加速稳定性试验证明产品质量稳定性良好。
[0059]
综上所述，本发明公开的盐酸帕洛诺司琼水合物晶型具有良好的稳定性，较低的引湿性、工艺可开发和易处理等有利性能。该水合物晶型的制备方法简单，成本低廉，易于工业化生产，对未来的药物的优化和开发具有重要价值。