氨基嘧啶衍生物及其作为芳烃受体调节剂的应用的制作方法

1.相关申请的交叉引用
2.本技术主张在2020年3月27日提交的美国临时申请号63/000,584的优先权，其全部内容通过引用包含于此。
3.本发明涉及可以调节芳烃受体(ahr)活性的新型吡啶并嘧啶酮衍生物。本发明的式(i)的化合物还可用于抑制癌细胞的生长、肿瘤细胞的转移和侵袭，以及用于治疗与ahr信号传导相关的涉及免疫应答失调的疾病(单一药剂或与其他活性成分组合)。


背景技术：

4.芳烃受体(ahr)是一种配体激活的转录因子，是众所周知的一种重要的细胞内化学传感器，对天然和人造环境化合物都有反应。众所周知，ahr是周期昼夜节律蛋白(per)-ahr核转运蛋白(arnt)-专一蛋白(sim)转录因子超级家族的成员，其中per-arnt-sim(pas)结构域感知配体(burbach等，pnas9月1日，1992年89(17)8185-8189)。由几个结合配体激活的ahr易位至细胞核并与其伴侣蛋白arnt二聚化。这种异二聚体复合物与外源性应答元件(xres)相互作用，并直接或间接控制ahr相关基因的表达。被充分表征的内源性配体之一是犬尿氨酸，由tdo(opitz等人，nature，2011年10月5日；478(7368):197-203)或ido(mezrich，jimmunol.2010年9月15日；185(6):3190-8.)产生。最近的研究发现，多种癌症患者的血浆中的高浓度犬尿氨酸和高血清kyn/trp比率与几种癌症类型(包括肺癌、黑色素瘤和肾细胞癌)在pd-1阻断后的预后不良相关(haoxin li等人，nat commun.2019年9月25日；10(1):4346.)。
5.最近众所周知，ahr调节先天和适应性免疫系统的大量细胞的功能。活化的ahr减弱了促进致病性t细胞亚群极化并降低mhc ii类表达的细胞因子的诱导。此外，ahr被激动剂或调节剂激活，抑制辅助th17细胞的分化并稳定调节性t细胞。充满活力的ahr还通过涉及吲哚胺2,3-双加氧酶1(ido1)的正前馈环诱导其配体的产生(nguyen等人,pnas,2010,107(46):19961-19966,mascanfroni,i.d.等人.nat.med.,2015,21:638-646)。作为一种免疫逃逸机制，肿瘤再生细胞(trc)通过kyn-ahr途径驱动cd8+t细胞中的pd-1上调(yuying liu等人,cancer cell,2018年3月12；33(3):480-494.e7.)。
6.此外，一些研究表明，ahr信号在多种疾病中发挥重要作用，例如自身免疫性、感染和癌症。ahr信号传导可能与自身免疫性疾病有关，包括类风湿性关节炎(ra)、系统性红斑狼疮(sle)、多发性硬化症(ms)(xiao-song wang等人，inflammopharmacology，2020年2月；28(1):63-81)。组成型ahr激活降低i型ifn(ifn-i)抗病毒响应(yamada等人，nat immunol，2016年6月；17(6):687-94)。多种病毒诱导ahr激活以逃避宿主的免疫应答，这是一种在小鼠模型中用于限制寨卡病毒复制，sars-cov-2感染的策略(federico giovannoni等人,cell research,2021年12月,31:1-2)。ahr可能影响癌细胞的增殖、组织侵袭、转移和血管生成(jae eun cheong等人,trends in pharmacological sciences,2018年3月；39(3):307-325)。此外，许多癌症类型可以通过ahr途径逃避免疫识别。开发靶向ahr的疗法可能是
克服免疫相关疾病的潜在机会。


技术实现要素：

7.技术问题
8.因此，本发明的一个目的是提供新的化合物，或其对映异构体、非对映异构体、外消旋物、溶剂化物、水合物或药学上可接受的盐作为ahr的调节剂。
9.本发明的一个目的是提供一种用于调节ahr活性的药物组合物，其包含作为ahr调节剂的化合物。
10.本发明的一个目的是提供用于预防或治疗与ahr活性相关的疾病、紊乱或病症，例如癌症或自身免疫性疾病的药物组合物，其包含作为ahr调节剂的化合物。
11.本发明的一个目的是提供一种通过施用作为ahr调节剂的化合物来调节ahr活性的方法。
12.本发明的一个目的是提供一种通过施用作为ahr调节剂的化合物来预防或治疗前列腺素相关疾病的方法。
13.本发明的一个目的是提供前列腺素类似物用于调节ahr活性，或预防或治疗与ahr相关的疾病、紊乱或病症的用途。
14.问题的解决方案
15.发明概述
16.本发明提供新的化合物，或对映异构体、非对映异构体或药学上可接受的盐，其作为ahr的调节剂或拮抗剂是有效的。该化合物由式(i)表示
[0017][0018]
其中：
[0019]
x1、x2和x3各自独立地为cr2、n或nr3；
[0020]
ar1和ar2各自独立地选自取代或未取代的单环或双环c
6-10
芳基，取代或未取代的单环或双环c
5-10
杂芳基，和取代或未取代的单环或双环c
3-10
杂环烷基；
[0021]
d是h、卤素、氰基、羟基、氨基、取代或未取代的c
1-5
烷基、单环或双环c
3-10
环烷基、c
1-5
烷基羟基、c
1-5-song wang等人、烯基羟基、c
1-5
炔基羟基、c
1-5
烷基胺、c
1-5
烯基胺、c
1-5
炔基胺、单环或双环c
3-10
杂环烷基、单环或双环c
3-10
杂芳基，
[0022]
e是不存在(直接键合)、氨基、取代或未取代的c
1-5
烷基、单环或双环c
3-10
环烷基、c
1-5
烷基羟基、c
1-5
烯基羟基、c
1-5
炔基羟基、c
1-5
烷基胺、c
1-5
烯基胺、c
1-5
炔基胺、单环或双环c
3-10
杂环烷基、单环或双环c
3-10
杂芳基，
[0023]
或d和e，与它们所连接的原子一起结合形成取代或未取代的单环或双环c
3-10
杂环烷基环；
[0024]
g是不存在(直接键合)、h、卤素、氰基、羟基、氨基、硝基、醚(-o-)、硫醚(-s-)、亚磺
酰基(-so-)、磺酰基(-so
2-)，磺酰氨基(-so2nr
4-)、氨基磺酰基(-nr4so
2-)、羰基(-(co)-)、酰胺基(-(co)nr
4-)、反酰胺基(reverse amido)(-nr4(co)-)、酯(-(co)o-)、取代或未取代的单环或双环c
3-10
环烷基、取代或未取代的单环或双环c
3-10
杂环烷基、取代或未取代的单环或双环c
6-10
芳基和取代或未取代的单环或双环c
5-10
杂芳基；
[0025]
r1是不存在、h、卤素、氰基、羟基、氨基、n(r5)2、or5、取代或未取代的c
1-5
烷基、c
3-10
环烷基、c
1-5
烷基羟基、c
1-5
烯基羟基、c
1-5
炔基羟基、c
1-5
烷基胺、c
1-5
烯基胺、c
1-5
炔基胺、取代或未取代的单环或双环c
3-10
杂环烷基和取代或未取代的单环或双环c
5-10
杂芳基；
[0026]
r2是h、卤素、氰基、羟基和c
1-3
烷基；
[0027]
r3是h、卤素、氰基、羟基和氨基；和
[0028]
r4是h、取代或未取代的c
1-5
烷基、取代或未取代的c
1-5
烷氧基和取代或未取代的c
1-5
烷基羧酸；和
[0029]
r5是h、取代或未取代的c
1-5
烷基、取代或未取代的c
1-5
烷氧基和取代或未取代的c
1-5
烷基羧酸。
[0030]
在本文描述的这些方面和所有这些方面的一些实施方式中，式(i)的ahr调节剂是ahr调节剂或ahr拮抗剂。
[0031]
在一些方面，本文描述了调节ahr活性的方法，更具体地，调节有需要的受试者的组成型ahr活性。此类方法包括向具有组成型ahr活性的受试者施用治疗有效量的ahr调节剂，如本文所述的式(i)的ahr拮抗剂。在这些方面和本文所述的所有此类方面的一些实施方式中，该方法进一步包括选择具有组成型ahr活性的受试者的步骤。
[0032]
本发明的式(i)的化合物表现出宝贵的药理作用谱，这是无法预测的。令人惊讶地发现本发明的化合物有效抑制ahr，因此所述化合物有可能用于治疗或预防由芳烃受体(ahr)介导的疾病或病症，优选地，人类和动物中的癌症、癌性病症、肿瘤、纤维化病症或免疫应答失调的病症或与异常ahr信号传导相关的其他紊乱。
[0033]
与ahr信号传导相关的涉及免疫应答失调的所述疾病的例子是败血症(sirs)、多器官衰竭(mods、mof)、肾脏炎症性疾病、慢性肠道炎症(ibd、克罗恩病、uc)、胰腺炎、腹膜炎、炎症性皮肤病和炎症性眼病、自身免疫性疾病，如类风湿性疾病，包括类风湿性关节炎(ra)、系统性红斑狼疮(sle)、多发性硬化症(ms)等。
[0034]
所述纤维化病症的实例是内脏器官的纤维化病症，例如肺、心脏、肾脏、骨髓，特别是肝脏的纤维化病症，以及皮肤病纤维化和纤维化眼病。在本发明的背景下，术语纤维化疾病尤其包括以下术语：肝纤维化、肝硬化、肺纤维化、心内膜心肌纤维化、肾病、肾小球肾炎、间质性肾纤维化、糖尿病引起的纤维化损伤、骨髓纤维化和类似的纤维化疾病、硬皮病、硬斑病、瘢痕疙瘩、肥厚性瘢痕(也在外科手术后)、痣、糖尿病视网膜病变、增殖性玻璃体视网膜病变和结缔组织疾病(例如结节病)。
[0035]
在其他方面，本文所述的是通过调节ahr活性来治疗癌症或癌性病症的方法。此类方法包括向患有癌症或癌性病症的的受试者施用治疗有效量的任何药物组合物，包括ahr调节剂，如本文所述的式(i)的ahr拮抗剂。
[0036]
在某些方面，本文描述的是在患有癌症、癌性病症或肿瘤的受试者中抑制肿瘤细胞侵袭性的方法。此类方法包括向患有癌症或肿瘤的的受试者施用治疗有效量的任何药物组合物，包括ahr调节剂，如本文所述的式(i)ahr的拮抗剂。
[0037]
在这些方面和本文所述的所有此类方面的一些实施方式中，该方法进一步包括选择具有癌症、癌性病症或肿瘤的受试者的步骤。
[0038]
特别适合用本发明的ahr抑制剂治疗的所述癌症、癌性病症或肿瘤是液体肿瘤和实体肿瘤，例如乳腺、呼吸道、脑、生殖器官、消化道、泌尿道、眼、肝、皮肤、头颈部、甲状腺、甲状旁腺及其远处转移的癌症。这些疾病还包括淋巴瘤、肉瘤和白血病。
[0039]
乳腺癌的实例包括但不限于三阴性乳腺癌、浸润性导管癌、浸润性小叶癌、导管原位癌和小叶原位癌。
[0040]
呼吸道癌症的实例包括但不限于小细胞和非小细胞肺癌，以及支气管腺瘤和胸膜肺母细胞瘤。
[0041]
脑癌的实例包括但不限于脑干和下丘脑胶质瘤、小脑和大脑星形细胞瘤、胶质母细胞瘤、髓母细胞瘤、室管膜瘤，以及神经外胚层和松果体肿瘤。
[0042]
男性生殖器官的肿瘤包括但不限于前列腺癌和睾丸癌。
[0043]
女性生殖器官的肿瘤包括但不限于子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌、阴道癌和外阴癌，以及子宫肉瘤。
[0044]
卵巢癌的实例包括但不限于浆液性肿瘤、子宫内膜样肿瘤、粘液性囊腺癌、颗粒细胞肿瘤、sertoli-leydig细胞瘤和卵巢男性细胞瘤。
[0045]
宫颈癌的实例包括但不限于鳞状细胞癌、腺癌、腺鳞癌、小细胞癌、神经内分泌肿瘤、玻璃状细胞癌和绒毛腺癌(villoglandular adenocarcinoma)。
[0046]
消化道肿瘤包括但不限于肛门癌、结肠癌、结肠直肠癌、食道癌、胆囊癌、胃癌、胰腺癌、直肠癌、小肠癌和唾液腺癌。
[0047]
食道癌的实例包括但不限于食道细胞癌和腺癌，以及鳞状细胞癌、平滑肌肉瘤、恶性黑色素瘤、横纹肌肉瘤和淋巴瘤。
[0048]
胃癌的实例包括但不限于肠型和弥漫型胃腺癌。
[0049]
胰腺癌的实例包括但不限于导管腺癌、腺鳞癌和胰腺内分泌肿瘤。
[0050]
泌尿道肿瘤包括但不限于膀胱癌、阴茎癌、肾癌、肾盂癌、输尿管癌、尿道癌和人乳头状肾癌。
[0051]
肾癌的实例包括但不限于肾细胞癌、尿路上皮细胞癌、肾小球旁细胞瘤(肾素瘤)、血管平滑肌脂肪瘤、肾嗜酸细胞瘤、贝里尼导管癌、肾透明细胞肉瘤、中胚层肾瘤和维尔姆斯瘤。
[0052]
膀胱癌的实例包括但不限于移行细胞癌、鳞状细胞癌、腺癌、肉瘤和小细胞癌。
[0053]
眼癌包括但不限于眼内黑色素瘤和视网膜母细胞瘤。
[0054]
肝癌的实例包括但不限于肝细胞癌(肝细胞癌有或没有纤维板层变体)、胆管癌(肝内胆管癌)和混合肝细胞胆管癌。
[0055]
皮肤癌包括但不限于鳞状细胞癌、卡波西肉瘤、恶性黑色素瘤、默克尔细胞皮肤癌和非黑色素瘤皮肤癌。
[0056]
头颈癌包括但不限于头颈部鳞状细胞癌、喉癌、下咽癌、鼻咽癌、口咽癌、唾液腺癌、唇癌和口腔癌以及鳞状细胞癌。
[0057]
淋巴瘤包括但不限于aids相关淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮肤t细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、霍奇金病和中枢神经系统淋巴瘤。
[0058]
肉瘤包括但不限于软组织肉瘤、骨肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、淋巴肉瘤和横纹肌肉瘤。
[0059]
白血病包括但不限于急性髓细胞性白血病、急性成淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性粒细胞白血病和毛细胞白血病。
[0060]
本文件通篇所述的术语“处理”或“治疗”按常规使用，例如为了对抗、减轻、减少、缓解、改善疾病或紊乱(例如癌症)的病症而对受试者进行管理或护理。
[0061]
本发明的化合物可特别用于治疗和预防，即预防肿瘤生长和转移，特别是在所有适应症和阶段的实体瘤中，无论是否对肿瘤生长进行预处理，癌症是乳腺癌、鳞状细胞癌、肺癌、腹膜癌、肝细胞癌、胃癌、胰腺癌、胶质母细胞瘤、宫颈癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、肝细胞瘤、结肠癌、结肠直肠癌、子宫内膜或子宫癌、唾液腺癌、肾癌或肾的癌、前列腺癌、外阴癌、甲状腺癌、头颈癌、b细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病(cll)；急性成淋巴细胞性白血病(all)、毛细胞白血病或慢性成髓细胞性白血病。在一些这样的实施例中，癌症是肝细胞癌。
[0062]
这些方法的一些实施方式可以进一步包括一种或多种额外的抗癌疗法的施用或治疗。在一些此类实施方式中，额外的抗癌疗法包括手术、放射疗法、生物疗法、免疫疗法、化学疗法或其任何组合。
[0063]
这些方法的一些实施方式可以进一步包括一种或多种抗癌治疗剂的施用或治疗。在一些这样的实施方式中，抗癌治疗剂是化疗剂、生长抑制剂、抗血管生成剂、细胞毒剂、抗激素剂、前体药物或细胞因子。
[0064]
在本发明的进一步实施方式中，本发明的式(i)的化合物可用于使细胞对辐射敏感，即，在细胞放射治疗之前，用本发明的化合物对细胞进行处理，使细胞比没有用本发明的化合物进行任何处理的细胞更容易dna损伤和细胞死亡。在一个方面，该细胞用本发明的至少一种通式(i)的化合物处理。
[0065]
因此，本发明还提供了一种杀死细胞的方法，其中，将一种或多种本发明的化合物与常规放射疗法组合施用给细胞。
[0066]
本发明还提供了一种使细胞对细胞死亡更敏感的方法，其中，在处理细胞之前用一种或多种本发明的式(i)的化合物处理细胞，以引起或诱导细胞死亡。一方面，在用一种或多种本发明的式(i)的化合物处理细胞后，用至少一种化合物或至少一种方法或其组合处理细胞，以造成dna损伤，达到抑制正常细胞功能或杀死细胞的目的。
[0067]
在本发明的其他实施方式中，通过用至少一种dna损伤剂处理细胞来杀死细胞，即在用一种或多种本发明的式(i)的化合物处理细胞以使细胞对细胞死亡敏感之后，用至少一种dna损伤剂处理细胞以杀死细胞。可用于本发明的dna损伤剂包括但不限于，化疗剂(例如，顺铂)、电离辐射(x-射线、紫外线辐射)、致癌剂和诱变剂。
[0068]
在其他实施方式中，通过用至少一种方法处理细胞以引起或诱导dna损伤来杀死细胞。此类方法包括但不限于，激活细胞信号传导途径，当该途径被激活时会导致dna损伤；抑制细胞信号传导途径，当该途径被抑制时导致dna损伤；诱导细胞中的生化变化，其中该变化导致dna损伤。作为非限制性实例，可以抑制细胞中的dna修复途径，从而防止dna损伤的修复，并导致细胞中dna损伤的异常积累。
[0069]
在本发明的一个方面，本发明的式(i)的化合物在细胞中dna损伤的辐射或其他诱
导之前施用于细胞。在本发明的另一个方面，本发明的通式(i)的化合物与细胞中dna损伤的辐射或其他诱导同时施用于细胞。在本发明的又一方面，本发明的式(i)的化合物在细胞中的dna损伤的辐射或其他诱导开始后立即施用于细胞。
[0070]
在另一个方面，细胞是体外的。在另一个实施方式中，细胞是体内的。本发明的化合物可以作为单独的药剂或与一种或多种其他药物活性成分组合施用，其中该组合不会引起不可接受的副作用。
[0071]
本发明还涵盖此类药物的组合。例如，本发明的化合物可以与以下组合：131 1-chtnt、阿巴瑞克(abarelix)、阿比特龙(abiraterone)、阿克拉霉素(aclarubicin)、阿达木单抗(adalimumab)、曲妥珠单抗-美坦新偶联物(ado-trastuzumab emtansine)、阿法替尼(afatinib)、阿柏西普(aflibercept)、阿地白介素(aldesleukin)、阿来替尼(alectinib)、阿仑单抗(alemtuzumab)、阿仑膦酸(alendronic acid)、阿利维a酸(alitretinoin)、六甲嘧胺(altretamine)、氨磷汀(amifostine)、氨鲁米特(aminoglutethimide)、氨基乙酰丙酸己酯(hexyl aminolevulinate)、氨柔比星(amrubicin)、安吖啶(amsacrine)、阿那曲唑(anastrozole)、安塞司亭(ancestim)、茴香脑二硫代硫酮(anethole dithiolethione)、阿尼托巴-雷夫坦辛(anetumab ravtansine)、血管紧张素ii(angiotensin ii)、抗凝血酶iii(antithrombin iii)、阿瑞吡坦(aprepitant)、阿西莫单抗(arcitumomab)、阿格拉宾(arglabin)、三氧化二砷(arsenic trioxide)、天冬酰胺酶(asparaginase)、阿特珠单抗(atezolizumab)、阿西替尼(axitinib)、阿扎胞苷(azacitidine)、巴利昔单抗(basiliximab)、贝洛替康(belotecan)、苯达莫司汀(bendamustine)、贝索单抗(besilesomab)、贝利司他(belinostat)、贝伐珠单抗(bevacizumab)、贝沙罗丁(bexarotene)、比卡鲁胺(bicalutamide)、比生群(bisantrene)、博莱霉素(bleomycin)、博纳吐单抗(blinatumomab)、硼替佐米(bortezomib)、布舍瑞林(buserelin)、博苏替尼(bosutinib)、本妥昔单抗(brentuximab vedotin)、白消安(busulfan)、卡巴他赛(cabazitaxel)、卡博替尼(cabozantinib)、降钙素(calcitonine)、甲酰四氢叶酸钙(calcium folinate)、左亚叶酸钙(calcium levofolinate)、卡培他滨(capecitabine)、卡罗单抗(capromab)、卡马西平卡铂(carbamazepine carboplatin)、卡波醌(carboquone)、卡非佐米(carfilzomib)、卡莫氟(carmofur)、卡莫司汀(carmustine)、卡妥索单抗(catumaxomab)、塞来昔布(celecoxib)、西莫白介素(celmoleukin)、色瑞替尼(ceritinib)、西妥昔单抗(cetuximab)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、氯地孕酮(chlormadinone)、氮芥(chlormethine)、西多福韦(cidofovir)、西那卡塞(cinacalcet)、顺铂(cisplatin)、克拉屈滨(cladribine)、氯膦酸(clodronic acid)、氯法拉滨(clofarabine)、考比替尼(cobimetinib)、库潘尼西(copanlisib)、克立他酶(crisantaspase)、克唑替尼(crizotinib)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、环丙孕酮(cyproterone)、阿糖胞苷(cytarabine)、达卡巴嗪(dacarbazine)、放线菌素d(dactinomycin)、达雷妥尤单抗(daratumumab)、阿法达贝泊(darbepoetin alfa)、达拉非尼(dabrafenib)、达沙替尼(dasatinib)、柔红霉素(daunorubicin)、地西他滨(decitabine)、地加瑞克(degarelix)、地尼白介素(denileukin diftitox)、地诺单抗、地普奥肽(depreotide)、德舍瑞林(deslorelin)、双脱水半乳糖醇(dianhydrogalactitol)、右雷佐生(dexrazoxane)、氯化二溴铵(dibrospidium chloride)、双脱水半乳糖醇、双氯芬
酸(diclofenac)、地努妥昔单抗(dinutuximab)、多西他赛(docetaxel)、多拉司琼(dolasetron)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、多柔比星(doxorubicin)、阿霉素+雌酮(doxorubicin+estrone)、屈大麻酚(dronabinol)、依库珠单抗(eculizumab)、依决洛单抗(edrecolomab)、依利醋铵(elliptinium acetate)、埃罗妥珠单抗(elotuzumab)、艾曲波帕(eltrombopag)、血管内皮抑制素(endostatin)、依西他滨(enocitabine)、恩杂鲁胺(enzalutamide)、表柔比星(epirubicin)、硫雄甾醇(epitiostanol)、阿法依伯汀(epoetin alfa)、倍他依泊汀(epoetin beta)、泽塔依伯汀(epoetin zeta)、依铂(eptaplatin)、艾日布林(eribulin)、厄洛替尼(erlotinib)、埃索美拉唑(esomeprazole)、雌二醇(estradiol)、雌莫司汀(estramustine)、炔雌醇(ethinylestradiol)、依托泊苷(etoposide)、依维莫司(everolimus)、依西美坦(exemestane)、法倔唑(fadrozole)、芬太尼(fentanyl)、非格司亭(filgrastim)、氟甲睾酮(fluoxymesterone)、氟尿苷(floxuridine)、氟达拉滨(fludarabine)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、氟他胺(flutamide)、亚叶酸(folinic acid)、福美坦(formestane)、福沙匹坦(fosaprepitant)、氟莫司汀(fotemustine)、氟维司群(fulvestrant)、钆布醇(gadobutrol)、钆特醇(gadoteridol)、钆特酸(gadoteric acid)、葡甲胺(meglumine)、钆弗塞胺(gadoversetamide)、钆塞酸(gadoxetic acid)、硝酸镓(gallium nitrate)、加尼瑞克(ganirelix)、吉非替尼(gefitinib)、吉西他滨(gemcitabine)、吉妥珠单抗(gemtuzumab)、葡糖苷酶(glucarpidase)、氧化型谷胱甘肽(glutoxim)、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(gm-csf)、戈舍瑞林(goserelin)、格拉司琼(granisetron)、粒细胞集落刺激因子(granulocyte colony stimulating factor)、组胺二盐酸盐(histamine dihydrochloride)、组胺(histrelin)、羟基脲(hydroxycarbamide)，碘-125密封籽源、兰索拉唑(lansoprazole)、伊班膦酸(ibandronic acid)，替伊莫单抗(ibritumomab tiuxetan)、依鲁替尼(ibrutinib)、伊达比星(idarubicin)、异环磷酰胺(ifosfamide)、伊马替尼(imatinib)、咪喹莫特(imiquimod)、英丙舒凡(improsulfan)、英地司琼(indisetron)、英卡膦酸(incadronic acid)、丁烯英酯(ingenol mebutate)、干扰素α(interferon alfa)、干扰素β(interferon beta)、干扰素γ(interferon gamma)、碘比醇(iobitridol)、碘苄胍123(iobenguane(1231))、碘美普尔(iomeprol)、易普利姆玛(ipilimumab)、伊立替康(rinotecan)、伊曲康唑(itraconazole)、伊沙匹隆(ixabepilone)、伊沙佐米(ixazomib)、兰瑞肽(lanreotide)、兰索拉唑(lansoprazole)、拉帕替尼(lapatinib)、拉索氯林(lasocholine)、来那度胺(lenalidomide)、乐伐替尼(lenvatinib)、来格司亭(lenograstim)、香菇多糖(lentinan)、来曲唑(letrozole)、亮丙瑞林(leuprorelin)、左旋咪唑(levamisole)、左炔诺孕酮(levonorgestrel)、左甲状腺素钠(levothyroxine sodium)、麦角乙脲(lisuride)、乐铂(lobaplatin)、洛莫司汀(lomustine)、氯尼达明(lonidamine)、马索罗酚(masoprocol)、甲羟孕酮(medroxyprogesterone)、甲地孕酮(megestrol)、美拉胂醇(melarsoprol)、美法仑(melphalan)、美雄烷(mepitiostane)、巯基嘌呤(mercaptopurine)、美司钠(mesna)、美沙酮(methadone)、甲氨蝶呤(methotrexate)、甲氧沙林(methoxsalen)、甲氨基乙酰丙酸酯(methylaminolevulinate)、甲基强的松龙(methylprednisolone)、甲基睾酮(methyltestosterone)、甲酪氨酸(metirosine)、米法莫肽(mifamurtide)、米替福新(miltefosine)、米铂(miriplatin)、二溴甘露醇(mitobronitol)、米托胍酮
(mitoguazone)、二溴卫矛醇(mitolactol)、丝裂霉素(mitomycin)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、莫格木珠单抗(mogamulizumab)、莫格莫司亭(molgramostim)、莫匹达莫(mopidamol)、盐酸吗啡、硫酸吗啡、纳比隆(nabilone)、纳比昔莫(nabiximols)、那法瑞林(nafarelin)、纳洛酮+喷他佐辛(naloxone+pentazocine)、纳曲酮(naltrexone)、那托司亭(nartograstim)、奈昔单抗(necitumumab)、奈达铂(nedaplatin)、奈拉滨(nelarabine)、奈立膦酸(neridronic acid)、奈妥吡坦/帕洛诺司琼(netupitant/palonosetron)、纳武利尤单抗(nivolumab)、喷曲肽(pentetreotide)、尼罗替尼(nilotinib)、尼鲁米特(nilutamide)、尼莫拉唑(nimorazole)、尼妥珠单抗(nimotuzumab)、尼莫司汀(nimustine)、尼达尼布(nintedanib)、硝基胺(nitracrine)、纳武利尤单抗(nivolumab)、奥比妥珠单抗(obinutuzumab)、奥曲肽(octreotide)、奥法木单抗(ofatumumab)、奥拉帕尼(olaparib)、奥拉单抗(olaratumab)、高三尖杉酯碱(omacetaxine mepesuccinate)、奥美拉唑(omeprazole)、昂丹司琼(ondansetron)、奥普瑞白介素(oprelvekin)、奥古蛋白(orgotein)、奥立莫德(orilotimod)、奥希替尼(osimertinib)、奥沙利铂(oxaliplatin)、羟考酮(oxycodone)、羟甲烯龙(oxymetholone)、奥佐米辛(ozogamicine)、p53基因治疗剂、紫杉醇(paclitaxel)、帕博西尼(palbociclib)、帕利夫明(palifermin)、103钯种子、帕洛诺司琼(palonosetron)、帕米膦酸(pamidronic acid)、帕尼单抗(panitumumab)、帕比司他(panobinostat)、泮托拉唑(pantoprazole)、帕唑帕尼(pazopanib)、培门冬酰胺酶(pegaspargase)、peg-倍他依泊汀(甲氧基peg-红细胞生成素β)、派姆单抗(pembrolizumab)、非格司亭(pegfilgrastim)、聚乙二醇干扰素α-2b(peginterferon alfa-2b)、派姆单抗(pembrolizumab)、培美曲塞(pemetrexed)、喷他佐辛(pentazocine)、喷司他丁(pentostatin)、培洛霉素(peplomycin)、全氟丁烷(perflubutane)、全磷酰胺(perfosfamide)、帕妥珠单抗(pertuzumab)、派西巴尼(picibanil)、毛果芸香碱(pilocarpine)、吡柔比星(pirarubicin)、匹克蒽醌(pixantrone)、普乐沙福(plerixafor)、普卡霉素(plicamycin)、聚格鲁沙姆(poliglusam)、聚雌二醇磷酸酯(polyestradiol phosphate)、聚乙烯吡咯烷酮+透明质酸钠(polyvinylpyrrolidone+sodium hyaluronate)、多糖-k(polysaccharide-k)、泊马度胺(pomalidomide)、普纳替尼(ponatinib)、卟吩姆钠(porfimer sodium)、普拉曲沙(pralatrexate)、泼尼莫司汀(prednimustine)、泼尼松(prednisone)、丙卡巴肼(procarbazine)、普立达唑(procodazole)、普萘洛尔(propranolol)、喹诺酮(quinagolide)、雷贝拉唑(rabeprazole)、雷可图单抗(racotumomab)、镭223氯化物、雷多替尼(radotinib)、雷洛昔芬(raloxifene)、雷替曲塞(raltitrexed)、雷莫司琼(ramosetron)、雷莫芦单抗(ramucirumab)、雷莫司汀(ranimustine)、拉布立酶(rasburicase)、雷佐生(razoxane)、瑞法替尼(refametinib)、瑞戈非尼(regorafenib)、利塞膦酸(risedronic acid)、铼-186依替膦酸盐、利妥昔单抗(rituximab)、罗拉吡坦(rolapitant)、罗米地辛(romidepsin)、罗米司亭(romiplostim)、罗莫肽(romurtide)、罗尼康(roniciclib)、钐(153sm)来昔决南钐、沙格司汀(sargramostim)、沙妥莫单抗(satumomab)、促胰液素(secretin)、司妥昔单抗(siltuximab)、sipuleucel-t、西佐喃(sizofiran)、索布佐生(sobuzoxane)、缩水甘油钠(sodium glycididazole)、索尼吉布(sonidegib)、索拉非尼(sorafenib)、康力龙、链脲佐菌素、舒尼替尼、他拉泊芬、溶瘤病毒
(talimogene laherparepvec)、他米巴罗汀(tamibarotene)、他莫昔芬、他喷他多(tapentadol)、他索那明(tasonermin)、特西勒金(teceleukin)、锝巯(99mtc)诺莫单抗(technetium(99mtc)nofetumomab merpentan)、99mtc标记的经肼基烟酰胺修饰的奥曲肽(99mtc-hynic-[tyr3]-octreotide)、替加氟(tegafur)、替加氟+吉美拉西+奥替拉西(tegafur+gimeracil+oteracil)、替莫卟吩(temoporfin)、替莫唑胺(temozolomide)、西罗莫司(temsirolimus)、替尼泊苷(teniposide)、睾酮、替曲膦(tetrofosmin)、沙利度胺、唾替派(thiotepa)、胸腺法新(thymalfasin)、促甲状腺素α、硫鸟嘌呤、托珠单抗(tocilizumab)、托泊替康(topotecan)、托瑞米芬(toremifene)、托西莫单抗(tositumomab)、曲贝替定(trabectedin)，曲美替尼，曲马多，曲妥珠单抗(trastuzumab)、恩美曲妥珠单抗(trastuzumab emtansine)、曲奥舒凡(treosulfan)、维甲酸、曲氟尿苷+替吡嘧啶(trifluridine+tipiracil)、曲洛斯坦(trilostane)、曲普瑞林(triptorelin)、曲美替尼、曲磷酰胺(trofosfamide)、促血小板生成素、色氨酸、乌苯美司(ubenimex)、伐拉替尼(valatinib)、戊柔比星(valrubicin)、凡德他尼、伐普肽、威罗非尼(vemurafenib)、长春碱、长春新碱、长春地辛(vindesine)、长春氟宁(vinflunine)、长春瑞滨、维莫德吉(vismodegib)、伏立诺他、伏氯唑(vorozole)、钇-90玻璃微球、齐诺他汀(zinostatin)、齐诺他汀刺激素(zinostatin stimalamer)、齐诺他汀酸(zoledronic acid)、佐柔比星(zorubicin)。
[0072]
本发明的化合物可以进一步与其他靶向免疫系统的试剂组合，例如免疫检查点抑制剂，例如apd-1/-l1轴拮抗剂。
[0073]
pd-1，连同其配体pd-l1和pd-l2起到t细胞活化的负调节剂的作用。ahr抑制免疫细胞功能，同时增加癌细胞的增殖和运动性。pd-l1在许多癌症中过表达，并且pd-1的过表达通常同时发生在肿瘤浸润性t细胞中。因此导致t细胞活化的减弱和免疫监视的逃避，从而有助于抗肿瘤免疫应答受损(keir m e等人，(2008)annu.rev.immunol.26:677)。
[0074]
同时靶向pd-1/-l1轴和ahr，比以相加的方式更能增强抗肿瘤免疫应答，从而导致预料不到的肿瘤生长的减少。
[0075]
因此，包含pd-1/-l1轴拮抗剂和ahr拮抗剂的组合物在增强免疫应答和治疗癌症方面有出人意料的效果。
[0076]
此外，本发明的化合物还可用作涉及ahr的多种其他疾病的治疗剂。
[0077]
与异常ahr信号传导炎症相关的其他疾病的例子包括感染和癌症的疫苗接种、病毒感染、肥胖和饮食诱导的肥胖、过度肥胖、代谢紊乱、女性肝脂肪变性和子宫肌瘤(子宫平滑肌瘤或子宫肌瘤)、慢性肾脏疾病、急性和慢性肾功能不全、糖尿病、炎症性或高血压性肾病、心功能不全、心绞痛、高血压、肺动脉高压、缺血、血管疾病、血栓栓塞性疾病、动脉硬化、镰状细胞性贫血、勃起功能障碍、良性前列腺增生、与良性前列腺增生相关的排尿困难、亨廷顿病、痴呆、阿尔茨海默症和克雅病(creutzfeld-jakob)。
[0078]
在其他方面，本文还提供了药物组合物，包含ahr调节剂，例如式(i)的ahr拮抗剂和药学上可接受的赋形剂。
[0079]
在一些方面，提供包含ahr调节剂，例如式(i)的ahr拮抗剂的药物组合物，以用于调节有需要的受试者的组成型ahr活性。
[0080]
在一些方面，提供包含ahr调节剂，例如式(i)的ahr拮抗剂的药物组合物，以用于
通过调节ahr活性来治疗癌症或癌性病症的用途。
[0081]
在一些方面，提供包含ahr调节剂，例如式(i)的ahr拮抗剂的药物组合物，以用于抑制患有癌症、癌性病症或肿瘤的受试者的癌细胞的增殖、组织侵袭、转移和血管生成的用途。
[0082]
在这些方面和本文所述的所有此类方面的一些实施方式中，所述用途进一步包括选择具有癌症、癌性病症或肿瘤的受试者的步骤。在一些这样的实施方式中，癌症是乳腺癌、鳞状细胞癌、肺癌、腹膜癌、肝细胞癌、胃癌、胰腺癌、胶质母细胞瘤、宫颈癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、肝细胞瘤、结肠癌、结肠直肠癌、子宫内膜或子宫癌、唾液腺癌，肾癌或肾的癌、前列腺癌、外阴癌、甲状腺癌、头颈癌、b细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病(cll)；急性成淋巴细胞性白血病(all)、毛细胞白血病或慢性成髓细胞性白血病。在一些这样的实施例中，癌症是肝细胞癌。
[0083]
在这些方面和本文所述的所有此类方面的一些实施方式中，所述用途还包括一种或多种额外的抗癌疗法。在一些此类实施方式中，额外的抗癌疗法包括手术、放射疗法、生物疗法、免疫疗法、或化学疗法。
[0084]
在这些方面和本文所述的所有此类方面的一些实施方式中，所述用途还包括一种或多种抗癌治疗剂。在一些这样的实施方式中，抗癌治疗剂是化疗剂、生长抑制剂、抗血管生成剂、细胞毒剂、抗激素剂、前体药物或细胞因子。
[0085]
发明的有益效果
[0086]
根据本发明的式(i)的新型化合物可以有效地调节ahr活性，因此它们可以作为治疗或预防药物用于与ahr活性有关的各种疾病、紊乱或病症，如癌症、癌性病症、肿瘤、纤维化疾病、免疫应答失调的病症，包括自身免疫性疾病，如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮(sle)、多发性硬化症(ms)，或其他与ahr信号异常有关的疾病等。
具体实施方式
[0087]
下面，将对本发明进行更详细的说明。
[0088]
除非另有定义，本文使用的所有技术术语与本发明所属领域的普通技术人员普遍理解的含义相同。另外，尽管本发明已经结合具体的方法和样品进行了描述，但它们的类似物或等价物也应在本发明的范围内。此外，除非明确说明，否则本文所列的数值被认为包括“约”的含义。本文提到的所有出版物和其他参考资料在此全部并入作为参考。
[0089]
本文对所使用的残留物的定义进行了详细描述。除非另有说明，每个残留物都有以下定义，并按本领域普通技术人员通常理解的意义使用。
[0090]
如本文所用，术语“卤素(halo/halogen)”、“卤化物”包括氟、氯、溴和碘。
[0091]
如本文所用，“烷基”是指脂族烃基，包括直链和支链烃基。例如，c
1-6
烷基是具有1至6个碳原子的脂肪族碳氢，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、异己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基和2-乙基丁基。除非另有定义，否则烷基是指c
1-6
烷基，优选c
1-4
烷基，更优选c
1-3
烷基。
[0092]
如本文所用，“烯基”是指包含至少一个碳-碳双键的脂族烃基，并且包括直链和支链烃基。“烯基”的非限制性实例是乙烯基、烯丙基、丁-1-烯基或丁-2-烯基。
[0093]
如本文所用，“炔基”是指包含至少一个碳-碳三键的脂族烃基，并且包括直链和支链烃基。“炔基”的非限制性实例是乙炔基、炔丙基、丁-1-炔基或丁-2-炔基。
[0094]
如本文所用，“卤代烷基”是指被一个或多个卤原子取代的烷基，烷基如上所定义。“卤素(halo)”是指f、cl、br或i，该术语与术语“卤素(halogen)”兼容使用。除非另有定义，卤代烷基是指氟甲基、二氟甲基、氯甲基、三氟甲基或2,2,2-三氟甲基。
[0095]
如本文所用，术语“烷氧基”指的是-o-烷基或烷基-o-基团，且烷基的定义如上所示。例如，它包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基和叔丁氧基。
[0096]
如本文所用，“烷氧基烷基”是指烷基-o-烷基，并且烷基如上所定义。非限制性实例是甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基或异丙氧基甲基。
[0097]
如本文所用，单独或与其他术语组合使用的术语“羟基(hydroxy/hydroxyl)”是指-oh。
[0098]
如本文所用，“氰基”是指-cn，“氰烷基”是指被-cn取代的烷基，其中烷基如上所定义。
[0099]
如本文所用，“氨基”是指―nh2；“硝基”是指-no2。
[0100]
如本文所用，“羧基”是指-c(o)-oh基团。
[0101]
如本文所用，“酯”是指-c(o)-or基团，其中r是烷基，可以是c
1-10
，优选c
1-8
，c
1-6
或c
1-4
烷基。这样的酯基可以或不可以被一个或多个合适的取代基取代。
[0102]
如本文所用，术语“环烷基”是指可以被取代或未取代的环状烷基，例如，c
3-20
环烷基代表具有3-20个碳原子的一价饱和烃环系统。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。优选地，除非另有定义，环烷基可以是c
3-8
环烷基或c
3-6
环烷基。
[0103]
如本文所用，术语“芳基”是指具有例如6至20个碳原子(c
6-20
)的单价芳烃，其通过从母体芳环系统的单个碳原子上去除一个氢原子而得到的。芳基可以包括含有稠合到饱和或部分不饱和环的芳环的双环基团。示例性芳基可以包括，衍生自苯(苯基)、取代的苯基、联苯基、萘基、甲苯甲酰基、萘基(naphthalenyl)、蒽基、茚基、二氢茚基等。除非另有定义，芳基是指c
6-12
芳基，优选c
6-10
芳基。
[0104]
如本文所用，“杂芳基”是指从具有1至10个碳环成员的单杂环或多杂环芳烃中衍生出来的单价或二价取代基，其含有一个或多个，优选是1至3个选自n、o和s的杂原子。杂芳基的实例包括但不限于噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、唑基、异唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、1,2,4-二唑基、1,3,4-二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基、吲哚基等。双环杂芳基的实例包括吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并异唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、呋喃基(furinyl)、呋喃吡啶基、八氢吡喃并吡啶、苯并二氧杂环戊烯及其类似基团，但不限于此。除非另有定义，否则杂芳基是c
3-10
杂芳基，优选c
3-7
杂芳基，更优选c
3-5
杂芳基。
[0105]
如本文所用，“杂环烷基”是指具有3至10个碳环成员的单环、双环、三环或更高级的环状烷基，其包含一个或多个，例如，1至4个选自n、o和s的杂原子。此外，根据本发明的杂环还可以是稠合或桥接的杂环烷基。非芳族环的实例包括，氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、
tngcgtg-3'的ahr基因套组的从头转录。还描述了ahr信号传导的替代途径，例如与视网膜母细胞瘤蛋白、雌激素受体(er)、转录因子e2f1和nfκb途径亚基rela和relb结合。ahr也可以作为泛素连接酶。因此，经由ahr的信号传导包括多种途径，包括组成型和非组成型ahr信号传导途径或信号传导活性，如本文定义的那些术语。
[0114]
如本文所用，“组成型ahr信号传导(constitutive ahr signaling)”是指由ahr介导或调节的一种或多种信号传导途径，其由一种或多种内源性ahr配体或一种或多种环境配体如毒素或污染物激活或驱动，导致ahr组成型或长期易位至细胞核，以及激活或调节一种或多种涉及不受调节的细胞生长和增殖、肿瘤细胞侵袭性或其组合的ahr基因套组。
[0115]
如本文所用，“非组成型ahr信号传导”是指由ahr介导或诱导的一种或多种信号传导途径，其不会导致ahr组成型或长期易位至细胞核，也不会激活或调节一种或多种涉及不受调节的细胞生长、肿瘤细胞侵袭性或其组合的ahr基因套组。在一些实施方式中，非组成型ahr信号传导不会引起cyp1a1、cyp1b1或其组合的表达上调。
[0116]
因此，如本文所用的术语“ahr调节剂”是指由ahr受体介导的在一种或多种过程、机制、效果、响应、功能、活性或途径中调节或引起或促进质或量的变化、改变或修饰的试剂，例如式(i)的化合物。这种由ahr调节剂介导的变化，例如本文所述的ahr的拮抗剂，可以指ahr的组成型活性的降低、抑制或转移。术语“表达”，是指涉及产生rna和蛋白质以及适用时分泌蛋白质的细胞过程，包括(适用时)但不限于例如转录、翻译、折叠、修饰和加工。“表达产物”包括从基因转录的rna和通过翻译从基因转录的mrna获得的多肽。
[0117]
关于ahr调节剂的术语“调节”与其在本领域中的使用一致，例如，其意味着在一个或多个生物过程、机制、效果、响应、功能、活性、途径或其他感兴趣的现象中引起或促进质或量的变化、改变或修改。因此，如本文所用，调节是指由ahr受体介导的一种或多种过程、机制、效果、响应、功能、活性或途径中质或量的变化或改变或修改。
[0118]
如本文所用，关于ahr调节剂的术语“药剂”是指任何化合物或物质，例如但不限于小分子、核酸、多肽、肽、药物、离子等。“试剂”可以是任何化学物质、实体或部分，包括但不限于合成和天然存在的蛋白质和非蛋白质实体。在一些实施方式中，试剂是核酸、核酸类似物、蛋白质、抗体、肽、适体、核酸寡聚体、氨基酸或碳水化合物，并且包括但不限于蛋白质、寡核苷酸、核酶、脱氧核糖核酸酶、糖蛋白、sirna、脂蛋白、适体及其修饰物和组合等。在某些实施方式中，如本文所述，试剂是具有化学部分的小分子。例如，化学部分包括未取代的或取代的烷基、芳香族或杂环基部分。化合物可以已知具有期望的活性和/或性质，例如调节ahr活性，或者可以使用例如本文所述的筛选方法从多种化合物的库中选择。
[0119]
在一些实施方式中，ahr调节剂选择性地结合ahr。如本文所用，“选择性地结合”或“特异性地结合”是指本文所述的ahr拮抗剂结合靶标的能力，例如kd10-5
m(10000nm)或更小，例如，10-6
m或更小，10-7
m或更小，10-8
m或更小，10-9
m或更小，10-10
m或更小，10-11
m或更小，或10-12
m或更小的ahr。例如，如果本文所述的拮抗剂以10-5
m或更小的kd与ahr结合，但不与其他分子或相关同源物结合，则称该药剂与ahr特异性结合。特异性地结合可受到，例如拮抗剂的亲和力和活动性，以及所用拮抗剂的浓度的影响。本领域普通技术人员可以使用任何合适的方法确定本文所述的拮抗剂选择性结合的合适条件，例如在合适的细胞结合测定中滴定ahr拮抗剂，例如本文所述的那些。
[0120]
在本文所述的组合物和方法的一些方面，ahr调节剂是具有本文所述的式(i)的化
学结构的ahr拮抗剂。
[0121]
如本文所用，ahr是一种“ahr拮抗剂”。ahr拮抗剂是指在与ahr特异性结合时本身不会引起生物响应，但会阻断或抑制激动剂介导或配体介导的响应的ahr抑制剂，即ahr拮抗剂可以结合但不激活ahr，并且该结合破坏了相互作用，置换了ahr激动剂，和/或抑制了ahr激动剂的功能。因此，如本文所用，ahr拮抗剂在与ahr结合时不充当ahr活性的诱导剂，即它们充当纯ahr抑制剂。在一些实施方式中，ahr拮抗剂选择性地结合ahr。
[0122]
在这些方面的一些实施方式中，本文所述的ahr拮抗剂，例如式(i)的化合物阻断介导已建立肿瘤的生长和进展的组成型ahr效应子功能。在其他实施方式中，本文所述的式(i)的小分子ahr拮抗剂通过阻断ahr介导的cyp1a1诱导和暴露于环境配体时的诱变剂产生而充当化学预防剂。
[0123]
在这些方面的一些实施方式中，本文所述的式(i)的ahr拮抗剂抑制组成型活性ahr在驱动恶性转化中的早期贡献。在一些实施方式中，本文所述的式(i)的化合物抑制组成型ahr信号传导介导的癌症或肿瘤细胞生长。在一些实施方式中，本文所述的式(i)的化合物在驱动恶性转化中抑制组成型ahr信号传导介导的肿瘤侵袭。
[0124]
因此，提供用于本文所述的各个方面的是式(i)的ahr拮抗剂：
[0125]
本发明的一个方面涉及可以调节人体芳烃受体(ahr)的新化合物。这些化合物与ahr特异性结合。
[0126]
在一些实施方式中，所述化合物具有式(i)的结构，或其对映异构体、非对映异构体、外消旋物、溶剂化物、水合物或药学上可接受的盐：
[0127][0128]
其中：
[0129]
x1、x2和x3各自独立地为cr2、n或nr3；
[0130]
ar1和ar2各自独立地选自取代或未取代的单环或双环c
6-10
芳基，取代或未取代的单环或双环c
5-10
杂芳基，和取代或未取代的单环或双环c
3-10
杂环烷基；
[0131]
d是h、卤素、氰基、羟基、氨基、取代或未取代的c
1-5
烷基、单环或双环c
3-10
环烷基、c
1-5
烷基羟基、c
1-5
烯基羟基、c
1-5
炔基羟基、c
1-5
烷基胺、c
1-5
烯基胺、c
1-5
炔基胺、单环或双环c
3-10
杂环烷基、单环或双环c
3-10
杂芳基、e是不存在(直接键合)、氨基、取代或未取代的c
1-5
烷基、单环或双环c
3-10
环烷基、c
1-5
烷基羟基、c
1-5
烯基羟基、c
1-5
炔基羟基、c
1-5
烷基胺、c
1-5
烯基胺、c
1-5
炔基胺、单环或双环c
3-10
杂环烷基、单环或双环c
3-10
杂芳基、
[0132]
或d和e，与它们所连接的原子一起结合形成取代或未取代的单环或双环c
3-10
杂环烷基环；
[0133]
g是不存在(直接键合)、h、卤素、氰基、羟基、氨基、硝基、醚(-o-)，硫醚(-s-)、亚磺酰基(-so-)、磺酰基(-so
2-)，磺酰氨基(-so2nr
4-)，氨基磺酰基(-nr4so
2-)，羰基(-(co)-)，酰胺基(-(co)nr
4-)，反酰胺基(-nr4(co)-)，酯(-(co)o-)，取代或未取代的单环或双环c
3-10
环烷基、取代或未取代的单环或双环c
3-10
杂环烷基、取代或未取代的单环或双环c
6-10
芳基和
取代或未取代的单环或双环c
5-10
杂芳基；
[0134]
r1是不存在、h、卤素、氰基、羟基、氨基、n(r5)2、or5、取代或未取代的c
1-5
烷基、c
3-10
环烷基、c
1-5
烷基羟基、c
1-5
烯基羟基、c
1-5
炔基羟基、c
1-5
烷基胺、c
1-5
烯基胺、c
1-5
炔基胺、取代或未取代的单环或双环c
3-10
杂环烷基和取代或未取代的单环或双环c
5-10
杂芳基；
[0135]
r2是h、卤素、氰基、羟基和c
1-3
烷基；
[0136]
r3是h、卤素、氰基、羟基和氨基；和
[0137]
r4是h、取代或未取代的c
1-5
烷基、取代或未取代的c
1-5
烷氧基和取代或未取代的c
1-5
烷基羧酸；和
[0138]
r5是h、取代或未取代的c
1-5
烷基、取代或未取代的c
1-5
烷氧基和取代或未取代的c
1-5
烷基羧酸；
[0139]
在一个优选的实施方式中，ar1可以是取代或未取代的单环c
5-7
杂芳基，其包含一个或多个选自由n、o和s组成的组中的杂原子。更优选地，ar1可以是包含一个或两个选自由n、o和s组成的组中的杂原子的单环c
5-6
杂芳基，其可以未被取代或被c
1-3
烷基取代。更优选地，ar1可以是吡唑或吡啶，其可以未被取代或被甲基取代。
[0140]
在一个优选的实施方式中，ar2可以是单环或双环c
6-10
芳基，其包含一个或多个选自由n、o和s组成的组中的杂原子，其未被取代或被卤素取代。更优选地，ar2可以是苯基，其可以未被取代或被氯取代。
[0141]
在一个优选的实施方式中，d可以是h或c
1-3
烷基。
[0142]
在一个优选的实施方式中，e可以是不存在(直接键合)、氨基、取代或未取代的c
1-4
烷基、单环或双环c
3-8
环烷基、c
1-4
烷基羟基、c
1-4
烯基羟基、c
1-4
炔基羟基、c
1-4
烷基胺、c
1-4
烯基胺、c
1-4
炔基胺、单环或双环c
3-8
杂环烷基、单环或双环c
3-8
杂芳基，其中单环或双环c
3-8
杂环烷基和单环或双环c
3-8
杂芳基包含一个或多个，优选一个或两个选自由n、o和s组成的组中的杂原子。
[0143]
在一个优选的实施方式中，d和e，连同它们所连接的原子，可以结合形成取代或未取代的单环或双环c
3-10
杂环烷基环，其一个或多个杂原子选自n、o和s。更优选地，所述单环或双环c
3-10
杂环烷基环可以是未取代或取代的吡咯烷、哌啶、吗啉、硫代吗啉、哌嗪或八氢吡喃吡啶。
[0144]
在一个优选的实施方式中，g是不存在(直接键合)、h、卤素、氰基、羟基、氨基、硝基、醚(-o-)、硫醚(-s-)、亚磺酰基(-so-)、磺酰基(-so
2-)、磺酰氨基(-so2nr
4-)、氨基磺酰基(-nr4so
2-)、羰基(-(co)-)、酰胺基(-(co)nr
4-)、反酰胺基(-nr4(co)-)、酯(-(co)o-)、取代或未取代的单环或双环c
3-8
环烷基、取代或未取代的单环或双环c
3-8
杂环烷基、取代或未取代的单环或双环c
6-10
芳基和取代或未取代的单环或双环c
5-8
杂芳基；其中单环或双环c
3-8
杂环烷基和单环或双环c
5-8
杂芳基包含一个或多个，优选一个或两个选自由n、o和s组成的组中的杂原子。
[0145]
在一个优选的实施方式中，r1是不存在，h、卤素、氰基、羟基、氨基、n(r5)2、or5、取代或未取代的c
1-4
烷基、c
3-8
环烷基、c
1-4
烷基羟基、c
1-4
烯基羟基、c
1-4
炔基羟基、c
1-4
烷基胺、c
1-4
烯基胺、c
1-4
炔基胺、取代或未取代的单环或双环c
3-8
杂环烷基和取代或未取代的单环或双环c
5-8
杂芳基、磷酸盐，取代或未取代的c
1-3
烷基磷酸盐，其中单环或双环c
3-8
杂环烷基和单环或双环c
5-8
杂芳基包含一个或多个，优选一个或两个选自由n、o和s组成的组中的杂原
子。
[0146]
进一步地，在更具体的实施方式中，式i的化合物可以是选自由化合物1至276组成的组中的一种，如下所示：
[0147]
1.(r)-2-((6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)丁-1-醇
[0148]
2.(s)-2-((6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)丙-1醇
[0149]
3.(s)-2-((4-(4-氯苯基)-6-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)丙-1醇
[0150]
4. 2-((6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基丙-1-醇
[0151]
5. 2-((4-(4-氯苯基)-6-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-甲基丙-1-醇
[0152]
6. 2-((6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)乙-1-醇
[0153]
7. 3-((6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)丙-1-醇
[0154]
8.(s)-1-((6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)丙-2醇
[0155]
9.(r)-1-((6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)丙-2-醇
[0156]
10. 3-((6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)丙-1,2-二醇
[0157]
11.(r)-2-((6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)丙-1-醇
[0158]
12. 2-((6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)-3-甲基丁-1-醇
[0159]
13.(s)-2-((6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)-3-甲基丁-1-醇
[0160]
14.(r)-2-((6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)-3-甲基丁-1-醇
[0161]
15. 2-((6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)丁-1-醇
[0162]
16. 2-((6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)丙-1,3-二醇
[0163]
17.(r)-2-((6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)-1-苯乙-1-醇
[0164]
18.(s)-2-((6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)-1-苯乙-1-醇
[0165]
19. 6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)-n-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)嘧啶-4-胺
[0166]
20.n
1-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)-n3,n
3-二甲基丙-1,3-二胺
[0167]
21. 6-(4-氯苯基)-n-乙基-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-胺
[0168]
22. 6-(4-氯苯基)-n-丙基-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-胺
[0169]
23.n-丁基-6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-胺
[0170]
24. 1-((6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)丁-2-醇
[0171]
25. 6-(4-氯苯基)-n-(环丙基甲基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-胺
[0172]
26. 6-(4-氯苯基)-n-环戊基-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-胺
[0173]
27. 4-(4-氯苯基)-6-(4-甲基哌啶-1-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶
[0174]
28.n-(叔丁基)-6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-胺
[0175]
29.(1r,2r)-2-((6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)环戊-1-醇
[0176]
30.(1s,2r)-2-((6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)环戊-1-醇
[0177]
31. 6-(4-氯苯基)-n-(吡啶-2-基甲基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-胺
[0178]
32. 6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)-n-(吡啶-3-基甲基)嘧啶-4-胺
[0179]
33. 6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)-n-(吡啶-4-基甲基)嘧啶-4-胺
[0180]
34.反式-4-((6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)环己-1-醇
[0181]
35.反式-2-((6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)环己-1-醇
[0182]
36.(1-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-2基)甲醇
[0183]
37. 2-(1-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-2-基)乙-1-醇
[0184]
38.(r)-1-((6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-醇
[0185]
39. 1-((6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-醇
[0186]
40.(1-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲醇
[0187]
41. 1-((6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-4-醇
[0188]
42.(1-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)甲醇
[0189]
43. 2-(1-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)乙-1-醇
[0190]
44. 3-(1-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)丙-1-醇
[0191]
45. 4-(4-氯苯基)-6-(4-甲氧基哌啶-1-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶
[0192]
46. 4-(4-氯苯基)-6-(哌啶-1-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶
[0193]
47. 4-(4-氯苯基)-6-(2-甲基哌啶-1-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶
[0194]
48. 4-(4-氯苯基)-6-(3-甲基哌啶-1-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶
[0195]
49. 4-(4-氯苯基)-6-(2,6-二甲基哌啶-1-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶
[0196]
50. 4-(4-氯苯基)-6-(3,5-二甲基哌啶-1-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶
[0197]
51. 4-(4-氯苯基)-6-(3,3-二氟哌啶-1-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶
[0198]
52. 4-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)-6-(3-(三氟甲基)哌啶-1-基)嘧啶
[0199]
53. 4-(4-氯苯基)-6-(3-乙基基哌啶-1-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶
[0200]
54. 6-(4-氯苯基)-n-(哌啶-4-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-胺
[0201]
55. 6-(4-氯苯基)-n-(哌啶-3-基甲基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-胺
[0202]
56. 6-(4-氯苯基)-n-(哌啶-4-基甲基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-胺
[0203]
57. 6-(4-氯苯基)-n-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-胺
[0204]
58. 6-(4-氯苯基)-n-(2-(哌啶-4-基)乙基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-胺
[0205]
59.(1-(6-(4-氯苯基)-2-(哌啶-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-2基)甲胺
[0206]
60.(r)-1-((6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-胺
[0207]
61.(s)-1-((6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-胺
[0208]
62.(1-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲胺
[0209]
63.(s)-(1-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲胺
[0210]
64. 1-((6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-4-胺
[0211]
65.(1-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)甲胺
[0212]
66.(1r,2s)-2-((6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)环戊-1-醇
[0213]
67.(1s,2s)-2-((6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)环戊-1-醇
[0214]
68.反式-2-((6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)环戊-1-醇
[0215]
69.(1r,2r)-2-((6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)环己-1-醇
[0216]
70.顺式-4-((6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)-2,6-二甲基吗啉
[0217]
71. 4-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)吗啉
[0218]
72. 6-(4-氯苯基)-n-(吗啉-2-基甲基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-胺
[0219]
73. 4-(1-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)吗啉
[0220]
74. 4-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)硫代吗啉
[0221]
75. 6-(4-氯苯基)-n-(3-吗啉丙基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-胺
[0222]
76.(r)-4-(4-氯苯基)-6-(2-甲基哌嗪-1-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶
[0223]
77.(r)-(4-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)(苯基)甲酮
[0224]
78.(r)-4-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)哌嗪-2-甲酸甲酯
[0225]
79.(r)-(4-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)甲醇
[0226]
80. 4-(4-氯苯基)-6-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶
[0227]
81. 4-(4-氯苯基)-6-(4-(2,5-二甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶
[0228]
82. 2-(4-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙-1-醇
[0229]
83. 4-(4-氯苯基)-6-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶
[0230]
84. 4-(4-氯苯基)-6-(4-(2-乙氧基苯基)哌嗪-1-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶
[0231]
85. 4-(4-氯苯基)-6-(4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶
[0232]
86.((4-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)(呋喃-2-基)甲酮
[0233]
87. 4-(4-氯苯基)-6-(4-苯乙基哌嗪-1-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶
[0234]
88. 6-(4-氯苯基)-n-(2-(哌嗪-1-基)乙基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-胺
[0235]
89. 4-(4-氯苯基)-6-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶
[0236]
90. 4-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)-6-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶
[0237]
91. 4-(2-(4-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙基)吗啉
[0238]
92. 4-(4-氯苯基)-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶
[0239]
93.反式-4-(4-氯苯基)-6-(4-肉桂基哌嗪-1-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶
[0240]
94. 4-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)哌嗪-2-酮
[0241]
95. 4-(4-氯苯基)-6-(4-苯基哌嗪-1-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶
[0242]
96. 4-(4-氯苯基)-6-(4-丙基哌嗪-1-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶
[0243]
97. 4-(4-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基甲基)哌嗪-1-基)-6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶
[0244]
98.(s)-(4-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)甲醇
[0245]
99. 4-(4-氯苯基)-6-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶
[0246]
100. 6-(4-氯苯基)-n-(1,2,2,6,6-五甲基哌啶-4-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-胺
[0247]
101. 6-(4-氯苯基)-n-(哌啶-3-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-胺
[0248]
102. 4-(4-氯苯基)-6-(哌嗪-1-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶
[0249]
103.反式-4-(4-氯苯基)-6-(2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶
[0250]
104.顺式-4-(4-氯苯基)-6-(3,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶
[0251]
105. 4-(4-氯苯基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶
[0252]
106. 4-(4-氯苯基)-6-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶
[0253]
107. 4-(4-氯苯基)-6-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶
[0254]
108. 1-(4-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙-1-酮
[0255]
109. 4-(4-氯苯基)-6-(3-乙基哌嗪-1-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶
[0256]
110. 4-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸乙酯
[0257]
111. 4-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)吡嗪-2-甲酸
[0258]
112. 1-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)哌嗪-2-甲酸甲酯
[0259]
113.(s)-4-(4-氯苯基)-6-(4-苯基哌嗪-1-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶
[0260]
114. 4-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)-6-(4-(邻甲苯基)哌嗪-1-基)嘧啶
[0261]
115. 4-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)-6-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)嘧啶
[0262]
116. 4-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)-6-(4-(间甲苯基)哌嗪-1-基)嘧啶
[0263]
117. 4-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)-6-(4-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)嘧啶
[0264]
118. 4-(4-氯苯基)-6-(4-(2,3-二甲基苯基)哌嗪-1-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶
[0265]
119. 4-(4-氯苯基)-6-(4-(3,4-二氯苯基)哌嗪-1-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶
[0266]
120. 4-(4-氯苯基)-6-(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶
[0267]
121. 4-(4-氯苯基)-6-(4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶
[0268]
122. 4-(4-氯苯基)-6-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)吡咯烷-1-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶
[0269]
123. 4-(4-二苯甲基哌嗪-1-基)-6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶
[0270]
124. 4-(4-氯苯基)-6-(4-((4-氯苯基)(苯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶
[0271]
125. 1'-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)螺[茚-1,4'-哌啶]
[0272]
126. 6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)-n-(吡咯烷-3-基)嘧啶-4-胺
[0273]
127.(r)-6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)-n-(吡咯烷-3基)嘧啶-4-胺
[0274]
128.(r)-6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)-n-(吡咯烷-3-基甲基)嘧啶-4-胺
[0275]
129. 6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)-n-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)嘧啶-4-胺
[0276]
130. 6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)-n-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)嘧啶-4-胺
[0277]
131. 6-(4-氯苯基)-n-(2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-胺
[0278]
132.n-(1-苄基吡咯烷-3-基)-6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-胺
[0279]
133.(3r,4s)-4-((6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)吡咯烷-3-醇
[0280]
134.(3s,4r)-4-((6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)吡咯烷-3-醇
[0281]
135. 4-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)-6-(吡咯烷-1-基)嘧啶
[0282]
136. 4-(4-氯苯基)-6-(2-甲基吡咯烷-1-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶
[0283]
137.(s)-1-((6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇
[0284]
138.(1-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)甲醇
[0285]
139.(r)-4-(4-氯苯基)-6-(3-氟吡咯烷-1-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶
[0286]
140. 1-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-胺
[0287]
141. 1-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)-n-甲基吡咯烷-3-胺
[0288]
142.(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)脯氨酸甲酯
[0289]
143.n-(1-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)乙酰胺
[0290]
144.(2r,3r)-3-((6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)丁-2-醇
[0291]
145. 3-((6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)丁-2-醇
[0292]
146. 1-(4-((6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)乙-1-酮
[0293]
147.(r)-(1-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲醇
[0294]
148.(s)-(1-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲醇
[0295]
149. 6-(4-氯苯基)-n-(2-(哌啶-1-基)乙基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-胺
[0296]
150. 1-((6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-4-甲腈
[0297]
151. 1-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-醇
[0298]
152. 4-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)-6-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)嘧啶
[0299]
153. 4-(4-氯苯基)-1-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-4-醇
[0300]
154. 1-(4-(((6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)哌啶-1-基)乙-1-酮
[0301]
155. 1-(1-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)-4-苯基哌啶-4-基)乙-1-酮
[0302]
156. 4-(1-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)吗啉
[0303]
157. 4-(4-氯苯基)-6-(4-(3,5-二氯苯基)哌啶-1-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶
[0304]
158. 6-(4-氯苯基)-n-((1-环己基哌啶-3-基)甲基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-胺
[0305]
159.n-((1-苄基哌啶-4-基)甲基)-6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-胺
[0306]
160. 3-(1-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)-3-氧代丙酸乙酯
[0307]
161. 2-(1-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)乙酸乙酯
[0308]
162.(1s,3r)-3-((6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)环戊-1-醇
[0309]
163.(s)-1-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-醇
[0310]
164. 1-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)-n,n-二甲基吡咯烷-3-胺
[0311]
165. 2-(1-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)-n,n-二甲基乙-1-胺
[0312]
166. 1-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-4-酮
[0313]
167. 6-(4-氯苯基)-n-甲基-n-(哌啶-4-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-胺
[0314]
168. 6-(4-氯苯基)-n-(2-(1-甲基哌啶-2-基)乙基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-胺
[0315]
169. 6-(4-氯苯基)-n-(1-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-胺
[0316]
170. 6-(4-氯苯基)-n-((1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)甲基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-胺
[0317]
171. 2-(4-((6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)乙酸甲酯
[0318]
172. 1-(1-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)乙基2,2,2-三氟乙酸酯
[0319]
173. 6-(4-氯苯基)-n-(1-甲基哌啶-3-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-胺
[0320]
174.(1s,2r)-2-((6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)氨基)环戊-1-醇
[0321]
175.(r)-1-(6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-醇
[0322]
176. 1-(6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)哌啶-4-醇
[0323]
177.(1-(6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)甲醇
[0324]
178. 2-(1-(6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)乙-1-醇
[0325]
179. 3-(1-(6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)丙-1-醇
[0326]
180. 4-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(4-甲基哌啶-1-基)嘧啶
[0327]
181. 4-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶
[0328]
182. 2-(4-(6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙-1-醇
[0329]
183.(s)-1-(6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇
[0330]
184. 1-(6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)哌啶-4-甲腈
[0331]
185.(r)-(1-(6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲醇
[0332]
186.(r)-1-(6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇
[0333]
187.(1s,3r)-3-((6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)氨基)环戊-1-醇
[0334]
188.(r)-2-((6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)氨基)丁-1-醇
[0335]
189.反式-4-((6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)氨基)环己-1-醇
[0336]
190. 7-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)八氢-2h-吡喃并[2,3-c]吡啶
[0337]
191. 7-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)八氢-2h-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-醇
[0338]
192.(2r,3r)-3-((6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)戊-2-醇
[0339]
193. 6-(4-氯苯基)-n-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-胺
[0340]
194.(r)-1-((6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇
[0341]
195.(s)-6-(4-氯苯基)-n-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)-2-(吡啶-3基)嘧啶-4-胺
[0342]
196.(s)-4-(4-氯苯基)-6-(3-氟吡咯烷-1-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶
[0343]
197. 4-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)-6-(2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶
[0344]
198. 4-(4-氯苯基)-6-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶
[0345]
199. 4-(1-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)吗啉
[0346]
200. 5-(((6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)吡咯烷-2-酮
[0347]
201.反式-6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)-n-(4-(吡咯烷-1-基)四氢呋喃-3-基)嘧啶-4-胺
[0348]
202. 6-(4-氯苯基)-n-((3s,4s)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-胺
[0349]
203.(r)-6-(4-氯苯基)-n-(哌啶-3-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-胺
[0350]
204. 6-(4-氯苯基)-n-(哌啶-3-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-胺
[0351]
205. 6-(4-氯苯基)-n-((3r,4r)-3-氟哌啶-4-基)-2-(吡啶-3基)嘧啶-4-胺
[0352]
206.(s)-6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)-n-(吡咯烷-3-基甲基)嘧啶-4-胺
[0353]
207.(2r,4r)-4-((6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)吡咯烷-2-甲酸甲酯
[0354]
208.(2r,4s)-4-((6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)吡咯烷-2-甲酸
[0355]
209.反式-4-((6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)-1-异丙基吡咯烷-3-醇
[0356]
210.(r)-4-(3-(氯甲基)吡咯烷-1-基)-6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3基)嘧啶
[0357]
211.(s)-4-(3-(氯甲基)吡咯烷-1-基)-6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶
[0358]
212. 1-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-甲腈
[0359]
213.(r)-1-((6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)丁-2-醇
[0360]
214.(1r,3s)-3-((6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)环戊-1-醇
[0361]
215.顺式-(4-((6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)环己基)甲醇
[0362]
216.顺式-4-((6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)环己-1-醇
[0363]
217.反式-4-((6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)环己-1-醇
[0364]
218. 4-(4-氯苯基)-6-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶
[0365]
219.(3s,4r)-1-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)-3-氟哌啶-4-醇
[0366]
220.(3r,4s)-1-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)-3-氟哌啶-4-醇
[0367]
221.(3r,4r)-1-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)-3-氟哌啶-4-醇
[0368]
222.(3s,4s)-1-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)-3-氟哌啶-4-醇
[0369]
223. 1-(4-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-羟基乙-1-酮
[0370]
224. 2-(4-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)丙-1-醇
[0371]
225.n-(1-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)-2-甲氧基乙酰胺
[0372]
226.(1-(2-(吡啶-3-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)甲醇
[0373]
227.(1-(2-(吡啶-3-基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)甲醇
[0374]
228.(1-(6-(4-甲氧基苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)甲醇
[0375]
229.(1-(2-(吡啶-3-基)-6-(对甲苯基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)甲醇
[0376]
230.(3r,4r)-1-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3,4-二醇
[0377]
231.(3r,4s)-1-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3,4-二醇
[0378]
232. 1-(3-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)四氢嘧啶-1(2h)-基)乙-1-酮
[0379]
233. 1-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)-4-(羟甲基)哌啶-3-醇
[0380]
233. 1-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)-4-(羟甲基)哌啶-3-醇
[0381]
234.(3r,4r)-1-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)-4-氟吡咯烷-3-醇
[0382]
235.(3r,4s)-1-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)-4-氟吡咯烷-3-醇
[0383]
236. 1-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)-4-(羟甲基)吡咯烷-3-醇
基)吡咯烷-3-醇
[0406]
259.(3r,4r)-1-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)-4-(羟甲基)哌啶-3-醇
[0407]
260.(3r,4r)-4-羟甲基-1-(2-(吡啶-3-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-4-基)哌啶-3-醇
[0408]
261.(3s,4s)-1-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)-4-(羟甲基)哌啶-3-醇
[0409]
262.(3s,4s)-4-(羟甲基)-1-(2-(吡啶-3-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-4-基)哌啶-3-醇
[0410]
263.(s)-1-(2-(4-甲基吡啶-3-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇
[0411]
264.(3r,4s)-1-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)-4-(羟甲基)哌啶-3-醇
[0412]
265.(3r,4s)-4-(羟甲基)-1-(2-(吡啶-3-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-4-基)哌啶-3-醇
[0413]
266.(3s,4s)-1-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)-4-(羟甲基)吡咯烷-3-醇
[0414]
267.(3s,4s)-4-(羟甲基)-1-(2-(吡啶-3-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇
[0415]
268.(1-(6-(4-吗啉代苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)甲醇
[0416]
269.(s)-1-(2-(2-甲基吡啶-3-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇
[0417]
270.(s)-3-(4-(3-羟基吡咯烷-1-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2-基)吡啶-2-醇
[0418]
271. 5-氯-2-(6-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)苯酚
[0419]
272.(s)-4-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)-2-(羟甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
[0420]
273. 2-氯-5-(6-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)苯酚
[0421]
274.n-(4-(6-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)苯基)甲磺酰胺
[0422]
275.(1-(6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)甲醇
[0423]
276.(1-(6-(3-氟-4-吗啉代苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)甲醇
[0424]
277.(1-(2-(吡啶-3-基)-6-(2,4,6-三氟苯基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)甲醇
[0425]
278.(1-(2-(吡啶-3-基)-6-(4-((四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)苯基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)甲醇
[0426]
279.(s)-(4-(2-(吡啶-3-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-4-基)吗啉-2-基)甲醇
[0427]
280.(r)-(4-(2-(吡啶-3-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-4-基)吗啉-2-基)甲
醇
[0428]
281.((3s,4s)-3-氟-1-(2-(吡啶-3-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)甲醇
[0429]
282.((3s,4s)-1-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)-3-氟哌啶-4-基)甲醇
[0430]
283.(3s,4s)-1-(2-(吡啶-3-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3,4-二醇
[0431]
284.(3s,4s)-1-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3,4-二醇
[0432]
285. 3-(4-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)-6-(4-吗啉代苯基)嘧啶-2-基)吡啶-2-醇
[0433]
286.(1-(2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(4-吗啉代苯基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)甲醇
[0434]
287.(1-(6-(3-氟-4-吗啉代苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)甲醇
[0435]
288.(1-(6-(1h-吲唑-5-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)甲醇
[0436]
289.(1-(6-(6-吗啉吡啶-3-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)甲醇
[0437]
290. 5-(6-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)吲哚啉-2-酮
[0438]
291. 4-(4-(6-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)苯基)吗啉-3-酮
[0439]
292. 4-(6-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)苯甲酸
[0440]
293. 4(1-(6-(1-甲基-1h-吡唑-3-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)甲醇
[0441]
294.(1-(6-(5-氟吡啶-3-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)甲醇
[0442]
295.(s)-3-(4-(3-羟基吡咯烷-1-基)-6-(6-吗啉吡啶-3-基)嘧啶-2-基)吡啶-2-醇
[0443]
296.(s)-1-(6-(4-氟-3-硝基苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇
[0444]
297.(s)-1-(6-(4-吗啉代-3-硝基苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇
[0445]
298.(s)-1-(6-(3-氨基-4-吗啉代苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇
[0446]
299.(s)-n-(5-(6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)-2-吗啉苯基)乙酰胺
[0447]
300.(s)-1-(6-(6-氟吡啶-3-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇
[0448]
301.(s)-1-(6-(6-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)吡啶-3-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇
[0449]
302.(3s)-1-(6-(6-(2,6-二甲基吗啉)吡啶-3-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇
[0450]
303. 5-氯-2-(6-(4-((2-羟基乙基)磺酰基)哌嗪-1-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)苯酚
[0451]
304.(s)-3-(4-(4-氯-2-羟基苯基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)嘧啶-2-基)吡啶-2-醇
[0452]
305.(s)-1-((6-(4-氨基苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇
[0453]
306. 4-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)-6-(4-(乙烯基磺酰基)哌嗪-1-基)嘧啶
[0454]
307.(1-(6-(2,4-二氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)甲醇
[0455]
308.(s)-(4-(2-(吡啶-3-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)甲醇
[0456]
309.(r)-(4-(2-(吡啶-3-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)甲醇
[0457]
310.(r)-1-(2-(吡啶-3-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-甲酸
[0458]
311.(r)-1-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-甲酸
[0459]
312.(r)-1-(2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-甲酸
[0460]
313.(r)-1-(6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-甲酸
[0461]
314.(r)-2-(2-(吡啶-3-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-4-基)异唑烷-4-醇
[0462]
315.(s)-1-(6-(6-吗啉吡啶-3-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇
[0463]
316.(s)-1-(6-(4-氯-2-羟基苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇
[0464]
317.(s)-3-(6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4基)吡啶-2-醇
[0465]
318.(1-(6-(6-氟吡啶-3-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)甲醇
[0466]
319. 1-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-醇
[0467]
320.(1-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)甲醇
[0468]
321. 4-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)嘧啶
[0469]
322.(s)-1-(6-(4-氯苯基)-2-(3-羟基苯基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇甲酸酯)
[0470]
322.(s)-1-(6-(4-氯苯基)-2-(3-羟基苯基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇
[0471]
323.(s)-1-((6-(4-氯苯基)-2-(5-氟吡啶-3-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇
[0472]
324.(s)-1-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-4-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇
[0473]
325. 4-(4-氯苯基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-6-(4-甲基磺酰基)哌嗪-1-基)嘧啶
[0474]
326. 4-(4-氯苯基)-6-(4-(甲基磺酰基)哌啶-1-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶
[0475]
327.(s)-1-(2-(5-氟吡啶-3-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇
[0476]
328. 4-(4-氯苯基)-6-(4-(环丙基磺酰基)哌嗪-1-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶
[0477]
329.(s)-1-((6-(4-氯苯基)-2-(哒嗪-4-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇
[0478]
330. 1-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氮杂-4-醇
[0479]
331. 2-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)-5-(甲基磺酰基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷
[0480]
332.(s)-1-(6-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-2h-四唑-5-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇
[0481]
333.(s)-1-(6-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-2h-四唑-5-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇
[0482]
334. 4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-2h-四唑-5-基)-6-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)嘧啶
[0483]
335. 4-(4-氯苯基)-6-(4-((2-氟乙基)磺酰基)哌嗪-1-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶
[0484]
336.(s)-1-(6-(4-氯苯基)-2-(异唑-4-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇
[0485]
337.(1-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲醇
[0486]
338. 1-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氮杂-3-醇
[0487]
339. 4-(4-氯苯基)-6-(4-((二氟甲基)磺酰基)哌嗪-1-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶
[0488]
340.(s)-1-(2-(吡啶-3-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇
[0489]
341. 4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)-2-(吡啶-3-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶
[0490]
342.(s)-1-(6-(4-氯苯基)-2-(5,6-二氟吡啶-3-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇
[0491]
343.(3s,4r)-1-(2-(吡啶-3-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3,4-二醇
[0492]
344.(s)-1-(6-(4-氯苯基)-[2,5'-联嘧啶]-4-基)吡咯烷-3-醇
[0493]
345.(s)-1-((6-(4-氯苯基)-2-(6-氟吡啶-4-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇
[0494]
346.(s)-1-(6-(4-氯苯基)-2-(2-氟吡啶-3-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇
[0495]
347.(s)-1-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-2-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇
[0496]
348. 2-((4-(6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)磺酰基)乙醇
[0497]
349. 2-((4-(2-(吡啶-3-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)磺酰基)乙-1-醇
[0498]
350.(s)-1-(2-(异噻唑-4-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇
[0499]
351.(4-(甲基磺酰基)-1-(2-(吡啶-3-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)甲醇
[0500]
352. 1-(4-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-羟基丙-1-酮
[0501]
353. 2-((4-(2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)磺酰基)乙醇
[0502]
354. 1-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)-3-(二甲基氨基)哌啶-4-醇
[0503]
355. 1-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)-5-(二甲氨基)哌啶-3-醇
[0504]
356.(1-(6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲醇
[0505]
357.(1-(2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲醇
[0506]
358.(1-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)-3-(二甲氨基)哌啶-4-基)甲醇
[0507]
359. 2-((4-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)乙-1-醇
[0508]
360. 2-((1-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)氨基)乙醇
[0509]
361. 1-(4-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-4-羟基丁-1-酮
[0510]
362. 3-((4-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)磺酰基)丙-1-醇
[0511]
363. 1-(4-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-3,4-二羟基丁-1-酮
[0512]
364. 1-(4-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2,3-二羟基丁-1-酮
[0513]
365. 4-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)-6-甲基哌嗪-2-酮
[0514]
366.(s)-3-(4-(3-羟基吡咯烷-1-基)-6-(6-吗啉吡啶-3-基)嘧啶-2-基)吡啶-2-醇
[0515]
367.(s)-4-(4-(6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)苯基)吗啉-3-酮
[0516]
368. 2-((4-(6-(4-氯苯基)-2-(异噻唑-4-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)磺酰基)乙醇
[0517]
369. 3-((4-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)磺酰基)丙-1,2-二醇
[0518]
369. 3-((4-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)磺酰基)丙-1,2-二醇
[0519]
370. 2-((4-(2-(异噻唑-4-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)磺酰基)乙醇
[0520]
371.(s)-2-(4-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙醇
[0521]
372.(s)-4-(5-(6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)吗啉-3-酮
[0522]
373.(s)-3-(4-(3-氟-4-吗啉代苯基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)嘧啶-2-基)吡啶-2-醇
[0523]
373.(s)-3-(4-(3-氟-4-吗啉代苯基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)嘧啶-2-基)吡啶-2-醇
[0524]
374.(s)-1-(6-(4-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基))苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇
[0525]
375.(s)-1-(6-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇，和
[0526]
376.(s)-1-(6-(4-((2-羟乙基)氨基)苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇。
[0527]
上述示例化合物的单一立体化学异构体、对映异构体、非对映异构体和药学上可接受的盐也在本公开的范围内。药学上可接受的盐可以，例如衍生自合适的无机酸和碱和有机酸和碱。
[0528]
酸加成盐可以通过将游离基形式的纯化化合物(如果可能)与合适的有机酸或无机酸反应并分离由此形成的盐来制备。药学上可接受的酸加成盐的实例包括但不限于，与无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸，或与有机酸如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸形成的氨基盐。
[0529]
碱加成盐可以通过将酸形式的纯化的化合物与合适的有机碱或无机碱反应并分离由此形成的盐来制备。此类盐包括但不限于，碱金属(例如钠、锂和钾)、碱土金属(例如，镁和钙)、铵和n
+
(c
1-4
烷基)4盐。
[0530]
其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸酯、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡萄糖庚酸盐(glucoheptonate)、甘油磷酸盐、乙醇酸盐、葡萄糖酸盐、乙醇酸酯、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸酯、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐(palmitate)、双羟萘酸盐(palmoate)、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐和戊酸盐。
[0531]
此外，根据本发明的式i表示的化合物包括但不限于，不仅包括其药学上可接受的盐，而且还包括所有溶剂化物或水合物，以及可由其制备的所有可能的立体异构体。本化合物的所有立体异构体(例如，由于各种取代基上的不对称碳而存在的那些)，包括对映体形式和非对映异构体形式，预期均在本发明的范围内。例如，本发明化合物的单个立体异构体可以基本上不含其它异构体(例如，作为具有特定活性的纯或基本纯的光学异构体)，或者可以作为外消旋物，或与所有其他，或其他选择的立体异构体混合。本发明化合物的手性中心可以具有iupac1974建议书中定义的s或r构型。外消旋形式可以通过物理方法进行分析，例如部分结晶，非对映异体衍生物的分离或结晶，或通过手性柱色谱分离。单个光学异构体可以通过任何合适的方法从外消旋物中获得，包括但不限于与光学活性酸形成盐，然后结晶。
[0532]
由式i表示的化合物的溶剂化物和立体异构体可以使用本领域已知的方法从由式i表示的化合物制备。
[0533]
此外，根据本发明的式i表示的化合物可以以结晶形式或非结晶形式制备，当化合物以结晶形式制备时，它可以任选地水合或溶剂化。在本发明中，式i的化合物不仅可以包括化学计量水合物，还可以包括含有不同量的水的化合物。根据本发明的式i的化合物的溶剂化物包括化学计量溶剂化物和非化学计量溶剂化物。
[0534]
本发明的化合物可以通过本领域已知的方法或通过下面实施例1-376中所示的方法合成。
[0535]
药物组合物，方法和用途
[0536]
在一个具体实施方式中，本文提供的药物组合物和方法包括式(i)的化合物。
[0537]
受试者可以是哺乳动物，包括人类或哺乳动物细胞；例如，患有与如上所述的ahr活性相关的疾病、紊乱或病症的哺乳动物(例如，人类)或从中分离出的哺乳动物细胞。
[0538]
该化合物作为活性成分或药物组合物可以口服或肠胃外给药。例如，肠外给药可以通过静脉注射、皮下注射、肌内注射、腹膜内注射、内皮给药、局部给药、鼻内给药、肺内给药、直肠内给药等中的任一种来进行。
[0539]
有效量可指药学和/或治疗上的有效量，并且可以根据诸如制备类型(制剂)、给药途径、患者的年龄、体重、性别、和/或病理状况等因素来规定。
[0540]
式(i)的化合物的药学上可接受的盐可以包括，由无机酸形成的加成盐，如盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、焦硫酸盐或偏磷酸盐；由有机酸形成的加成盐，如柠檬酸盐、草酸盐、苯甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、乳酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、戊酸盐或磺酸盐，或金属盐如锂盐，钠盐，钾盐，镁盐和钙盐，但不限于此。
[0541]
根据本发明的药物组合物可以与常用的药学上可接受的载体一起配制成合适的形式。“药学上可接受的”是指生理上可接受的，并且在施用于人类时通常不会引起过敏反应或类似反应，例如胃肠道疾病和头晕。此外，本发明的药物组合物可以在配制成口服制剂后使用，如散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、悬浮液、乳剂、糖浆剂和气雾剂等，以及按照常规方法进行的肠胃外制剂，如表皮制剂、栓剂或无菌注射液。
[0542]
可以包括在组合物中的载体、赋形剂和稀释剂的实例可以包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、木糖醇、赤藓糖醇、麦芽糖醇、淀粉、阿拉伯胶、海藻酸盐、明胶、磷酸钙、硅酸钙、纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、水、甲基羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、滑石粉、硬脂酸镁和矿物油，但不限于此。当配制成制剂时，可以使用稀释剂或赋形剂，例如常用的填料、稳定剂、结合剂、崩解剂和表面活性剂。用于口服给药的固体制剂包括片剂、丸剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂等，并且这些固体制剂可以通过将本发明的化合物与至少一种赋形剂混合来制备，例如淀粉、微晶纤维素、蔗糖、乳糖、低取代的羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素等。除了简单的赋形剂外，还使用硬脂酸镁和滑石粉等润滑剂。用于口服给药的液体制剂包括悬浮液、内部使用的液体、乳液、糖浆等。除了常用的简单稀释剂，如水和液体石蜡外，还可以含有各种赋形剂，例如保湿剂、甜味剂、芳香剂、防腐剂等。用于肠胃外给药的制剂包括灭菌水溶液、非水溶液、悬浮液、乳液、冻干制剂和栓剂。所述非水溶液或悬浮液可含有丙二醇、聚乙二醇、植物油如橄榄油、可注射酯如油酸乙酯等。作为栓剂的基础，可以使用半合成脂肪酸酯(witepsol)、聚乙二醇、吐温61(tween61)、可可脂、月桂油、甘油四氢萘等。为了配制用于肠胃外给药的制剂，式i的化合物或其药学上可接受的盐可以与灭菌和/或含有佐剂如防腐剂、稳定剂、助剂如可湿性粉末或乳化促进剂，用于控制渗透压的盐和/或缓冲液等，和其他治疗上有用的物质混合在水中，以制备溶液或悬浮液，然后以安瓿或小瓶单元给药的形式制造。
[0543]
包括本文公开的式i的化合物作为活性成分的药物组合物可以通过各种途径施用于哺乳动物如小鼠、牲畜和人类，用于调节ahr活性，或预防或治疗与ahr活性相关的疾病、紊乱或病症。
[0544]
在一些实施方式中，所述疾病、紊乱或病症与ahr活性相关。可以是癌症、癌性病症、肿瘤、纤维化疾病、免疫相关疾病或其他与ahr信号传导相关的疾病。
[0545]
在一些实施方式中，与ahr信号相关的涉及免疫应答失调的疾病选自由以下组成的组：败血症(sirs)、多器官衰竭(mods、mof)、肾脏炎症性疾病、慢性肠道炎症(ibd、克罗恩病、uc)、胰腺炎、腹膜炎、炎症性皮肤病和炎症性眼病，自身免疫性疾病，如类风湿性疾病，包括类风湿性关节炎(ra)、系统性红斑狼疮(sle)和多发性硬化症(ms)。
[0546]
在一些实施方式中，纤维化病症选自由以下组成的组：内脏器官的纤维化病症，例如肺、心脏、肾脏、骨髓，特别是肝脏，以及皮肤病纤维化和纤维化眼病。在本发明的背景下，术语纤维化疾病尤其包括以下术语：肝纤维化、肝硬化、肺纤维化、心内膜心肌纤维化、肾
病、肾小球肾炎、间质性肾纤维化、糖尿病引起的纤维化损伤、骨髓纤维化和类似的纤维化疾病、硬皮病、硬斑病、瘢痕疙瘩、肥厚性瘢痕(也在外科手术后)、痣、糖尿病性视网膜病变、增殖性玻璃体视网膜病变和结缔组织疾病(例如结节病)。
[0547]
在一些实施方式中，特别适合用本发明的ahr拮抗剂治疗的癌症、癌性病症或肿瘤是液体肿瘤和实体肿瘤，例如乳腺癌、鳞状细胞癌、肺癌、腹膜癌、肝细胞癌、胃癌、胰腺癌、胶质母细胞瘤、宫颈癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、肝癌、结肠癌、结肠直肠癌、子宫内膜或子宫癌、唾液腺癌，肾癌或肾的癌、前列腺癌、外阴癌、甲状腺癌、头颈癌、b细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病(cll)；急性成淋巴细胞型白血病(all)、毛细胞白血病或慢性成髓细胞性白血病。
[0548]
在一些实施方式中，本发明的药物组合物可以与一种或多种附加的抗癌疗法一起使用。在一些此类实施方式中，额外的抗癌疗法包括手术、放射疗法、生物疗法、免疫疗法、化学疗法或其任何组合。
[0549]
在一些实施方式中，本发明的药物组合物可以与抗癌治疗剂一起使用。在一些这样的实施方式中，抗癌治疗剂是化疗剂、生长抑制剂、抗血管生成剂、细胞毒剂、抗激素剂、前体药物或细胞因子。
[0550]
与异常ahr信号传导炎症相关的其他疾病的例子包括感染和癌症的疫苗接种、病毒感染、肥胖和饮食诱导的肥胖、过度肥胖、代谢紊乱、女性肝脂肪变性和子宫肌瘤(子宫平滑肌瘤或子宫肌瘤)、慢性肾脏疾病、急性和慢性肾功能不全、糖尿病、炎症或高血压肾病、心功能不全、心绞痛、高血压、肺动脉高压、缺血、血管疾病、血栓栓塞性疾病、动脉硬化、镰状细胞性贫血、勃起功能障碍、良性前列腺增生、与良性前列腺增生相关的排尿困难、亨廷顿病、痴呆、阿尔茨海默症和克雅病。
[0551]
在其他方面，本文还提供了药物组合物，包含ahr调节剂，例如式(i)的ahr拮抗剂和药学上可接受的赋形剂。
[0552]
在一些方面，提供包含ahr调节剂的药物组合物，例如式(i)的ahr拮抗剂，以用于调节有需要的受试者的组成型ahr活性。
[0553]
在一些方面，提供包含ahr调节剂的药物组合物，例如式(i)的ahr拮抗剂，以用于通过调节ahr活性来治疗癌症或癌性病症。
[0554]
在一些方面，提供包含ahr调节剂的药物组合物，例如式(i)的ahr拮抗剂，以用于抑制患有癌症、癌性病症或肿瘤的受试者的癌细胞的增殖、组织侵袭、转移和血管生成。
[0555]
在一些实施方式中，本发明的药物组合物可用于抑制患有癌症、癌性病症或肿瘤的受试者的癌细胞的增殖、组织侵袭、转移和血管生成。
[0556]
本文中描述的药物制剂可通过多种给药途径施用于受试者，包括但不限于口服、肠外给药(例如，静脉注射、皮下注射、肌内注射、直肠注射、子宫内注射或脑血管注射)、鼻内、颊部、局部或透皮给药途径。
[0557]
在一些实施方式中，化学式i的化合物是口服给药的。
[0558]
本发明的另一方面涉及在有需要的患者中刺激免疫系统的方法，例如，在患有癌症或感染(例如，病毒、细菌或寄生虫感染)的患者中。该方法包括向患者施用治疗有效量的本文所述的化合物中的一种或组合。在一些实施方式中，患者在给药步骤后，白细胞、t和/或b淋巴细胞、巨噬细胞、树突细胞、中性粒细胞、自然杀伤(nk)细胞和/或血小板的计数增
加。在一些实施方式中，该化合物降低患者中的il-21水平。患者可能患有癌症，或免疫功能低下。
[0559]“治疗(treat)”，“处理(treating)”或“治疗(treatment)”是指减轻或消除生物疾病和/或其至少一种伴随症状的方法。如本文所用，“减轻”疾病、紊乱或病症是指降低该疾病、紊乱或病症的症状的严重程度和/或发生频率。此外，本文中对“治疗”的引用包括对治愈性、姑息性和预防性治疗的引用。癌症的治疗包括抑制癌症生长(包括导致部分或完全癌症消退)，抑制癌症进展或转移，预防癌症复发或残留疾病，和/或延长患者的生存期。“治疗有效量”是可以达到治疗的病症所需的治愈、姑息或预防效果的药物量。
[0560]
在一些实施方式中，化合物的有效剂量范围是通过在指定的给药方案下测量患者血液中化合物的浓度来确定的，以建立浓度-时间曲线，与试验期间获得的浓度-时间曲线和对癌症抑制或根除的效果之间建立的相关性，并平衡可实现的治疗效果与可能对患者的毒性，进一步考虑患者的健康状况或身体耐久性。化合物的给药频率可以类似地确定。可以继续给药，直到患者没有癌症。
[0561]
在一些实施方式中，用于肿瘤治疗的有效量可以通过其稳定患者的疾病进展和/或改善症状的能力来测量，并且优选逆转疾病进展，例如，通过减小肿瘤大小。在一些实施方式中，可以在患者没有癌症之后提供维持剂量，以确保其完全消除或根除，或预防残留疾病。维持给药的持续时间可以根据临床试验数据确定。
[0562]
在一些实施方式中，化合物可以与一种或多种其它癌症治疗剂联合施用，这些治疗剂也靶向ahr，或ahr以外的靶分子。化合物可以与其他癌症治疗剂分开配制，也可以与其他癌症治疗剂一起配制。化合物可以以与其他癌症治疗剂相同的时间表施用，也可以以不同的时间表施用。化合物相对于其他癌症治疗剂的比例可以通过临床试验来确定。将这些化合物与其他癌症治疗剂结合可以进一步增强彼此的疗效。例如，本发明的化合物可以与免疫检查点抑制剂一起给药，例如pd-1、pd-l1或pd-l2的抑制剂(例如，派姆单抗、纳武利尤单抗或阿特珠单抗)，或与car-t治疗剂(例如，阿西卡巴金西洛里奇(axicabtagene ciloleucel))一起给药，以达到相加或协同的抗癌效果。
[0563]
可以调整剂量方案以提供最佳所需的响应。本文使用的剂量单位形式是指适合于被治疗的患者/受试者的单一剂量的物理离散单位；每个单位含有计算的预定量的活性化合物，以与所需的药物载体一起产生所需的治疗效果。
[0564]
需要注意的是，剂量值可能随要缓解的疾病的类型和严重程度而变化，并且可以包括单次剂量或多次剂量。需要进一步理解的是，对于任何特定受试者，特定的剂量方案应根据个体需要和施用或监督组合物施用的人员的专业判断随着时间的推移而调整，并且此处规定的剂量范围仅是示例性的，并不旨在限制所体现的组合物的范围或实践。此外，使用本发明组合物的剂量方案可以基于多种因素，包括疾病的类型，患者的年龄、体重、性别、医疗状况、病症的严重程、给药途径以及采用的特定抗体。因此，剂量方案可以有很大差异，但可以使用标准方法常规确定。例如，可以根据药代动力学或药效学参数调整剂量，其可以包括临床作用，例如毒性作用和/或实验室值。
[0565]
预期，本发明化合物的合适剂量可以为每天0.001-200mg/kg的范围内，并且优选每天约0.01mg/kg至约20mg/kg体重，例如约0.5-50mg/kg，例如，约1-20mg/kg。该化合物可以例如以至少0.25mg/kg的剂量给药，例如，至少0.5mg/kg，例如至少1mg/kg，例如，至少
1.5mg/kg，例如，至少2mg/kg，例如，至少3mg/kg，例如，至少4mg/kg，例如，至少5mg/kg；例如，高达至多50mg/kg，如高达至多30mg/kg，例如，高达至多20mg/kg，如高达至多15mg/kg。给药通常以适当的间隔重复，例如，每天两次，每天三次，每天一次，每周一次，每两周一次，或每三周一次，并且只要负责的医生认为适当，他们就可以任选地根据需要增加或减少剂量。
[0566]
一般合成方法
[0567]
本发明的式(i)的化合物可以根据下面讨论的一个或多个方案来制备。
[0568]
这些方法可以直接使用，或训练有素的化学家来进行明显的修改，以制备本发明的关键中间体和某些化合物。
[0569]
根据本发明的特定结构很容易选择合适的合成顺序，但在从事有机合成的个体已知的技术范围内，例如在可用的化学数据库中总结的方法，如cas scifinder和elesevier reaxys。基于这些通用方法，制造本发明的化合物能够直接实现，并且可以普通的专业知识范围内实践。下面在方案1-5(一般程序a～e)中说明了制备本发明化合物的一些一般合成方法。
[0570]
本发明化合物的一种一般方法在一般方案1中进行了说明。
[0571][0572]
方案1.一般程序a.
[0573]
(a)1.ch3ona、meoh，2.在meoh中的氨溶液；b)丙二酸二乙酯、ch3ona、meoh；c)pocl3；d)ar
2-b(oh)2或其频哪醇酯、pd(pph3)4、na2co3、thf/h2o(4/1)，加热，微波；e)rnh2或(r)2nh(伯胺或仲胺)、tea、thf，加热；f)在乙醇中的盐酸，醋酸铵1m溶液。
[0574]
*r1s表示r部分的boc脱保护形式。
[0575]
本发明化合物的另一种一般方法在一般方案2中进行了说明。
[0576][0577]
方案2.一般程序b.
[0578]
(a)1.hcl、meoh，2.在meoh中的氨溶液；b)nah、thf、回流；c)ch3ona、meoh，加热；d)pocl3、加热；(e)rnh2或(r)2nh(伯胺或仲胺)、tea、thf，加热；f)在乙醇中的盐酸，醋酸铵1m
溶液。
[0579]
*r1s表示r部分的boc脱保护形式。
[0580]
本发明化合物的另一种一般方法在一般方案3中进行了说明。
[0581][0582]
方案3.一般程序c.
[0583]
a)ar
2-b(oh)2或其频哪醇酯、pd(pph3)4、na2co3、thf/h2o(4/1)，加热，微波；b)rnh2或(r)2nh(伯胺或仲胺)、tea、thf，加热；c)ar
1-b(oh)2或其频哪醇酯、pd(pph3)4、na2co3、thf/h2o(4/1)，加热，微波；d)在乙醇中的盐酸，醋酸铵1m溶液。
[0584]
*r1s表示r部分的boc脱保护形式。
[0585]
本发明化合物的另一种一般方法在一般方案4中进行了说明。
[0586][0587]
方案4.一般程序d.
[0588]
a)1.ch3ona、meoh，2.在meoh中的氨溶液；b)丙二酸二乙酯、ch3ona、meoh；c)pocl3；d)rnh2或(r)2nh(伯胺或仲胺)、tea、thf，加热；e)ar
2-b(oh)2或其频哪醇酯、pd(pph3)4、na2co3、thf/h2o(4/1)，加热，微波；d)在乙醇中的盐酸，醋酸铵1m溶液。
[0589]
*r1s表示r部分的boc脱保护形式。
[0590]
本发明化合物的另一种一般方法在一般方案5中进行了说明。
[0591][0592]
方案5.一般程序e.
[0593]
a)rnh2或(r)2nh(伯胺或仲胺)、tea、thf，加热；b)ar
2-b(oh)2或其频哪醇酯、pd(pph3)4、na2co3、thf/h2o(4/1)加热，微波；c)ar
1-b(oh)2或其频哪醇酯、pd(pph3)4、na2co3、thf/h2o(4/1)，加热，微波。
[0594]
*r1s表示r部分的boc脱保护形式。
[0595]
实施方式
[0596]
实施例
[0597]
本发明的实施方式在下面的实施例中描述，其意在说明而不是限制本发明的范围。通篇使用合成领域的普通技术人员熟知的常用缩写。
[0598]
所有化学试剂都是可商购的。除非另有说明，否则快速柱色谱法是指在teledyne combiflash-rf200系统上进行的硅胶色谱。1h nmr光谱(δ，ppm)记录在400mhz或600mhz仪器上。提供了用于正离子化方法的质谱数据。在安捷伦技术g1361a和gilson制备型hplc系统上进行了制备型hplc。
[0599]
实施例1.(r)-2-((6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)丁-1-醇
[0600]
实施例1化合物的制备方案：
[0601][0602]
中间体1.烟酰胺盐酸盐(nicotinimidamide hydrochloride)
[0603]
向3-氰基吡啶(5g，48.03mmol)在50mlmeoh中的悬浮液中加入30wt％甲醇钠的meoh(4ml)溶液，并将混合物在室温下搅拌24小时。添加nh4cl(16.5g，0.31mol)后，将混合物加热回流6小时，然后冷却。真空除去溶剂，然后加入etoh(60ml)，并将混合物加热回流30分钟。将反应混合物冷却至室温后，滤出固体并将滤液在真空中浓缩。过滤反应混合物在3ml etoh中的悬浮液，干燥固体产物，得到4.9g标题化合物。
[0604]1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ[ppm]＝9.43(bs,4h),8.98(d,j＝1.6hz,1h),8.74(dd,j＝4.8hz,j＝1.2hz,1h),8.20-8.23(m,1h),7.64-7.67(m,1h)；ms(esi,m/z):122.1[m+h]
+
[0605]
中间体2. 2-吡啶-3-基-嘧啶-4,6-二醇
[0606]
向在meoh(120ml)中的3-吡啶基脒盐酸盐(4.8g，30.46mmol)溶液添加丙二酸二乙酯(4.63ml，30.46mmol)，然后在0℃下加入30wt％甲醇钠的meoh(20ml)溶液。将所得混合物在室温下搅拌24小时。真空除去溶剂。所得残余物无需进一步纯化即可使用。
[0607]
ms(esi,m/z):190.0[m+h]
+
[0608]
中间体3. 4,6-二氯-2-吡啶-3-基-嘧啶
[0609]
向2-吡啶-3-基-嘧啶-4,6-二醇(前一步的粗产物5.0g)在pocl3(10ml)中的溶液中加入二甲氨基苯胺(4.77g，35.03mmol)，将反应混合物在120℃下加热4h。将残余物冷却至室温，用500ml etoac萃取并真空浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，得到4.45g标题化合物。
[0610]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ[ppm]＝7.36(s,1h),7.49(dd,j＝4.8hz,j＝1.6hz,1h),8.80-8.72(m,2h),9.64(br,1h)；ms(esi,m/z):226.0[m+h]
+
[0611]
中间体4. 4-氯-6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶
[0612]
4,6-二氯-2-吡啶-3-基-嘧啶(1.03g，4.6mmol)、(4-氯苯基)硼酸(0.66g，4.2mmol)和碳酸钠(1.01g，9.5mmol)的混合物在50ml四氢呋喃/h2o(4/1)中的溶液中加入pd(pph3)4(203mg，0.18mmol)。将混合物在微波下于80℃下加热20分钟，冷却至室温并用etoac(50ml)萃取3次。有机层用无水mgso4干燥并减压浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，得到1.02g标题化合物。
[0613]1h nmr(600mhz,cdcl3)δ[ppm]＝7.52(d,2h),7.74(s,1h),7.79(dd,1h),8.06(d,2h),9.02(d,1h),9.12(d,1h),10.16(s,1h)；ms(esi,m/z):302.0[m+h]
+
[0614]
实施例1.
[0615]
(r)-2-((6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)丁-1-醇
[0616]
向4-氯-6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶(45mg，0.15mmol)的四氢呋喃(6ml)溶液中加入三乙胺(0.3ml，2.15mmol)，然后在室温下加入(r)-2-氨基丁-1-醇(27mg，0.30mmol)。将密封管中的反应混合物在120℃下加热4小时，并冷却至室温。过滤残余物，真空蒸发并通过制备型hplc分离，得到50mg标题化合物。
[0617]1h nmr(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝1.05(t,3h),1.59-1.64(m,1h),1.83-1.86(m,1h),3.70(d,2h),4.39(br,1h),6.96(s,1h),7.50(d,2h),8.10-8.13(m,3h),8.90(d,1h),9.44(d,1h),9.69(d,1h)；ms(esi,m/z):355.1[m+h]
+
[0618]
实施例2和3
[0619]
(s)-2-((4-(4-氯苯基)-6-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)丙-1-醇，和
[0620]
(s)-2-((6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)丙-1-醇
[0621]
实施例2和3化合物的制备方案：
[0622][0623]
中间体5. 2,4-二氯-6-(4-氯苯基)嘧啶
[0624]
向2,4,6-三氯嘧啶(813.5mg，4.43mmol)、(4-氯苯基)硼酸(329.2mg，2.11mmol)和碳酸钠(314.6mg，2.97mmol)在20ml四氢呋喃/h2o(4/1)中的溶液中加入pd(pph3)4(253.7mg，0.22mmol)。将混合物加热至80℃下过夜，冷却至室温并萃取三次，用etoac(150ml)萃取两次。有机层用盐水洗涤，用无水mgso4干燥并减压浓缩。粗产物通过快速色谱法(硅胶，己烷/乙酸乙酯，梯度)纯化，得到510.0mg标题化合物。
[0625]1h nmr(600mhz,cdcl3)δ[ppm]＝7.52(d,2h),7.67(s,1h),8.05(d,2h)；ms(esi,m/z):258.0[m+h]
+
[0626]
中间体6和7
[0627]
(s)-2-((2-氯-6-(4-氯苯基)嘧啶-4-基)氨基)丙-1-醇，和
[0628]
(s)-2-((4-氯-6-(4-氯苯基)嘧啶-2-基)氨基)丙-1-醇
[0629]
向2,4-二氯-6-(4-氯苯基)嘧啶(中间体5，76.2mg，0.294mmol)在四氢呋喃(6ml)中的溶液中加入三乙胺(0.1ml，0.712mmol)，随后在室温下加入(s)-2-氨基丙-1-醇(28.95mg，0.385mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。过滤反应混合物，真空蒸发并通过快速色谱法(硅胶，己烷/乙酸乙酯，梯度)分离，分别得到54.0mg和30.1mg中间体6和7。
[0630]
中间体6
[0631]1h nmr(600mhz,cdcl3)δ[ppm]＝1.28(d,3h),3.61-3.65(m,1h),3.78-3.81(m,1h),4.15(br,1h),5.48(br,1h),6.59(s,1h),7.41(d,2h),7.86(d,2h)；ms(esi,m/z):298.0[m+h]
+
[0632]
中间体7
[0633]1h nmr(600mhz,cdcl3)δ[ppm]＝1.28(d,3h),3.61-3.66(m,1h),3.79-3.83(m,1h),4.27(br,1h),5.58(br,1h),6.93(s,1h),7.42(d,2h),7.88(d,2h)；ms(esi,m/z):298.0[m+h]
+
[0634]
实施例2.
[0635]
(s)-2-((6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)丙-1醇
[0636]
对溶液(s)-2-((2-氯-6-(4-氯苯基)嘧啶-4-基)氨基)丙-1-醇(60mg，0.201mmol)，3-吡啶基硼酸(80mg，0.651mmol)、碳酸钠(90mg，0.849mmol)在10ml四氢呋喃/h2o(4/1)中的溶液中加入pd(pph3)4(80mg，0.069mmol)。将混合物在微波下于130℃下加热15分钟，冷却至室温并用etoac(30ml)萃取3次。有机层用盐水洗涤，用无水mgso4干燥并减压浓缩。粗产物通过快速色谱法(硅胶，己烷/乙酸乙酯，梯度)纯化，得到32mg标题化合物(方案3.一般程序c.)。
[0637]1h nmr(600mhz,cd3od)δ[ppm]＝1.25(d,3h),3.56-3.59(m,1h),3.63-3.66(m,1h),4.35(br,1h),6.73(s,1h),7.36(d,2h),7.45-7.49(m,1h),7.98(d,2h),8.56(br,1h),8.71(d,1h),9.48(br,1h)；ms(esi,m/z):341.1[m+h]
+
[0638]
实施例3.
[0639]
(s)-2-((4-(4-氯苯基)-6-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)丙-1醇
[0640]
向(s)-2-((4-氯-6-(4-氯苯基)嘧啶-2-基)氨基)丙-1-醇(25mg，0.084mmol)，3-吡啶基硼酸(31mg，0.252mmol)、碳酸钠(35mg，0.336mmol)在5ml四氢呋喃/h2o(4/1)的溶液中加入pd(pph3)4(34mg，0.029mmol)。将混合物在微波下于130℃下加热15分钟，冷却至室温并用etoac(30ml)萃取3次。有机层用盐水洗涤，用无水mgso4干燥并减压浓缩。粗产物通过快速色谱法(硅胶，己烷/乙酸乙酯，梯度)纯化，得到17.6mg标题化合物(方案3.一般程序c.)。
[0641]1h nmr(600mhz,cd3od)δ[ppm]＝1.34(d,3h),3.64-3.66(m,1h),3.73-3.76(m,1h),4.33-4.36(m,1h),7.49(d,2h),7.57-7.59(m,1h),7.60(s,1h),8.17(d,2h),8.58(d,1h),8.67(s,1h),9.34(s,1h)；ms(esi,m/z):341.1[m+h]
+
[0642]
实施例4.
[0643]
2-((6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基丙-1-醇
[0644]
使用2-氨基-2-甲基丙-1-醇，如实施例2所述获得标题化合物(方案3.一般程序
c.)。
[0645]1h nmr(600mhz,cd3od)δ[ppm]＝1.53(s,6h),3.91(s,2h),7.01(s,1h),7.53(d,2h),8.11(d,2h),8.05-8.15(m,1h),8.90(br,1h),9.33(d,1h),9.68(br,1h)；ms(esi,m/z):355.1[m+h]
+
[0646]
实施例5.
[0647]
2-((4-(4-氯苯基)-6-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-甲基丙-1-醇
[0648]
使用2-氨基-2-甲基丙-1-醇，如实施例3所述获得标题化合物(方案3.一般程序c.)。
[0649]1h nmr(600mhz,cdcl3)δ[ppm]＝1.55(s,6h),3.84(s,2h),7.12(d,1h),7.40(s,1h),7.44-7.48(m,1h),7.54(d,2h),7.98(d,2h),8.03(d,1h),8.82(br,1h)；ms(esi,m/z):355.1[m+h]
+
[0650]
实施例6.
[0651]
2-((6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)乙-1-醇
[0652]
使用2-氨基乙-1-醇，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[0653]1h nmr(600mhz,cd3od)δ[ppm]＝3.80(t,2h),4.10(t,2h),6.84(s,1h),7.45(d,2h),7.50-7.52(m,1h),8.07(d,2h),8.59(d,1h),8.79(d,1h),9.52(s,1h)；ms(esi,m/z):327.1[m+h]
+
[0654]
实施例7.
[0655]
3-((6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)丙-1-醇
[0656]
使用3-氨基丙-1-醇，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[0657]1h nmr(600mhz,cd3od)δ[ppm]＝1.91-1.94(m,2h),3.72(t,2h),4.10(t,2h),6.89(s,1h),7.82(d,2h),7.56-7.58(m,1h),8.15(d,2h),8.63(d,1h),8.87(d,1h),9.58(s,1h)；ms(esi,m/z):341.1[m+h]
+
[0658]
实施例8.
[0659]
(s)-1-((6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)丙-2醇
[0660]
使用(s)-1-氨基丙烷-2-醇，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[0661]1h nmr(600mhz,cdcl3)δ[ppm]＝1.31(d,3h),3.41(br,1h),3.70(br,1h),4.12-4.15(m,1h),5.63(br,1h),6.65(s,1h),7.43(d,2h),7.39-7.45(m,1h),8.00(d,2h),8.66(br,1h),8.72(d,1h),9.64(br,1h)；ms(esi,m/z):341.1[m+h]
+
[0662]
实施例9.
[0663]
(r)-1-((6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)丙-2-醇
[0664]
使用(r)-1-氨基丙-2-醇，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[0665]1h nmr(600mhz,cdcl3)δ[ppm]＝1.31(d,3h),3.41(br,1h),3.70(br,1h),4.12-4.15(m,1h),5.63(br,1h),6.65(s,1h),7.43(d,2h),7.39-7.45(m,1h),8.00(d,2h),8.66(br,1h),8.72(d,1h),9.64(br,1h)；ms(esi,m/z):341.1[m+h]
+
[0666]
实施例10.
[0667]
3-((6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)丙-1,2-二醇
[0668]
使用3-氨基丙-1,2-二醇，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[0669]
ms(esi,m/z):357.1[m+h]
+
[0670]
实施例11.
[0671]
(r)-2-((6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)丙-2-醇
[0672]
使用(r)-2-氨基丙-1-醇和制备型hplc的分离方法，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[0673]1h nmr(600mhz,cd3od)δ[ppm]＝1.31(d,3h),3.61-3.64(m,1h),3.67-3.70(m,1h),4.50(br,1h),6.95(s,1h),7.52(d,2h),8.01-8.19(m,1h),8.12(d,2h),8.85(br,1h),9.38(d,1h),9.71(br,1h)；ms(esi,m/z):341.1[m+h]
+
[0674]
实施例12.
[0675]
2-((6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)-3-甲基丁-1-醇
[0676]
使用2-氨基-3-甲基丁-1-醇和制备型hplc的分离方法，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[0677]1h nmr(600mhz,cd3od)δ[ppm]＝1.06(d,3h),1.09(d,3h),2.10(br,1h),3.73-3.76(m,1h),3.80-3.83(m,1h),4.41(br,1h),7.02(s,1h),7.54(d,2h),8.06(br,1h),8.14(d,2h),8.88(br,1h),9.38(d,1h),9.69(br,1h)；ms(esi,m/z):369.2[m+h]
+
[0678]
实施例13.
[0679]
(s)-2-((6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)-3-甲基丁烷-1-醇
[0680]
使用(s)-2-氨基-3-甲基丁-1-醇和制备型hplc的分离方法，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[0681]1h nmr(600mhz,cd3od)δ[ppm]＝1.06(d,3h),1.09(d,3h),2.10(br,1h),3.73-3.76(m,1h),3.80-3.83(m,1h),4.41(br,1h),7.02(s,1h),7.54(d,2h),8.06(br,1h),8.14(d,2h),8.88(br,1h),9.38(d,1h),9.69(br,1h)；ms(esi,m/z):369.2[m+h]
+
[0682]
实施例14.
[0683]
(r)-2-((6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)-3-甲基丁-1-醇
[0684]
使用(r)-2-氨基-3-甲基丁-1-醇和制备型hplc的分离方法，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[0685]1h nmr(600mhz,cd3od)δ[ppm]＝1.06(d,3h),1.09(d,3h),2.10(br,1h),3.73-3.76(m,1h),3.80-3.83(m,1h),4.41(br,1h),7.02(s,1h),7.54(d,2h),8.06(br,1h),8.14(d,2h),8.88(br,1h),9.38(d,1h),9.69(br,1h)；ms(esi,m/z):369.2[m+h]
+
[0686]
实施例15.
[0687]
2-((6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)丁-1-醇
[0688]
使用2-氨基丁-1-醇和制备型hplc的分离方法，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[0689]1h nmr(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝1.05(t,3h),1.59-1.64(m,1h),1.83-1.86(m,1h),3.70(d,2h),4.39(br,1h),6.96(s,1h),7.50(d,2h),8.10-8.13(m,3h),8.90(d,1h),9.44(d,1h),9.69(d,1h)；ms(esi,m/z):355.1[m+h]
+
[0690]
实施例16.
[0691]
2-((6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)丙-1,3-二醇
[0692]
使用2-氨基丙-1,3-二醇和制备型hplc的分离方法，如实施例1所述获得标题化合
物(方案1.一般程序a.)。
[0693]1h nmr(600mhz,cd3od)δ[ppm]＝3.81(d,4h),4.54(br,1h),7.02(s,1h),7.51(d,2h),8.06(br,1h),8.13(d,2h),8.87(br,1h),9.43(d,1h),9.70(br,1h)；ms(esi,m/z):357.1[m+h]
+
[0694]
实施例17.
[0695]
(r)-2-((6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)-1-苯乙-1-醇
[0696]
使用(r)-2-氨基-1-苯乙-1-醇和制备型hplc的分离方法，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[0697]1h nmr(600mhz,cd3od)δ[ppm]＝3.77(br,1h),3.91(br,1h),4.95(br,1h),6.95(s,1h),7.25(t,1h),7.35(t,2h),7.47(d,2h),7.53(d,2h),8.00(br,1h),8.13(d,2h),8.86(br,1h),9.28(d,1h),9.68(br,1h)；ms(esi,m/z):403.1[m+h]
+
[0698]
实施例18.
[0699]
(s)-2-((6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)-1-苯乙-1-醇
[0700]
使用(s)-2-氨基-1-苯乙-1-醇和制备型hplc的分离方法，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[0701]1h nmr(600mhz,cd3od)δ[ppm]＝3.77(br,1h),3.91(br,1h),4.95(br,1h),6.95(s,1h),7.25(t,1h),7.35(t,2h),7.47(d,2h),7.53(d,2h),8.00(br,1h),8.13(d,2h),8.86(br,1h),9.28(d,1h),9.68(br,1h)；ms(esi,m/z):403.1[m+h]
+
[0702]
实施例19.
[0703]
6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)-n-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)嘧啶-4-胺
[0704]
使用(四氢-2h-吡喃-4-基)甲胺和制备型hplc的分离方法，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[0705]1h nmr(600mhz,cd3od)δ[ppm]＝1.38-1.45(m,2h),1.77(d,2h),1.95-2.02(m,1h),3.44(t,2h),3.54(br,2h),3.98(d,2h),6.95(s,1h),7.54(d,2h),8.06(br,1h),8.14(d,2h),8.87(br,1h),9.36(d,1h),9.73(br,1h)；ms(esi,m/z):381.1[m+h]
+
[0706]
实施例20.
[0707]n1-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)-n3,n
3-二甲基丙-1,3-二胺
[0708]
使用n1,n
1-二甲基丙-1,3-二胺和制备型hplc的分离方法，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[0709]1h nmr(600mhz,cd3od)δ[ppm]＝2.14-2.21(m,2h),2.93(s,6h),3.04-3.06(m,1h),3.23-3.26(m,1h),3.74(br,2h),7.02(s,1h),7.56(d,2h),8.08(br,1h),8.19(d,2h),8.90(br,1h),9.44(d,1h),9.77(br,1h)；ms(esi,m/z):368.2[m+h]
+
[0710]
实施例21.
[0711]
6-(4-氯苯基)-n-乙基-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-胺
[0712]
使用乙胺和制备型hplc的分离方法，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[0713]1h nmr:(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝1.32(t,3h),3.60(br,2h),6.91(s,1h),7.53(d,2h),7.97(br,1h),8.14(d,2h),8.85(br,1h),9.27(d,1h),9.71(br,1h)；ms(esi,m/z):311.1[m+h]
+
[0714]
实施例22.
[0715]
6-(4-氯苯基)-n-丙基-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-胺
[0716]
使用丙-1-胺和制备型hplc的分离方法，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[0717]1h nmr(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝1.05(t,3h),1.74(q,2h),3.56(br,2h),6.93(s,1h),7.53(d,2h),8.01(br,1h),8.13(d,2h),8.84(br,1h),9.32(d,1h),9.69(br,1h)；ms(esi,m/z):325.1[m+h]
+
[0718]
实施例23.
[0719]
n-丁基-6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-胺
[0720]
使用丁-1-胺和制备型hplc的分离方法，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[0721]1h nmr(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝1.01(t,3h),1.45-1.54(m,2h),1.66-1.73(m,2h),3.58(br,2h),6.89(s,1h),7.52(d,2h),7.90(br,1h),8.12(d,2h),8.84(br,1h),9.18(d,1h),9.69(br,1h)；ms(esi,m/z):339.1[m+h]
+
[0722]
实施例24.
[0723]
1-((6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)丁-2-醇
[0724]
使用1-氨基丁-2-醇和制备型hplc的分离方法，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[0725]1h nmr(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝1.01(t,3h),1.45-1.54(m,2h),1.66-1.73(m,2h),3.58(br,2h),6.89(s,1h),7.52(d,2h),7.90(br,1h),8.12(d,2h),8.84(br,1h),9.18(d,1h),9.69(br,1h)；ms(esi,m/z):355.1[m+h]
+
[0726]
实施例25.
[0727]
6-(4-氯苯基)-n-(环丙基甲基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-胺
[0728]
使用环丙基甲胺和制备型hplc的分离方法，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[0729]1h nmr(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝0.32-0.36(m,2h),0.57-0.61(m,2h),1.14-1.26(m,1h),3.46(br,2h),6.93(s,1h),7.53(d,2h),8.05(br,1h),8.13(d,2h),8.97(br,1h),9.29(d,1h),9.82(br,1h)；ms(esi,m/z):337.1[m+h]
+
[0730]
实施例26.
[0731]
6-(4-氯苯基)-n-环戊基-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-胺
[0732]
使用环戊胺和制备型hplc的分离方法，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[0733]1h nmr(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝1.59-1.69(m,2h),1.70-1.77(m,2h),1.79-1.89(m,2h),2.12-2.20(m,2h),4.59(br,1h),6.93(s,1h),7.54(d,2h),8.08(br,1h),8.13(d,2h),8.89(br,1h),9.38(d,1h),9.72(br,1h)；ms(esi,m/z):351.1[m+h]
+
[0734]
实施例27.
[0735]
4-(4-氯苯基)-6-(4-甲基哌啶-1-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶
[0736]
使用4-甲基哌啶和制备型hplc的分离方法，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[0737]1h nmr(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝1.02(d,3h),1.18-1.31(m,2h),1.74-1.92(m,3h),3.09(t,2h),3.33-3.38(m,2h),7.23(s,1h),7.53(d,2h),8.09(br,1h),8.20(d,2h),8.94(br,1h),9.38(d,1h),9.76(br,1h)；ms(esi,m/z):365.2[m+h]
+
[0738]
实施例28.
[0739]
n-(叔丁基)-6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-胺
[0740]
使用2-甲基丙-2-胺和制备型hplc的分离方法，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[0741]1h nmr(600mhz,cd3od)δ[ppm]＝4.64(s,9h),7.63(d,2h),7.66(br,1h),8.10(s,1h),8.36(d,2h),8.75(br,1h),8.94(d,1h),9.67(br,1h)；ms(esi,m/z):339.1[m+h]
+
[0742]
实施例29.
[0743]
(1r,2r)-2-((6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)环戊-1-醇
[0744]
使用(1r,2r)-2-氨基环戊-1-醇和制备型hplc的分离方法，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[0745]1h nmr(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝1.61-1.75(m,2h),1.79-1.96(m,2h),1.98-2.07(m,1h),2.27-2.35(m,1h),4.16(br,1h),4.44(br,1h),6.97(s,1h),7.53(d,2h),8.07(br,1h),8.14(d,2h),8.88(br,1h),9.45(d,1h),9.73(br,1h)；ms(esi,m/z):367.1[m+h]
+
[0746]
实施例30.
[0747]
(1s,2r)-2-((6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)环戊-1-醇
[0748]
使用(1s,2r)-2-氨基环戊-1-醇和制备型hplc的分离方法，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[0749]1h nmr(600mhz,cd3od)δ[ppm]＝1.67-1.82(m,3h),1.91-1.97(m,1h),2.00-2.07(m,1h),2.13(br,1h),4.37(br,1h),4.49(br,1h),7.04(s,1h),7.53(d,2h),7.70(br,3h),8.86(br,1h),9.35(d,1h),9.67(br,1h)；ms(esi,m/z):367.1[m+h]
+
[0750]
实施例31.
[0751]
6-(4-氯苯基)-n-(吡啶-2-基甲基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-胺
[0752]
使用吡啶-2-基甲胺和制备型hplc的分离方法，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[0753]1h nmr(600mhz,cd3od)δ[ppm]＝5.16(s,2h),7.24(s,1h),7.54(d,2h),7.88(t,1h),8.07-8.11(m,2h),8.20(d,2h),8.49(t,1h),8.76(d,1h),8.88(d,1h),9.32(d,1h),9.57(s,1h)；ms(esi,m/z):374.1[m+h]
+
[0754]
实施例32.
[0755]
6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)-n-(吡啶-3-基甲基)嘧啶-4-胺
[0756]
使用吡啶-3-基甲胺和制备型hplc的分离方法，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[0757]1h nmr(600mhz,cd3od)δ[ppm]＝5.16(s,2h),7.24(s,1h),7.54(d,2h),7.88(t,1h),8.07-8.11(m,2h),8.20(d,2h),8.49(t,1h),8.76(d,1h),8.88(d,1h),9.32(d,1h),9.57(s,1h)；ms(esi,m/z):374.1[m+h]
+
[0758]
实施例33.
[0759]
6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)-n-(吡啶-4-基甲基)嘧啶-4-胺
[0760]
使用吡啶-4-基甲胺和制备型hplc的分离方法，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[0761]1h nmr(600mhz,cd3od)δ[ppm]＝5.12(s,2h),7.23(s,1h),7.55(d,2h),8.09(br,1h),8.13(d,2h),8.21(d,2h),8.79(d,2h),8.88(br,1h),9.34(d,1h),9.59(s,1h)；ms(esi,m/z):374.1[m+h]
+
[0762]
实施例34.
[0763]
反式-4-((6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)环己-1-醇
[0764]
使用反式-4-氨基环己-1-醇和制备型hplc的分离方法，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[0765]1h nmr(600mhz,cd3od)δ[ppm]＝1.39-1.46(m,2h),1.48-1.54(m,2h),2.02-2.07(m,2h),2.14-2.19(m,2h),3.62-3.67(m,1h),4.14(br,1h),6.90(s,1h),7.53(d,2h),7.99(br,1h),8.13(d,2h),8.83(br,1h),9.28(d,1h),9.66(br,1h)；ms(esi,m/z):381.1[m+h]
+
[0766]
实施例35.
[0767]
反式-2-((6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)环己-1-醇
[0768]
使用反式-2-氨基环己-1-醇和制备型hplc的分离方法，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[0769]1h nmr(600mhz,cd3od)δ[ppm]＝1.34-1.52(m,4h),1.77-1.84(m,2h),2.08-2.16(m,2h),3.55(br,1h),4.19(br,1h),6.95(s,1h),7.53(d,2h),8.08(br,1h),8.12(d,2h),8.89(br,1h),9.37(d,1h),9.67(br,1h)；ms(esi,m/z):381.1[m+h]
+
[0770]
实施例36.
[0771]
(1-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-2基)甲醇
[0772]
使用哌啶-2-基甲醇和制备型hplc的分离方法，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[0773]1h nmr(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝1.54-1.66(m,1h),1.67-1.81(m,3h),1.84-1.92(m,1h),1.98-2.05(m,1h),3.11-3.21(m,1h),3.79-3.91(m,2h),4.21-4.40(m,1h),4.70(br,1h),7.26(s,1h),7.53(d,2h),8.12(br,1h),8.19(d,2h),8.92(br,1h),9.45(d,1h),9.73(br,1h)；ms(esi,m/z):381.1[m+h]
+
[0774]
实施例37.
[0775]
2-(1-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-2-基)乙-1-醇
[0776]
使用2-(哌啶-2-基)乙-1-醇和制备型hplc的分离方法，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[0777]1h nmr(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝1.29-1.35(m,2h),1.53-1.65(m,1h),1.70-1.76(m,1h),1.78-1.90(m,4h),1.90-1.97(m,1h),2.07-2.16(m,1h),3.10-3.20(m,1h),3.57-3.69(m,2h),7.31(s,1h),7.54(d,2h),8.03(br,1h),8.20(d,2h),8.87(br,1h),9.37(d,1h),9.71(br,1h)；ms(esi,m/z):395.2[m+h]
+
[0778]
实施例38.
[0779]
(r)-1-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-醇
[0780]
使用(r)-哌啶-3-醇和制备型hplc的分离方法，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[0781]1h nmr(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝1.56-1.73(m,2h),1.90-1.99(m,1h),2.02-2.09(m,1h),4.47(dd,1h),3.63(br,1h),3.77-3.82(m,1h),4.04(br,1h),4.29(br,1h),7.21(s,1h),7.50(d,2h),8.13(br,1h),8.17(d,2h),8.95(br,1h),9.43(d,1h),9.73(br,1h)；ms(esi,m/z):367.1[m+h]
+
[0782]
实施例39.
[0783]
1-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-醇
[0784]
使用哌啶-3-醇和制备型hplc的分离方法，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[0785]1h nmr(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝1.56-1.73(m,2h),1.90-1.99(m,1h),2.02-2.09(m,1h),4.47(dd,1h),3.63(br,1h),3.77-3.82(m,1h),4.04(br,1h),4.29(br,1h),7.21(s,1h),7.50(d,2h),8.13(br,1h),8.17(d,2h),8.95(br,1h),9.43(d,1h),9.73(br,1h)；ms(esi,m/z):367.1[m+h]
+
[0786]
实施例40.
[0787]
(1-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲醇
[0788]
使用哌啶-3-基甲醇和制备型hplc的分离方法，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[0789]1h nmr(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝1.35-1.46(m,1h),1.56-1.68(m,1h),1.78-1.95(m,4h),3.02(dd,1h),3.23(dd,1h),3.63(br,1h),3.38-3.46(m,1h),3.47-3.61(m,2h),7.24(s,1h),7.52(d,2h),8.10(dd,1h),8.19(d,2h),8.89(br,1h),9.45(d,1h),9.71(br,1h)；ms(esi,m/z):381.1[m+h]
+
[0790]
实施例41.
[0791]
1-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-4-醇
[0792]
使用哌啶-4-醇和制备型hplc的分离方法，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[0793]1h nmr(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝1.54-1.62(m,2h),1.96-2.03(m,2h),3.46-3.53(m,2h),3.93-3.99(m,2h),4.36(br,2h),7.23(s,1h),7.50(d,2h),8.10(br,1h),8.18(d,2h),8.89(br,1h),9.43(d,1h),9.70(br,1h)；ms(esi,m/z):367.1[m+h]
+
[0794]
实施例42.
[0795]
(1-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)甲醇
[0796]
使用哌啶-4-基甲醇和制备型hplc的分离方法，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[0797]1h nmr(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝1.24-1.34(m,2h),1.82-1.94(m,3h),3.08(t,2h),3.47(d,2h),4.77(br,2h),7.21(s,1h),7.50(d,2h),8.11(br,1h),8.17(d,2h),8.90(br,1h),9.43(d,1h),9.69(br,1h)；ms(esi,m/z):381.1[m+h]
+
[0798]
实施例43.
[0799]
2-(1-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)乙-1-醇
[0800]
使用2-(哌啶-4-基)乙-1-醇和制备型hplc的分离方法，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[0801]1h nmr(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝1.22-1.32(m,2h),1.51-1.56(m,2h),1.81-1.93
(m,3h),3.07(t,2h),3.67(t,2h),4.72(br,2h),7.20(s,1h),7.51(d,2h),8.10(br,1h),8.17(d,2h),8.89(br,1h),9.41(d,1h),9.68(br,1h)；ms(esi,m/z):395.2[m+h]
+
[0802]
实施例44.
[0803]
3-(1-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)丙-1-醇
[0804]
使用3-(哌啶-4-基)丙-1-醇和制备型hplc的分离方法，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[0805]1h nmr(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝1.18-1.29(m,2h),1.34-1.39(m,2h),1.58-1.73(m,3h),1.93(d,2h),3.07(t,2h),3.57(t,2h),4.75(br,2h),7.22(s,1h),7.52(d,2h),8.11(br,1h),8.18(d,2h),8.90(br,1h),9.42(d,1h),9.70(br,1h)；ms(esi,m/z):409.2[m+h]
+
[0806]
实施例45.
[0807]
4-(4-氯苯基)-6-(4-甲氧基哌啶-1-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶
[0808]
使用4-甲氧基哌啶和制备型hplc的分离方法，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[0809]1h nmr(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝1.60-1.68(m,2h),1.98-2.05(m,2h),3.42(s,3h),3.57-3.65(m,3h),4.21(br,2h),7.22(s,1h),7.50(d,2h),8.09(br,1h),8.18(d,2h),8.89(br,1h),9.41(d,1h),9.69(br,1h)；ms(esi,m/z):381.1[m+h]
+
[0810]
实施例46.
[0811]
4-(4-氯苯基)-6-(哌啶-1-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶
[0812]
使用哌啶和制备型hplc的分离方法，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[0813]1h nmr(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝1.71(br,4h),1.78(br,2h),3.90(br,4h),7.21(s,1h),7.53(d,2h),8.03(br,1h),8.19(d,2h),8.88(br,1h),9.33(d,1h),9.69(br,1h)；ms(esi,m/z):351.1[m+h]
+
[0814]
实施例47.
[0815]
4-(4-氯苯基)-6-(2-甲基哌啶-1-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶
[0816]
使用2-甲基哌啶和制备型hplc的分离方法，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[0817]1h nmr(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝1.33(d,3h),1.53-1.63(m,1h),1.70-1.91(m,5h),3.14-3.21(m,1h),4.60(br,1h),5.06(br,1h),7.20(s,1h),7.53(d,2h),8.13(br,1h),8.19(d,2h),8.96(br,1h),9.39(d,1h),9.75(br,1h)；ms(esi,m/z):365.2[m+h]
+
[0818]
实施例48.
[0819]
4-(4-氯苯基)-6-(3-甲基哌啶-1-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶
[0820]
使用3-甲基哌啶和制备型hplc的分离方法，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[0821]1h nmr(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝1.04(d,3h),1.28-1.35(m,1h),1.56-1.76(m,2h),1.83-1.96(m,2h),2.81(dd,1h),3.12(dd,1h),4.59(br,2h),7.23(s,1h),7.53(d,2h),8.11(br,1h),8.19(d,2h),8.91(br,1h),9.42(d,1h),9.70(br,1h),9.75(br,1h)；ms(esi,m/z):365.2[m+h]
+
[0822]
实施例49.
[0823]
4-(4-氯苯基)-6-(2,6-二甲基哌啶-1-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶
[0824]
使用2,6-二甲基哌啶和制备型hplc的分离方法，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[0825]
ms(esi,m/z):379.2[m+h]
+
[0826]
实施例50.
[0827]
4-(4-氯苯基)-6-(3,5-二甲基哌啶-1-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶
[0828]
使用3,5-二甲基哌啶和制备型hplc的分离方法，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[0829]1h nmr(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝0.94(q,1h),1.03(d,6h),1.59-1.73(m,3h),1.91(d,1h),2.51(t,2h),4.68(br,1h),7.21(s,1h),7.51(d,2h),8.11(br,1h),8.18(d,2h),8.94(br,1h),9.39(d,1h),9.73(br,1h)；ms(esi,m/z):379.2[m+h]
+
[0830]
实施例51.
[0831]
4-(4-氯苯基)-6-(3,3-二氟哌啶-1-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶
[0832]
使用3,3-二氟哌啶和制备型hplc的分离方法，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[0833]1h nmr(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝1.87-1.93(m,2h),2.14-2.24(m,2h),3.92(br,2h),4.23(t,2h),7.32(s,1h),7.51(d,2h),8.06(br,1h),8.23(d,2h),8.87(br,1h),9.40(d,1h),9.72(br,1h)；ms(esi,m/z):387.1[m+h]
+
[0834]
实施例52.
[0835]
4-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)-6-(3-(三氟甲基)哌啶-1-基)嘧啶
[0836]
使用3-(三氟甲基)哌啶和制备型hplc的分离方法，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[0837]1h nmr(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝1.59-1.82(m,2h),1.94-1.97(m,1h),2.12-2.15(m,1h),2.44-2.56(m,1h),3.19-3.27(m,2h),4.48(br,1h),4.95(br,1h),7.28(s,1h),7.52(d,2h),8.07(br,1h),8.23(d,2h),8.88(br,1h),9.37(d,1h),9.70(br,1h)；ms(esi,m/z):419.1[m+h]
+
[0838]
实施例53.
[0839]
4-(4-氯苯基)-6-(3-乙基哌啶-1-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶
[0840]
使用3-(三氟甲基)哌啶和制备型hplc的分离方法，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[0841]
ms(esi,m/z):379.2[m+h]
+
[0842]
实施例54.
[0843]
6-(4-氯苯基)-n-(哌啶-4-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-胺
[0844]
向4-氯-6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶(15mg，0.05mmol)的四氢呋喃(2ml)溶液中加入三乙胺(0.06ml，0.43mmol)，然后在室温下加入4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(20mg,0.10mmol)。将密封管中的反应混合物在120℃下加热4小时，并冷却至室温。过滤残余物，真空蒸发。向反应混合物的乙醇(1ml)溶液中加入1m盐酸乙醇溶液(2ml)。将反应混合物在50℃下搅拌过夜，真空蒸发，并用1m乙酸铵甲醇溶液(2ml)淬灭。将残余物过滤并通过制备型
hplc纯化，得到7.6mg标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[0845]1h nmr(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝1.81-1.92(m,2h),2.37(d,2h),3.26(d,2h),3.52(d,2h),4.47(br,1h),7.00(s,1h),7.54(d,2h),8.07(br,1h),8.16(d,2h),8.88(br,1h),9.43(d,1h),9.76(br,1h)；ms(esi,m/z):366.1[m+h]
+
[0846]
实施例55.
[0847]
6-(4-氯苯基)-n-(哌啶-3-基甲基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-胺
[0848]
使用3-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，如实施例54所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[0849]1h nmr(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝1.39-1.48(m,1h),1.70-1.82(m,1h),2.02(t,2h),2.26(br,1h),2.83(t,1h),2.94(t,1h),3.37(d,1h),3.50(d,1h),3.62(br,2h),6.99(s,1h),7.53(d,2h),8.06(br,1h),8.16(d,2h),8.88(br,1h),9.41(d,1h),9.75(br,1h)；ms(esi,m/z):380.2[m+h]
+
[0850]
实施例56.
[0851]
6-(4-氯苯基)-n-(哌啶-4-基甲基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-胺
[0852]
使用4-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，如实施例54所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[0853]1h nmr(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝1.29-1.40(m,1h),1.45-1.55(m,1h),2.01(t,4h),2.91(d,2h),2.98-3.14(m,2h),3.45(d,1h),7.26(s,1h),7.52(d,2h),8.10(br,1h),8.21(d,2h),8.89(br,1h),9.42(d,1h),9.72(br,1h)；ms(esi,m/z):380.2[m+h]
+
[0854]
实施例57.
[0855]
6-(4-氯苯基)-n-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-胺
[0856]
使用1-甲基哌啶-4-胺和制备型hplc的分离方法，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[0857]1h nmr(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝1.83-2.04(m,2h),2.18-2.29(m,2h),2.89(s,3h),3.10-3.24(m,2h),3.42-3.54(m,2h),3.63(br,1h),6.97(s,1h),7.53(d,2h),8.06(br,1h),8.15(d,2h),8.88(br,1h),9.42(d,1h),9.75(br,1h)；ms(esi,m/z):380.2[m+h]
+
[0858]
实施例58.
[0859]
6-(4-氯苯基)-n-(2-(哌啶-4-基)乙基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-胺
[0860]
使用4-(2-氨基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，如实施例54所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[0861]1h nmr(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝1.42-1.52(m,2h),1.70-1.86(m,3h),2.07(d,2h),2.98(t,2h),3.40(d,2h),3.68(br,2h),6.94(s,1h),7.54(d,2h),8.00(br,1h),8.14(d,2h),8.86(br,1h),9.32(d,1h),9.69(br,1h)；ms(esi,m/z):394.2[m+h]
+
[0862]
实施例59.
[0863]
(1-(6-(4-氯苯基)-2-(哌啶-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-2基)甲胺
[0864]
使用(哌啶-2-基甲基)氨基甲酸叔丁酯，如实施例54所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[0865]1h nmr(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝1.63(br,2h),1.76-1.91(m,5h),3.24-3.33(m,2h),3.61(t,2h),4.47(br,1h),5.50(br,1h),7.37(s,1h),7.55(d,2h),8.07(br,1h),8.27
(d,2h),8.89(br,1h),9.47(d,1h),9.81(br,1h)；ms(esi,m/z):380.2[m+h]
+
[0866]
实施例60.
[0867]
(r)-1-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-胺
[0868]
使用(r)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯，如实施例54所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[0869]1h nmr(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝1.72-1.88(m,2h),1.93-1.99(m,1h),2.19-2.26(m,1h),3.40-3.46(m,1h),3.51-3.57(m,1h),3.62-3.67(m,1h),4.18(d,1h),4.71(d,1h),7.33(s,1h),7.51(d,2h),8.05(br,1h),8.25(d,2h),8.89(br,1h),9.42(d,1h),9.80(br,1h)；ms(esi,m/z):366.1[m+h]
+
[0870]
实施例61.
[0871]
(s)-1-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-胺
[0872]
使用(s)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯，如实施例54所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[0873]1h nmr(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝1.72-1.88(m,2h),1.93-1.99(m,1h),2.19-2.26(m,1h),3.40-3.46(m,1h),3.51-3.57(m,1h),3.62-3.67(m,1h),4.18(d,1h),4.71(d,1h),7.33(s,1h),7.51(d,2h),8.05(br,1h),8.25(d,2h),8.89(br,1h),9.42(d,1h),9.80(br,1h)；ms(esi,m/z):366.1[m+h]
+
[0874]
实施例62.
[0875]
(1-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲胺
[0876]
使用(哌啶-3-基甲基)氨基甲酸叔丁酯，如实施例54所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[0877]1h nmr(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝1.44-1.53(m,1h),1.61-1.71(m,1h),1.91-2.07(m,3h),2.92-3.09(m,3h),3.15-3.24(m,1h),4.57(br,1h),4.77(br,1h),7.30(s,1h),7.53(d,2h),8.09(br,1h),8.23(d,2h),8.90(br,1h),9.46(d,1h),9.79(br,1h)；ms(esi,m/z):380.2[m+h]
+
[0878]
实施例63.
[0879]
(s)-(1-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲胺
[0880]
使用(r)-(哌啶-3-基甲基)氨基甲酸叔丁酯，如实施例54所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[0881]1h nmr(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝1.44-1.53(m,1h),1.61-1.71(m,1h),1.91-2.07(m,3h),2.92-3.09(m,3h),3.15-3.24(m,1h),4.57(br,1h),4.77(br,1h),7.30(s,1h),7.53(d,2h),8.09(br,1h),8.23(d,2h),8.90(br,1h),9.46(d,1h),9.79(br,1h)；ms(esi,m/z):380.2[m+h]
+
[0882]
实施例64.
[0883]
1-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-4-胺
[0884]
使用哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯，如实施例54所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[0885]1h nmr(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝1.60-1.71(m,2h),2.18(d,2h),3.18(t,2h),3.47-3.56(m,1h),4.83-4.94(m,2h),7.33(s,1h),7.54(d,2h),7.98(br,1h),8.25(d,2h),
8.84(br,1h),9.32(d,1h),9.73(br,1h)；ms(esi,m/z):366.1[m+h]
+
[0886]
实施例65.
[0887]
(1-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)甲胺
[0888]
使用(哌啶-4-基甲基)氨基甲酸叔丁酯，如实施例54所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)
[0889]1h nmr(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝1.31-1.42(m,2h),1.98(d,2h),2.01-2.10(m,1h),2.91(d,2h),3.13(t,2h),4.81-4.95(m,2h),7.29(s,1h),7.54(d,2h),8.00(br,1h),8.23(d,2h),8.85(br,1h),9.34(d,1h),9.71(br,1h)；ms(esi,m/z):380.2[m+h]
+
[0890]
实施例66.
[0891]
(1r,2s)-2-((6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)环戊-1-醇
[0892]
使用(1r,2s)-2-氨基环戊-1-醇和制备型hplc的分离方法，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[0893]1h nmr(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝1.59-1.74(m,2h),1.79-1.94(m,2h),1.98-2.07(m,1h),2.27-2.35(m,1h),4.16(br,1h),4.43(br,1h),6.96(s,1h),7.53(d,2h),8.02(br,1h),8.14(d,2h),8.86(br,1h),9.38(d,1h),9.72(br,1h)；ms(esi,m/z):367.1[m+h]
+
[0894]
实施例67.
[0895]
(1s,2s)-2-((6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)环戊-1-醇
[0896]
使用(1s,2s)-2-氨基环戊-1-醇和制备型hplc的分离方法，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[0897]1h nmr(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝1.59-1.74(m,2h),1.79-1.94(m,2h),1.98-2.07(m,1h),2.27-2.35(m,1h),4.16(br,1h),4.43(br,1h),6.96(s,1h),7.53(d,2h),8.02(br,1h),8.14(d,2h),8.86(br,1h),9.38(d,1h),9.72(br,1h)；ms(esi,m/z):367.1[m+h]
+
[0898]
实施例68.
[0899]
反式-2-((6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)环戊-1-醇
[0900]
使用反式-2-氨基环戊-1-醇和制备型hplc的分离方法，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[0901]1h nmr(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝1.59-1.74(m,2h),1.79-1.94(m,2h),1.98-2.07(m,1h),2.27-2.35(m,1h),4.16(br,1h),4.43(br,1h),6.96(s,1h),7.53(d,2h),8.02(br,1h),8.14(d,2h),8.86(br,1h),9.38(d,1h),9.72(br,1h)；ms(esi,m/z):367.1[m+h]
+
[0902]
实施例69.
[0903]
(1r,2r)-2-((6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)环己-1-醇
[0904]
使用(1r,2r)-2-氨基环己-1-醇和制备型hplc的分离方法，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[0905]1h nmr(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝1.28-1.51(m,4h),1.76-1.84(m,2h),2.08-2.16(m,2h),3.52-3.57(m,1h),4.16(br,1h),6.95(s,1h),7.52(d,2h),8.03(br,1h),8.12(d,2h),8.86(br,1h),9.32(d,1h),9.66(br,1h)；ms(esi,m/z):381.1[m+h]
+
[0906]
实施例70.
[0907]
顺式-4-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)-2,6-二甲基吗啉
[0908]
使用顺式-2,6-二甲基吗啉和制备型hplc的分离方法，如实施例1所述获得标题化
合物(方案1.一般程序a.)。
[0909]1h nmr(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝1.29(d,6h),2.69(t,2h),3.67-3.74(m,2h),4.56(br,2h),7.23(s,1h),7.51(d,2h),8.05(br,1h),8.22(d,2h),8.88(br,1h),9.38(d,1h),9.72(br,1h)；ms(esi,m/z):381.1[m+h]
+
[0910]
实施例71.
[0911]
4-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)吗啉
[0912]
使用吗啉和制备型hplc的分离方法，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[0913]1h nmr(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝3.81-3.88(m,8h),7.22(s,1h),7.51(d,2h),8.12(br,1h),8.21(d,2h),8.88(br,1h),9.41(d,1h),9.83(br,1h)；ms(esi,m/z):353.1[m+h]
+
[0914]
实施例72.
[0915]
6-(4-氯苯基)-n-(吗啉-2-基甲基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-胺
[0916]
使用2-(氨基甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯和制备型hplc的分离方法，如实施例54所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[0917]1h nmr(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝3.88-4.18(m,9h),7.07(s,1h),7.60(d,2h),8.15(br,1h),8.33(d,2h),8.89(br,1h),9.41(d,1h),9.73(br,1h)；ms(esi,m/z):382.9[m+h]
+
[0918]
实施例73.
[0919]
4-(1-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)吗啉
[0920]
使用4-(吡咯烷-3-基)吗啉和制备型hplc的分离方法，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[0921]1h nmr(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝2.43(br,1h),2.68(br,1h),3.50(br,4h),3.69(br,1h),3.86-4.40(m,8h),7.05(s,1h),7.53(d,2h),8.14(br,1h),8.25(d,2h),8.92(br,1h),9.52(d,1h),9.79(br,1h)；ms(esi,m/z):422.2[m+h]
+
[0922]
实施例74.
[0923]
4-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)硫代吗啉
[0924]
使用硫代吗啉和制备型hplc的分离方法，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[0925]1h nmr(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝2.74-7.76(m,4h),4.24(br,4h),7.25(s,1h),7.52(d,2h),8.12(br,1h),8.22(d,2h),8.91(br,1h),9.45(d,1h),9.73(br,1h)；ms(esi,m/z):422.2[m+h]
+
[0926]
实施例75.
[0927]
6-(4-氯苯基)-n-(3-吗啉丙基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-胺
[0928]
使用3-吗啉丙-1-胺和制备型hplc的分离方法，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[0929]1h nmr(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝2.15-2.22(m,2h),3.15(br,2h),3.32-3.35(m,2h),3.51(br,2h),3.72(br,4h),4.03(br,2h),6.98(s,1h),7.53(d,2h),8.00(br,1h),8.15(d,2h),8.85(br,1h),9.35(d,1h),9.72(br,1h)；ms(esi,m/z):410.2[m+h]
+
[0930]
实施例76.
[0931]
(r)-4-(4-氯苯基)-6-(2-甲基哌嗪-1-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶
[0932]
使用(r)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯和制备型hplc的分离方法，如实施例54所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[0933]1h nmr(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝2.15-2.22(m,2h),3.15(br,2h),3.32-3.35(m,2h),3.51(br,2h),3.72(br,4h),4.03(br,2h),6.98(s,1h),7.53(d,2h),8.00(br,1h),8.15(d,2h),8.85(br,1h),9.35(d,1h),9.72(br,1h)；ms(esi,m/z):366.1[m+h]
+
[0934]
实施例77.
[0935]
(r)-(4-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)(苯基)甲酮
[0936]
使用(r)-(3-甲基哌嗪-1-基)(苯基)甲酮和制备型hplc的分离方法，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[0937]
ms(esi,m/z):470.2[m+h]
+
[0938]
实施例78.
[0939]
(r)-4-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)哌嗪-2-甲酸甲酯
[0940]
使用1-(叔丁基)2-甲基(r)-哌嗪-1,2-二甲酸酯和制备型hplc的分离方法，如实施例54所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[0941]1h nmr(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝1.60(br,1h),2.03(br,1h),3.64(s,3h),3.77(br,1h),4.01(br,1h),4.46(br,1h),4.55(br,1h),5.35(br,1h),7.43(s,1h),7.56(d,2h),7.74(br,1h),8.29(d,2h),8.74(br,1h),9.06(d,1h),9.67(br,1h)；ms(esi,m/z):410.1[m+h]
+
[0942]
实施例79.
[0943]
(r)-(4-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)甲醇
[0944]
使用(r)-2-(羟甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯和制备型hplc的分离方法，如实施例54所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[0945]1h nmr(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝3.27-3.35(m,2h),3.42-3.58(m,4h),3.80-3.85(m,2h),3.94-3.98(m,2h),4.82-4.85(m,1h),7.44(s,1h),7.56(d,2h),8.03(br,1h),8.30(d,2h),8.87(br,1h),9.40(d,1h),9.77(br,1h)；ms(esi,m/z):410.1[m+h]
+
[0946]
实施例80.
[0947]
4-(4-氯苯基)-6-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶
[0948]
使用1-(2,3-二氯苯基)哌嗪和制备型hplc的分离方法，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[0949]1h nmr(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝3.21(br,4h),4.10(br,4h),7.13-7.17(m,1h),7.28(d,2h),7.34(s,1h),7.55(d,2h),8.12(br,1h),8.26(d,2h),8.91(br,1h),9.50(d,1h),9.77(br,1h)；ms(esi,m/z):496.1[m+h]
+
[0950]
实施例81.
[0951]
4-(4-氯苯基)-6-(4-(2,5-二甲氧基苄基)哌嗪-1-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶
[0952]
使用1-(2,5-二甲氧基苄基)哌嗪和制备型hplc的分离方法，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[0953]1h nmr(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝3.54(br,8h),3.80(s,3h),3.90(s,3h),4.43(s,2h),7.09(s,3h),7.42(s,1h),7.55(d,2h),8.14(br,1h),8.28(d,2h),8.92(br,1h),9.54
(d,1h),9.81(br,1h)；ms(esi,m/z):502.2[m+h]
+
[0954]
实施例82.
[0955]
2-(4-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙-1-醇
[0956]
使用2-(哌嗪-1-基)乙-1-醇和制备型hplc的分离方法，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[0957]1h nmr(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝3.38(t,2h),3.52(br,8h),3.96(t,2h),7.42(s,1h),7.55(d,2h),8.00(br,1h),8.28(d,2h),8.86(br,1h),9.37(d,1h),9.76(br,1h)；ms(esi,m/z):396.2[m+h]
+
[0958]
实施例83.
[0959]
4-(4-氯苯基)-6-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶
[0960]
使用1-(2-甲氧基苯基)哌嗪和制备型hplc的分离方法，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[0961]1h nmr(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝3.50(br,4h),3.98(s,3h),4.22(br,4h),7.04(dd,1h),7.15(d,1h),7.26-7.32(m,2h),7.37(s,1h),7.53(d,2h),8.12(br,1h),8.26(d,2h),8.91(br,1h),9.50(d,1h),9.77(br,1h)；ms(esi,m/z):458.2[m+h]
+
[0962]
实施例84.
[0963]
4-(4-氯苯基)-6-(4-(2-乙氧基苯基)哌嗪-1-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶
[0964]
使用1-(2-乙氧基苯基)哌嗪和制备型hplc的分离方法，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[0965]1h nmr(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝1.48(t,3h),3.47(br,4h),4.17-4.22(m,6h),7.01(dd,1h),7.10(d,1h),7.19-7.25(m,2h),7.38(s,1h),7.55(d,2h),8.11(br,1h),8.26(d,2h),8.90(br,1h),9.49(d,1h),9.78(br,1h)；ms(esi,m/z):472.2[m+h]
+
[0966]
实施例85.
[0967]
4-(4-氯苯基)-6-(4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶
[0968]
使用1-(2-氟苯基)哌嗪和制备型hplc的分离方法，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[0969]1h nmr(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝3.22(br,4h),4.07(br,4h),6.99-7.13(m,4h),7.31(s,1h),7.52(d,2h),8.12(br,1h),8.23(d,2h),8.90(br,1h),9.46(d,1h),9.75(br,1h)；ms(esi,m/z):446.2[m+h]
+
[0970]
实施例86.
[0971]
(4-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)(呋喃-2-基)甲酮
[0972]
使用呋喃-2-基(哌嗪-1-基)甲酮和制备型hplc的分离方法，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[0973]1h nmr(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝4.02(br,8h),6.64(dd,1h),7.14(d,1h),7.29(s,1h),7.53(d,2h),7.74(d,1h),8.06(dd,1h),8.25(d,2h),8.87(br,1h),9.43(d,1h),9.74(br,1h)；ms(esi,m/z):446.1[m+h]
+
[0974]
实施例87.
[0975]
4-(4-氯苯基)-6-(4-苯乙基哌嗪-1-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶
[0976]
使用1-苯乙基哌嗪和制备型hplc的分离方法，如实施例1所述获得标题化合物(方
案1.一般程序a.)。
[0977]1h nmr(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝3.14-3.18(m,2h),3.45-3.50(m,2h),3.61(br,8h),7.26-7.38(m,5h),7.44(s,1h),7.54(d,2h),8.16(br,1h),8.28(d,2h),8.94(br,1h),9.54(d,1h),9.81(br,1h)；ms(esi,m/z):456.2[m+h]
+
[0978]
实施例88.
[0979]
6-(4-氯苯基)-n-(2-(哌嗪-1-基)乙基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-胺
[0980]
使用4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯和制备型hplc的分离方法，如实施例54所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[0981]1h nmr(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝2.70(t,2h),2.75(br,4h),3.08(t,2h),4.18(br,4h),7.37(s,1h),7.52(d,2h),8.11(br,1h),8.25(d,2h),8.91(br,1h),9.48(d,1h),9.78(br,1h)；ms(esi,m/z):395.2[m+h]
+
[0982]
实施例89.
[0983]
4-(4-氯苯基)-6-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶
[0984]
使用1-(吡啶-2-基)哌嗪和制备型hplc的分离方法，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[0985]1h nmr(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝3.98(br,4h),4.20(br,4h),7.06(t,1h),7.30(s,1h),7.44(d,1h),7.54(d,2h),8.04(d,1h),8.08-8.16(m,2h),8.27(d,2h),8.93(br,1h),9.53(d,1h),9.80(br,1h)；ms(esi,m/z):429.2[m+h]
+
[0986]
实施例90.
[0987]
4-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)-6-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶
[0988]
使用1-(吡啶-2-基)哌嗪和制备型hplc的分离方法，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[0989]1h nmr(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝4.04(br,8h),6.72(t,1h),7.36(s,1h),7.55(d,2h),8.04(d,1h),8.19(br,1h),8.28(d,2h),8.43(d,2h),8.93(br,1h),9.59(d,1h),9.81(br,1h)；ms(esi,m/z):429.2[m+h]
+
[0990]
实施例91.
[0991]
4-(2-(4-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙基)吗啉
[0992]
使用4-(2-(哌嗪-1-基)乙基)吗啉和制备型hplc的分离方法，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[0993]1h nmr(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝4.04(br,8h),6.72(t,1h),7.36(s,1h),7.55(d,2h),8.04(d,1h),8.19(br,1h),8.28(d,2h),8.43(d,2h),8.93(br,1h),9.59(d,1h),9.81(br,1h)；ms(esi,m/z):429.2[m+h]
+
[0994]
实施例92.
[0995]
4-(4-氯苯基)-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶
[0996]
使用1-甲基-4-(哌啶-4-基)哌嗪和制备型hplc的分离方法，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[0997]1h nmr(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝1.69-1.79(m,2h),2.53(d,2h),2.93(s,3h),3.14(t,2h),3.44(br,4h),3.52(br,4h),3.63(br,2h),4.29(br,1h),7.34(s,1h),7.54(d,2h),8.14(br,1h),8.24(d,2h),8.92(br,1h),9.51(d,1h),9.76(br,1h)；ms(esi,m/z):449.2[m
+h]
+
[0998]
实施例93.
[0999]
反式-4-(4-氯苯基)-6-(4-肉桂基哌嗪-1-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶
[1000]
使用反式-1-肉桂基哌嗪和制备型hplc的分离方法，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[1001]1h nmr(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝3.58(br,8h),4.04(d,2h),6.35-6.43(m,1h),6.96(d,1h),7.32-7.40(m,3h),7.44(s,1h),7.50-7.55(m,4h),8.16(br,1h),8.28(d,2h),8.93(br,1h),9.56(d,1h),9.82(br,1h)；ms(esi,m/z):468.2[m+h]
+
[1002]
实施例94.
[1003]
4-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)哌嗪-2-酮
[1004]
使用哌嗪-2-酮和制备型hplc的分离方法，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[1005]1h nmr(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝3.53(t,2h),4.10(br,2h),4.46(s,2h),7.29(s,1h),7.54(d,2h),8.11(br,1h),8.28(d,2h),8.89(br,1h),9.49(d,1h),9.77(br,1h)；ms(esi,m/z):366.1[m+h]
+
[1006]
实施例95.
[1007]
4-(4-氯苯基)-6-(4-苯基哌嗪-1-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶
[1008]
使用1-苯基哌嗪和制备型hplc的分离方法，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[1009]1h nmr(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝3.43(t,4h),4.13(br,4h),7.02(t,1h),7.14(d,2h),7.34(t,3h),7.53(d,2h),8.14-8.17(m,1h),8.25(d,2h),8.92(br,1h),9.54(d,1h),9.77(br,1h)；ms(esi,m/z):428.2[m+h]
+
[1010]
实施例96.
[1011]
4-(4-氯苯基)-6-(4-丙基哌嗪-1-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶
[1012]
使用1-丙基哌嗪和制备型hplc的分离方法，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[1013]1h nmr(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝1.06(t,3h),1.80-1.90(m,2h),3.17-3.21(m,2h),3.54(br,8h),7.43(s,1h),7.55(d,2h),8.03(t,1h),8.28(d,2h),8.87(br,1h),9.41(d,1h),9.77(br,1h)；ms(esi,m/z):394.2[m+h]
+
[1014]
实施例97.
[1015]
4-(4-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基甲基)哌嗪-1-基)-6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶
[1016]
使用1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基甲基)哌嗪和制备型hplc的分离方法，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[1017]1h nmr(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝3.44(br,8h),4.34(s,2h),6.04(s,2h),6.94(d,1h),7.03(d,1h),7.05(s,1h),7.42(s,1h),7.54(d,2h),8.11-8.14(m,1h),8.28(d,2h),8.92(br,1h),9.51(d,1h),9.80(br,1h)；ms(esi,m/z):486.2[m+h]
+
[1018]
实施例98.
[1019]
(s)-(4-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)甲醇
[1020]
使用4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，如实施例54所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[1021]1h nmr(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝3.55(br,1h),3.45-3.59(m,4h),3.62-3.67(m,1h),3.72-3.77(m,1h),3.82-3.87(m,1h),3.95-4.00(m,1h),7.50(s,1h),7.56(d,2h),8.25-8.28(m,1h),8.33(d,2h),8.99(d,1h),9.69(d,1h),9.88(s,1h)；ms(esi,m/z):382.1[m+h]
+
[1022]
实施例99.
[1023]
4-(4-氯苯基)-6-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶
[1024]
使用1-(4-氟苯基)哌嗪和制备型hplc的分离方法，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[1025]1h nmr(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝4.09(br,8h),7.02-7.07(m,2h),7.10-7.13(m,2h),7.32(s,1h),7.52(d,2h),8.14-8.17(m,1h),8.23(d,2h),8.92(d,1h),9.53(d,1h),9.76(s,1h)；ms(esi,m/z):446.2[m+h]
+
[1026]
实施例100.
[1027]
6-(4-氯苯基)-n-(1,2,2,6,6-五甲基哌啶-4-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-胺
[1028]
使用1,2,2,6,6-五甲基哌啶-4-胺和制备型hplc的分离方法，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[1029]1h nmr(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝1.55(s,6h),1.68(s,6h),1.86(t,1h),2.43(d,4h),2.92(s,3h),7.00(s,1h),7.54(d,2h),8.06-8.09(m,1h),8.16(d,2h),8.89(d,1h),9.41(d,1h),9.73(s,1h)；ms(esi,m/z):436.2[m+h]
+
[1030]
实施例101.
[1031]
6-(4-氯苯基)-n-(哌啶-3-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-胺
[1032]
使用3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯和制备型hplc的分离方法，如实施例54所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[1033]1h nmr(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝1.74-1.83(m,1h),1.92-2.03(m,1h),2.12-2.23(m,2h),2.96-3.11(m,2h),3.40(d,1h),3.71(d,1h),4.55(br,1h),7.03(s,1h),7.53(d,2h),8.10(br,1h),8.16(d,2h),8.91(br,1h),9.49(d,1h),9.83(br,1h)；ms(esi,m/z):366.1[m+h]
+
[1034]
实施例102.
[1035]
4-(4-氯苯基)-6-(哌嗪-1-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶
[1036]
使用哌嗪-1-甲酸叔丁酯和制备型hplc的分离方法，如实施例54所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[1037]1h nmr(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝3.41(br,4h),4.19(br,4h),7.41(s,1h),7.55(d,2h),8.04(t,1h),8.28(d,2h),8.87(d,1h),9.41(d,1h),9.77(s,1h)；ms(esi,m/z):352.1[m+h]
+
[1038]
实施例103.
[1039]
反式-4-(4-氯苯基)-6-(2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶
[1040]
使用反式-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯和制备型hplc的分离方法，如实施例54所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[1041]1h nmr(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝1.47(d,3h),1.48(d,3h),3.62-3.73(m,3h),3.91(br,1h),4.67(d,1h),5.17(br,1h),7.35(s,1h),7.56(d,2h),8.02-8.05(m,1h),8.28(d,2h),8.87(d,1h),9.41(d,1h),9.76(s,1h)；ms(esi,m/z):380.2[m+h]
+
[1042]
实施例104.
[1043]
顺式-4-(4-氯苯基)-6-(3,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶
[1044]
使用顺式-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯和制备型hplc的分离方法，如实施例54所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[1045]1h nmr(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝1.48(d,6h),3.03-3.09(m,2h),3.46-3.51(m,2h),5.04(br,2h),7.47(s,1h),7.55(d,2h),8.08-8.12(m,1h),8.30(d,2h),8.91(d,1h),9.50(d,1h),9.81(s,1h)；ms(esi,m/z):380.2[m+h]
+
[1046]
实施例105.
[1047]
4-(4-氯苯基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶
[1048]
使用1-甲基哌嗪和制备型hplc的分离方法，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[1049]1h nmr(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝3.00(s,3h),3.49(br,4h),3.55(br,4h),7.43(s,1h),7.56(d,2h),7.97-8.00(m,1h),8.29(d,2h),8.86(d,1h),9.36(d,1h),9.76(s,1h)；ms(esi,m/z):366.1[m+h]
+
[1050]
实施例106.
[1051]
4-(4-氯苯基)-6-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶
[1052]
使用1-乙基哌嗪和制备型hplc的分离方法，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[1053]1h nmr(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝1.43(t,3h),3.27(q,2h),3.54(br,4h),3.56(br,4h),7.43(s,1h),7.56(d,2h),7.97-8.01(m,1h),8.29(d,2h),8.86(d,1h),9.36(d,1h),9.76(s,1h)；ms(esi,m/z):380.2[m+h]
+
[1054]
实施例107.
[1055]
4-(4-氯苯基)-6-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶
[1056]
使用1-(甲基磺酰基)哌嗪和制备型hplc的分离方法，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[1057]1h nmr(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝2.90(s,3h),3.40(br,4h),4.06(br,4h),7.35(s,1h),7.55(d,2h),8.02(br,1h),8.27(d,2h),8.85(br,1h),9.38(d,1h),9.76(br,1h)；ms(esi,m/z):430.1[m+h]
+
[1058]
实施例108.
[1059]
1-(4-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙-1-酮
[1060]
使用1-(哌嗪-1-基)乙-1-酮和制备型hplc的分离方法，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[1061]1h nmr(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝2.19(s,3h),3.73-3.78(m,4h),3.93(br,2h),3.99(br,2h),7.28(s,1h),7.54(d,2h),7.96-7.99(m,1h),8.25(d,2h),8.83(d,1h),9.34(d,1h),9.71(s,1h)；ms(esi,m/z):394.1[m+h]
+
[1062]
实施例109.
[1063]
4-(4-氯苯基)-6-(3-乙基哌嗪-1-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶
[1064]
使用2-乙基哌嗪-1-甲酸叔丁酯和制备型hplc的分离方法，如实施例54所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[1065]1h nmr(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝1.19(t,3h),1.73-1.90(m,3h),3.25-3.35(m,4h),3.49-3.59(m,2h),7.45(s,1h),7.56(d,2h),8.07-8.10(m,1h),8.30(d,2h),8.90(d,1h),9.46(d,1h),9.78(s,1h)；ms(esi,m/z):380.2[m+h]
+
[1066]
实施例110.
[1067]
4-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸乙酯
[1068]
使用哌嗪-1-甲酸乙酯和制备型hplc的分离方法，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[1069]1h nmr(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝1.31(t,3h),3.66(br,4h),3.94(br,4h),4.19(q,2h),7.29(s,1h),7.53(d,2h),8.02-8.06(m,1h),8.24(d,2h),8.86(d,1h),9.41(d,1h),9.73(s,1h)；ms(esi,m/z):424.2[m+h]
+
[1070]
实施例111.
[1071]
4-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)吡嗪-2-甲酸
[1072]
使用1-(叔丁氧基羰基)哌嗪-2-甲酸和制备型hplc的分离方法，如实施例54所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[1073]
ms(esi,m/z):396.1[m+h]
+
[1074]
实施例112.
[1075]
1-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)哌嗪-2-甲酸甲酯
[1076]
使用1-(叔丁基)3-甲基哌嗪-1,3-二甲酸酯和制备型hplc的分离方法，如实施例54所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[1077]1h nmr(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝1.49(s,3h),3.47-3.57(m,3h),3.63(br,1h),3.83(br,1h),4.07(br,1h),4.10(br,1h),7.43(s,1h),7.55(d,2h),7.80-7.84(m,1h),8.28(d,2h),8.77(d,1h),9.16(d,1h),9.68(s,1h)；ms(esi,m/z):410.1[m+h]
+
[1078]
实施例113.
[1079]
(s)-4-(4-氯苯基)-6-(4-苯基哌嗪-1-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶
[1080]
使用(s)-3-苯基哌嗪-1-甲酸叔丁酯和制备型hplc的分离方法，如实施例54所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[1081]1h nmr(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝3.47-3.55(m,2h),3.58-3.71(m,2h),4.55-4.60(m,2h),5.09-5.12(m,1h),7.47(s,1h),7.53-7.63(m,7h),7.79-7.82(m,1h),8.29(d,2h),8.76(d,1h),9.15(d,1h),9.67(s,1h)；ms(esi,m/z):428.2[m+h]
+
[1082]
实施例114.
[1083]
4-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)-6-(4-(邻甲苯基)哌嗪-1-基)嘧啶
[1084]
使用1-(邻甲苯基)哌嗪和制备型hplc的分离方法，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[1085]1h nmr(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝2.40(s,3h),3.06(t,4h),4.07(br,4h),7.01(t,1h),7.08(d,1h),7.31(s,1h),7.53(d,2h),7.59(d,1h),8.11-8.14(m,1h),8.24(d,2h),8.42(t,1h),8.91(d,1h),9.50(d,1h),9.75(s,1h)；ms(esi,m/z):442.2[m+h]
+
[1086]
实施例115.
[1087]
4-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)-6-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)嘧啶
[1088]
使用1-(对甲苯基)哌嗪和制备型hplc的分离方法，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[1089]1h nmr(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝2.31(s,3h),3.44(t,4h),4.17(br,4h),7.14(d,2h),7.20(d,2h),7.37(s,1h),7.54(d,2h),8.11-8.14(m,1h),8.26(d,2h),8.91(d,1h),9.52(d,1h),9.78(s,1h)；ms(esi,m/z):442.2[m+h]
+
[1090]
实施例116.
[1091]
4-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)-6-(4-(间甲苯基)哌嗪-1-基)嘧啶
[1092]
使用1-(间甲苯基)哌嗪和制备型hplc的分离方法，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[1093]1h nmr(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝2.34(s,3h),3.43(t,4h),4.13(br,4h),6.87(d,1h),6.98(d,1h),7.01(s,1h),7.22(t,1h),7.35(s,1h),7.54(d,2h),8.12-8.15(m,1h),8.26(d,2h),8.91(d,1h),9.52(d,1h),9.77(s,1h)；ms(esi,m/z):442.2[m+h]
+
[1094]
实施例117.
[1095]
4-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)-6-(4-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)嘧啶
[1096]
使用1-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪和制备型hplc的分离方法，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[1097]1h nmr(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝3.42(t,4h),4.08(br,4h),7.13(d,1h),7.25(s,1h),7.26(d,1h),7.31(s,1h),7.44(t,1h),7.53(d,2h),8.10-8.14(m,1h),8.24(d,2h),8.90(d,1h),9.50(d,1h),9.75(s,1h)；ms(esi,m/z):496.1[m+h]
+
[1098]
实施例118.
[1099]
4-(4-氯苯基)-6-(4-(2,3-二甲基苯基)哌嗪-1-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶
[1100]
使用1-(2,3-二甲基苯基)哌嗪和制备型hplc的分离方法，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[1101]1h nmr(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝2.29(s,3h),2.33(s,3h),3.03(br,4h),4.08(br,4h),6.94(t,2h),7.06(t,1h),7.32(s,1h),7.54(d,2h),8.10-8.13(m,1h),8.25(d,2h),8.90(d,1h),9.49(d,1h),9.75(s,1h)；ms(esi,m/z):456.2[m+h]
+
[1102]
实施例119.
[1103]
4-(4-氯苯基)-6-(4-(3,4-二氯苯基)哌嗪-1-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶
[1104]
使用1-(3,4-二氯苯基)哌嗪和制备型hplc的分离方法，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[1105]1h nmr(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝3.39(t,4h),4.09(br,4h),6.96(d,1h),6.99(d,1h),7.35(d,2h),7.55(d,2h),8.10-8.14(m,1h),8.27(d,2h),8.90(d,1h),9.51(d,1h),9.77(s,1h)；ms(esi,m/z):496.1[m+h]
+
[1106]
实施例120.
[1107]
4-(4-氯苯基)-6-(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶
[1108]
使用1-(4-甲氧基苯基)哌嗪和制备型hplc的分离方法，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[1109]1h nmr(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝3.57(t,4h),3.83(s,3h),4.27(br,4h),7.04(d,2h),7.39(d,2h),7.44(s,1h),7.57(d,2h),8.13-8.16(m,1h),8.30(d,2h),8.93(d,1h),9.54(d,1h),9.81(s,1h)；ms(esi,m/z):458.2[m+h]
+
[1110]
实施例121.
[1111]
4-(4-氯苯基)-6-(4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶
[1112]
使用1-(4-硝基苯基)哌嗪和制备型hplc的分离方法，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[1113]1h nmr(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝3.73(t,4h),4.13(br,4h),7.05(d,2h),7.32(s,1h),7.56(d,2h),8.03-8.07(m,1h),8.17(d,2h),8.28(d,2h),8.87(d,1h),9.42(d,1h),9.76(s,1h)；ms(esi,m/z):473.1[m+h]
+
[1114]
实施例122.
[1115]
4-(4-氯苯基)-6-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)吡咯烷-1-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶
[1116]
使用1-甲基-4-(吡咯烷-3-基)哌嗪和制备型hplc的分离方法，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[1117]1h nmr(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝2.02(br,2h),2.41(br,2h),2.93(s,3h),2.97(br,2h),3.28(br,2h),3.38(br,4h),3.62(br,2h),4.16(br,1h),6.99(s,1h),7.54(d,2h),8.10-8.13(m,1h),8.23(d,2h),8.91(d,1h),9.49(d,1h),9.77(s,1h)；ms(esi,m/z):435.2[m+h]
+
[1118]
实施例123.
[1119]
4-(4-二苯甲基哌嗪-1-基)-6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶
[1120]
使用1-二苯甲基哌嗪和制备型hplc的分离方法，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[1121]1h nmr(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝3.35(br,4h),4.22(br,4h),5.41(s,1h),7.31(t,2h),7.37(s,1h),7.43-7.55(m,8h),7.69(d,2h),8.00-8.04(m,1h),8.26(d,2h),8.86(d,1h),9.40(d,1h),9.74(s,1h)；ms(esi,m/z):518.2[m+h]
+
[1122]
实施例124.
[1123]
4-(4-氯苯基)-6-(4-((4-氯苯基)(苯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶
[1124]
使用1-(4-氯苯基)(苯基)甲基)哌嗪和制备型hplc的分离方法，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[1125]1h nmr(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝3.29(br,4h),4.21(br,4h),5.36(s,1h),7.30-7.34(m,1h),7.36(s,1h),7.42-7.54(m,7h),7.67-7.71(m,3h),8.07-8.11(m,1h),8.25(d,2h),8.90(br,1h),9.47(d,1h),9.76(s,1h)；ms(esi,m/z):552.2[m+h]
+
[1126]
实施例125.
[1127]
1'-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)螺[茚-1,4'-哌啶]
[1128]
使用螺[茚-1,4'-哌啶]和制备型hplc的分离方法，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[1129]1h nmr(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝2.17-2.24(m,4h),3.53-3.59(m,4h),6.89(d,1h),7.12(d,1h),7.17(t,1h),7.23(t,1h),7.35(d,2h),7.37(s,1h),7.55(d,2h),8.09-8.13(m,1h),8.25(d,2h),8.90(d,1h),9.49(d,1h),9.76(s,1h)；ms(esi,m/z):451.2[m+h]
+
[1130]
实施例126.
[1131]
6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)-n-(吡咯烷-3-基)嘧啶-4-胺
[1132]
使用3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和制备型hplc的分离方法，如实施例54所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[1133]1h nmr(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝2.16(br,1h),2.50(br,1h),3.18-3.23(m,1h),3.38-3.46(m,1h),3.52-3.59(m,1h),3.70-3.75(m,1h),4.04-4.11(m,1h),7.00(s,1h),7.53(d,2h),7.70-7.74(m,1h),8.16(d,2h),8.72(d,1h),9.06(d,1h),9.63(s,1h)；ms(esi,m/z):352.1[m+h]
+
[1134]
实施例127.
[1135]
(r)-6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)-n-(吡咯烷-3-基)嘧啶-4-胺
[1136]
使用(r)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和制备型hplc的分离方法，如实施例54所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[1137]1h nmr(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝2.11-2.24(m,1h),2.46-2.56(m,1h),3.37-3.46(m,1h),3.48-3.61(m,2h),3.71-3.81(m,1h),4.05-4.12(m,1h),7.06(s,1h),7.53(d,2h),8.02-8.06(m,1h),8.18(d,2h),8.88(d,1h),9.41(d,1h),9.75(s,1h)；ms(esi,m/z):352.1[m+h]
+
[1138]
实施例128.
[1139]
(r)-6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)-n-(吡咯烷-3-基甲基)嘧啶-4-胺
[1140]
用(s)-3-(氨基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和制备型hplc的分离方法，如实施例54所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[1141]1h nmr(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝1.85-1.94(m,1h),2.22-2.32(m,1h),2.79-2.87(m,1h),3.00-3.15(m,2h),3.40-3.46(m,1h),3.47-3.57(m,1h),3.73(br,2h),7.00(s,1h),7.53(d,2h),8.05-8.08(m,1h),8.16(d,2h),8.88(d,1h),9.43(d,1h),9.75(s,1h)；ms(esi,m/z):366.1[m+h]
+
[1142]
实施例129.
[1143]
6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)-n-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)嘧啶-4-胺
[1144]
使用2-(吡咯烷-1-基)乙-1-胺和制备型hplc的分离方法，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[1145]1h nmr(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝3.19(br,4h),3.40(d,2h),3.53(d,2h),3.76(br,4h),7.06(s,1h),7.54(d,2h),8.02-8.05(m,1h),8.18(d,2h),8.88(d,1h),9.41(d,1h),9.76(s,1h)；ms(esi,m/z):380.2[m+h]
+
[1146]
实施例130.
[1147]
6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)-n-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)嘧啶-4-胺
[1148]
使用3-(吡咯烷-1-基)丙-1-胺和制备型hplc的分离方法，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[1149]1h nmr(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝2.00-2.18(br,6h),3.03-3.13(br,6h),3.69(br,2h),6.98(s,1h),7.52(d,2h),7.95-7.98(m,1h),8.15(d,2h),8.84(d,1h),9.31(d,1h),9.71(s,1h)；ms(esi,m/z):394.2[m+h]
+
[1150]
实施例131.
[1151]
6-(4-氯苯基)-n-(2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-胺
[1152]
使用2-(甲基吡咯烷-2-基)乙-1-胺和制备型hplc的分离方法，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[1153]1h nmr(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝1.89-2.00(m,2h),2.02-2.18(m,2h),2.35-2.43(m,1h),2.93(s,3h),3.03-3.07(m,2h),3.11-3.20(m,1h),3.34-3.44(m,1h),3.72(br,2h),6.96(s,1h),7.52(d,2h),7.87-7.90(m,1h),8.15(d,2h),8.80(d,1h),9.21(d,1h),9.67(s,1h)；ms(esi,m/z):394.2[m+h]
+
[1154]
实施例132.
[1155]
n-(1-苄基吡咯烷-3-基)-6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-胺
[1156]
使用1-苄基吡咯烷-3-胺和制备型hplc的分离方法，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[1157]1h nmr(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝2.21(br,1h),2.62(br,1h),3.39-4.17(br,5h),4.48(s,2h),7.03(s,1h),7.47-7.49(m,3h),7.52-7.56(m,4h),8.10-8.14(m,1h),8.16(d,2h),8.87(d,1h),9.36(d,1h),9.73(s,1h)；ms(esi,m/z):442.2[m+h]
+
[1158]
实施例133.
[1159]
(3r,4s)-4-((6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)吡咯烷-3-醇
[1160]
使用(3s,4r)-3-氨基-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和制备型hplc的分离方法，如实施例54所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[1161]1h nmr(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝1.06(br,2h),2.18(br,1h),3.80(br,1h),4.17(br,2h),7.09(s,1h),7.53(d,2h),7.65-7.70(m,1h),8.17(d,2h),8.69(d,1h),9.01(d,1h),9.62(s,1h)；ms(esi,m/z):368.1[m+h]
+
[1162]
实施例134.
[1163]
(3s,4r)-4-((6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)吡咯烷-3-醇
[1164]
使用(3r,4s)-3-氨基-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和制备型hplc的分离方法，如实施例54所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[1165]1h nmr(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝1.06(br,2h),2.18(br,1h),3.80(br,1h),4.17(br,2h),7.09(s,1h),7.53(d,2h),7.65-7.70(m,1h),8.17(d,2h),8.69(d,1h),9.01(d,1h),9.62(s,1h)；ms(esi,m/z):368.1[m+h]
+
[1166]
实施例135.
[1167]
4-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)-6-(吡咯烷-1-基)嘧啶
[1168]
使用吡咯烷和制备型hplc的分离方法，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[1169]1h nmr(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝2.09(br,4h),3.59(br,2h),3.82(br,2h),6.95(s,1h),7.54(d,2h),8.05-8.08(m,1h),8.20(d,2h),8.88(d,1h),9.40(d,1h),9.69(s,1h)；ms(esi,m/z):337.1[m+h]
+
[1170]
实施例136.
[1171]
4-(4-氯苯基)-6-(2-甲基吡咯烷-1-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶
[1172]
使用2-甲基吡咯烷和制备型hplc的分离方法，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[1173]1h nmr(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝1.36(br,3h),1.87(br,1h),2.20(br,3h),3.70(br,2h),4.63(br,1h),6.91(s,1h),7.53(d,2h),8.04-8.07(m,1h),8.18(d,2h),8.88(d,1h),9.37(d,1h),9.67(s,1h)；ms(esi,m/z):351.1[m+h]
+
[1174]
实施例137.
[1175]
(s)-1-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇
[1176]
使用(s)-吡咯烷-3-醇和制备型hplc的分离方法，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[1177]1h nmr(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝2.17(br,2h),3.70(br,2h),3.86(br,2h),4.59(br,1h),6.95(s,1h),7.52(d,2h),8.07-8.11(m,1h),8.19(d,2h),8.89(d,1h),9.43(d,1h),9.69(s,1h)；ms(esi,m/z):353.1[m+h]
+
[1178]
实施例138.
[1179]
(1-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)甲醇
[1180]
使用吡咯烷-3-基甲醇和制备型hplc的分离方法，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[1181]1h nmr(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝1.92(br,1h),2.21(br,1h),2.60(br,1h),3.52-3.59(m,2h),3.60-3.71(m,3h),3.97(br,1h),6.91(s,1h),7.52(d,2h),8.04-8.08(m,1h),8.18(d,2h),8.88(d,1h),9.39(d,1h),9.68(s,1h)；ms(esi,m/z):367.1[m+h]
+
[1182]
实施例139.
[1183]
(r)-4-(4-氯苯基)-6-(3-氟吡咯烷-1-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶
[1184]
使用(r)-3-氟吡咯烷和制备型hplc的分离方法，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[1185]1h nmr(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝2.25(br,1h),2.45(br,1h),3.71(br,1h),3.79(br,2h),3.88(br,1h),4.17(br,1h),7.00(s,1h),7.53(d,2h),8.07-8.10(m,1h),8.23(d,2h),8.88(d,1h),9.46(d,1h),9.72(s,1h)；ms(esi,m/z):355.1[m+h]
+
[1186]
实施例140.
[1187]
1-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-胺
[1188]
使用吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯和制备型hplc的分离方法，如实施例54所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[1189]1h nmr(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝2.31(br,1h),2.57(br,1h),3.87(br,2h),4.06(br,2h),4.14(br,1h),7.04(s,1h),7.54(d,2h),8.06-8.09(m,1h),8.25(d,2h),8.89(d,1h),9.45(d,1h),9.75(s,1h)；ms(esi,m/z):352.1[m+h]
+
[1190]
实施例141.
[1191]
1-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)-n-甲基吡咯烷-3-胺
[1192]
使用甲基(吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯和制备型hplc的分离方法，如实施例54所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[1193]1h nmr(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝2.38(br,1h),2.59(br,1h),2.85(s,3h),3.80(br,1h),3.89(br,1h),4.05(br,3h),7.04(s,1h),7.53(d,2h),8.08-8.12(m,1h),8.25(d,2h),8.90(d,1h),9.47(d,1h),9.76(s,1h)；ms(esi,m/z):366.1[m+h]
+
[1194]
实施例142.
[1195]
(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)脯氨酸甲酯
[1196]
使用脯氨酸甲酯和制备型hplc的分离方法，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[1197]1h nmr(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝2.13-2.29(m,3h),2.39-2.49(m,1h),3.63-3.80(m,5h),4.76-4.79(m,1h),7.06(s,1h),7.52(d,2h),8.05-8.08(m,1h),8.23(d,2h),8.88(d,1h),9.32(d,1h),9.59(s,1h)；ms(esi,m/z):395.1[m+h]
+
[1198]
实施例143.
[1199]
n-(1-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)乙酰胺
[1200]
使用n-(吡咯烷-3-基)乙酰胺和制备型hplc的分离方法，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[1201]1h nmr(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝1.98(s,3h),2.13(br,1h),2.37(br,1h),3.46(br,1h),3.72(br,1h),3.89(br,1h),4.02(br,1h),4.52(br,1h),6.97(s,1h),7.53(d,2h),8.13-8.16(m,1h),8.21(d,2h),8.92(d,1h),9.50(d,1h),9.73(s,1h)；ms(esi,m/z):394.1[m+h]
+
[1202]
实施例144.
[1203]
(2r,3r)-3-((6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)丁-2-醇
[1204]
使用(2r,3r)-3-氨基丁-2-醇和制备型hplc的分离方法，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[1205]1h nmr(600mhz,cd3od)δ[ppm]＝1.23(d,3h),1.30(d,3h),3.94(br,1h),4.51(br,1h),7.01(s,1h),7.55(d,2h),8.07-8.10(m,1h),8.15(d,2h),8.89(d,1h),9.44(d,1h),9.71(s,1h)；ms(esi,m/z):355.1[m+h]
+
[1206]
实施例145.
[1207]
3-((6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)丁-2-醇
[1208]
使用3-氨基丁-2-醇和制备型hplc的分离方法，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[1209]1h nmr(600mhz,cd3od)δ[ppm]＝1.27(d,3h),1.31(d,3h),3.90-3.94(m,1h),4.46(br,1h),7.00(s,1h),7.55(d,2h),8.13-8.20(m,3h),8.92(d,1h),9.48(d,1h),9.71(s,1h)；ms(esi,m/z):355.1[m+h]
+
[1210]
实施例146.
[1211]
1-(4-((6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)乙-1-酮
[1212]
使用1-(4-氨基哌啶-1-基)乙-1-酮和制备型hplc的分离方法，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[1213]1h nmr(600mhz,cd3od)δ[ppm]＝1.49-1.65(m,4h),2.05-2.22(m,4h),2.17(s,3h),4.49(br,1h),6.99(s,1h),7.57(d,2h),8.14-8.19(m,3h),8.93(d,1h),9.52(d,1h),9.77(s,1h)；ms(esi,m/z):408.2[m+h]
+
[1214]
实施例147.
[1215]
(r)-(1-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲醇
[1216]
使用(r)-哌啶-3-基甲醇和制备型hplc的分离方法，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[1217]1h nmr(600mhz,cd3od)δ[ppm]＝1.39-1.45(m,1h),1.59-1.66(m,1h),1.79-1.84(m,1h),1.86-1.92(m,2h),3.03(t,1h),3.24(t,1h),3.35(d,1h),3.50(dd,1h),3.60(dd,1h),4.58(br,1h),7.27(s,1h),7.54(d,2h),8.13-8.15(m,1h),8.21(d,2h),8.92(d,1h),9.50(d,1h),9.73(s,1h)；ms(esi,m/z):381.1[m+h]
+
[1218]
实施例148.
[1219]
(s)-(1-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲醇
[1220]
使用(s)-哌啶-3-基甲醇和制备型hplc的分离方法，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[1221]1h nmr(600mhz,cd3od)δ[ppm]＝1.39-1.45(m,1h),1.59-1.66(m,1h),1.79-1.84(m,1h),1.86-1.92(m,2h),3.03(t,1h),3.24(t,1h),3.35(d,1h),3.50(dd,1h),3.60(dd,1h),4.58(br,1h),7.27(s,1h),7.54(d,2h),8.13-8.15(m,1h),8.21(d,2h),8.92(d,1h),9.50(d,1h),9.73(s,1h)；ms(esi,m/z):381.1[m+h]
+
[1222]
实施例149.
[1223]
6-(4-氯苯基)-n-(2-(哌啶-1-基)乙基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-胺
[1224]
使用2-(哌啶-1-基)乙-1-胺和制备型hplc的分离方法，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[1225]1h nmr(600mhz,cd3od)δ[ppm]＝1.51-1.57(m,1h),1.75-1.86(m,3h),1.97(d,2h),3.05(t,2h),3.48(t,2h),3.72(d,2h),4.05(br,2h),7.08(s,1h),7.57(d,2h),8.10-8.12(m,1h),8.21(d,2h),8.92(d,1h),9.48(d,1h),9.80(s,1h)；ms(esi,m/z):394.2[m+h]
+
[1226]
实施例150.
[1227]
1-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-4-甲腈
[1228]
使用哌啶-4-甲腈和制备型hplc的分离方法，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[1229]1h nmr(600mhz,cd3od)δ[ppm]＝1.89-1.95(m,2h),2.08-2.13(m,2h),3.16-3.20(m,1h),3.76-3.80(m,2h),4.24(br,2h),7.32(s,1h),7.54(d,2h),8.11-8.13(m,1h),8.25(d,2h),8.90(d,1h),9.50(d,1h),9.75(s,1h)；ms(esi,m/z):376.1[m+h]
+
[1230]
实施例151.
[1231]
1-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-醇
[1232]
使用4-(3-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-醇和制备型hplc的分离方法，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[1233]1h nmr(600mhz,cd3od)δ[ppm]＝1.92(d,2h),2.14-2.19(m,2h),3.59(br,2h),4.70(br,2h),7.33(s,1h),7.53(d,2h),7.53-7.59(m,2h),7.76(d,1h),7.88(s,1h),8.13-8.15(m,1h),8.22(d,2h),8.92(d,1h),9.50(d,1h),9.74(s,1h)；ms(esi,m/z):511.1[m+h]
+
[1234]
实施例152.
[1235]
4-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)-6-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)嘧啶
[1236]
使用4-(吡咯烷-1-基)哌啶和制备型hplc的分离方法，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[1237]1h nmr(600mhz,cd3od)δ[ppm]＝1.71-1.78(m,2h),2.03(br,2h),2.18(br,2h),2.34(d,2h),3.13(t,2h),3.22(br,2h),3.31(br,2h),3.52-3.56(m,1h),3.70(br,2h),
7.36(s,1h),7.54(d,2h),8.16-8.18(m,1h),8.25(d,2h),8.94(d,1h),9.55(d,1h),9.78(s,1h)；ms(esi,m/z):420.2[m+h]
+
[1238]
实施例153.
[1239]
4-(4-氯苯基)-1-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-4-醇
[1240]
使用4-(4-氯苯基)哌啶-4-醇和制备型hplc的分离方法，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[1241]1h nmr(600mhz,cd3od)δ[ppm]＝1.90(d,2h),2.08-2.13(m,2h),3.58(br,2h),4.66(br,2h),7.32(s,1h),7.33(d,2h),7.51(d,2h),7.53(d,2h),8.13-8.15(m,1h),8.22(d,2h),8.92(d,1h),9.50(d,1h),9.74(s,1h)；ms(esi,m/z):477.1[m+h]
+
[1242]
实施例154.
[1243]
1-(4-(((6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)哌啶-1-基)乙-1-酮
[1244]
使用1-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)乙-1-酮和制备型hplc的分离方法，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[1245]1h nmr(600mhz,cd3od)δ[ppm]＝1.22-1.39(m,3h),1.91(d,2h),1.96(s,3h),3.08-3.13(m,4h),4.79(br,2h),7.28(s,1h),7.54(d,2h),8.14-8.16(m,1h),8.22(d,2h),8.92(d,1h),9.50(d,1h),9.73(s,1h)；ms(esi,m/z):422.2[m+h]
+
[1246]
实施例155.
[1247]
1-(1-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)-4-苯基哌啶-4-基)乙-1-酮
[1248]
使用1-(4-苯基哌啶-4-基)乙-1-酮和制备型hplc的分离方法，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[1249]1h nmr(600mhz,cd3od)δ[ppm]＝1.99(s,3h),2.14-2.19(m,2h),2.58(d,2h),3.60(t,2h),4.27(br,2h),7.24(s,1h),7.30-7.34(m,1h),7.42(d,4h),7.51(d,2h),8.10-8.12(m,1h),8.20(d,2h),8.90(d,1h),9.46(d,1h),9.71(s,1h)；ms(esi,m/z):469.2[m+h]
+
[1250]
实施例156.
[1251]
4-(1-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)吗啉
[1252]
使用4-(哌啶-4-基)吗啉和制备型hplc的分离方法，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[1253]1h nmr(600mhz,cd3od)δ[ppm]＝1.75-1.82(m,2h),2.35(d,2h),3.14(t,2h),3.24(t,2h),3.55(d,2h),3.60-3.66(m,2h),3.80(t,2h),4.10(d,2h),5.00(br,2h),7.37(s,1h),7.54(d,2h),8.17-8.19(m,1h),8.26(d,2h),8.94(d,1h),9.56(d,1h),9.79(s,1h)；ms(esi,m/z):436.2[m+h]
+
[1254]
实施例157.
[1255]
4-(4-氯苯基)-6-(4-(3,5-二氯苯基)哌啶-1-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶
[1256]
使用4-(3,5-二氯苯基)哌啶和制备型hplc的分离方法，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[1257]1h nmr(600mhz,cd3od)δ[ppm]＝1.72-1.79(m,2h),2.04(d,2h),2.98-3.04(m,1h),3.20(t,2h),4.95(br,2h),7.27(s,2h),7.29(s,1h),7.35(s,1h),7.55(d,2h),8.15-8.18(m,1h),8.25(d,2h),8.93(d,1h),9.54(d,1h),9.76(s,1h)；ms(esi,m/z):495.1[m+h]
+
[1258]
实施例158.
[1259]
6-(4-氯苯基)-n-((1-环己基哌啶-3-基)甲基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-胺
[1260]
使用(1-环己基哌啶-3-基)甲胺和制备型hplc的分离方法，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[1261]1h nmr(600mhz,cd3od)δ[ppm]＝1.35-1.41(m,2h),1.46-1.53(m,2h),1.61-1.72(m,3h),1.93(d,2h),2.08(d,3h),2.15(d,2h),3.07(t,2h),3.14-3.19(m,1h),3.54(d,2h),3.59(br,1h),4.87-4.91(m,2h),6.99(s,1h),7.53(d,2h),8.14-8.16(m,3h),8.93(d,1h),9.51(d,1h),9.76(s,1h)；ms(esi,m/z):462.2[m+h]
+
[1262]
实施例159.
[1263]
n-((1-苄基哌啶-4-基)甲基)-6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-胺
[1264]
使用(1-苄基哌啶-4-基)甲胺和制备型hplc的分离方法，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[1265]1h nmr(600mhz,cd3od)δ[ppm]＝1.56-1.63(m,2h),2.07(br,2h),2.14(d,2h),3.05(t,2h),3.56(d,2h),3.59(br,1h),4.30(s,2h),7.00(s,1h),7.49(s,5h),7.54(d,2h),8.13-8.15(m,3h),8.94(d,1h),9.51(d,1h),9.77(s,1h)；ms(esi,m/z):470.2[m+h]
+
[1266]
实施例160.
[1267]
3-(1-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)-3-氧代丙酸乙酯
[1268]
使用3-氧代-3-(哌啶-4-基)丙酸乙酯和制备型hplc的分离方法，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[1269]1h nmr(600mhz,cd3od)δ[ppm]＝1.24(t,3h),1.60-1.71(m,4h),2.18-2.24(m,1h),3.20-3.29(m,2h),3.70(s,2h),4.69(br,4h),7.26(s,1h),7.53(d,2h),8.06-8.08(m,1h),8.22(d,2h),8.88(d,1h),9.42(d,1h),9.71(s,1h)；ms(esi,m/z):465.2[m+h]
+
[1270]
实施例161.
[1271]
2-(1-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)乙酸乙酯
[1272]
使用2-(哌啶-4-基)乙酸乙酯和制备型hplc的分离方法，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[1273]1h nmr(600mhz,cd3od)δ[ppm]＝1.28(t,3h),1.95(d,2h),2.15-2.23(m,1h),2.35(d,2h),3.13(t,2h),3.80(br,2h),4.17(q,2h),4.78(br,2h),7.27(s,1h),7.55(d,2h),8.16-8.18(m,1h),8.22(d,2h),8.94(d,1h),9.51(d,1h),9.74(s,1h)；ms(esi,m/z):437.2[m+h]
+
[1274]
实施例162.
[1275]
(1s,3r)-3-((6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)环戊-1-醇
[1276]
使用(1s,3r)-3-氨基环戊-1-醇和制备型hplc的分离方法，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[1277]1h nmr(600mhz,cd3od)δ[ppm]＝1.61-1.67(m,1h),1.79-1.95(m,4h),2.15-2.22(m,1h),2.42-2.49(m,1h),4.34-4.39(m,1h),4.60(br,1h),6.92(s,1h),7.50(d,2h),8.08-8.14(m,3h),8.91(d,1h),9.44(d,1h),9.69(s,1h)；ms(esi,m/z):367.1[m+h]
+
[1278]
实施例163.
[1279]
(s)-1-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-醇
[1280]
使用(s)-哌啶-3-醇和制备型hplc的分离方法，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[1281]1h nmr(600mhz,cd3od)δ[ppm]＝1.59-1.66(m,1h),1.67-1.72(m,1h),1.93-1.99(m,1h),2.04-2.08(m,1h),3.51(q,1h),3.65(br,1h),3.80-3.82(m,1h),4.06(br,1h),4.30(br,1h),7.26(s,1h),7.53(d,2h),8.14-8.16(m,1h),8.20(d,2h),8.92(d,1h),9.50(d,1h),9.73(s,1h)；ms(esi,m/z):367.1[m+h]
+
[1282]
实施例164.
[1283]
1-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)-n,n-二甲基吡咯烷-3-胺
[1284]
使用n,n-二甲基吡咯烷-3-胺和制备型hplc的分离方法，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[1285]1h nmr(600mhz,cd3od)δ[ppm]＝2.40(br,1h),2.68(br,1h),3.05(s,6h),3.72(br,1h),3.94(br,1h),4.13(br,2h),4.33(br,1h),7.08(s,1h),7.54(d,2h),8.15-8.18(m,1h),8.27(d,2h),8.94(d,1h),9.57(d,1h),9.81(s,1h)；ms(esi,m/z):380.2[m+h]
+
[1286]
实施例165.
[1287]
2-(1-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)-n,n-二甲基乙-1-胺
[1288]
使用n,n-二甲基-2-(吡咯烷-2-基)乙-1-胺和制备型hplc的分离方法，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[1289]1h nmr(600mhz,cd3od)δ[ppm]＝2.08-2.15(m,2h),2.39-2.45(m,2h),2.88(s,6h),3.08-3.13(m,2h),3.26-3.31(m,2h),3.50-3.59(m,2h),3.92-3.96(m,1h),7.31(s,1h),7.56(d,2h),8.20-8.22(m,1h),8.26(d,2h),8.95(d,1h),9.58(d,1h),9.80(s,1h)；ms(esi,m/z):408.2[m+h]
+
[1290]
实施例166.
[1291]
1-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-4-酮
[1292]
使用哌啶-4-酮和制备型hplc的分离方法，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[1293]1h nmr(600mhz,cd3od)δ[ppm]＝1.85-1.90(m,4h),3.93(br,2h),3.99(br,2h),7.31(s,1h),7.54(d,2h),8.12-8.14(m,1h),8.23(d,2h),8.91(d,1h),9.49(d,1h),9.74(s,1h)；ms(esi,m/z):365.1[m+h]
+
[1294]
实施例167.
[1295]
6-(4-氯苯基)-n-甲基-n-(哌啶-4-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-胺
[1296]
使用4-(甲基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯和制备型hplc的分离方法，如实施例54所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[1297]1h nmr(600mhz,cd3od)δ[ppm]＝2.05(d,2h),2.14-2.21(m,2h),3.17(s,3h),3.34-3.36(m,2h),3.59(d,2h),5.26(br,1h),7.23(s,1h),7.55(d,2h),8.16-8.18(m,1h),8.27(d,2h),8.94(d,1h),9.59(d,1h),9.85(s,1h)；ms(esi,m/z):380.2[m+h]
+
[1298]
实施例168.
[1299]
6-(4-氯苯基)-n-(2-(1-甲基哌啶-2-基)乙基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-胺
[1300]
使用2-(1-甲基哌啶-2-基)乙烷-1-胺和制备型hplc的分离方法，如实施例1所述
获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[1301]1h nmr(600mhz,cd3od)δ[ppm]＝1.90-1.96(m,4h),2.30(d,1h),2.41-2.46(m,1h),2.92(s,3h),3.05-3.10(m,1h),3.52-3.57(m,2h),3.73(br,2h),3.77(br,2h),7.01(s,1h),7.54(d,2h),8.13-8.15(m,1h),8.17(d,2h),8.93(d,1h),9.49(d,1h),9.76(s,1h)；ms(esi,m/z):408.2[m+h]
+
[1302]
实施例169.
[1303]
6-(4-氯苯基)-n-(1-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-胺
[1304]
使用1-(1-甲基哌啶-4-基)乙-1-胺和制备型hplc的分离方法，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[1305]1h nmr(600mhz,cd3od)δ[ppm]＝1.32(d,3h),1.39-1.45(m,2h),1.62-1.67(m,1h),1.94(br,2h),2.11-2.18(m,1h),3.85(s,3h),2.97-3.13(m,2h),3.48-3.63(m,2h),7.29(s,1h),7.54(d,2h),7.94-7.97(m,1h),8.23(d,2h),8.83(d,1h),9.30(d,1h),9.70(s,1h)；ms(esi,m/z):408.2[m+h]
+
[1306]
实施例170.
[1307]
6-(4-氯苯基)-n-((1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)甲基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-胺
[1308]
使用(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)甲胺和制备型hplc的分离方法，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[1309]1h nmr(600mhz,cd3od)δ[ppm]＝1.65(br,2h),2.12(br,2h),3.02(br,2h),3.40(s,3h),3.48(br,1h),3.60(br,1h),3.64-3.72(m,2h),4.51(br,1h),4.90-4.97(m,4h),6.97(s,1h),7.54(d,2h),7.94-7.98(m,1h),8.16(d,2h),8.83(d,1h),9.29(d,1h),9.70(s,1h)；ms(esi,m/z):438.2[m+h]
+
[1310]
实施例171.
[1311]
2-(4-((6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)乙酸甲酯
[1312]
使用2-(4-氨基哌啶-1-基)乙酸甲酯和制备型hplc的分离方法，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[1313]1h nmr(600mhz,cd3od)δ[ppm]＝1.97(br,4h),2.43(br,4h),3.89(s,3h),4.23(s,2h),4.47(br,1h),6.97(s,1h),7.54(d,2h),7.81-7.84(m,1h),8.16(d,2h),8.77(d,1h),9.16(d,1h),9.66(s,1h)；ms(esi,m/z):438.2[m+h]
+
[1314]
实施例172.
[1315]
1-(1-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)乙基2,2,2-三氟乙酸酯
[1316]
使用1-(哌啶-4-基)乙基2,2,2-三氟乙酸酯和制备型hplc的分离方法，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[1317]1h nmr(600mhz,cd3od)δ[ppm]＝1.20(d,3h),1.29-1.44(m,4h),1.66(br,1h),3.05(br,4h),3.53-3.59(m,1h),7.26(s,1h),7.54(d,2h),8.02-8.05(m,1h),8.21(d,2h),8.86(d,1h),9.37(d,1h),9.69(s,1h)；ms(esi,m/z):491.1[m+h]
+
[1318]
实施例173.
[1319]
6-(4-氯苯基)-n-(1-甲基哌啶-3-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-胺
[1320]
使用1-甲基哌啶-3-胺和制备型hplc的分离方法，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[1321]1h nmr(600mhz,cd3od)δ[ppm]＝1.61-1.71(m,1h),1.94-2.07(m,2h),2.14-2.26(m,2h),2.79(t,1h),2.96(s,3h),3.57-3.62(m,1h),3.88-3.93(m,1h),4.62(br,1h),7.00(s,1h),7.55(d,2h),7.97-8.00(m,1h),8.17(d,2h),8.86(d,1h),9.38(d,1h),9.79(s,1h)；ms(esi,m/z):380.2[m+h]
+
[1322]
实施例174.
[1323]
(1s,2r)-2-((6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)氨基)环戊-1-醇
[1324]
实施例174的化合物的制备方案：
[1325][1326]
中间体8. 1-甲基-1h-吡唑-4-羧酰亚胺酸(carbimidate)甲酯
[1327]
在室温下搅拌1-甲基-1h-吡唑-4-甲腈(3.0g，28.04mmol)在氯化氢-甲醇溶液(4m hcl气体在meoh中，30ml)中的悬浮液16小时。真空除去溶剂，并通过硅胶柱色谱法(dcm/meoh＝20/1；v/v)纯化残余物，得到1.7g标题化合物。
[1328]
ms(esi,m/z):140.1[m+h]
+
[1329]
中间体9.
[1330]
1-甲基-1h-吡唑-4-甲脒(carboximidamide)
[1331]
在室温下搅拌1-甲基-1h-吡唑-4-羧酰亚胺酸甲酯(2.7g,19.4mmol)在30ml氨水-meoh溶液(7.0m nh3的meoh溶液)中的溶液16小时。真空除去溶剂，并通过反相柱色谱法(h2o/meoh＝10/1；v/v)纯化残余物，得到1.8g标题化合物，为白色固体。
[1332]
ms(esi,m/z):125.1[m+h]
+
[1333]
中间体10.
[1334]
3-(4-氯苯基)-3-氧代丙酸甲酯
[1335]
在室温下向1-(4-氯苯基)乙-1-酮(2.4g，15.5mmol)的四氢呋喃(25ml)溶液中加入氢化钠(60％，0.62g，15.5mmol)。在5分钟内将碳酸二甲酯(0.7g，7.76mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液加入到上述反应混合物中。将反应混合物在70℃下加热2小时。将反应混合物冷却至室温并用饱和氯化铵水溶液淬灭。将混合物酸化至ph＝6.0，残余物用二氯甲烷(20mlx3)萃取，用无水硫酸钠干燥。滤出固体，并将滤液真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/etoac＝20/1；v/v)纯化，得到2.3g黄色固体状标题化合物。
[1336]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ[ppm]＝3.77(s,1h),3.83(s,3h),4.03(s,1h),5.73(s,1h),7.68(d,j＝8.3hz,2h),7.76(d,j＝8.2hz,1h),7.89(d,j＝8.2hz,2h),8.06(d,j＝8.1hz,1h),12.48(s,1h)；ms(esi,m/z):213.1[m+h]
+
[1337]
中间体11.
[1338]
6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-4-醇
[1339]
在室温下，向3-(4-氯苯基)-3-氧代丙酸甲酯(1.7g,8.13mmol)的meoh(20ml)溶液中加入1-甲基-1h-吡唑-4-甲脒(1.0g，8.13mmol)和甲醇钠(527mg，9.576mmol)。将反应混合物在氮气下在80℃下加热16小时。将残余物冷却至室温并酸化至ph＝6.0。形成白色固体。过滤收集固体，并真空干燥，得到1.1g标题化合物，为白色固体。
[1340]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ[ppm]＝3.93(s,3h),6.85(s,1h),7.85(d,j＝8.3hz,2h),8.29(s,1h),8.59(s,1h),8.36(d,j＝8.1hz,2h),12.70(s,1h)；ms(esi,m/z):287.1[m+h]
+
[1341]
中间体12.
[1342]
4-氯-6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶
[1343]
将6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-4-醇(1.0g，3.43mmol)在10ml三氯氧化磷中的溶液中加热回流13小时。将混合物真空浓缩。将残余物倒入水中，并用etoac(20mlx2)萃取，用盐水洗涤，干燥并真空浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(dcm/meoh＝10/1；v/v)，得到950mg标题化合物。
[1344]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ[ppm]＝3.94(s,3h),7.93(d,j＝8.3hz,2h),8.14(d,j＝5.5hz,2h),8.53(d,j＝8.2hz,2h),8.56(s,1h)；ms(esi,m/z):305.1[m+h]
+
[1345]
实施例174.
[1346]
(1s,2r)-2-((6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)氨基)环戊-1-醇
[1347]
向4-氯-6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶(28mg，0.09mmol)的四氢呋喃(4ml)溶液中加入三乙胺(0.2ml，1.43mmol)，然后在室温下加入(1s,2r)-2-氨基环戊-1-醇(20mg,0.20mmol)。将密封管中的反应混合物在120℃下加热4小时，并冷却至室温。过滤残余物，真空蒸发并通过制备型hplc分离，得到15mg标题化合物。
[1348]1h nmr(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝1.95(br,1h),2.05(br,1h),3.41(br,3h),3.49(br,3h),4.03(s,3h),6.98(s,1h),7.67(d,2h),7.90(d,2h),8.33(s,1h),8.59(s,1h)；ms(esi,m/z):370.1[m+h]
+
[1349]
实施例175.(r)-1-(6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-醇
[1350]
使用(r)-哌啶-3-醇，如实施例174所述获得标题化合物(方案2.一般程序b.)。
[1351]1h nmr(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝1.69(br,2h),1.77(br,2h),1.99(br,1h),2.03(d,2h),3.89(br,1h),3.93(br,2h),4.01(s,3h),7.08(s,1h),7.64(d,2h),7.88(d,2h),8.32(s,1h),8.58(s,1h)；ms(esi,m/z):370.1[m+h]
+
[1352]
实施例176.1-(6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)哌啶-4-醇使用哌啶-4-醇，如实施例174所述获得标题化合物(方案2.一般程序b.)。
[1353]1h nmr(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝1.63-1.72(m,2h),2.01-2.06(m,2h),3.78(br,2h),4.01(s,3h),4.01-4.07(m,1h),4.36(br,2h),7.10(s,1h),7.63(d,2h),7.89(d,2h),8.31(s,1h),8.57(s,1h)；ms(esi,m/z):370.1[m+h]
+
[1354]
实施例177.(1-(6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)甲醇
[1355]
使用哌啶-4-基甲醇，如实施例174所述获得标题化合物(方案2.一般程序b.)。
[1356]1h nmr(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝1.30-1.40(m,4h),1.89-2.04(m,4h),3.21-3.28(m,1h),3.48(d,2h),4.01(s,3h),7.08(s,1h),7.64(d,2h),7.88(d,2h),8.30(s,1h),8.56(s,1h)；ms(esi,m/z):384.2[m+h]
+
[1357]
实施例178. 2-(1-(6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)乙-1-醇
[1358]
使用2-(哌啶-4-基)乙-1-醇，如实施例174所述获得标题化合物(方案2.一般程序b.)。
[1359]1h nmr(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝1.28-1.37(m,4h),1.55(q,2h),1.91-2.00(m,4h),3.25(br,1h),3.67(t,2h),4.01(s,3h),7.08(s,1h),7.64(d,2h),7.87(d,2h),8.31(s,1h),8.58(s,1h)；ms(esi,m/z):398.2[m+h]
+
[1360]
实施例179. 3-(1-(6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)丙-1-醇
[1361]
使用3-(哌啶-4-基)丙-1-醇，如实施例174所述获得标题化合物(方案2.一般程序b.)。
[1362]1h nmr(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝1.23-1.41(m,4h),1.57-1.65(m,2h),1.69-1.80(m,1h),1.98(d,2h),3.21(t,2h),3.57(t,2h),4.00(s,3h),4.83(br,2h),7.05(s,1h),7.63(d,2h),7.88(d,2h),8.29(s,1h),8.55(s,1h)；ms(esi,m/z):412.2[m+h]
+
[1363]
实施例180. 4-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(4-甲基哌啶-1-基)嘧啶
[1364]
使用4-甲基哌啶，如实施例174所述获得标题化合物(方案2.一般程序b.)。
[1365]1h nmr(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝1.03(d,3h),1.23-1.34(m,2h),1.82-1.89(m,1h),1.92(d,2h),3.24(br,2h),4.01(s,3h),4.83(br,2h),7.07(s,1h),7.64(d,2h),7.87(d,2h),8.31(s,1h),8.58(s,1h)；ms(esi,m/z):368.2[m+h]
+
[1366]
实施例181. 4-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶
[1367]
使用1-甲基哌嗪，如实施例174所述获得标题化合物(方案2.一般程序b.)。
[1368]1h nmr(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝3.00(t,3h),3.59(br,8h),4.01(s,3h),7.22(s,1h),7.63(d,2h),7.95(d,2h),8.33(s,1h),8.59(s,1h)；ms(esi,m/z):369.2[m+h]
+
[1369]
实施例182. 2-(4-(6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙-1-醇
[1370]
使用2-(哌嗪-1-基)乙-1-醇，如实施例174所述获得标题化合物(方案2.一般程序b.)。
[1371]1h nmr(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝3.39(t,2h),3.60(br,4h),3.96(t,2h),4.01(s,3h),4.34(br,4h),7.22(s,1h),7.63(d,2h),7.96(d,2h),8.33(s,1h),8.59(s,1h)；ms(esi,m/z):399.2[m+h]
+
[1372]
实施例183.(s)-1-(6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇
[1373]
使用(s)-吡咯烷-3-醇，如实施例174所述获得标题化合物(方案2.一般程序b.)。
[1374]1h nmr(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝2.10-2.30(m,3h),3.82(br,2h),4.01(s,3h),4.03(br,1h),4.63(d,1h),6.83(s,1h),7.65(d,2h),7.90(d,2h),8.30(s,1h),8.55(s,1h)；ms(esi,m/z):356.1[m+h]
+
[1375]
实施例184. 1-(6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)哌啶-4-甲腈
[1376]
使用哌啶-4-甲腈，如实施例174所述获得标题化合物(方案2.一般程序b.)。
[1377]1h nmr(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝1.93-2.01(m,2h),2.11-2.18(m,2h),3.19-3.25(m,1h),3.84-3.90(m,2h),4.01(s,3h),4.31(br,2h),7.12(s,1h),7.63(d,2h),7.91(d,2h),8.31(s,1h),8.56(s,1h)；ms(esi,m/z):379.1[m+h]
+
[1378]
实施例185.(r)-(1-(6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲醇
[1379]
使用(r)-哌啶-3-基甲醇，如实施例174所述获得标题化合物(方案2.一般程序b.)。
[1380]1h nmr(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝1.44-1.52(m,1h),1.62-1.71(m,1h),1.87(br,1h),1.93(d,2h),3.18(br,1h),3.39(t,1h),3.48-3.52(m,1h),3.58-3.62(m,1h),4.01(s,3h),4.59(br,2h),7.08(s,1h),7.63(d,2h),7.88(d,2h),8.31(s,1h),8.57(s,1h)；ms(esi,m/z):384.2[m+h]
+
[1381]
实施例186.(r)-1-(6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇
[1382]
使用(r)-吡咯烷-3-醇，如实施例174所述获得标题化合物(方案2.一般程序b.)。
[1383]1h nmr(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝2.10-2.30(m,3h),3.82(br,2h),4.01(s,3h),4.03(br,1h),4.63(d,1h),6.83(s,1h),7.65(d,2h),7.90(d,2h),8.30(s,1h),8.55(s,1h)；ms(esi,m/z):356.1[m+h]
+
[1384]
实施例187.(1s,3r)-3-((6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)氨基)环戊-1-醇
[1385]
使用(1s,3r)-3-氨基环戊-1-醇，如实施例174所述获得标题化合物(方案2.一般程序b.)。
[1386]1h nmr(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝1.83-1.94(m,1h),3.43(br,6h),4.02(s,3h),4.37(br,1h),6.97(s,1h),7.65(d,2h),7.88(d,2h),8.32(s,1h),8.58(s,1h)；ms(esi,m/
z):370.1[m+h]
+
[1387]
实施例188.(r)-2-((6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)氨基)丁-1-醇
[1388]
使用(r)-2-氨基丁-1-醇，如实施例174所述获得标题化合物(方案2.一般程序b.)。
[1389]1h nmr(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝1.03(t,3h),1.59-1.68(m,2h),1.78-1.86(m,1h),3.69-3.73(m,2h),4.02(s,3h),6.97(s,1h),7.65(d,2h),7.89(d,2h),8.32(s,1h),8.56(s,1h)；ms(esi,m/z):358.1[m+h]
+
[1390]
实施例189.反式-4-((6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)氨基)环己-1-醇
[1391]
使用反式-4-氨基环己-1-醇，如实施例174所述获得标题化合物(方案2.一般程序b.)。
[1392]1h nmr(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝1.46-1.52(m,2h),2.01-2.05(m,2h),2.13(br,1h),3.43(br,4h),3.63(br,1h),4.02(s,3h),6.97(s,1h),7.65(d,2h),7.89(d,2h),8.31(s,1h),8.56(s,1h)；ms(esi,m/z):384.2[m+h]
+
[1393]
实施例190. 7-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)八氢-2h-吡喃并[2,3-c]吡啶
[1394]
使用八氢-2h-吡喃并[2,3-c]吡啶和制备型hplc的分离方法，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[1395]1h nmr(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝1.29-1.35(m,2h),1.54(d,1h),1.72-1.80(m,2h),1.85(d,1h),1.95(d,1h),2.10-2.20(m,1h),2.98-3.08(m,2h),3.20(d,1h),3.53(t,2h),3.92(d,1h),7.17(s,1h),7.46(d,2h),8.06-8.09(m,1h),8.11(d,2h),8.87(d,1h),9.37(d,1h),9.63(s,1h)；ms(esi,m/z):407.2[m+h]
+
[1396]
实施例191. 7-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)八氢-2h-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-醇
[1397]
使用八氢-2h-吡喃并[2,3-c]吡啶-4-醇和制备型hplc的分离方法，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[1398]1h nmr(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝1.56-1.60(m,1h),1.66-1.74(m,1h),1.77-1.83(m,1h),1.88-1.92(m,1h),1.94-2.04(m,1h),2.14-2.21(m,1h),2.99-3.11(m,1h),3.18-3.27(m,1h),3.51(t,1h),3.61-3.73(m,1h),3.78-3.86(m,1h),3.88-4.00(m,2h),7.23(s,1h),7.50(d,2h),8.12-8.19(m,3h),8.91(d,1h),9.47(d,1h),9.69(s,1h)；ms(esi,m/z):423.2[m+h]
+
[1399]
实施例192.(2r,3r)-3-((6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)戊-2-醇
[1400]
使用(2r,3r)-3-氨基戊-2-醇和制备型hplc的分离方法，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[1401]1h nmr(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝1.02(t,3h),1.21(d,3h),1.58-1.68(m,2h),1.79-1.85(m,1h),2.01-2.05(m,1h),4.00(br,1h),4.36(br,1h),7.02(s,1h),7.54(d,2h),7.98-8.02(m,1h),8.14(d,2h),8.84(d,1h),9.34(d,1h),9.67(s,1h)；ms(esi,m/z):
369.1[m+h]
+
[1402]
实施例193. 6-(4-氯苯基)-n-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-胺
[1403]
使用(1-甲基哌啶-4-基)甲胺和制备型hplc的分离方法，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[1404]1h nmr(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝1.53-1.66(m,2h),1.94-2.08(m,2h),2.13(d,2h),2.86(s,3h),3.01(t,1h),3.13(t,1h),3.57(br,2h),3.81-3.93(m,1h),7.00(s,1h),7.54(d,2h),8.12-8.16(m,1h),8.24(d,2h),8.92(d,1h),9.49(d,1h),9.76(s,1h)；ms(esi,m/z):394.2[m+h]
+
[1405]
实施例194.(r)-1-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇
[1406]
使用(r)-吡咯烷-3-醇和制备型hplc的分离方法，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[1407]1h nmr:(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝2.17(br,2h),3.70(br,2h),3.86(br,2h),4.59(br,1h),6.95(s,1h),7.52(d,2h),8.07-8.11(m,1h),8.19(d,2h),8.89(d,1h),9.43(d,1h),9.69(s,1h)；ms(esi,m/z):353.1[m+h]
+
[1408]
实施例195.(s)-6-(4-氯苯基)-n-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)-2-(吡啶-3基)嘧啶-4-胺
[1409]
使用(s)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-胺和制备型hplc的分离方法，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[1410]1h nmr:(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝1.60(br,1h),1.80-1.87(m,1h),1.89-1.97(m,1h),2.02-2.10(m,1h),2.17-2.21(m,1h),2.82-2.89(m,1h),3.07(br,1h),3.24(s,3h),3.44(t,2h),7.42(s,1h),7.56(d,2h),8.08-8.12(m,1h),8.21(d,2h),8.89(d,1h),9.45(d,1h),9.71(s,1h)；ms(esi,m/z):396.2[m+h]
+
[1411]
实施例196.(s)-4-(4-氯苯基)-6-(3-氟吡咯烷-1-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶
[1412]
使用(s)-3-氟吡咯烷和制备型hplc的分离方法，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[1413]1h nmr:(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝2.24(br,2h),3.79(br,2h),3.87(br,2h),4.17(br,1h),6.98(s,1h),7.53(d,2h),8.03-8.06(m,1h),8.23(d,2h),8.86(d,1h),9.40(d,1h),9.71(s,1h)；ms(esi,m/z):355.1[m+h]
+
[1414]
实施例197. 4-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)-6-(2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶
[1415]
使用2-(三氟甲基)吡咯烷和制备型hplc的分离方法，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[1416]1h nmr:(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝2.26(br,2h),2.32(br,2h),3.74(br,2h),3.89(br,1h),7.20(s,1h),7.56(d,2h),8.02-8.06(m,1h),8.28(d,2h),8.87(d,1h),9.40(d,1h),9.74(s,1h)；ms(esi,m/z):405.1[m+h]
+
[1417]
实施例198. 4-(4-氯苯基)-6-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶
[1418]
使用3,3-二氟吡咯烷和制备型hplc的分离方法，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[1419]1h nmr:(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝2.58-2.68(m,2h),3.95(br,2h),4.11(br,2h),
7.06(s,1h),7.55(d,2h),8.04-8.07(m,1h),8.28(d,2h),8.87(d,1h),9.44(d,1h),9.75(s,1h)；ms(esi,m/z):373.1[m+h]
+
[1420]
实施例199. 4-(1-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)吗啉
[1421]
使用4-(吡咯烷-3-基)吗啉和制备型hplc的分离方法，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[1422]1h nmr:(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝2.44(br,1h),2.68(br,1h),3.52(br,4h),3.70(br,2h),3.99(br,5h),4.14(br,2h),7.06(s,1h),7.54(d,2h),8.16-8.19(m,1h),8.25(d,2h),8.94(d,1h),9.57(d,1h),9.80(s,1h)；ms(esi,m/z):422.2[m+h]
+
[1423]
实施例200. 5-(((6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)吡咯烷-2-酮
[1424]
使用5-(氨基甲基)吡咯烷-2-酮和制备型hplc的分离方法，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[1425]1h nmr:(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝2.00(br,2h),2.32-2.38(m,2h),3.73(br,2h),4.04(br,1h),7.01(s,1h),7.54(d,2h),8.07-8.10(m,1h),8.17(d,2h),8.88(d,1h),9.46(d,1h),9.73(s,1h)；ms(esi,m/z):380.1[m+h]
+
[1426]
实施例201.反式-6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)-n-(4-(吡咯烷-1-基)四氢呋喃-3-基)嘧啶-4-胺
[1427]
使用反式-4-(吡咯烷-1-基)四氢呋喃-3-胺和制备型hplc的分离方法，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[1428]1h nmr:(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝2.09(br,8h),3.74-3.78(m,1h),3.96-3.99(m,1h),4.19-4.21(m,2h),4.43-4.47(m,1h),5.31(br,1h),7.06(s,1h),7.55(d,2h),8.00-8.03(m,1h),8.18(d,2h),8.88(d,1h),9.36(d,1h),9.73(s,1h)；ms(esi,m/z):422.2[m+h]
+
[1429]
实施例202. 6-(4-氯苯基)-n-((3s,4s)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-胺
[1430]
使用(3s,4s)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-胺和制备型hplc的分离方法，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[1431]1h nmr:(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝1.59(br,1h),1.90(br,1h),2.02(br,1h),3.06(s,3h),3.55(s,3h),3.72(br,1h),3.84(br,2h),7.10(s,1h),7.53(d,2h),8.18(d,2h),8.19-8.27(m,1h),8.95(d,1h),9.55(d,1h),9.78(s,1h)；ms(esi,m/z):396.2[m+h]
+
[1432]
实施例203.(r)-6-(4-氯苯基)-n-(哌啶-3-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-胺
[1433]
使用(r)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯和制备型hplc的分离方法，如实施例54所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[1434]1h nmr:(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝1.77-1.83(m,1h),1.95-2.04(m,1h),2.10-2.15(m,1h),2.17-2.23(m,1h),2.96-3.01(m,1h),3.04-3.11(m,1h),3.37-3.43(m,1h),3.69-3.73(m,1h),4.56(br,1h),7.03(s,1h),7.54(d,2h),8.02-8.06(m,1h),8.17(d,2h),8.88(d,1h),9.44(d,1h),9.82(s,1h)；ms(esi,m/z):366.1[m+h]
+
[1435]
实施例204.6-(4-氯苯基)-n-(哌啶-3-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-胺
[1436]
使用3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯和制备型hplc的分离方法，如实施例54所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[1437]1h nmr:(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝1.77-1.83(m,1h),1.95-2.04(m,1h),2.10-2.15(m,1h),2.17-2.23(m,1h),2.96-3.01(m,1h),3.04-3.11(m,1h),3.37-3.43(m,1h),3.69-3.73(m,1h),4.56(br,1h),7.03(s,1h),7.54(d,2h),8.02-8.06(m,1h),8.17(d,2h),8.88(d,1h),9.44(d,1h),9.82(s,1h)；ms(esi,m/z):366.1[m+h]
+
[1438]
实施例205. 6-(4-氯苯基)-n-((3r,4r)-3-氟哌啶-4-基)-2-(吡啶-3基)嘧啶-4-胺
[1439]
使用(3r,4r)-4-氨基-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯和制备型hplc的分离方法，如实施例54所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[1440]1h nmr:(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝1.60(br,1h),1.92(br,1h),2.03(br,1h),3.79(br,5h),7.08(s,1h),7.55(d,2h),8.08-8.11(m,1h),8.20(d,2h),8.90(d,1h),9.41(d,1h),9.70(s,1h)；ms(esi,m/z):384.1[m+h]
+
[1441]
实施例206.(s)-6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)-n-(吡咯烷-3-基甲基)嘧啶-4-胺
[1442]
用(r)-3-(氨基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和制备型hplc的分离方法，如实施例54所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[1443]1h nmr:(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝1.85-1.95(m,2h),2.24-2.32(m,1h),2.80-2.87(m,1h),3.10-3.15(m,1h),3.41-3.48(m,1h),3.50-3.55(m,1h),3.75(br,2h),7.01(s,1h),7.54(d,2h),8.09-8.13(m,1h),8.17(d,2h),8.91(d,1h),9.48(d,1h),9.77(s,1h)；ms(esi,m/z):366.1[m+h]
+
[1444]
实施例207.(2r,4r)-4-((6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)吡咯烷-2-甲酸甲酯
[1445]
使用1-(叔丁基)2-甲基(2r,4r)-4-氨基吡咯烷-1,2-二甲酸酯和制备型hplc的分离方法，如实施例54所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[1446]
ms(esi,m/z):410.1[m+h]
+
[1447]
实施例208.(2r,4s)-4-((6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)吡咯烷-2-甲酸
[1448]
使用(2r,4s)-4-氨基-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-甲酸和制备型hplc的分离方法，如实施例54所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。1h nmr:(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝1.61(br,2h),2.04(br,2h),2.20(t,1h),3.35(br,1h),7.01(s,1h),7.55(d,2h),7.78-7.81(m,1h),8.18(d,2h),8.76(d,1h),9.12(d,1h),9.66(s,1h)；ms(esi,m/z):396.1[m+h]
+
[1449]
实施例209.反式-4-((6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)-1-异丙基吡咯烷-3-醇
[1450]
使用反式-4-氨基-1-异丙基吡咯烷-3-醇和制备型hplc的分离方法，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[1451]1h nmr:(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝1.43(t,6h),1.61(br,1h),1.90(br,1h),2.02(br,1h),2.19(t,1h),3.55(br,1h),3.72(br,1h),3.84(br,1h),7.06(s,1h),7.55(d,2h),7.95-7.80(m,1h),8.19(d,2h),8.85(d,1h),9.36(d,1h),9.75(s,1h)；ms(esi,m/z):410.2[m+h]
+
[1452]
实施例210.(r)-4-(3-(氯甲基)吡咯烷-1-基)-6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3基)嘧啶
[1453]
使用(r)-3-(氯甲基)吡咯烷和制备型hplc的分离方法，如实施例1所述获得标题
化合物(方案1.一般程序a.)。
[1454]1h nmr:(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝1.98(br,1h),2.28(br,1h),2.79(br,1h),3.54(br,1h),3.68-3.78(m,4h),4.02(br,1h),6.88(s,1h),7.50(d,2h),8.08-8.11(m,1h),8.18(d,2h),8.89(d,1h),9.43(d,1h),9.67(s,1h)；ms(esi,m/z):385.1[m+h]
+
[1455]
实施例211.(s)-4-(3-(氯甲基)吡咯烷-1-基)-6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶
[1456]
使用(s)-3-(氯甲基)吡咯烷和制备型hplc的分离方法，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[1457]1h nmr:(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝1.98(br,1h),2.28(br,1h),2.79(br,1h),3.54(br,1h),3.68-3.78(m,4h),4.02(br,1h),6.88(s,1h),7.50(d,2h),8.08-8.11(m,1h),8.18(d,2h),8.89(d,1h),9.43(d,1h),9.67(s,1h)；ms(esi,m/z):385.1[m+h]
+
[1458]
实施例212. 1-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-甲腈
[1459]
使用吡咯烷-3-甲腈和制备型hplc的分离方法，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[1460]1h nmr:(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝2.44(br,1h),2.53(br,1h),3.57(br,1h),3.84(br,2h),4.06(br,2h),7.06(s,1h),7.55(d,2h),8.08-8.12(m,1h),8.27(d,2h),8.89(d,1h),9.49(d,1h),9.76(s,1h)；ms(esi,m/z):362.1[m+h]
+
[1461]
实施例213.(r)-1-((6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)丁-2-醇
[1462]
使用(r)-1-氨基丁-2-醇和制备型hplc的分离方法，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[1463]1h nmr:(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝1.05(t,3h),1.48-1.59(m,1h),1.61-1.70(m,1h),3.55(br,1h),3.72(br,1h),3.76(br,1h),6.99(s,1h),7.51(d,2h),8.09-8.13(m,3h),8.90(d,1h),9.44(d,1h),9.69(s,1h)；ms(esi,m/z):355.1[m+h]
+
[1464]
实施例214.(1r,3s)-3-((6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)环戊-1-醇
[1465]
使用(1r,3s)-3-氨基环戊-1-醇和制备型hplc的分离方法，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[1466]1h nmr:(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝1.60-1.66(m,1h),1.81-1.95(m,4h),2.17-2.23(m,1h),2.43-2.50(m,1h),4.34-4.38(m,1h),4.62(br,1h),6.94(s,1h),7.53(d,2h),8.06-8.10(m,1h),8.12(d,2h),8.89(d,1h),9.41(d,1h),9.69(s,1h)；ms(esi,m/z):367.1[m+h]
+
[1467]
实施例215.顺式-(4-((6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)环己基)甲醇
[1468]
使用顺式-4-氨基环己-1-醇和制备型hplc的分离方法，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[1469]1h nmr:(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝1.76-1.83(m,4h),1.84-1.87(m,4h),2.02(br,1h),3.92(br,1h),4.24(br,1h),6.96(s,1h),7.53(d,2h),8.01-8.05(m,1h),8.12(d,2h),8.86(d,1h),9.34(d,1h),9.67(s,1h)；ms(esi,m/z):381.1[m+h]
+
[1470]
实施例216.顺式-4-((6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)环己-1-醇
[1471]
使用顺式-(4-氨基环己基)甲醇和制备型hplc的分离方法，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[1472]1h nmr:(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝1.70-1.84(m,4h),1.85-1.95(m,4h),1.98-2.05(m,1h),3.71-3.74(m,1h),3.84-8.37(m,1h),4.46(br,1h),7.04(s,1h),7.55(d,2h),8.09-8.15(m,3h),8.90(d,1h),9.43(d,1h),9.69(s,1h)；ms(esi,m/z):395.2[m+h]
+
[1473]
实施例217.反式-4-((6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)环己-1-醇
[1474]
使用反式-(4-氨基环己基)甲醇和制备型hplc的分离方法，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[1475]1h nmr:(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝1.70-1.84(m,4h),1.85-1.95(m,4h),1.98-2.05(m,1h),3.71-3.74(m,1h),3.84-8.37(m,1h),4.46(br,1h),7.04(s,1h),7.55(d,2h),8.09-8.15(m,3h),8.90(d,1h),9.43(d,1h),9.69(s,1h)；ms(esi,m/z):395.2[m+h]
+
[1476]
实施例218. 4-(4-氯苯基)-6-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶
[1477]
使用1-(2-甲氧基乙基)哌嗪和制备型hplc的分离方法，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[1478]1h nmr(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝9.83(d,j＝2.0,0.8hz,1h),9.59(dd,j＝8.2,2.0,1.5hz,1h),8.95(d,j＝5.7,1.5,0.7hz,1h),8.28(d,2h),8.19(dd,j＝8.2,5.7,0.7hz,1h),7.54(d,2h),7.44(s,1h),3.82-3.77(m,4h),3.77-3.50(m,4h),3.49-3.43(m,7h)；ms(esi,m/z):410.2[m+h]
+
[1479]
实施例219.(3s,4r)-1-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)-3-氟哌啶-4-醇
[1480]
使用(3s,4r)-3-氟哌啶-4-醇和制备型hplc的分离方法，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[1481]1h nmr(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝9.74(d,j＝1.7,0.8hz,1h),9.52(dd,j＝8.2,1.9,1.5hz,1h),8.92(dd,j＝5.7,1.5,0.8hz,1h),8.21(dd,2h),8.19-8.14(m,1h),7.51(d,2h),7.30(s,1h),4.56-4.47(m,1h),4.47-4.33(m,1h),4.17-4.06(m,1h),4.04-3.94(m,1h),3.94-3.82(m,1h),3.82-3.68(m,1h),2.18-2.05(m,1h),1.74-1.60(m,1h)；ms(esi,m/z):385.1[m+h]
+
[1482]
实施例220.(3r,4s)-1-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)-3-氟哌啶-4-醇
[1483]
使用(3r,4s)-3-氟哌啶-4-醇和制备型hplc的分离方法，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[1484]1h nmr(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝9.74(d,j＝1.7,0.8hz,1h),9.52(dd,j＝8.2,1.9,1.5hz,1h),8.92(dd,j＝5.7,1.5,0.8hz,1h),8.21(dd,2h),8.19-8.14(m,1h),7.51(d,2h),7.30(s,1h),4.56-4.47(m,1h),4.47-4.33(m,1h),4.17-4.06(m,1h),4.04-3.94(m,1h),3.94-3.82(m,1h),3.82-3.68(m,1h),2.18-2.05(m,1h),1.74-1.60(m,1h)；ms(esi,m/z):385.1[m+h]
+
[1485]
实施例221.(3r,4r)-1-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)-3-氟哌啶-4-醇
[1486]
使用(3r,4r)-3-氟哌啶-4-醇和制备型hplc的分离方法，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[1487]1h nmr(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝9.74(d,j＝1.7,0.8hz,1h),9.52(dd,j＝8.2,1.9,1.5hz,1h),8.92(dd,j＝5.7,1.5,0.8hz,1h),8.21(dd,2h),8.19-8.14(m,1h),7.51(d,2h),7.30(s,1h),4.56-4.47(m,1h),4.47-4.33(m,1h),4.17-4.06(m,1h),4.04-3.94(m,1h),3.94-3.82(m,1h),3.82-3.68(m,1h),2.18-2.05(m,1h),1.74-1.60(m,1h)；ms(esi,m/z):385.1[m+h]
+
[1488]
实施例222.(3s,4s)-1-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)-3-氟哌啶-4-醇
[1489]
使用(3s,4s)-3-氟哌啶-4-醇和制备型hplc的分离方法，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[1490]1h nmr(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝9.74(d,j＝1.7,0.8hz,1h),9.52(dd,j＝8.2,1.9,1.5hz,1h),8.92(dd,j＝5.7,1.5,0.8hz,1h),8.21(dd,2h),8.19-8.14(m,1h),7.51(d,2h),7.30(s,1h),4.56-4.47(m,1h),4.47-4.33(m,1h),4.17-4.06(m,1h),4.04-3.94(m,1h),3.94-3.82(m,1h),3.82-3.68(m,1h),2.18-2.05(m,1h),1.74-1.60(m,1h)；ms(esi,m/z):385.1[m+h]
+
[1491]
实施例223. 1-(4-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-羟基乙-1-酮
[1492]
使用2-羟基-1-(哌嗪-1-基)乙-1-酮和制备型hplc的分离方法，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[1493]1h nmr(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝9.73(d,j＝1.3hz,1h),9.39(dd,j＝8.1,1.8hz,1h),8.85(dd,j＝5.5,1.5hz,1h),8.26(d,2h),8.02(dd,1h),7.54(d,2h),7.31(s,1h),4.32(s,2h),4.04-3.91(m,4h),3.84-3.74(m,2h),3.68-3.60(m,2h)；ms(esi,m/z):410.1[m+h]
+
[1494]
实施例224. 2-(4-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)丙-1-醇
[1495]
使用2-(哌嗪-1-基)丙-1-醇和制备型hplc的分离方法，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[1496]1h nmr(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝9.83(s,1h),9.59(d,1h),8.95(dd,j＝5.6,1.5,0.7hz,1h),8.29(d,2h),8.19(dd,j＝8.2,5.7,0.8hz,1h),7.54(d,2h),7.45(s,1h),3.96(d,j＝3.7hz,1h),3.92-3.79(m,2h),3.80-3.70(m,2h),3.60-3.50(m,2h),3.45-3.35(m,1h),2.04-1.74(m,3h),1.42(d,j＝6.8hz,3h)；ms(esi,m/z):410.2[m+h]
+
[1497]
实施例225.n-(1-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)-2-甲氧基乙酰胺
[1498]
使用2-甲氧基-n-(哌啶-4-基)乙酰胺和制备型hplc的分离方法，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[1499]1h nmr(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝9.75(s,1h),9.52(dd,j＝8.2,1.7hz,1h),8.92(d,j＝5.6,1.5,0.7hz,1h),8.23(d,2h),8.15(dd,j＝8.2,5.7,0.7hz,1h),7.53(d,2h),7.31(s,1h),4.85-4.66(m,2h),4.21-4.05(m,1h),3.90(s,2h),3.40(s,3h),3.28-3.15(m,
2h),2.04(d,j＝12.8,3.7hz,2h),1.70-1.53(m,2h)；ms(esi,m/z):438.2[m+h]
+
[1500]
实施例226.(1-(2-(吡啶-3-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)甲醇
[1501]
实施例226化合物的制备方案：
[1502][1503]
中间体13.(1-(6-氯-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)甲醇
[1504]
向4,6-二氯-2-(吡啶-3-基)嘧啶(3.0g,13.3mmol)在dmf(50ml)中的溶液中加入二异丙基乙胺(4.63ml,26.54mmol)，然后在室温下加入哌啶-4-基甲醇(2.01g,13.27mmol)。将反应混合物在70℃下加热过夜，并冷却至室温。将反应混合物用水淬灭并用dcm萃取3次。有机层用盐水洗涤，用无水mgso4干燥并减压浓缩。粗产物通过快速色谱法(硅胶，己烷/乙酸乙酯，梯度)纯化，得到1.0g标题化合物。
[1505]
实施例226.(1-(2-(吡啶-3-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)甲醇
[1506]
向(1-(6-氯-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)甲醇(300mg,0.984mmol)，(4-(三氟甲基)苯基)硼酸(300mg，1.580mmol)和碳酸钠(300mg，2.831mmol)的30ml四氢呋喃/h2o(4/1)溶液中加入pd(pph3)4(60mg,0.052mmol)。将混合物在微波下80℃下加热120分钟，冷却至室温并用etoac(30ml)萃取3次。有机层用盐水洗涤，用无水mgso4干燥并减压浓缩。粗产物通过快速色谱法(硅胶，己烷/乙酸乙酯，梯度)纯化，得到219mg标题化合物。(方案4.一般程序d.)。
[1507]1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ[ppm]＝9.57(s,1h),8.72(d,j＝8.0,2.0hz,1h),8.69(dd,j＝4.8,1.7hz,1h),8.52(d,j＝8.1hz,2h),7.88(d,j＝8.2hz,2h),7.54(dd,j＝7.9,4.8hz,1h),7.45(s,1h),4.88-4.58(m,2h),4.53(t,j＝5.2hz,1h),3.29(t,j＝5.7hz,2h),3.01(t,j＝12.9hz,2h),1.80(d,2h),1.77-1.67(m,1h),1.16(dd,j＝12.5,4.2hz,2h)；ms(esi,m/z):415.2[m+h]
+
[1508]
实施例227.(1-(2-(吡啶-3-基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)甲醇
[1509]
使用(4-(三氟甲氧基)苯基)硼酸和制备型hplc的分离方法，如实施例226所述获得标题化合物(方案4.一般程序d.)。
[1510]1h nmr(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝9.60(s,1h),8.96(d,j＝8.2hz,1h),8.67(d,j＝4.9hz,1h),8.33(dd,j＝8.9,3.5hz,2h),7.68-7.62(m,1h),7.42(d,j＝8.4hz,2h),7.21(s,1h),3.51-3.44(m,2h),3.27-3.03(m,4h),2.19(t,j＝7.6hz,0h),1.99-1.79(m,3h),1.41-1.22(m,2h)；ms(esi,m/z):431.2[m+h]
+
[1511]
实施例228.(1-(6-(4-甲氧基苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)甲醇
[1512]
使用(4-甲氧基苯基)硼酸和制备型hplc的分离方法，如实施例226所述获得标题化合物(方案4.一般程序d.)。
[1513]1h nmr(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝9.64(s,1h),9.25(d,j＝8.1hz,1h),8.85(dd,1h),8.15(d,2h),8.01-7.96(m,1h),7.21(s,1h),7.10(dd,j＝8.9,3.1hz,2h),4.33(d,j＝6.5hz,2h),3.89(s,3h),3.20-3.07(m,4h),2.33-2.15(m,1h),2.01-1.90(m,2h),1.50-1.35(m,2h)；ms(esi,m/z):377.2[m+h]
+
[1514]
实施例229.(1-(2-(吡啶-3-基)-6-(对甲苯基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)甲醇
[1515]
使用对甲苯基硼酸和制备型hplc的分离方法，如实施例226所述获得标题化合物(方案4.一般程序d.)。
[1516]1h nmr(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝9.66(s,1h),9.31(d,j＝8.2,1.8hz,1h),8.87(dd,j＝5.5,1.5,0.5hz,1h),8.07(d,2h),8.05-8.00(m,1h),7.37(d,2h),7.25(s,1h),4.89-4.72(m,2h),4.33(d,j＝6.6hz,2h),3.23-3.06(m,2h),2.44(s,3h),2.31-2.14(m,1h),1.96(d,j＝13.4hz,2h),1.51-1.34(m,2h)；ms(esi,m/z):361.2[m+h]
+
[1517]
实施例230.(3r,4r)-1-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3,4-二醇
[1518]
使用(3r,4r)-吡咯烷-3,4-二醇和制备型hplc的分离方法，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[1519]1h nmr(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝9.68(d,j＝2.1hz,1h),9.40(dt,j＝8.2,1.8hz,1h),8.87(d,j＝5.5hz,1h),8.24-8.16(m,2h),8.06(dd,j＝8.2,5.6hz,1h),7.51(dd,j＝8.9,2.2hz,2h),6.94(d,j＝8.4hz,1h),4.36-4.22(m,1h),3.95-3.88(m,1h),3.88-3.79(m,1h),2.10-1.97(m,1h),1.90(dq,j＝18.0,10.8,8.5hz,1h),1.70-1.41(m,1h)；ms(esi,m/z):367.1[m+h]
+
[1520]
实施例231.(3r,4s)-1-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3,4-二醇
[1521]
使用(3r,4s)-吡咯烷-3,4-二醇和制备型hplc的分离方法，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[1522]1h nmr(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝9.68(d,j＝2.1hz,1h),9.40(dt,j＝8.2,1.8hz,1h),8.87(d,j＝5.5hz,1h),8.24-8.16(m,2h),8.06(dd,j＝8.2,5.6hz,1h),7.51(dd,j＝8.9,2.2hz,2h),6.94(d,j＝8.4hz,1h),4.36-4.22(m,1h),3.95-3.88(m,1h),3.88-3.79(m,1h),2.10-1.97(m,1h),1.90(dq,j＝18.0,10.8,8.5hz,1h),1.70-1.41(m,1h)；ms(esi,m/z):367.1[m+h]
+
[1523]
实施例232. 1-(3-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)四氢嘧啶-1(2h)-基)乙-1-酮
[1524]
使用1-(四氢嘧啶-1(2h)-基)乙-1-酮和制备型hplc的分离方法，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[1525]1h nmr(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝9.71(d,j＝6.8hz,1h),9.38(d,j＝7.8hz,1h),8.80(d,j＝5.0hz,1h),8.19(d,j＝8.5hz,2h),8.06-8.01(m,1h),7.54(d,j＝8.6hz,2h),7.03(s,1h),4.04-3.52(m,4h),2.09-1.76(m,2h),1.68-1.48(m,2h),1.29(s,3h)；ms(esi,m/z):394.1[m+h]
+
[1526]
实施例233. 1-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)-4-(羟甲基)哌啶-3-醇
[1527]
使用4-(羟甲基)哌啶-3-醇和制备型hplc的分离方法，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[1528]1h nmr(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝9.67(s,1h),9.40(dd,j＝8.2,4.3,2.5hz,1h),8.88(d,1h),8.15(d,2h),8.12-8.04(m,1h),7.50(d,2h),7.23(s,1h),3.93-3.78(m,1h),3.78-3.61(m,1h),3.61-3.46(m,1h),3.35(d,2h),3.13-2.98(m,1h),1.97-1.82(m,1h),1.81-1.37(m,3h)；ms(esi,m/z):397.1[m+h]
+
[1529]
实施例233. 1-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)-4-(羟甲基)哌啶-3-醇
[1530]
使用4-(羟甲基)哌啶-3-醇和制备型hplc的分离方法，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[1531]1h nmr(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝9.67(s,1h),9.40(dd,j＝8.2,4.3,2.5hz,1h),8.88(d,1h),8.15(d,2h),8.12-8.04(m,1h),7.50(d,2h),7.23(s,1h),3.93-3.78(m,1h),3.78-3.61(m,1h),3.61-3.46(m,1h),3.35(d,2h),3.13-2.98(m,1h),1.97-1.82(m,1h),1.81-1.37(m,3h)；ms(esi,m/z):397.1[m+h]
+
[1532]
实施例234.(3r,4r)-1-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)-4-氟吡咯烷-3-醇
[1533]
使用(3r,4r)-4-氟吡咯烷-3-醇和制备型hplc的分离方法，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[1534]1h nmr(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝9.66(s,1h),9.40(d,j＝8.2,1.7hz,1h),8.87(dd,j＝5.7,1.5hz,1h),8.17(d,2h),8.07(dd,1h),7.48(d,2h),6.91(s,1h),5.14(dd,j＝50.2,15.3hz,1h),4.57-4.46(m,1h),4.24-3.88(m,1h),3.86-3.70(m,1h),2.13-1.69(m,2h)；ms(esi,m/z):371.1[m+h]
+
[1535]
实施例235.(3r,4s)-1-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)-4-氟吡咯烷-3-醇
[1536]
使用(3r,4s)-4-氟吡咯烷-3-醇和制备型hplc的分离方法，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[1537]1h nmr(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝9.66(s,1h),9.40(d,j＝8.2,1.7hz,1h),8.87(dd,j＝5.7,1.5hz,1h),8.17(d,2h),8.07(dd,1h),7.48(d,2h),6.91(s,1h),5.14(dd,j＝50.2,15.3hz,1h),4.57-4.46(m,1h),4.24-3.88(m,1h),3.86-3.70(m,1h),2.13-1.69(m,2h)；ms(esi,m/z):371.1[m+h]
+
[1538]
实施例236. 1-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)-4-(羟甲基)吡咯烷-3-醇
[1539]
使用4-(羟甲基)吡咯烷-3-醇和制备型hplc的分离方法，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[1540]1h nmr(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝9.65(s,1h),9.39(d,j＝8.3,1.7hz,1h),8.87(dd,j＝5.6,1.6hz,1h),8.15(d,j＝8.6,2.4hz,2h),8.07(dd,j＝9.1,5.7,3.6hz,1h),7.48(dd,j＝8.7,2.3hz,2h),6.87(s,1h),4.06-3.77(m,1h),3.77-3.62(m,1h),3.62-3.39(m,1h),2.68-2.38(m,1h),2.31-1.99(m,2h),1.99-1.73(m,1h),1.73-1.37(m,1h)；ms(esi,m/z):383.1[m+h]
+
[1541]
实施例237.n-(1-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)-2-羟基丙酰胺
[1542]
使用2-羟基-n-(哌啶-4-基)丙酰胺和制备型hplc的分离方法，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[1543]1h nmr(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝9.76(d,j＝449.8hz,1h),9.53(d,j＝1746.2hz,1h),8.92(d,j＝5.5hz,1h),8.24(d,2h),8.15(dd,j＝8.2,5.7hz,1h),7.55(dd,j＝8.5,1.6hz,2h),7.33(s,1h),4.17-3.99(m,2h),3.30-3.20(m,4h),2.11-1.97(m,2h),1.71-1.54(m,2h),1.35(d,j＝6.8hz,3h)；ms(esi,m/z):438.2[m+h]
+
[1544]
实施例238.n-(1-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)-2-羟基乙酰胺
[1545]
使用2-羟基-n-(哌啶-4-基)乙酰胺和制备型hplc的分离方法，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[1546]1h nmr(400mhz,cd3od)δ[ppm]＝9.76(s,1h),9.53(d,1h),8.92(d,j＝5.6hz,1h),8.25(d,2h),8.15(dd,j＝8.2,5.6hz,1h),7.55(d,j＝8.6hz,2h),7.34(s,1h),4.86-4.65(m,2h),4.20-4.07(m,1h),3.99(s,2h),3.29-3.18(m,2h),2.05(d,j＝12.8hz,2h),1.71-1.53(m,2h)；ms(esi,m/z):424.2[m+h]
+
[1547]
实施例239. 2-((4-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)磺酰基)乙-1-醇
[1548]
使用2-(哌嗪-1-基磺酰基)乙-1-醇，如实施例1所述获得标题化合物(方案2.一般程序a.)。
[1549]1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ[ppm]＝9.59(s,1h),8.75(dd,j＝8.0,2.0hz,1h),8.70(d,j＝4.7hz,1h),8.37(d,j＝8.3hz,2h),7.61(d,j＝8.3hz,2h),7.55(dd,j＝8.0,4.8hz,1h),7.45(s,1h),5.04(s,1h),3.97(s,4h),3.75(t,j＝6.1hz,2h),3.31(d,j＝5.1hz,4h),3.23(t,j＝6.1hz,2h)；ms(esi,m/z):460.1[m+h]
+
[1550]
实施例240.(s)-(1-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)甲醇
[1551]
使用(s)-吡咯烷-3-基甲醇，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[1552]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ[ppm]＝9.68(s,1h),8.75(dd,j＝8.0,1.9hz,1h),8.68-8.62(m,1h),8.05(d,2h),7.43(d,2h),7.37(dd,j＝7.9,4.8,0.8hz,1h),6.55(s,1h),4.10-3.85(m,1h),3.85-3.64(m,3h),3.62-3.40(m,2h),2.72-2.51(m,1h),2.26-2.07(m,1h),1.99-1.76(m,1h)；ms(esi,m/z):367.1[m+h]
+
[1553]
实施例241.n-((3r,4r)-1-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)-4-羟基吡咯烷-3-基)乙酰胺
[1554]
使用n-((3r,4r)-4-羟基吡咯烷-3-基)乙酰胺，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[1555]1h nmr(600mhz,cd3od)δ[ppm]＝9.60(s,1h),8.86(d,j＝7.9hz,1h),8.66-8.63(m,1h),8.20(d,2h),7.56(s,1h),7.51(d,2h),6.88(s,1h),4.35(d,j＝28.7hz,2h),4.14-3.74(m,3h),3.50(s,1h),1.97(s,3h)；ms(esi,m/z):410.1[m+h]
+
[1556]
实施例242.(3r,4r)-4-乙酰氨基-1-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基乙酸酯
[1557]
使用(3r,4r)-4-乙酰氨基吡咯烷-3-乙酸酯，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[1558]1h nmr(600mhz,cd3od)δ[ppm]＝9.52(s,1h),8.79(d,j＝7.9hz,1h),8.60(s,1h),8.15(d,j＝8.5hz,2h),7.51(dd,j＝7.4,5.0hz,1h),7.48(d,j＝8.5hz,2h),6.81(s,1h),5.29(s,1h),4.51(s,1h),4.19-3.38(m,4h),2.11(s,3h),1.98(s,3h)；ms(esi,m/z):452.1[m+h]
+
[1559]
实施例243.n-((3r,4s)-1-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)4-羟基吡咯烷-3-基)乙酰胺
[1560]
使用n-((3r,4s)-4-羟基吡咯烷-3-基)乙酰胺，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[1561]1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ[ppm]＝9.60(s,1h),8.74(d,j＝7.8hz,1h),8.69(d,j＝4.7hz,1h),8.36(d,2h),8.13(dd,j＝26.2,7.0hz,1h),7.59(dd,j＝8.7,2.8hz,2h),7.54(t,j＝6.7hz,1h),7.07(d,j＝6.2hz,1h),5.48(dd,j＝55.9,3.7hz,1h),4.16(d,j＝37.3hz,2h),3.93-3.66(m,3h),3.47(d,j＝11.1hz,1h),1.81(d,j＝2.7hz,3h)；ms(esi,m/z):410.1[m+h]
+
[1562]
实施例244.n-((3s,4r)-1-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)4-羟基吡咯烷-3-基)乙酰胺
[1563]
使用n-((3s,4r)-4-羟基吡咯烷-3-基)乙酰胺，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[1564]1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ[ppm]＝9.60(s,1h),8.74(d,j＝7.8hz,1h),8.69(d,j＝4.7hz,1h),8.36(d,2h),8.13(dd,j＝26.2,7.0hz,1h),7.59(dd,j＝8.7,2.8hz,2h),7.54(t,j＝6.7hz,1h),7.07(d,j＝6.2hz,1h),5.48(dd,j＝55.9,3.7hz,1h),4.16(d,j＝37.3hz,2h),3.93-3.66(m,3h),3.47(d,j＝11.1hz,1h),1.81(d,j＝2.7hz,3h)；ms(esi,m/z):410.1[m+h]
+
[1565]
实施例245.n-((3s,4s)-1-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)4-羟基吡咯烷-3-基)乙酰胺
[1566]
使用n-((3s,4s)-4-羟基吡咯烷-3-基)乙酰胺，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[1567]1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ[ppm]＝9.60(s,1h),8.74(d,j＝7.8hz,1h),8.69(d,j＝4.7hz,1h),8.36(d,2h),8.13(dd,j＝26.2,7.0hz,1h),7.59(dd,j＝8.7,2.8hz,2h),7.54(t,j＝6.7hz,1h),7.07(d,j＝6.2hz,1h),5.48(dd,j＝55.9,3.7hz,1h),4.16(d,j＝37.3hz,2h),3.93-3.66(m,3h),3.47(d,j＝11.1hz,1h),1.81(d,j＝2.7hz,3h)；ms(esi,m/z):410.1[m+h]
+
[1568]
实施例246.(1-(6-(4-氯-3-氟苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)甲醇
[1569]
使用(4-氯-3-氟苯基)硼酸，如实施例226所述获得标题化合物(方案4.一般程序d.)。
[1570]1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ[ppm]＝9.58(s,1h),8.77-8.68(m,2h),8.39(dd,j＝
11.0,2.0hz,1h),8.25(dd,j＝8.4,1.8hz,1h),7.75(t,j＝14.9hz,1h),7.54(dd,j＝7.8,4.7hz,1h),7.43(s,1h),4.75(s,1h),4.56-4.45(m,1h),3.30(t,j＝5.7hz,2h),3.01(t,j＝12.5hz,2h),1.84-1.68(m,3h),1.33-1.26(m,1h),1.22-1.12(m,2h)；ms(esi,m/z):399.1[m+h]
+
[1571]
实施例247.(3s,4r)-1-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)-4-(羟甲基)哌啶-3-醇
[1572]
使用(3s,4r)-4-(羟甲基)哌啶-3-醇，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[1573]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ[ppm]＝9.57(dd,j＝2.1,0.9hz,1h),8.71(dd,j＝8.0,2.0hz,1h),8.68(dd,j＝4.8,1.7hz,1h),8.33(d,j＝8.7hz,2h),7.61-7.56(m,2h),7.53(dd,j＝7.9,4.8,0.9hz,1h),7.32(s,1h),4.55(d,j＝4.3hz,1h),4.43(t,j＝5.2hz,1h),3.95(s,1h),3.53-3.42(m,1h),3.16-3.07(m,1h),3.03-2.90(m,1h),2.48-2.40(m,1h),1.82-1.69(m,1h),1.59-1.48(m,2h)；ms(esi,m/z):397.1[m+h]
+
[1574]
实施例248.(3s,4r)-4-(羟甲基)-1-(2-(吡啶-3-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-4-基)哌啶-3-醇
[1575]
实施例248化合物的制备方案：
[1576][1577]
中间体14. 4-氯-2-(吡啶-3-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶
[1578]
向4,6-二氯-2-吡啶-3-基-嘧啶(1.03g，4.6mmol)，(4-(三氟甲基)苯基)硼酸(0.80g，4.2mmol)和碳酸钠(1.01g，9.5mmol)在50ml四氢呋喃/h2o(4/1)中的混合物中加入pd(pph3)4(203mg，0.18mmol)。将混合物在微波下65℃下加热20分钟，冷却至室温并用etoac(50ml)萃取3次。有机层用无水mgso4干燥并减压浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱纯化，得到1.02g标题化合物。
[1579]1h nmr(600mhz,cdcl3)δ[ppm]＝7.52(d,2h),7.74(s,1h),7.79(dd,1h),8.06(d,2h),9.02(d,1h),9.12(d,1h),10.16(s,1h)；ms(esi,m/z):336.1[m+h]
+
[1580]
实施例248.(3s,4r)-4-(羟甲基)-1-(2-(吡啶-3-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-4-基)哌啶-3-醇
[1581]
向4-氯-2-(吡啶-3-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶(50mg，0.15mmol)在四氢呋喃(6ml)中的溶液加入三乙胺(0.3ml，2.15mmol)，随后在室温下加入(3s，4r)-4-(羟甲基)哌啶-3-醇(39mg，0.30mmol)。将密封管中的反应混合物在120℃下加热4小时，并冷却至室温。过滤残余物，真空蒸发并通过制备型hplc分离，得到50mg标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[1582]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ[ppm]＝9.58(s,1h),8.72(dd,j＝8.0,2.0hz,1h),8.69(dd,j＝4.8,1.7hz,1h),8.50(d,j＝8.1hz,2h),7.88(d,j＝8.2hz,2h),7.54(dd,j＝8.0,4.8,0.9hz,1h),7.40(s,1h),4.57(d,j＝4.2hz,1h),4.44(t,j＝5.2hz,1h),3.96(s,1h),
3.52-3.41(m,1h),3.31-3.24(m,1h),3.20-3.08(m,1h),3.08-2.90(m,1h),1.81-1.70(m,1h),1.57-1.52(m,2h)；ms(esi,m/z):431.2[m+h]
+
[1583]
实施例249.((3s,4r)-1-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)-3-氟哌啶-4-基)甲醇
[1584]
使用((3s,4r)-3-氟哌啶-4-基)甲醇，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[1585]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ[ppm]＝9.57(s,1h),8.75-8.66(m,2h),8.36(d,2h),7.59(d,2h),7.54(dd,j＝7.9,4.9,0.9hz,1h),7.41(s,1h),5.00(d,j＝47.8hz,1h),4.73(t,j＝5.1hz,1h),3.51-3.32(m,1h),3.33-3.21(m,1h),3.21-3.09(m,1h),3.09-2.96(m,1h),2.53-2.38(m,1h),2.01-1.82(m,1h),1.66(d,j＝13.3hz,1h),1.48-1.33(m,1h)；ms(esi,m/z):399.1[m+h]
+
[1586]
实施例250.((3s,4r)-3-氟-1-(2-(吡啶-3-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)甲醇
[1587]
使用((3s,4r)-3-氟哌啶-4-基)甲醇，如实施例248所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[1588]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ[ppm]＝9.58(s,1h),8.76-8.66(m,2h),8.53(d,2h),7.89(d,2h),7.55(dd,j＝7.9,4.8,0.9hz,1h),7.50(s,1h),5.01(d,j＝47.8hz,1h),4.73(t,j＝5.1hz,1h),3.48-3.38(m,1h),3.37-3.25(m,1h),3.24-3.12(m,1h),3.05(t,j＝12.9hz,1h),2.48-2.42(m,1h),2.04-1.79(m,1h),1.67(d,j＝13.3hz,1h),1.49-1.32(m,1h)；ms(esi,m/z):433.2[m+h]
+
[1589]
实施例251.((3r,4s)-1-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)-3-氟哌啶-4-基)甲醇
[1590]
使用((3r,4s)-3-氟哌啶-4-基)甲醇，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[1591]1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ[ppm]＝9.58(s,1h),8.73(dd,j＝8.0,1.9hz,1h),8.70(s,1h),8.38(d,2h),7.59(d,2h),7.55(dd,j＝7.9,4.7hz,1h),7.46(s,1h),4.86-4.72(m,1h),4.68(s,1h),4.60-4.35(m,1h),3.60-3.55(m,1h),3.53-3.46(m,1h),3.25-3.18(m,1h),2.00-1.84(m,3h),1.45(dd,j＝14.0,10.3hz,1h)；ms(esi,m/z):399.1[m+h]
+
[1592]
实施例252.((3r,4s)-3-氟-1-(2-(吡啶-3-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)甲醇
[1593]
使用((3r,4s)-3-氟哌啶-4-基)甲醇，如实施例248所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[1594]1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ[ppm]＝9.60-9.57(m,1h),8.73(dd,j＝7.9,2.0hz,1h),8.70(dd,j＝4.7,1.7hz,1h),8.55(d,j＝8.2hz,2h),7.89(d,j＝8.2hz,2h),7.58-7.52(m,2h),4.89-4.72(m,1h),4.68(t,j＝5.3hz,1h),4.62-4.44(m,1h),3.61-3.55(m,1h),3.54-3.48(m,1h),3.41-3.34(m,1h),3.28-3.17(m,1h),1.99-1.85(m,2h),1.52-1.42(m,1h)；ms(esi,m/z):433.2[m+h]
+
[1595]
实施例253.((3r,4r)-1-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)-3-氟哌啶-4-基)甲醇
[1596]
使用((3r,4r)-3-氟哌啶-4-基)甲醇，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[1597]1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ[ppm]＝9.58(s,1h),8.73(dd,j＝8.0,1.9hz,1h),8.70(s,1h),8.38(d,2h),7.59(d,2h),7.55(dd,j＝7.9,4.7hz,1h),7.46(s,1h),4.86-4.72(m,1h),4.68(s,1h),4.60-4.35(m,1h),3.60-3.55(m,1h),3.53-3.46(m,1h),3.25-3.18(m,1h),2.00-1.84(m,3h),1.45(dd,j＝14.0,10.3hz,1h)；ms(esi,m/z):399.1[m+h]
+
[1598]
实施例254.((3r,4r)-3-氟-1-(2-(吡啶-3-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)甲醇
[1599]
使用((3r,4r)-3-氟哌啶-4-基)甲醇，如实施例248所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[1600]1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ[ppm]＝9.60-9.57(m,1h),8.73(dd,j＝7.9,2.0hz,1h),8.70(dd,j＝4.7,1.7hz,1h),8.55(d,j＝8.2hz,2h),7.89(d,j＝8.2hz,2h),7.58-7.52(m,2h),4.89-4.72(m,1h),4.68(t,j＝5.3hz,1h),4.62-4.44(m,1h),3.61-3.55(m,1h),3.54-3.48(m,1h),3.41-3.34(m,1h),3.28-3.17(m,1h),1.99-1.85(m,2h),1.52-1.42(m,1h)；ms(esi,m/z):433.2[m+h]
+
[1601]
实施例255.(3s,4r)-1-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)-4-(羟甲基)吡咯烷-3-醇
[1602]
使用(3s,4r)-4-(羟甲基)吡咯烷-3-醇，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[1603]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ[ppm]＝9.58(s,1h),8.72(d,j＝8.0,2.0hz,1h),8.68(d,j＝4.7hz,1h),8.34(d,j＝8.6,1.6hz,2h),7.58(d,j＝8.5,1.7hz,2h),7.53(dd,j＝7.9,4.8,0.8hz,1h),7.00(d,j＝12.6hz,1h),5.02(dd,j＝34.8,4.2hz,1h),4.61-4.57(m,1h),4.37(d,j＝24.3hz,1h),3.99-3.83(m,1h),3.78-3.61(m,2h),3.57-3.50(m,1h),3.48-3.24(m,1h)；ms(esi,m/z):383.1[m+h]
+
[1604]
实施例256.(3s,4r)-4-(羟甲基)-1-(2-(吡啶-3-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇
[1605]
使用(3s,4r)-4-(羟甲基)吡咯烷-3-醇，如实施例248所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[1606]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ[ppm]＝9.59(s,1h),8.74(dd,j＝8.0,1.9hz,1h),8.69(dd,j＝4.8,1.7hz,1h),8.51(d,j＝8.1hz,2h),7.88(d,2h),7.54(dd,j＝7.9,4.8,0.9hz,1h),7.10(d,j＝13.8hz,1h),5.19(dd,j＝36.7,4.3hz,1h),4.85-4.73(m,1h),4.23(d,j＝22.9hz,1h),3.92-3.83(m,1h),3.81-3.69(m,1h),3.63(d,j＝12.1hz,1h),3.55-3.45(m,1h),3.46-3.35(m,1h),2.40-2.22(m,1h)；ms(esi,m/z):417.2[m+h]
+
[1607]
实施例257.(3r,4r)-1-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)-4-(羟甲基)吡咯烷-3-醇
[1608]
使用(3r,4r)-4-(羟甲基)吡咯烷-3-醇，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[1609]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ[ppm]＝9.58(s,1h),8.72(d,j＝8.0,2.0hz,1h),8.68(d,j＝4.7hz,1h),8.34(d,j＝8.6,1.6hz,2h),7.58(d,j＝8.5,1.7hz,2h),7.53(dd,j＝
7.9,4.8,0.8hz,1h),7.00(d,j＝12.6hz,1h),5.02(dd,j＝34.8,4.2hz,1h),4.61-4.57(m,1h),4.37(d,j＝24.3hz,1h),3.99-3.83(m,1h),3.78-3.61(m,2h),3.57-3.50(m,1h),3.48-3.24(m,1h)；ms(esi,m/z):383.1[m+h]
+
[1610]
实施例258.(3r,4r)-4-(羟甲基)-1-(2-(吡啶-3-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇
[1611]
使用(3r,4r)-4-(羟甲基)吡咯烷-3-醇，如实施例248所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[1612]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ[ppm]＝9.59(s,1h),8.74(dd,j＝8.0,1.9hz,1h),8.69(dd,j＝4.8,1.7hz,1h),8.51(d,j＝8.1hz,2h),7.88(d,2h),7.54(dd,j＝7.9,4.8,0.9hz,1h),7.10(d,j＝13.8hz,1h),5.19(dd,j＝36.7,4.3hz,1h),4.85-4.73(m,1h),4.23(d,j＝22.9hz,1h),3.92-3.83(m,1h),3.81-3.69(m,1h),3.63(d,j＝12.1hz,1h),3.55-3.45(m,1h),3.46-3.35(m,1h),2.40-2.22(m,1h)；ms(esi,m/z):417.2[m+h]
+
[1613]
实施例259.(3r,4r)-1-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)-4-(羟甲基)哌啶-3-醇
[1614]
使用(3r,4r)-4-(羟甲基)哌啶-3-醇，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[1615]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ[ppm]＝9.57(dd,j＝2.3,0.8hz,1h),8.72(dd,j＝7.9,2.2,1.7hz,1h),8.69(dd,j＝4.8,1.7hz,1h),8.35(d,2h),7.58(d,2h),7.54(dd,j＝7.9,4.8,0.9hz,1h),7.35(s,1h),5.01(d,j＝5.0hz,1h),4.43(t,j＝5.1hz,1h),3.67-3.58(m,1h),3.44-3.37(m,1h),3.35-3.22(m,1h),2.98(t,j＝12.8hz,1h),2.81-2.67(m,1h),1.88-1.79(m,1h),1.68-1.50(m,1h),1.42-1.22(m,1h)；ms(esi,m/z):397.1[m+h]
+
[1616]
实施例260.(3r,4r)-4-(羟甲基)-1-(2-(吡啶-3-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-4-基)哌啶-3-醇
[1617]
使用(3r,4r)-4-(羟甲基)哌啶-3-醇，如实施例248所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[1618]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ[ppm]＝9.59(s,1h),8.76-8.67(m,2h),8.52(d,2h),7.88(d,2h),7.55(dd,j＝7.9,4.8,0.9hz,1h),7.44(s,1h),5.02(d,j＝4.9hz,1h),4.44(s,1h),3.69-3.58(m,1h),3.48-3.23(m,1h),3.01(t,j＝12.8hz,1h),2.87-2.70(m,1h),2.56-2.50(m,1h),1.86(dd,j＝13.6,3.7hz,1h),1.66-1.51(m,1h),1.30(dd,j＝12.6,4.3hz,1h)；ms(esi,m/z):431.2[m+h]
+
[1619]
实施例261.(3s,4s)-1-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)-4-(羟甲基)哌啶-3-醇
[1620]
使用(3s,4s)-4-(羟甲基)哌啶-3-醇，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[1621]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ[ppm]＝9.57(dd,j＝2.3,0.8hz,1h),8.72(dd,j＝7.9,2.2,1.7hz,1h),8.69(dd,j＝4.8,1.7hz,1h),8.35(d,2h),7.58(d,2h),7.54(dd,j＝7.9,4.8,0.9hz,1h),7.35(s,1h),5.01(d,j＝5.0hz,1h),4.43(t,j＝5.1hz,1h),3.67-3.58(m,1h),3.44-3.37(m,1h),3.35-3.22(m,1h),2.98(t,j＝12.8hz,1h),2.81-2.67(m,1h),1.88-1.79(m,1h),1.68-1.50(m,1h),1.42-1.22(m,1h)；ms(esi,m/z):397.1[m+h]
+
[1622]
实施例262.(3s,4s)-4-(羟甲基)-1-(2-(吡啶-3-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-4-基)哌啶-3-醇
[1623]
使用(3s,4s)-4-(羟甲基)哌啶-3-醇，如实施例248所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[1624]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ[ppm]＝9.59(s,1h),8.76-8.67(m,2h),8.52(d,2h),7.88(d,2h),7.55(dd,j＝7.9,4.8,0.9hz,1h),7.44(s,1h),5.02(d,j＝4.9hz,1h),4.44(s,1h),3.69-3.58(m,1h),3.48-3.23(m,1h),3.01(t,j＝12.8hz,1h),2.87-2.70(m,1h),2.56-2.50(m,1h),1.86(dd,j＝13.6,3.7hz,1h),1.66-1.51(m,1h),1.30(dd,j＝12.6,4.3hz,1h)；ms(esi,m/z):431.2[m+h]
+
[1625]
实施例263.(s)-1-(2-(4-甲基吡啶-3-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇
[1626]
实施例263化合物的制备方案：
[1627][1628]
中间体15. 2,4-二氯-6-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶
[1629]
在室温与氮气下，向2,4,6-三氯嘧啶(5g，27.5mmol)在1,4-二烷(50ml)和h2o(5ml)中的溶液中加入(4-(三氟甲基)苯基)硼酸(3.61g，19.25mmol)，na2co3(3.79g，35.75mmol)，乙酸钯(617.5mg，2.75mmol)和pph3(721.3mg，2.75mmol)。将反应混合物在n2下在90℃下加热和搅拌16小时。将混合物冷却至室温，并将残余物用etoac(20mlx3)萃取，用盐水洗涤。合并的有机层用无水硫酸钠干燥。过滤混合物并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/etoac＝20/1；v/v)纯化，得到3.2g标题化合物。
[1630]
中间体16.(s)-1-(2-氯-6-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇在室温下，向2,4-二氯-6-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶(2g，68.5mmol)在acn(20ml)中的溶液中加入(s)-吡咯烷-3-醇(716mg，82.2mmol)和dipea(2.66g，205.5mmol)。将反应混合物在65℃下加热5小时。将混合物真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/etoac＝2/1；v/v)纯化，得到573mg标题化合物。
[1631]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ[ppm]＝1.83-2.14(m,2h),3.39-3.72(m,4h),4.43(d,j＝27.3hz,1h),7.11(d,j＝7.3hz,1h),7.87(d,j＝8.0hz,2h),8.32(d,j＝7.0hz,2h)；ms(esi,m/z):344.2[m+h]
+
[1632]
实施例263.(s)-1-(2-(4-甲基吡啶-3-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇
[1633]
向(s)-1-(2-氯-6-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇(34mg，0.098mmol)，(4-甲基吡啶-3-基)硼酸(27mg，0.20mmol)，碳酸钠(20.8mg，0.20mmol)在10毫升的1,4-二烷/h2o(4/1)中加入pd(pph3)4(11.4mg，0.01mmol)。混合物在微波下于150℃下加热120分钟，冷却到室温并用dcm萃取。有机层用盐水洗涤，用无水mgso4干燥并减压浓缩。粗产物通过快速色谱法(硅胶，dcm/meoh，梯度)纯化，得到30毫克标题化合物。(方案3.一般程序c.)。
[1634]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ[ppm]＝9.06(s,1h),8.48(d,j＝5.0hz,1h),8.43(d,j＝8.2hz,2h),7.88(d,j＝8.3hz,2h),7.34(d,j＝5.1,0.7hz,1h),7.11-7.05(m,1h),5.08(d,j＝39.2hz,1h),4.44(d,j＝28.6hz,1h),3.83-3.41(m,3h),2.64(s,3h),2.13-1.85(m,2h)；ms(esi,m/z):401.2[m+h]
+
[1635]
实施例264.(3r,4s)-1-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)-4-(羟甲基)哌啶-3-醇
[1636]
使用(3r,4s)-4-(羟甲基)哌啶-3-醇，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[1637]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ[ppm]＝9.57(dd,j＝2.3,0.8hz,1h),8.72(dd,j＝7.9,2.2,1.7hz,1h),8.69(dd,j＝4.8,1.7hz,1h),8.35(d,2h),7.58(d,2h),7.54(dd,j＝7.9,4.8,0.9hz,1h),7.35(s,1h),5.01(d,j＝5.0hz,1h),4.43(t,j＝5.1hz,1h),3.67-3.58(m,1h),3.44-3.37(m,1h),3.35-3.22(m,1h),2.98(t,j＝12.8hz,1h),2.81-2.67(m,1h),1.88-1.79(m,1h),1.68-1.50(m,1h),1.42-1.22(m,1h)；ms(esi,m/z):397.1[m+h]
+
[1638]
实施例265.(3r,4s)-4-(羟甲基)-1-(2-(吡啶-3-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-4-基)哌啶-3-醇
[1639]
使用(3r,4s)-4-(羟甲基)哌啶-3-醇，如实施例248所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[1640]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ[ppm]＝9.59(s,1h),8.76-8.67(m,2h),8.52(d,2h),7.88(d,2h),7.55(dd,j＝7.9,4.8,0.9hz,1h),7.44(s,1h),5.02(d,j＝4.9hz,1h),4.44(s,1h),3.69-3.58(m,1h),3.48-3.23(m,1h),3.01(t,j＝12.8hz,1h),2.87-2.70(m,1h),2.56-2.50(m,1h),1.86(dd,j＝13.6,3.7hz,1h),1.66-1.51(m,1h),1.30(dd,j＝12.6,4.3hz,1h)；ms(esi,m/z):431.2[m+h]
+
[1641]
实施例266.(3s,4s)-1-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)-4-(羟甲基)吡咯烷-3-醇
[1642]
使用(3s,4s)-4-(羟甲基)吡咯烷-3-醇，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[1643]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ[ppm]＝9.58(s,1h),8.72(d,j＝8.0,2.0hz,1h),8.68(d,j＝4.7hz,1h),8.34(d,j＝8.6,1.6hz,2h),7.58(d,j＝8.5,1.7hz,2h),7.53(dd,j＝7.9,4.8,0.8hz,1h),7.00(d,j＝12.6hz,1h),5.02(dd,j＝34.8,4.2hz,1h),4.61-4.57(m,1h),4.37(d,j＝24.3hz,1h),3.99-3.83(m,1h),3.78-3.61(m,2h),3.57-3.50(m,1h),3.48-3.24(m,1h)；ms(esi,m/z):383.1[m+h]
+
[1644]
实施例267.(3s,4s)-4-(羟甲基)-1-(2-(吡啶-3-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇
[1645]
使用(3s,4s)-4-(羟甲基)吡咯烷-3-醇，如实施例248所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[1646]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ[ppm]＝9.59(s,1h),8.74(dd,j＝8.0,1.9hz,1h),8.69(dd,j＝4.8,1.7hz,1h),8.51(d,j＝8.1hz,2h),7.88(d,2h),7.54(dd,j＝7.9,4.8,0.9hz,1h),7.10(d,j＝13.8hz,1h),5.19(dd,j＝36.7,4.3hz,1h),4.85-4.73(m,1h),4.23(d,j＝22.9hz,1h),3.92-3.83(m,1h),3.81-3.69(m,1h),3.63(d,j＝12.1hz,1h),3.55-3.45(m,1h),3.46-3.35(m,1h),2.40-2.22(m,1h)；ms(esi,m/z):417.2[m+h]
+
[1647]
实施例268.(1-(6-(4-吗啉代苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)甲醇
[1648]
使用(4-吗啉代苯基)硼酸，如实施例226所述获得标题化合物(方案4.一般程序d.)。
[1649]1h nmr(600mhz,cdcl3)δ[ppm]＝9.69(s,1h),8.76(dd,j＝7.9,1.9hz,1h),8.65(dd,j＝4.7,1.7hz,1h),8.07(d,j＝8.9hz,2h),7.37(dd,j＝7.9,4.8,0.9hz,1h),6.98(d,j＝8.9hz,2h),6.81(s,1h),4.74-4.58(m,2h),3.92-3.83(m,4h),3.55(d,j＝6.2hz,2h),3.30-3.22(m,4h),3.00(t,j＝12.8,2.6hz,2h),1.90(d,j＝13.9hz,2h),1.88-1.81(m,1h),1.39-1.26(m,2h)；ms(esi,m/z):432.2[m+h]
+
[1650]
实施例269.(s)-1-(2-(2-甲基吡啶-3-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇
[1651]
使用(2-甲基吡啶-3-基)硼酸，如实施例263所述获得标题化合物(方案3.一般程序c.)。
[1652]1h nmr(600mhz,cdcl3)δ[ppm]＝8.54(dd,j＝4.8,1.8hz,1h),8.31(dd,j＝7.7,1.8hz,1h),8.18(d,j＝8.0hz,2h),7.73(d,j＝8.0hz,2h),7.25-7.22(m,1h),6.66(s,1h),4.69(s,1h),3.83-3.68(m,4h),2.92(s,3h),2.28-2.10(m,2h)；ms(esi,m/z):401.2[m+h]
+
[1653]
实施例270.(s)-3-(4-(3-羟基吡咯烷-1-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2-基)吡啶-2-醇
[1654]
使用(2-羟基吡啶-3-基)硼酸，如实施例263所述获得标题化合物(方案3.一般程序c.)。
[1655]1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ[ppm]＝8.37(d,j＝7.7hz,2h),7.93(d,j＝7.8hz,2h),7.40(dd,j＝9.1,6.6,2.2hz,1h),7.33(dd,j＝6.4,2.2,0.8hz,1h),6.29(d,j＝9.2,1.0hz,1h),6.13(t,j＝6.5,1.1hz,1h),5.15(d,j＝42.0hz,1h),4.47(d,j＝26.1hz,1h),3.76-3.57(m,3h),2.18-1.90(m,2h)；ms(esi,m/z):403.1[m+h]
+
[1656]
实施例271. 5-氯-2-(6-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)苯酚
[1657]
使用(4-氯-2-羟基苯基)硼酸，如实施例226所述获得标题化合物(方案4.一般程序d.)。
[1658]1h nmr(600mhz,cd3od)δ[ppm]＝9.41(s,1h),8.91(d,1h),8.85(s,1h),7.94-7.86(m,2h),7.19(s,1h),6.94-6.89(m,2h),3.47(d,j＝6.2hz,2h),3.09(t,j＝13.0hz,2h),1.98-1.90(m,2h),1.90-1.82(m,1h),1.38-1.22(m,4h)；ms(esi,m/z):397.1[m+h]
+
[1659]
实施例272.(s)-4-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)-2-(羟甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
[1660]
使用(s)-2-(羟甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[1661]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ[ppm]＝9.58(dd,j＝2.2,0.9hz,1h),8.73(dd,j＝8.0,2.0hz,1h),8.69(dd,j＝4.8,1.7hz,1h),8.33(d,j＝8.7hz,2h),7.60(d,j＝8.8hz,2h),7.54(dd,j＝7.9,4.8,0.9hz,1h),7.32(s,1h),4.90(s,1h),4.08(s,1h),3.86(d,j＝11.1hz,1h),3.49-3.26(m,5h),3.25-3.05(m,1h),1.42(s,9h)；ms(esi,m/z):482.2[m+h]
+
[1662]
实施例273. 2-氯-5-(6-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)苯酚
[1663]
使用(4-氯-3-羟基-苯基)硼酸，如实施例226所述获得标题化合物(方案4.一般程序d.)。
[1664]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ[ppm]＝10.35(s,1h),9.58(d,j＝1.9hz,1h),8.72-8.64(m,2h),8.03(d,j＝2.1hz,1h),7.76-7.69(m,1h),7.58-7.50(m,1h),7.46(d,j＝8.4hz,1h),7.27(s,1h),4.70(s,1h),4.52(t,j＝5.3hz,1h),3.29(dd,j＝11.1,5.5hz,2h),3.00(t,j＝11.9hz,2h),1.85-1.68(m,3h),1.33-1.26(m,1h),1.22-1.10(m,2h)；ms(esi,m/z):397.1[m+h]
+
[1665]
实施例274.n-(4-(6-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)苯基)甲磺酰胺
[1666]
使用[4-(甲磺酰胺)苯基]硼酸，如实施例226所述获得标题化合物(方案4.一般程序d.)。
[1667]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ[ppm]＝9.89(s,1h),9.65-9.58(m,2h),8.78-8.64(m,2h),8.24-8.22(m,1h),8.03-7.90(m,1h),7.48(t,j＝7.9hz,1h),7.32-7.16(m,2h),4.72(s,1h),4.52(t,j＝5.3hz,1h),3.30(t,j＝5.7hz,2h),3.07(s,3h),2.99-2.93(m,2h),1.86-1.68(m,3h),1.33-1.26(m,1h),1.22-1.15(m,2h)；ms(esi,m/z):440.2[m+h]
+
[1668]
实施例275.(1-(6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)甲醇
[1669]
使用[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]硼酸，如实施例226所述获得标题化合物(方案4.一般程序d.)。
[1670]1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ[ppm]＝9.55(d,j＝1.6hz,1h),8.72-8.63(m,2h),8.19(d,j＝8.9hz,2h),7.53(dd,j＝7.7,4.9hz,1h),7.19(s,1h),7.03(d,j＝9.0hz,2h),4.70(s,1h),4.52(t,j＝5.3hz,1h),3.31-3.24(m,6h),2.96(t,j＝11.9hz,2h),2.47(m,4h),2.24(s,3h),1.84-1.68(m,3h),1.30-1.26(m,1h),1.18-1.11(m,2h)；ms(esi,m/z):445.3[m+h]
+
[1671]
实施例276.(1-(6-(3-氟-4-吗啉代苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)甲醇
[1672]
使用(3-氟-4-吗啉代苯基)硼酸，如实施例226所述获得标题化合物(方案4.一般程序d.)。
[1673]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ[ppm]＝9.60-9.51(m,1h),8.76-8.63(m,2h),8.18-8.10(m,2h),7.54-7.50(m,1h),7.30(s,1h),7.16-7.08(m,1h),4.74(s,1h),4.52(t,j＝5.3hz,1h),3.87-3.65(m,4h),3.32-3.26(m,2h),3.16-3.03(m,4h),2.98(t,j＝11.7hz,
2h),1.84-1.69(m,3h),1.29(m,1h),1.20-1.15(m,2h)；ms(esi,m/z):450.2[m+h]
+
[1674]
实施例277.(1-(2-(吡啶-3-基)-6-(2,4,6-三氟苯基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)甲醇
[1675]
使用(2,4,6-三氟苯基)硼酸，如实施例226所述获得标题化合物(方案4.一般程序d.)。
[1676]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ[ppm]＝9.53(s,1h),8.79-8.61(m,2h),8.24-8.15(m,1h),7.83-7.66(m,1h),7.54-7.48(m,1h),7.14(s,1h),4.63(s,1h),4.52(t,j＝5.3hz,1h),3.29(t,j＝5.7hz,2h),3.02(t,j＝12.1hz,2h),1.88-1.66(m,3h),1.27(m,1h),1.15(m,2h)；ms(esi,m/z):401.2[m+h]
+
[1677]
实施例278.(1-(2-(吡啶-3-基)-6-(4-((四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)苯基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)甲醇
[1678]
使用(4-四氢吡喃-2-基氧基苯基)硼酸，如实施例226所述获得标题化合物(方案4.一般程序d.)。
[1679]1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ[ppm]＝9.56(d,j＝1.5hz,1h),8.75-8.66(m,2h),8.26(d,j＝5.9hz,2h),7.55-7.48(m,1h),7.25(s,1h),7.14(d,j＝5.9hz,2h),5.60(t,j＝3.2hz,1h),4.72(s,1h),4.52(t,j＝5.3hz,1h),3.84-3.71(m,1h),3.63-3.53(m,1h),3.30(t,j＝13.4hz,2h),2.98(t,j＝11.9hz,2h),1.91-1.53(m,9h),1.30-1.26(m,1h),1.19-1.11(m,2h)；ms(esi,m/z):447.2[m+h]
+
[1680]
实施例279.(s)-(4-(2-(吡啶-3-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-4-基)吗啉-2-基)甲醇
[1681]
使用(s)-吗啉-2-基甲醇，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[1682]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ[ppm]＝9.60(dd,j＝2.2,0.9hz,1h),8.74(dd,j＝7.9,2.2,1.7hz,1h),8.70(dd,j＝4.8,1.7hz,1h),8.53(d,j＝8.0,0.8hz,2h),7.89(d,j＝8.2,0.7hz,2h),7.55(dd,j＝7.9,4.8,0.9hz,1h),7.46(s,1h),4.88(t,j＝5.6hz,1h),4.56-4.52(m,1h),4.04-3.96(m,1h),3.64-3.45(m,5h),3.11(t,j＝12.4hz,1h),2.88(t,j＝11.2hz,1h)；ms(esi,m/z):417.2[m+h]
+
[1683]
实施例280.(r)-(4-(2-(吡啶-3-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-4-基)吗啉-2-基)甲醇
[1684]
使用(r)-吗啉-2-基甲醇，如实施例248所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[1685]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ[ppm]＝9.60(dd,j＝2.2,0.9hz,1h),8.74(dd,j＝7.9,2.2,1.7hz,1h),8.70(dd,j＝4.8,1.7hz,1h),8.53(d,j＝8.0,0.8hz,2h),7.89(d,j＝8.2,0.7hz,2h),7.55(dd,j＝7.9,4.8,0.9hz,1h),7.46(s,1h),4.88(t,j＝5.6hz,1h),4.56-4.52(m,1h),4.04-3.96(m,1h),3.64-3.45(m,5h),3.11(t,j＝12.4hz,1h),2.88(t,j＝11.2hz,1h)；ms(esi,m/z):417.2[m+h]
+
[1686]
实施例281.((3s,4s)-3-氟-1-(2-(吡啶-3-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)甲醇
[1687]
使用((3s,4s)-3-氟哌啶-4-基)甲醇，如实施例248所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[1688]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ[ppm]＝9.59(dd,j＝2.2,0.9hz,1h),8.73(dd,j＝8.0,2.0hz,1h),8.70(dd,j＝4.8,1.7hz,1h),8.55(d,j＝7.9,0.8hz,2h),7.89(d,j＝8.8,0.8hz,2h),7.59-7.52(m,2h),4.87-4.72(m,1h),4.68(t,j＝5.3hz,1h),4.64-4.56(m,1h),4.53-4.43(m,1h),3.63-3.46(m,2h),3.42-3.33(m,1h),3.29-3.17(m,1h),2.01-1.83(m,2h),1.54-1.40(m,1h)；ms(esi,m/z):433.2[m+h]
+
[1689]
实施例282.((3s,4s)-1-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)-3-氟哌啶-4-基)甲醇
[1690]
使用((3s,4s)-3-氟哌啶-4-基)甲醇，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[1691]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ[ppm]＝9.57(d,j＝1.5hz,1h),8.72(dd,j＝7.9,1.9hz,1h),8.69(dd,j＝4.8,1.7hz,1h),8.38(d,j＝8.8hz,2h),7.59(d,j＝8.7hz,2h),7.54(dd,j＝8.0,4.8,0.9hz,1h),7.46(s,1h),4.85-4.71(m,1h),4.67(t,j＝5.3hz,1h),4.63-4.54(m,1h),4.53-4.40(m,1h),3.64-3.54(m,1h),3.54-3.45(m,1h),3.40-3.28(m,1h),3.28-3.15(m,1h),1.99-1.83(m,2h),1.53-1.37(m,1h)；ms(esi,m/z):399.1[m+h]
+
[1692]
实施例283.(3s,4s)-1-(2-(吡啶-3-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3,4-二醇
[1693]
使用(3s,4s)-吡咯烷-3,4-二醇，如实施例248所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[1694]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ[ppm]＝9.60(d,j＝2.1hz,1h),8.74(dd,j＝8.0,2.0hz,1h),8.69(dd,j＝4.8,1.7hz,1h),8.51(d,j＝8.1hz,2h),7.89(d,j＝8.2hz,2h),7.55(dd,j＝7.9,4.8hz,1h),7.11(s,1h),5.34-5.29(m,1h),5.26-5.20(m,1h),4.14(s,1h),4.09(s,1h),3.77(d,j＝2.7hz,2h),3.71(dd,j＝11.5,4.2hz,1h),3.48(d,j＝11.3hz,1h)；ms(esi,m/z):403.1[m+h]
+
[1695]
实施例284.(3s,4s)-1-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3,4-二醇
[1696]
使用(3s,4s)-吡咯烷-3,4-二醇，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[1697]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ[ppm]＝9.59(dd,j＝2.2,0.9hz,1h),8.73(dd,j＝7.9,1.9hz,1h),8.68(dd,j＝4.8,1.7hz,1h),8.34(d,j＝8.7hz,2h),7.59(d,j＝8.6hz,2h),7.54(dd,j＝8.0,4.8,0.9hz,1h),7.02(s,1h),5.31(d,j＝3.6hz,1h),5.22(d,j＝3.3hz,1h),4.13(s,1h),4.08(s,1h),3.76(d,j＝2.8hz,2h),3.69(dd,j＝11.3,4.2hz,1h),3.46(d,j＝11.2hz,1h)；ms(esi,m/z):369.1[m+h]
+
[1698]
实施例285.(1-(2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(4-吗啉代苯基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)甲醇
[1699]
实施例285化合物的制备方案：
[1700][1701]
中间体17.(1-(2,6-二氯嘧啶-4-基)哌啶-4-基)甲醇
[1702]
向2,4,6-三氯嘧啶(600mg，2.56mmol)、哌啶-4-基甲醇(310mg，3.60mmol)在15ml四氢呋喃中的溶液中加入dipea(2.46ml，14.16mmol)。将反应混合物在室温下搅拌60分钟并，用dcm(30ml)萃取3次。有机层用盐水洗涤，用无水mgso4干燥并减压浓缩。粗产物通过快速色谱法(硅胶，己烷/乙酸乙酯，梯度)纯化，得到500mg标题化合物。
[1703]
中间体18.(1-(2-氯-6-(4-吗啉代苯基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)甲醇
[1704]
向(1-(2,6-二氯嘧啶-4-基)哌啶-4-基)甲醇(600mg，2.56mmol)，4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧环戊硼烷-2-基)苯基)吗啉(570mg，2.56mmol)，碳酸钠(543mg，5.13mmol)在15ml四氢呋喃/h2o(4/1)中的溶液中加入pd(pph3)4(296mg，0.26mmol)。将混合物在微波下于80℃下加热120分钟，冷却至室温并用etoac(30ml)萃取3次。有机层用盐水洗涤，用无水mgso4干燥并减压浓缩。粗产物通过快速色谱法(硅胶，己烷/乙酸乙酯，梯度)纯化，得到200mg标题化合物。
[1705]
实施例285. 3-(4-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)-6-(4-吗啉代苯基)嘧啶-2-基)吡啶-2-醇
[1706]
向(1-(2-氯-6-(4-吗啉代苯基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)甲醇(200mg，0.68mmol)，3-吡啶基硼酸(85mg，0.70mmol)，碳酸钠(144mg，1.36mmol)在15ml1,4-二烷/h2o(4/1)中的溶液中加入pd(pph3)4(78mg，0.08mmol)。混合物在微波下于150℃下加热120分钟，冷却到室温并用dcm萃取。有机层用盐水洗涤，用无水mgso4干燥并减压浓缩。粗产物通过快速色谱法(硅胶，dcm/meoh，梯度)纯化，得到120毫克标题化合物。(方案5.一般程序e.)。
[1707]1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ[ppm]＝9.57(s,1h),9.13(s,1h),8.87-8.82(m,1h),8.72(d,j＝7.3hz,1h),8.67(dd,j＝4.7,1.7hz,1h),7.54-7.50(m,1h),7.36-7.30(m,1h),7.09(d,j＝15.3hz,1h),5.08(dd,j＝60.5,3.3hz,1h),4.43(d,j＝35.5hz,1h),3.76-3.52(m,4h),2.13-1.89(m,2h)；ms(esi,m/z):448.2[m+h]
+
[1708]
实施例286.(1-(2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(4-吗啉代苯基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)甲醇
[1709]
使用(1-甲基-1h-吡唑-4-基)硼酸，如实施例285所述获得标题化合物(方案5.一般程序e.)。
[1710]1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ[ppm]＝9.94(s,1h),9.62(s,1h),9.02-8.91(m,2h),
8.85-8.84(m,1h),8.45(s,1h),7.77-7.71(m,1h),6.98-6.88(m,1h),6.79(s,1h),4.46(d,j＝36.0hz,1h),3.85-3.56(m,6h),3.32-3.20(m,2h),2.84(s,6h),2.12-1.92(m,2h)；ms(esi,m/z):435.2[m+h]
+
[1711]
实施例287.(1-(6-(3-氟-4-吗啉代苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)甲醇
[1712]
实施例287化合物的制备方案：
[1713][1714]
中间体19.(1-(2-氯-6-(3-氟-4-吗啉代苯基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)甲醇
[1715]
向(1-(2,6-二氯嘧啶-4-基)哌啶-4-基)甲醇(300mg，1.14mmol)，4-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧环戊硼烷-2-基)苯基)吗啉(527mg，1.72mmol)，碳酸钠(243mg，2.29mmol)在12ml1,4-二烷/h2o(4/1)中的溶液中加入pd(pph3)4(132mg,0.11mmol)。将混合物在150℃下回流20小时，冷却至室温并用dcm(30ml)萃取3次。有机层用盐水洗涤，用无水mgso4干燥并减压浓缩。粗产物通过快速色谱法(硅胶，dcm/meoh，梯度)纯化，得到40mg标题化合物。
[1716]
实施例287.(1-(6-(3-氟-4-吗啉代苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)甲醇
[1717]
向(1-(2-氯-6-(3-氟-4-吗啉代苯基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)甲醇(40mg，0.098mmol)，1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧环戊硼烷-2-基)-1h-吡唑(41mg，0.20mmol)，碳酸钠(20.8mg，0.20mmol)在10ml1,4-二烷/h2o(4/1)中的溶液中加入pd(pph3)4(11.4mg,0.01mmol)。混合物在微波下于150℃下加热120分钟，冷却到室温并用dcm萃取。有机层用盐水洗涤，用无水mgso4干燥并减压浓缩。粗产物通过快速色谱法(硅胶，dcm/meoh，梯度)纯化，得到30mg标题化合物(方案5.一般程序e.)。
[1718]1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ[ppm]＝8.31(s,1h),8.05-8.00(m,2h),7.98(d,j＝0.5hz,1h),7.10-7.02(m,2h),4.63(s,1h),4.49(t,j＝5.3hz,1h),3.86(s,3h),3.76-3.65(m,4h),3.25(t,j＝5.7hz,2h),3.12-3.01(m,4h),2.86(t,j＝11.9hz,2h),1.77-1.62(m,3h),1.28-1.22(m,1h),1.12-1.04(m,2h)；ms(esi,m/z):453.2[m+h]
+
[1719]
实施例288.(1-(6-(1h-吲唑-5-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)甲醇
[1720]
使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧环戊硼烷-2-基)-1h-吲唑，如实施例226所述获得标题化合物(方案4.一般程序d.)。
[1721]1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ[ppm]＝13.24(s,1h),9.61(d,j＝1.7hz,1h),8.80(s,1h),8.78-8.60(m,2h),8.35(dd,j＝8.8,1.5hz,1h),8.22(s,1h),7.64(d,j＝8.8hz,1h),7.55(dd,j＝7.9,4.8hz,1h),7.38(s,1h),4.75(s,1h),4.54(t,j＝5.3hz,1h),3.30(t,j＝5.7hz,2h),3.00(t,j＝12.0hz,2h),1.86-1.67(m,3h),1.30-1.26(m,5.7hz,1h),1.21-1.12(m,2h)；ms(esi,m/z):387.2[m+h]
+
[1722]
实施例289.(1-(6-(6-吗啉吡啶-3-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)甲
醇
[1723]
使用4-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧环戊硼烷-2-基)-2-吡啶基]吗啉，如实施例226所述获得标题化合物(方案4.一般程序d.)。
[1724]1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ[ppm]＝9.55(s,1h),9.10(d,j＝2.3hz,1h),8.74-8.64(m,2h),8.45(dd,j＝9.0,2.5hz,1h),7.55-7.47(m,1h),7.25(s,1h),6.95(d,j＝9.0hz,1h),4.71(s,1h),4.53(t,j＝5.3hz,1h),3.78-3.65(m,4h),3.65-3.52(m,4h),3.29(t,j＝5.7hz,2h),2.97(t,j＝12.2hz,2h),1.86-1.67(m,3h),1.30-1.26(m,5.7hz,1h),1.20-1.10(m,2h)；ms(esi,m/z):433.2[m+h]
+
[1725]
实施例290. 5-(6-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)吲哚啉-2-酮
[1726]
使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧环戊硼烷-2-基)吲哚啉-2-酮，如实施例226所述获得标题化合物(方案4.一般程序d.)。
[1727]1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ[ppm]＝10.63(s,1h),9.57(s,1h),8.78-8.61(m,2h),8.24-8.20(m,2h),7.26-7.24(m,1h),7.25(s,1h),6.94(d,j＝10.4hz,1h),4.72(s,1h),4.53(t,j＝5.3hz,1h),3.59(s,2h),3.30(t,j＝12.4hz,2h),2.98(t,j＝12.4hz,2h),1.84-1.65(m,3h),1.30-1.26(m,5.7hz,1h),1.20-1.10(m,2h)；ms(esi,m/z):402.2[m+h]
+
[1728]
实施例291. 4-(4-(6-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)苯基)吗啉-3-酮
[1729]
使用4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧环戊硼烷-2-基)苯基]吗啉-3-酮，如实施例226所述获得标题化合物(方案4.一般程序d.)。
[1730]1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ[ppm]＝9.58-9.56(m,1h),8.74-8.68(m,2h),8.35(d,j＝9.0hz,2h),7.57(d,j＝9.0hz,2h),7.55-7.53(m,1h),7.35(s,1h),7.16-7.08(m,1h),4.67(s,1h),4.25(s,2h),4.02-4.00(m,2h),3.83-3.81(m,2h),3.30(t,j＝6.0hz,2h),3.00(t,j＝12.6hz,2h),1.82-1.70(m,3h),1.30-1.26(m,5.7hz,1h),1.20-1.12(m,2h)；ms(esi,m/z):446.2[m+h]
+
[1731]
实施例292. 4-(6-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)苯甲酸
[1732]
使用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧环戊硼烷-2-基)苯甲酸，如实施例226所述获得标题化合物(方案4.一般程序d.)。
[1733]1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ[ppm]＝13.16(s,1h),9.59(s,1h),8.78-8.68(m,2h),8.44(d,j＝8.4hz,2h),8.07(d,j＝8.4hz,2h),7.55(dd,j＝7.7,4.8hz,1h),7.43(s,1h),4.75(s,1h),4.54(t,j＝5.3hz,1h),3.30(t,j＝5.7hz,2h),3.01(t,j＝12.4hz,2h),1.84-1.70(m,3h),1.30-1.26(m,5.7hz,1h),1.22-1.12(m,2h)；ms(esi,m/z):391.2[m+h]
+
[1734]
实施例293. 4-(1-(6-(1-甲基-1h-吡唑-3-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)甲醇
[1735]
使用1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧环戊硼烷-2-基)吡唑，如实施例226所述获得标题化合物(方案4.一般程序d.)。
[1736]1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ[ppm]＝9.55-9.53(m,1h),8.68-8.84(m,2h),8.49(s,1h),8.21(s,1h),7.55-7.47(m,1h),7.05(s,1h),4.64(s,1h),4.53(t,j＝5.3hz,1h),3.90(s,3h),3.30(t,j＝8.5hz,2h),2.95(t,j＝12.0hz,2h),1.85-1.66(m,3h),1.32-1.26(m,
1h),1.18-1.10(m,2h)；ms(esi,m/z):427.2[m+h]
+
[1737]
实施例294.(1-(6-(5-氟吡啶-3-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)甲醇
[1738]
使用3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧环戊硼烷-2-基)吡啶，如实施例226所述获得标题化合物(方案4.一般程序d.)。
[1739]1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ[ppm]＝9.60(s,1h),9.39(s,1h),8.77-8.71(m,3h),8.62-8.59(m,1h),7.56-7.52(m,1h),7.51(s,1h),4.72(s,1h),4.53(t,j＝5.3hz,1h),3.30(t,j＝8.5hz,2h),3.02(t,j＝12.0hz,2h),1.75-1.40(m,3h),1.32-1.26(m,1h),1.20-1.10(m,2h)；ms(esi,m/z):366.2[m+h]
+
[1740]
实施例295.(s)-3-(4-(3-羟基吡咯烷-1-基)-6-(6-吗啉吡啶-3-基)嘧啶-2-基)吡啶-2-醇
[1741]
实施例295化合物的制备方案：
[1742][1743]
中间体20.(s)-1-(2,6-二氯嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇
[1744]
在室温下，向2,4,6-三氯嘧啶(1g，5.45mmol)在ch3cn(20ml)中的溶液中加入dipea(3.25g，27.26mmol)和(s)-3-羟基吡咯烷盐酸盐(712mg，8.18mmol)。将反应混合物在65℃下搅拌16小时。tlc显示反应完成。将反应混合物冷却至室温并用水(30ml)淬灭。混合物用二氯甲烷(40mlx3)萃取。合并的有机层用盐水(30ml)洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥并过滤。滤液真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚/etoac＝5/1；v/v)，得到800mg标题化合物。
[1745]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ[ppm]＝2.07-2.23(m,2h),3.31-3.69(m,4h),3.78-3.81(m,1h),4.66(d,j＝25.1hz,1h),6.25(s,1h)；ms(esi,m/z):233.0[m+h]
+
[1746]
中间体21.(s)-1-(2-氯-6-(6-吗啉吡啶-3-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇
[1747]
向(s)-1-(2,6-二氯嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇(300mg，1.28mmol)，4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)吗啉(533mg，2.56mmol)，碳酸钠(272mg，2.56mmol)在20mlthf/h2o(4/1)中的溶液中加入pd(pph3)4(148mg，0.13mmol)。混合物在微波下于80℃下加热120分钟，冷却到室温并用dcm萃取。有机层用盐水洗涤，用无水mgso4干燥并减压浓缩。粗产物通过快速色谱法(硅胶，dcm/meoh，梯度)纯化，得到140mg标题化合物。
[1748]
实施例295.(s)-3-(4-(3-羟基吡咯烷-1-基)-6-(6-吗啉吡啶-3-基)嘧啶-2-基)吡啶-2-醇
[1749]
向(s)-1-(2-氯-6-(6-吗啉吡啶-3-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇(130mg，0.36mmol)，(2-羟基吡啶-3-基)硼酸(100mg，0.72mmol)，碳酸钠(76mg，0.72mmol)在10ml1,4-二烷/h2o(4/1)中的溶液中加入pd(pph3)4(20.8mg，0.036mmol)。混合物在微波下于150℃下加热120分钟，冷却到室温并用dcm萃取。有机层用盐水洗涤，用无水mgso4干燥并减压浓缩。粗产物通过快速色谱法(硅胶，dcm/meoh，梯度)纯化，得到13mg标题化合物(方案5.
(104mg，0.09mmol)。将混合物在微波下于80℃下加热120分钟，冷却至室温并用dcm(30ml)萃取3次。有机层用盐水洗涤，用无水mgso4干燥并减压浓缩。粗产物通过快速色谱法(硅胶，dcm/meoh，梯度)纯化，得到120mg标题化合物(方案4.一般程序d.)。
[1762]1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ[ppm]＝9.56(s,1h),9.00(s,1h),8.78-8.60(m,3h),7.73(t,j＝9.8hz,1h),7.54-7.51(m,1h),7.14(d,j＝11.1hz,1h),5.09(dd,j＝57.8,3.5hz,1h),4.48-4.32(m,1h),3.83-3.54(m,4h),2.11-1.90(m,2h)；ms(esi,m/z):382.1[m+h]
+
[1763]
实施例297.(s)-1-(6-(4-吗啉代-3-硝基苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇
[1764]
向(s)-1-(6-(4-氟-3-硝基苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇(100mg，0.26mmol)，吗啉(115mg，1.31mmol)，k2co3(43mg，0.31mmol)在8ml的乙腈中的溶液中加入ki(4.4mg，0.026mmol)。将混合物在微波下于120℃下加热60分钟，冷却至室温并用dcm(30ml)萃取3次。有机层用盐水洗涤，用无水mgso4干燥并减压浓缩。粗产物通过快速色谱法(硅胶，dcm/meoh，梯度)纯化，得到104mg标题化合物。
[1765]1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ[ppm]＝9.56(s,1h),8.77-8.59(m,3h),8.50-8.48(m,1h),7.54-7.50(m,1h),7.39(d,j＝8.7hz,1h),7.02(d,j＝11.7hz,1h),5.07(d,j＝57.0hz,1h),4.43(d,j＝36.5hz,1h),3.89-3.51(m,8h),3.13-3.02(m,4h),1.96(dd,j＝27.3,19.6hz,2h)；ms(esi,m/z):449.2[m+h]
+
[1766]
实施例298.(s)-1-(6-(3-氨基-4-吗啉代苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇
[1767]
向(s)-1-(6-(4-吗啉代-3-硝基苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇(100mg，0.22mmol)，在8ml的meoh中的溶液中加入pd/c(10mg，5％湿度)并用h2气鼓泡。将混合物在h2气下使用气球在室温下搅拌过夜。混合物通过硅藻土(celite)545垫过滤，并减压浓缩滤液。粗产物通过快速色谱法(硅胶，dcm/meoh，梯度)纯化，得到54mg标题化合物。
[1768]1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ[ppm]＝9.57(s,1h),8.74-8.64(m,2h),7.65(d,j＝2.1hz,1h),7.53-7.49(m,1h),7.42(dd,j＝8.3,1.7hz,1h),6.99(dd,j＝31.4,8.2hz,1h),6.78-6.66(m,1h),5.05(dd,j＝52.4,3.5hz,1h),4.93(s,2h),4.42(d,j＝34.5hz,1h),3.88-3.48(m,8h),2.86-2.81(m,4h),2.11-1.89(m,2h)；ms(esi,m/z):419.2[m+h]
+
[1769]
实施例299.(s)-n-(5-(6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)-2-吗啉苯基)乙酰胺
[1770]
向(s)-1-(6-(3-氨基-4-吗啉代苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇(50mg，0.12mmol)在8ml的thf中的溶液中加入tea(24mg，0.24mmol)。然后在0℃下向混合物中加入乙酰氯(10mg，0.13mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，用水淬灭并用dcm(10ml)萃取。有机层用盐水洗涤，用无水mgso4干燥并减压浓缩。粗产物通过快速色谱法(硅胶，dcm/meoh，梯度)纯化，得到11mg标题化合物。
[1771]1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ[ppm]＝9.55(s,1h),9.04(s,1h),8.70-8.62(m,2h),7.95(s,1h),7.56-7.48(m,1h),7.20(d,j＝8.3hz,1h),6.84-6.76(m,1h),5.06(dd,j＝52.4,3.5hz,1h),4.43(d,j＝33.7hz,1h),3.89-3.42(m,8h),2.90-2.82(m,4h),2.13(s,3h),2.00-1.88(m,2h)；ms(esi,m/z):461.2[m+h]
+
[1772]
实施例300.(s)-1-(6-(6-氟吡啶-3-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇
[1773]
实施例301.(s)-1-(6-(6-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)吡啶-3-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇
[1774]
实施例301化合物的制备方案：
[1775][1776]
中间体23.(s)-1-(2-氯-6-(6-氟吡啶-3-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇
[1777]
向(s)-1-(2,6-二氯嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇(600mg，2.56mmol)，2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧环戊硼烷-2-基)吡啶(570mg，2.56mmol)，碳酸钠(543mg，5.13mmol)在15ml四氢呋喃/h2o(4/1)中的溶液中加入pd(pph3)4(296mg，0.26mmol)。将混合物在微波下于80℃下加热120分钟，冷却至室温并用etoac(30ml)萃取3次。有机层用盐水洗涤，用无水mgso4干燥并减压浓缩。粗产物通过快速色谱法(硅胶，己烷/乙酸乙酯，梯度)纯化，得到200mg标题化合物。
[1778]
实施例300.(s)-1-(6-(6-氟吡啶-3-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇
[1779]
向(s)-1-(2-氯-6-(6-氟吡啶-3-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇(200mg，0.68mmol)，3-吡啶基硼酸(85mg，0.70mmol)，碳酸钠(144mg，1.36mmol)在15ml 1,4-二烷/h2o(4/1)中的溶液中加入pd(pph3)4(78mg，0.08mmol)。将混合物在微波下于150℃下加热120分钟，冷却至室温并用etoac(30ml)萃取3次。有机层用盐水洗涤，用无水mgso4干燥并减压浓缩。粗产物通过快速色谱法(硅胶，dcm/meoh，梯度)纯化，得到120mg标题化合物(方案4.一般程序d.)。
[1780]1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ[ppm]＝9.57(s,1h),9.13(s,1h),8.87-8.82(m,1h),8.72(d,j＝7.3hz,1h),8.67(dd,j＝4.7,1.7hz,1h),7.54-7.50(m,1h),7.36-7.30(m,1h),7.09(d,j＝15.3hz,1h),5.08(dd,j＝60.5,3.3hz,1h),4.43(d,j＝35.5hz,1h),3.76-3.52(m,4h),2.13-1.89(m,2h)；ms(esi,m/z):338.1[m+h]
+
[1781]
实施例301.(s)-1-(6-(6-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)吡啶-3-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇
[1782]
向(s)-1-(6-(6-氟吡啶-3-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇(50mg，0.15mmol)，n1,n
1-二甲基乙烷-1,2-二胺盐酸盐(17mg，0.18mmol)，k2co3(25mg，0.18mmol)在8ml的乙腈中的溶液中加入ki(2.5mg，0.015mmol)。将混合物在微波下于120℃下加热60分钟，冷却至室温并用etoac(30ml)萃取3次。有机层用盐水洗涤，用无水mgso4干燥并减压
浓缩。粗产物通过快速色谱法(硅胶，dcm/meoh，梯度)纯化，得到25mg标题化合物。
[1783]1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ[ppm]＝9.94(s,1h),9.62(s,1h),9.02-8.91(m,2h),8.85-8.84(m,1h),8.45(s,1h),7.77-7.71(m,1h),6.98-6.88(m,1h),6.79(s,1h),4.46(d,j＝36.0hz,1h),3.85-3.56(m,6h),3.32-3.20(m,2h),2.84(s,6h),2.12-1.92(m,2h)；ms(esi,m/z):406.2[m+h]
+
[1784]
实施例302.(3s)-1-(6-(6-(2,6-二甲基吗啉)吡啶-3-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇
[1785]
使用2,6-二甲基吗啉，如实施例301所述获得标题化合物
[1786]1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ[ppm]＝9.54(s,1h),9.03(d,j＝2.4hz,1h),8.70(d,j＝8.0hz,1h),8.65(dd,j＝4.7,1.7hz,1h),8.38(d,j＝7.5hz,1h),7.54-7.46(m,1h),6.94(d,j＝9.0hz,1h),6.90-6.82(m,1h),5.05(d,j＝58.9hz,1h),4.42(d,j＝34.0hz,1h),4.27(d,j＝11.3hz,2h),3.83-3.34(m,8h),2.04-1.88(m,2h),1.15(d,j＝6.2hz,6h)；ms(esi,m/z):433.2[m+h]
+
[1787]
实施例303. 5-氯-2-(6-(4-((2-羟基乙基)磺酰基)哌嗪-1-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)苯酚
[1788]
实施例303化合物的制备方案：
[1789][1790]
实施例303. 5-氯-2-(6-(4-((2-羟基乙基)磺酰基)哌嗪-1-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)苯酚
[1791]
向2-((4-(6-氯-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)磺酰基)乙-1-醇(30mg，0.076mmol)，(4-氯-2-羟基苯基)硼酸(17mg，0.1mmol)，碳酸钠(25mg，0.24mmol)在10ml的thf/h2o(4/1)中的溶液中加入pd(pph3)4(9mg，0.008mmol)。混合物在微波下于80℃下加热120分钟，冷却到室温并用dcm萃取。有机层用盐水洗涤，用无水mgso4干燥并减压浓缩。粗产物通过快速色谱法(硅胶，dcm/meoh，梯度)纯化，得到17mg标题化合物(方案4.一般程序d.)。
[1792]1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ[ppm]＝9.35(d,j＝1.9hz,1h),8.74(dd,j＝4.7,1.5hz,1h),8.53-8.46(m,1h),8.27-8.20(m,1h),7.62-7.55(m,1h),7.47(s,1h),7.03-6.96(m,2h),5.04(t,j＝5.4hz,1h),4.05-3.90(m,4h),3.74-3.70(m,2h),3.31-3.28(m,4h),3.22(t,j＝6.1hz,2h)；ms(esi,m/z):476.1[m+h]
+
[1793]
实施例304.(s)-3-(4-(4-氯-2-羟基苯基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)嘧啶-2-基)吡啶-2-醇
[1794]
实施例304化合物的制备方案：
[1795][1796]
中间体24.(s)-1-(2-氯-6-(4-氯-2-羟基苯基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇
[1797]
向(s)-1-(2,6-二氯嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇(600mg，2.56mmol)，(4-氯-2-羟基苯基)硼酸(442mg，2.56mmol)，碳酸钠(815mg，7.69mmol)在20ml的thf/h2o(4/1)中的溶液中加入pd(pph3)4(296mg，0.26mmol)。混合物在微波下于80℃下加热120分钟，冷却到室温并用dcm萃取。有机层用盐水洗涤，用无水mgso4干燥并减压浓缩。粗产物通过快速色谱法(硅胶，dcm/meoh，梯度)纯化，得到50mg标题化合物。
[1798]
实施例304.(s)-3-(4-(4-氯-2-羟基苯基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)嘧啶-2-基)吡啶-2-醇
[1799]
向(s)-1-(2-氯-6-(4-氯-2-羟基苯基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇(50mg，0.15mmol)，(2-羟基吡啶-3-基)硼酸(42.6mg，0.31mmol)，碳酸钠(48.7mg，0.46mmol)在10ml的二烷/h2o(4/1)中的溶液中加入pd(pph3)4(17.7mg，0.015mmol)。混合物在微波下于150℃下加热120分钟，冷却到室温并用dcm萃取。有机层用盐水洗涤，用无水mgso4干燥并减压浓缩。粗产物通过快速色谱法(硅胶，dcm/meoh，梯度)纯化，得到1.8mg标题化合物(方案5.一般程序e.)。
[1800]1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ[ppm]＝13.01(s,1h),8.89(s,1h),8.01(d,j＝6.8hz,2h),7.21-6.98(m,3h),6.70(s,1h),5.32-5.14(m,1h),4.49(d,j＝34.7hz,1h),3.85-3.57(m,4h),2.13-1.95(m,2h)；ms(esi,m/z):385.1[m+h]
+
[1801]
实施例305.(s)-1-(6-(4-氨基苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇
[1802]
使用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧环戊硼烷-2-基)苯胺，如实施例296所述获得标题化合物(方案4.一般程序d.)。
[1803]1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ[ppm]＝9.57(s,1h),8.75-8.70(m,1h),8.67(dd,j＝4.7,1.7hz,1h),8.01(d,j＝8.6hz,2h),7.54-7.50(m,1h),6.73(s,1h),6.66(d,j＝8.6hz,2h),5.62(s,2h),5.12-4.98(m,1h),4.42(s,1h),3.384-3.50(m,4h),2.11-1.87(m,2h)；ms(esi,m/z):385.1[m+h]
+
[1804]
实施例306. 4-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)-6-(4-(乙烯基磺酰基)哌嗪-1-基)嘧啶
[1805]
使用1-(乙烯基磺酰基)哌嗪，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[1806]1h nmr(600mhz,cdcl3)δ[ppm]＝9.66(s,1h),8.73(dd,j＝8.0,2.0hz,1h),8.69(dd,j＝4.8,1.8hz,1h),8.06(d,2h),7.47(d,2h),7.40(dd,j＝7.9,4.8hz,1h),6.84(s,1h),6.44(dd,j＝16.6,9.9hz,1h),6.31(d,j＝16.6hz,1h),6.09(d,j＝9.9hz,1h),3.96(t,j＝5.0hz,4h),3.31(t,j＝5.1hz,4h)；ms(esi,m/z):442.1[m+h]
+
[1807]
实施例307.(1-(6-(2,4-二氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)甲醇
[1808]
使用(2,4-二氟苯基)硼酸，如实施例226所述获得标题化合物(方案4.一般程序
d.)。
[1809]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ[ppm]＝9.46(dd,j＝2.2,0.9hz,1h),8.69-8.65(m,1h),8.61(dt,j＝8.0,1.9hz,1h),7.77(d,j＝2.1hz,1h),7.71(d,j＝8.3hz,1h),7.57(dd,j＝8.3,2.1hz,1h),7.51(dd,j＝8.0,4.8,0.9hz,1h),7.03(s,1h),4.65-4.31(m,2h),3.28(d,j＝5.8hz,2h),3.04-2.94(m,2h),1.85-1.65(m,3h),1.20-1.04(m,2h)；ms(esi,m/z):415.1[m+h]
+
[1810]
实施例308.(s)-(4-(2-(吡啶-3-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)甲醇
[1811]
使用(s)-哌嗪-2-基甲醇，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[1812]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ[ppm]＝9.59(dd,j＝2.2,0.9hz,1h),8.73(dt,j＝7.9,1.9hz,1h),8.70(dd,j＝4.8,1.7hz,1h),8.55-8.48(m,2h),7.93-7.85(m,2h),7.55(dd,j＝7.9,4.8,0.9hz,1h),7.43(s,1h),4.90-4.76(m,1h),4.59-4.54(m,2h),3.56-3.38(m,1h),3.12-2.96(m,2h),2.83-2.68(m,3h)；ms(esi,m/z):416.2[m+h]
+
[1813]
实施例309.(r)-(4-(2-(吡啶-3-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)甲醇
[1814]
使用(r)-哌嗪-2-基甲醇，如实施例248所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[1815]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ[ppm]＝9.59(dd,j＝2.2,0.9hz,1h),8.73(dt,j＝7.9,1.9hz,1h),8.70(dd,j＝4.8,1.7hz,1h),8.55-8.48(m,2h),7.93-7.85(m,2h),7.55(dd,j＝7.9,4.8,0.9hz,1h),7.43(s,1h),4.90-4.76(m,1h),4.59-4.54(m,2h),3.56-3.38(m,1h),3.12-2.96(m,2h),2.83-2.68(m,3h)；ms(esi,m/z):416.2[m+h]
+
[1816]
实施例310.(r)-1-(2-(吡啶-3-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-甲酸
[1817]
使用(r)-吡咯烷-3-甲酸，如实施例248所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[1818]1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ[ppm]＝2.10-2.39(m,2h),3.61-4.08(m,4h),7.10-7.20(m,1h),7.55-7.57(m,1h),7.89-7.91(m,2h),8.54(br,2h),8.70-8.71(m,1h),8.74-8.76(m,1h),9.61(s,1h)；ms(esi,m/z):415.2[m+h]
+
[1819]
实施例311.(r)-1-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-甲酸
[1820]
使用(r)-吡咯烷-3-甲酸，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[1821]1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ[ppm]＝2.10-2.30(m,2h),3.34(br,2h),3.50-3.95(m,2h),7.02-7.10(m,1h),7.53-7.55(m,1h),7.59(d,2h),8.35(br,2h),8.69-8.70(m,1h),8.73(d,1h),9.58(s,1h)；ms(esi,m/z):381.1[m+h]
+
[1822]
实施例312.(r)-1-(2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-甲酸
[1823]
使用(r)-吡咯烷-3-甲酸，如实施例357所述获得标题化合物(方案2.一般程序b.)。
[1824]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ[ppm]＝1.23(br,4h),3.35(s,3h),3.91(s,2h),6.87(br,1h),7.86(d,2h),8.03(s,1h),8.34(s,1h),8.44(br,2h)；ms(esi,m/z):418.2[m+h]
+
[1825]
实施例313.(r)-1-(6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-甲酸
[1826]
使用(r)-吡咯烷-3-甲酸，如实施例174所述获得标题化合物(方案2.一般程序b.)。
[1827]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ[ppm]＝1.20-1.23(m,4h),3.35(s,3h),3.90(s,2h),6.87(br,1h),7.56(d,2h),8.01(s,1h),8.27(br,2h),8.33(s,1h)；ms(esi,m/z):384.1[m+h]
+
[1828]
实施例314.(r)-2-(2-(吡啶-3-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-4-基)异唑啉-4-醇
[1829]
使用(r)-异唑啉-4-醇，如实施例248所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[1830]1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ[ppm]＝3.94-4.01(m,1h),4.02-4.11(m,1h),4.76(br,1h),5.45(m,1h),7.58-7.59(m,2h),7.91(d,2h),8.51(d,2h),8.73-8.77(m,2h),9.61(br,1h)；ms(esi,m/z):389.2[m+h]
+
[1831]
实施例315.(s)-1-(6-(6-吗啉吡啶-3-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇
[1832]
使用(6-吗啉吡啶-3-基)硼酸，如实施例296所述获得标题化合物(方案4.一般程序d.)。
[1833]1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ[ppm]＝1.94-2.09(m,2h),3.57-3.59(m,4h),3.69-.3.73(m,4h),4.42-4.74(m,2h),5.02-5.12(m,2h),6.90-6.96(d,2h),7.51-7.54(m,1h),8.42(d,1h),8.67(d,1h),8.73(d,1h),9.07(br,1h),9.56(s,1h)；ms(esi,m/z):405.2[m+h]
+
[1834]
实施例316.(s)-1-(6-(4-氯-2-羟基苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇
[1835]
使用(4-氯-2-羟基苯基)硼酸，如实施例296所述获得标题化合物(方案4.一般程序d.)。
[1836]1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ[ppm]＝1.94-2.03(m,2h),3.60-3.77(m,2h),4.43-4.49(m,2h),6.98-7.03(m,2h),7.08(d,1h),7.59-7.61(m,1h),8.20-8.23(m,1h),8.49-8.50(m,1h),8.74-8.75(m,1h),9.36(br,1h)；ms(esi,m/z):369.1[m+h]
+
[1837]
实施例317.(s)-3-(6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)吡啶-2-醇
[1838]
使用(2-羟基吡啶-3-基)硼酸，如实施例296所述获得标题化合物(方案4.一般程序d.)。
[1839]1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ[ppm]＝9.63(d,j＝5.6hz,1h),9.17(s,1h),8.88(d,j＝8.5hz,2h),8.74(dd,j＝4.9,1.7hz,1h),7.64(dd,j＝7.9,5.0hz,1h),7.37(dd,j＝8.9,2.5hz,1h),7.13(d,j＝14.7hz,1h),4.46(d,j＝35.8hz,1h),3.77-3.55(m,3h),2.02-1.93(m,2h),1.48-1.41(m,1h)；ms(esi,m/z):336.1[m+h]
+
[1840]
实施例318.(1-(6-(6-氟吡啶-3-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)甲醇
[1841]
使用(6-氟吡啶-3-基)硼酸，如实施例226所述获得标题化合物(方案4.一般程序
d.)。
[1842]1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ[ppm]＝9.68(d,j＝2.2hz,1h),9.20(d,j＝2.5hz,1h),9.07(d,j＝8.0hz,1h),8.89(td,j＝8.2,2.6hz,1h),8.84(dd,j＝5.1,1.7hz,1h),7.82(dd,j＝8.2,5.2hz,1h),7.51(s,1h),7.38(dd,j＝8.6,2.8hz,1h),4.83-4.66(m,2h),4.31(d,j＝6.6hz,2h),3.13-2.96(m,2h),2.22-2.12(m,1h),1.85-1.79(m,2h),1.33-1.24(m,2h)；ms(esi,m/z):366.2[m+h]
+
[1843]
实施例319. 1-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-醇
[1844]
使用氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[1845]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ[ppm]＝3.94(dd,j＝9.8,4.3hz,2h),4.40-4.42(m,2h),4.64-4.69(m,1h),5.84(d,j＝6.4hz,1h),6.97(s,1h),7.58-7.50(m,1h),7.66-7.58(m,2h),8.38-8.27(m,2h),8.76-8.65(m,2h),9.57(d,j＝1.3hz,1h)；ms(esi,m/z):339.3[m+h]
+
[1846]
实施例320.(1-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)甲醇
[1847]
使用氮杂环丁-3-基甲醇盐酸盐，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[1848]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ[ppm]＝2.83-2.96(m,1h),3.63(d,j＝6.0hz,2h),3.94(dd,j＝8.6,5.5hz,2h),4.21(t,j＝8.6hz,2h),4.87(s,1h),6.94(s,1h),7.50-7.57(m,1h),7.57-7.65(m,2h),8.28-8.36(m,2h),8.70(m,2h),9.563(s,1h)；ms(esi,m/z):353.2[m+h]
+
[1849]
实施例321. 4-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)嘧啶
[1850]
实施例321化合物的制备方案：
[1851][1852]
中间体25.(s)-1-(2-氯-6-(4-氯苯基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇
[1853]
在室温下，向2,4-二氯-6-(4-氯苯基)嘧啶(300mg，1.16mmol)在乙腈(5ml)中的溶液中加入1-(甲磺酰基)哌嗪(286mg，1.74mmol)和dipea(448mg，3.48mmol)。将反应混合物在65℃下加热3小时。tlc显示起始材料完全消耗。将反应混合物冷却至室温后，将混合物真空浓缩。残余物用dcm(30mlx2)萃取，用水(30ml)洗涤，干燥并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(石油醚/etoac＝1/1；v/v)纯化，得到160mg标题化合物。
[1854]
ms(esi,m/z):387.2[m+h]
+
[1855]
实施例321. 4-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)嘧啶
[1856]
在室温下并在氮气下，向2-氯-4-(4-氯苯基)-6-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)嘧啶(100mg，0.26mmol)在1.4-二烷(2.5ml)和h2o(0.5ml)中的溶液中加入(1-甲基-1h-吡唑-4-基)硼酸(49mg，0.39mmol)，pd(dppf)cl2(15mg，0.021mmol)和cs2co3(250mg，0.77mmol)。将反应混合物在氮气下通过微波辐射在90℃下加热1.5小时。lcms显示起始材料完全消耗。将反应混合物冷却至室温后，将混合物真空浓缩。残余物用etoac(30mlx2)萃取，用水(30ml)洗涤，干燥并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(石油醚/etoac＝2/3；v/v)纯化，得到60mg标题化合物(方案3.一般程序c.)。
[1857]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ[ppm]＝2.82(s,3h),3.32-3.41(m,4h),3.87-3.95(m,4h),3.97(s,3h),6.69(s,1h),7.45(d,j＝8.5hz,2h),8.01(d,j＝8.5hz,2h),8.12(s,1h),8.17(s,1h)；ms(esi,m/z):433.4[m+h]
+
[1858]
实施例322.(s)-1-(6-(4-氯苯基)-2-(3-羟基苯基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇甲酸酯
[1859]
实施例322化合物的制备方案：
[1860][1861]
中间体26.(s)-1-(2-氯-6-(4-氯苯基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇
[1862]
在室温下，向2,4-二氯-6-(4-氯苯基)嘧啶(600mg，2.33mmol)在ch3cn(30ml)中的溶液中加入(s)-吡咯烷-3-醇(243.0mg，2.79mmol)，dipea(451.0mg，3.495mmol)。将反应混合物在65℃下加热并搅拌3小时。tlc显示起始材料完全消耗。真空除去溶剂，并通过硅胶柱色谱法(石油醚/etoac＝1/1；v/v)纯化残余物，得到490mg标题化合物。
[1863]
ms(esi,m/z):310.1[m+h]
+
[1864]
实施例322.(s)-1-(6-(4-氯苯基)-2-(3-羟基苯基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇
[1865]
在室温下并在氮气下，向(s)-1-(2-氯-6-(4-氯苯基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇(100mg，0.324mmol)在1,4-二烷(2ml)和水(0.2ml)中的溶液中加入(3-羟基苯基)硼酸(67mg，0.485mmol)，pd(dppf)cl2(23.7mg，0.0324mmol)和cs2co3(316.7mg，0.972mmol)。将反应混合物在氮气环境下通过微波辐射在85℃下加热45分钟。将反应混合物真空浓缩。残余物通过反相柱色谱法纯化，用ch3cn：h2o(0.1％甲酸)洗脱，得到60.8mg标题化合物(方案3.一般程序c.)。
[1866]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ[ppm]＝2.19-1.85(m,2h),3.94-3.53(m,4h),4.44(s,1h),5.07(m,1h),6.91-6.82(m,1h),6.95(s,1h),7.28(t,j＝8.0hz,1h),7.60(d,j＝8.6hz,2h),7.92(dd,j＝4.0,2.2hz,2h),8.18(s,0.28h),8.30(d,j＝8.6hz,2h),9.50(s,1h)；ms(esi,m/z):368.3[m+h]
+
[1867]
实施例323.(s)-1-(6-(4-氯苯基)-2-(5-氟吡啶-3-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇
[1868]
使用(5-氟吡啶-3-基)硼酸，如实施例322所述获得标题化合物(方案3.一般程序c.)。
[1869]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ[ppm]＝2.23-1.80(m,2h),3.91-3.40(m,4h),4.56-4.35(m,1h),5.06(s,1h),7.05(s,1h),7.59(d,j＝8.6hz,2h),8.35(d,j＝8.4hz,2h),8.52(d,j＝9.8hz,1h),8.71(d,j＝2.9hz,1h),9.46(s,1h)；ms(esi,m/z):371.3[m+h]
+
[1870]
实施例324.(s)-1-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-4-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇
[1871]
使用吡啶-4-基硼酸，如实施例322所述获得标题化合物(方案3.一般程序c.)。
[1872]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ[ppm]＝2.20-1.81(m,2h),3.90-3.47(m,4h),4.47(d,j＝19.1hz,1h),5.08(s,1h),7.07(s,1h),7.60(d,j＝8.6hz,2h),8.17(s,1h),8.41-8.27(m,4h),8.75(d,j＝5.7hz,2h)；ms(esi,m/z):353.2[m+h]
+
[1873]
实施例325. 4-(4-氯苯基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-6-(4-甲基磺酰基)哌嗪-1-基)嘧啶
[1874]
使用(5-氟吡啶-3-基)硼酸，如实施例321所述获得标题化合物(方案3.一般程序c.)。
[1875]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ[ppm]＝2.92(s,3h),3.20-3.30(m,4h),4.02(s,4h),7.50(s,1h),7.61(d,j＝8.6hz,2h),8.40(d,j＝8.7hz,2h),8.52-8.60(m,1h),8.73(d,j＝2.8hz,1h),9.41-9.54(m,1h)；ms(esi,m/z):448.4[m+h]
+
[1876]
实施例326.4-(4-氯苯基)-6-(4-(甲基磺酰基)哌啶-1-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶
[1877]
实施例326化合物的制备方案：
[1878][1879]
中间体27. 2-氯-4-(4-氯苯基)-6-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)嘧啶
[1880]
在室温下，向2,4-二氯-6-(4-氯苯基)嘧啶(300mg，1.16mmol)在acn(5ml)中的溶液中加入4-(甲磺酰基)哌啶(284mg，1.74mmol)和dipea(448.9mg，3.48mmol)。将反应混合物在65℃下加热6小时。将混合物真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/etoac＝2/1；v/v)纯化，得到250mg标题化合物。
[1881]
ms(esi,m/z):386.1[m+h]
+
[1882]
实施例326. 4-(4-氯苯基)-6-(4-(甲基磺酰基)哌啶-1-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶
[1883]
在室温下并在氮气下，向2-氯-4-(4-氯苯基)-6-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)嘧啶(250mg，0.65mmol)在1,4-二烷(4ml)和h2o(0.8ml)中的溶液中加入吡啶-3-基硼酸(119.8mg，0.97mmol)，cs2co2(635.3mg，1.95mmol)和pd(dppf)cl2(53mg，0.065mmol)。将反应混合物在n2环境下通过微波辐射在85℃下加热和搅拌45分钟。将混合物冷却至室温，并将残余物用etoac(20mlx3)萃取，用盐水洗涤。合并的有机层用无水硫酸钠干燥。过滤混合物并真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(dcm/meoh＝20/1；v/v)，得到110mg标题化合物(方案3.一般程序c.)。
[1884]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ[ppm]＝1.55-1.72(m,2h),2.17(d,j＝10.9hz,2h),2.97(s,3h),3.10(t,j＝12.1hz,2h),3.39-3.59(m,1h),4.74-5.02(m,2h),7.55(ddd,j＝7.9,4.8,0.7hz,1h),7.58-7.67(m,2h),8.32-8.44(m,2h),8.67-8.79(m,2h),9.59(d,j＝1.4hz,1h)；ms(esi,m/z):429.3[m+h]
+
[1885]
实施例327.(s)-1-(2-(5-氟吡啶-3-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇
[1886]
使用(5-氟吡啶-3-基)硼酸，如实施例263所述获得标题化合物(方案3.一般程序c.)。
[1887]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ[ppm]＝2.15-1.92(m,2h),3.70(m,,4h),4.47(d,j＝23.6hz,1h),5.10(d,j＝36.4hz,1h),7.14(d,j＝7.5hz,1h),7.89(d,j＝8.3hz,2h),8.53(d,j＝8.1hz,3h),8.73(d,j＝2.9hz,1h),9.48(s,1h)；ms(esi,m/z):405.4[m+h]
+
[1888]
实施例328. 4-(4-氯苯基)-6-(4-(环丙基磺酰基)哌嗪-1-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶
[1889]
实施例328化合物的制备方案：
[1890][1891]
中间体28. 4-(2-氯-6-(4-氯苯基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
[1892]
在室温下，向2,4-二氯-6-(4-氯苯基)嘧啶(2g，7.75mmol)在乙腈(20ml)中的溶液中加入哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.1g，11.63mmol)和dipea(3g，23.25mmol)。将反应混合物在氮气下在65℃下加热4小时。lcms显示起始材料完全消耗。将反应混合物冷却至室温后，将混合物用dcm(60mlx2)萃取，用水(65ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥。滤出固体，并将滤液真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/etoac＝4/1；v/v)纯化，得到1.8g标题化合物。
[1893]
ms(esi,m/z):409.4[m+h]
+
[1894]
中间体29. 4-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
[1895]
在室温下并在氮气下，向4-(2-氯-6-(4-氯苯基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.2g，2.94mmol)在1,4-二烷(20ml)和h2o(4ml)中的溶液中加入吡啶-3-基硼酸(543mg，4.41mmol)，pd(dppf)cl2(172mg，0.235mmol)和cs2co2(2.8g，8.82mmol)。将反应混合物在氮气环境下通过微波辐射在100℃下搅拌3小时。lcms显示起始材料完全消耗。将反应混合物冷却至室温后，将混合物用etoac(50mlx2)萃取，用水(65ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥。滤出固体，并将滤液真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/etoac＝65/35；v/v)纯化，得到720mg标题化合物。
[1896]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ[ppm]＝1.51(s,9h),3.56-3.66(m,4h),3.78-3.91(m,4h),6.85(s,1h),7.48(d,j＝8.4hz,3h),8.07(d,j＝8.5hz,2h),8.70(s,1h),8.85(d,j＝7.5hz,1h),9.70(s,1h)；ms(esi,m/z):452.2[m+h]
+
[1897]
实施例102. 4-(4-氯苯基)-6-(哌嗪-1-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶
[1898]
在室温下，搅拌4-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
(720mg，1.6mmol)在meoh-hcl(4n hcl气体在meoh中的，12ml)中的溶液2小时。tlc显示起始材料完全消耗。将反应混合物真空浓缩，得到700mg标题化合物。
[1899]
ms(esi,m/z):352.1[m+h]
+
[1900]
实施例328. 4-(4-氯苯基)-6-(4-(环丙基磺酰基)哌嗪-1-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶
[1901]
在室温下，向4-(4-氯苯基)-6-(哌嗪-1-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶(100mg，0.285mmol)在dcm(3ml)中的溶液中加入环丙磺酰氯(60mg，0.427mmol)和et3n(144mg，1.425mmol)。将混合物在室温下搅拌16小时。lcms显示起始材料完全消耗。反应混合物用dcm(30mlx2)萃取，用水(35ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥。滤出固体，并将滤液真空浓缩。残余物通过制备型hplc纯化，得到16mg标题化合物。
[1902]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ[ppm]＝0.96-1.10(m,2h),1.16-1.32(m,2h),2.21-2.36(m,1h),3.49(s,4h),3.98(s,4h),6.92(s,1h),7.50(d,j＝8.4hz,2h),7.75(s,1h),8.06(d,j＝8.5hz,2h),8.83(s,1h),9.15(d,j＝7.1hz,1h),9.75(s,1h)；ms(esi,m/z):456.4[m+h]
+
[1903]
实施例329.(s)-1-(6-(4-氯苯基)-2-(哒嗪-4-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇
[1904]
实施例329化合物的制备方案：
[1905][1906]
实施例329.(s)-1-(6-(4-氯苯基)-2-(哒嗪-4-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇
[1907]
在室温下并在氮气下，向(s)-1-(6-(4-氯苯基)-2-(哒嗪-4-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇(100mg，0.3226mmol)在1,4-二烷(3ml)中的溶液中加入4-(三丁基锡烷基(tributylstannyl))哒嗪(167mg，0.4516mmol)、pd(pph3)4(37mg，0.0322mmol)。将反应混合物在氮气环境下通过微波辐射在130℃下搅拌0.5小时。tlc显示起始材料完全消耗。将混合物冷却至室温，并用etoac(30mlx2)萃取，用水(35ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥。滤出固体，并将滤液真空浓缩。残余物通过制备型hplc纯化，得到19.5mg标题化合物。
[1908]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ[ppm]＝2.23(s,2h),3.54-4.18(m,4h),4.73(s,1h),6.64(s,1h),7.48(d,j＝8.6hz,2h),8.05(d,j＝8.6hz,2h),8.42(dd,j＝5.3,2.1hz,1h),9.28(dd,j＝5.3,1.1hz,1h),10.15(s,1h)；ms(esi,m/z):354[m+h]
+
[1909]
实施例330. 1-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氮杂-4-醇
[1910]
使用氮杂-4-醇盐酸盐，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[1911]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ[ppm]＝1.56(s,1h),1.63-1.79(m,3h),1.93-2.06(m,
2h),3.56-4.08(m,5h),4.57(s,1h),7.17(s,1h),7.55(dd,j＝7.8,4.8hz,1h),7.57-7.69(m,2h),8.34(d,j＝8.6hz,2h),8.61-8.79(m,2h),9.58(s,1h)；ms(esi,m/z):381.4[m+h]
+
[1912]
实施例331. 2-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)-5-(甲基磺酰基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷
[1913]
使用2-(甲基磺酰基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[1914]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ[ppm]＝2.00-2.17(m,2h),2.93(s,3h),3.40-3.96(m,4h),4.71(s,1h),5.42(s,1h),6.59(s,1h),7.43(dd,j＝7.8,4.9hz,1h),7.48(d,j＝8.6hz,2h),8.08(d,j＝8.6hz,2h),8.71(d,j＝3.2hz,1h),8.79(dt,j＝8.0,1.7hz,1h),9.69(s,1h)；ms(esi,m/z):442.40[m+h]
+
[1915]
实施例332.(s)-1-(6-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-2h-四唑-5-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇
[1916]
实施例332化合物的制备方案：
[1917][1918]
中间体30.(s)-4-(4-氯苯基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)嘧啶-2-甲腈
[1919]
在室温下并在氮气下，向(s)-1-(2-氯-6-(4-氯苯基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇(500mg，1.62mmol)在nmp(6ml)中的溶液中加入zn(cn)2(285mg，2.42mmol)、pd(pph3)4(279.6mg，0.24mmol)。将反应混合物在氮气环境下通过微波辐射在160℃下加热和搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，并用水稀释。水层用etoac(10mlx2)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/etoac＝1/1；v/v)纯化，得到300mg标题化合物。
[1920]
ms(esi,m/z):301.2[m+h]
+
[1921]
中间体31.(s)-1-(6-(4-氯苯基)-2-(2h-四唑-5-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇
[1922]
在室温下，向(s)-4-(4-氯苯基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)嘧啶-2-甲腈(300mg，1.0mmol)在thf(15ml)中的溶液中加入tmsn3(230mg，3.0mmol)和tbaf(130.8mg，0.5mmol)。将反应混合物在密封在管中，于96℃下加热16小时。将反应混合物冷却至室温，并用水稀释。水层用etoac(15mlx2)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥。过滤并真空浓缩，得到80mg标题化合物。
[1923]
ms(esi,m/z):344.3[m+h]
+
[1924]
实施例332.(s)-1-(6-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-2h-四唑-5-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇
[1925]
在室温下，向(s)-1-(6-(4-氯苯基)-2-(2h-四唑-5-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇(80mg，0.23mmol)在丙酮(40ml)中的溶液中加入ch3i(49mg，0.35mmol)和k2co3(35.4mg，0.26mmol)。将反应混合物在室温下搅拌13小时。过滤反应混合物，并将滤液真空浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(dcm/meoh＝10/1；v/v)，得到5.6mg标题化合物。
[1926]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ[ppm]＝2.00(m,7.3hz,2h),3.87-3.45(m,4h),4.47(m,
4h),5.11(m,1h),7.17(d,j＝7.6hz,1h),7.62(d,j＝8.4hz,2h),8.28(d,j＝6.5hz,2h)；ms(esi,m/z):358.0[m+h]
+
[1927]
实施例333.(s)-1-(6-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-2h-四唑-5-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇
[1928]
实施例333化合物的制备方案：
[1929][1930]
中间体32.(s)-4-(3-羟基吡咯烷-1-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2-甲腈
[1931]
在室温下并在氮气下，向(s)-1-(2-氯-6-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇(300mg，0.836mmol)在nmp(6ml)中的溶液中加入zn(cn)2(147.22mg，1.254mmol)，pd(ph3)4(144.5mg，0.125mmol)。将反应混合物在氮气环境下通过微波辐射在160℃下加热和搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，并用水稀释。水层用etoac(10mlx2)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥。过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/etoac＝1/1；v/v)纯化，得到411.1mg标题化合物。
[1932]
ms(esi,m/z):335.1[m+h]
+
[1933]
中间体33.(s)-1-(2-(2h-四唑-5-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇
[1934]
在室温下，向(s)-4-(3-羟基吡咯烷-1-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2-甲腈(910mg，2.72mmol)在thf(15ml)中的溶液中加入tmsn3(941.6mg，8.174mmol)和tbaf(355.6mg，1.36mmol)。将反应混合物在密封在管中，于96℃下加热16小时。将反应混合物冷却至室温，并用水稀释。水层用etoac(15mlx2)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥。过滤并真空浓缩，得到990mg标题化合物。
[1935]
ms(esi,m/z):378.2[m+h]
+
[1936]
实施例333.(s)-1-(2-(2-甲基-2h-四唑-5-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇
[1937]
在室温下，向(s)-1-(2-(2h-四唑-5-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇(150mg，0.3998mmol)在丙酮(20ml)中的溶液中加入ch3i(84.7mg，0.597mmol)和k2co3(109.8mg，0.796mmol)。将反应混合物在室温下搅拌13小时。过滤反应混合物，并将滤液真空浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(dcm/meoh＝10/1；v/v)，得到28.8mg标题化合物。
[1938]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ[ppm]＝2.18-1.89(m,2h),3.88-3.45(m,4h),4.460(s,3h),4.507(s,1h),5.13(d,j＝36.2hz,1h),7.26(d,j＝7.3hz,1h),7.92(d,j＝8.2hz,2h),8.45(d,j＝6.8hz,2h)；ms(esi,m/z):392.2[m+h]
+
[1939]
实施例334. 4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-2h-四唑-5-基)-6-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)嘧啶
[1940]
实施例334化合物的制备方案：
[1941][1942]
中间体34.
[1943]
在室温下并在氮气下，向2-氯-4-(4-氯苯基)-6-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)嘧啶(300mg，0.813mmol)在nmp(6ml)中的溶液中加入zn(cn)2(143.23mg，1.22mmol)和pd(ph3)4(141.0mg，0.122mmol)。将反应混合物在氮气环境下通过微波辐射在160℃下加热和搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，并用水稀释。水层用etoac(10mlx2)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥。过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/etoac＝1/1；v/v)纯化，得到431.1mg标题化合物。
[1944]
ms(esi,m/z):378.1[m+h]
+
[1945]
中间体35. 4-(4-氯苯基)-6-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)-2-(2h-四唑-5-基)嘧啶
[1946]
在室温下，向4-(4-氯苯基)-6-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-甲腈(500mg，1.33mmol)在thf(15ml)中的溶液中加入tmsn3(450.8mg，3.98mmol)和tbaf(174.4mg，0.67mmol)。将反应混合物在密封在管中，于96℃下加热16小时。将反应混合物冷却至室温，并用水稀释。水层用etoac(15mlx2)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/etoac＝1/100；v/v)纯化，得到250mg标题化合物。
[1947]
ms(esi,m/z):421.0[m+h]
+
[1948]
实施例334. 4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-2h-四唑-5-基)-6-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)嘧啶
[1949]
在室温下，向4-(4-氯苯基)-6-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)-2-(2h-四唑-5-基)嘧啶(150mg，0.357mmol)在丙酮(20ml)中的溶液中加入ch3i(76.1mg，0.536mmol)和k2co3(98.5mg，0.714mmol)。将反应混合物在室温下搅拌13小时。过滤反应混合物，并将滤液真空浓缩。残余物通过反相柱色谱法纯化，用ch3cn：h2o(0.1％甲酸)洗脱得到21.0mg标题化合物。
[1950]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ[ppm]＝2.93(s,3h),3.30-3.21(m,4h),4.40-3.92(m,4h),4.44(s,3h),7.62(t,j＝1.9hz,2h),7.64(d,j＝1.9hz,1h),8.34-8.28(m,2h)；ms(esi,m/z):435.0[m+h]
+
[1951]
实施例335. 4-(4-氯苯基)-6-(4-((2-氟乙基)磺酰基)哌嗪-1-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶
[1952]
实施例335化合物的制备方案：
[1953][1954]
实施例335. 4-(4-氯苯基)-6-(4-((2-氟乙基)磺酰基)哌嗪-1-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶
[1955]
在0℃下，向2-((4-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)磺酰基)乙醇(74mg，0.16mmol)在dcm(3ml)中的溶液中加入dast(52mg，0.32mmol)。将反应混合物在室温和氮气下搅拌5小时。lcms显示起始材料完全消耗。将混合物在0℃下用h2o淬灭，用etoac(25mlx2)萃取，用水(30ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥。滤出固体，并将滤液真空浓缩。通过制备型tlc(dcm/etoac/meoh＝20/1/1；v/v/v)纯化残余物，得到12mg标题化合物。
[1956]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ[ppm]＝3.35(t,j＝5.2hz,1h),3.42(t,j＝5.2hz,1h),3.45-3.52(m,4h),3.92-3.99(m,4h),4.78(t,j＝5.2hz,1h),4.90(t,j＝5.2hz,1h),6.86(s,1h),7.43-7.47(m,1h),7.49(d,j＝8.6hz,2h),8.07(d,j＝8.6hz,2h),8.71(d,j＝3.6hz,1h),8.80(d,j＝8.0hz,1h),9.69(s,1h)；ms(esi,m/z):462.0[m+h]
+
[1957]
实施例336.(s)-1-(6-(4-氯苯基)-2-(异唑-4-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇
[1958]
实施例336化合物的制备方案：
[1959][1960]
中间体36.(s)-1-(6-(4-氯苯基)-2-(三丁基锡烷基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇
[1961]
在室温下并在氮气下，向(s)-1-(2-氯-6-(4-氯苯基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇(200mg，0.647mmol)在1,4-二恶烷(10ml)中的溶液中加入1,1,1,2,2,2-六丁基二锡烷(450.6mg，0.777mmol)和pd(pph3)4(75.1mg，0.065mmol)。将反应混合物在氮气环境下通过微波辐射在120℃下搅拌2小时。lcms显示起始材料完全消耗。过滤混合物并真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(dcm/meoh＝10/1；v/v)，得到231mg标题化合物。
[1962]
ms(esi,m/z):566.2[m+h]
+
[1963]
实施例336.(s)-1-(6-(4-氯苯基)-2-(异唑-4-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇
[1964]
在室温下并在氮气下，向(s)-1-(6-(4-氯苯基)-2-(三丁基锡烷基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇(150mg，0.265mmol)在1,4-二烷(2ml)中的溶液中加入4-碘异唑(67.3mg，0.345mmol)、cui(15mg，0.08mmol)和pd(pph3)4(46.2mg，0.04mmol)。将反应混合物在氮气环境下通过微波辐射在130℃下搅拌2小时。lcms显示起始材料完全消耗。过滤混合物并真空浓缩。残余物通过制备型hplc纯化，得到25mg标题化合物。
[1965]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ[ppm]＝2.03(m,j＝34.2hz,2h),3.44-3.94(m,4h),4.41-4.47(m,1h),5.02-5.10(m,1h),6.94(s,1h),7.57(d,j＝8.6hz,2h),8.30(d,j＝8.5hz,2h),9.13(s,1h),9.58(s,1h)；ms(esi,m/z):343.0[m+h]
+
[1966]
实施例337.(1-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲醇
[1967]
使用(4-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲醇盐酸盐，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[1968]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ[ppm]＝1.89(d,j＝13.8hz,2h),1.95-2.09(m,2h),2.98(s,3h),3.40(dd,j＝17.8,6.8hz,2h),3.96(d,j＝5.1hz,2h),4.55(s,2h),5.56(t,j＝5.1hz,1h),7.41(s,1h),7.52-7.58(m,1h),7.58-7.64(m,2h),8.34-8.41(m,2h)8.70(dd,j＝4.8,1.7hz,1h),8.72-8.77(m,1h),9.59(d,j＝1.5hz,1h)；ms(esi,m/z):459.0[m+h]
+
[1969]
实施例338. 1-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氮杂-3-醇
[1970]
使用氮杂-3-醇盐酸盐，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[1971]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ[ppm]＝1.41-1.56(m,1h),1.57-1.69(m,1h),1.74-1.84(m,1h),1.84-1.95(m,3h),3.50(s,1h),3.79(dd,j＝14.7,3.8hz,1h),3.86-3.97(m,1h),4.21(s,1h),4.43(s,1h),6.85(s,1h),7.37-7.55(m,3h),8.04-8.11(m,2h),8.70(d,j＝3.8hz,1h),8.77(s,1h),9.70(s,1h)；ms(esi,m/z):381.2[m+h]
+
[1972]
实施例339. 4-(4-氯苯基)-6-(4-((二氟甲基)磺酰基)哌嗪-1-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶
[1973]
使用1-((二氟甲基)磺酰基)哌嗪，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[1974]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ[ppm]＝3.70(t,j＝4.9hz,4h),3.97(s,4h),6.28(t,j＝53.7hz,1h),6.88(s,1h),7.49(d,j＝8.6hz,3h),8.07(d,j＝8.7hz,2h),8.72-8.73(m,1h),8.83-8.85(m,1h),9.69(s,1h)；ms(esi,m/z):466.0[m+h]
+
[1975]
实施例340.(s)-1-(2-(吡啶-3-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇
[1976]
使用(s)-吡咯烷-3-醇，如实施例248所述获得标题化合物(方案2.一般程序b.)。
[1977]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ[ppm]＝2.17-1.87(m,2h),3.90-3.43(m,4h),4.47(d,j＝21.3hz,1h),5.09(d,j＝36.9hz,1h),7.11(s,1h),7.54-7.57(m,1h),7.89(d,j＝8.3hz,2h),8.51(d,j＝8.1hz,2h),8.69-8.71(m,2h),9.61(s,1h)；ms(esi,m/z):387.2[m+h]
+
[1978]
实施例341. 4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)-2-(吡啶-3-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶
[1979]
使用1-(甲基磺酰基)哌嗪，如实施例248所述获得标题化合物(方案2.一般程序b.)。
[1980]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ[ppm]＝2.93(s,3h),3.23-3.13(m,4h),4.03(s,4h),7.52-7.61(m,2h),2h),7.91(d,j＝8.3hz,2h),8.55(d,j＝8.2hz,2h),8.72(dd,j＝4.8,1.7hz,1h),8.74-8.79(m,1h),9.62(d,j＝1.6hz,1h)；ms(esi,m/z):464.0[m+h]
+
[1981]
实施例342.(s)-1-(6-(4-氯苯基)-2-(5,6-二氟吡啶-3-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇
[1982]
使用5-溴-2,3-二氟吡啶，如实施例336所述获得标题化合物。
[1983]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ[ppm]＝2.20(s,2h),3.78(s,4h),4.72(s,1h),6.63(s,1h),7.47(d,j＝7.8hz,2h),8.05(d,j＝8.1hz,2h),8.57-8.72(m,1h),9.09(s,1h)；ms(esi,m/z):389.2[m+h]
+
[1984]
实施例343.(3s,4r)-1-(2-(吡啶-3-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3,4-二醇
[1985]
使用(3s,4r)-吡咯烷-3,4-二醇盐酸盐，如实施例248所述获得标题化合物(方案2.一般程序b.)。
[1986]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ[ppm]＝3.43(dd,j＝10.2,5.4hz,1h),3.63(dd,j＝11.9,4.1hz,1h),3.74(dd,j＝10.3,5.9hz,1h),3.84(dd,j＝11.7,5.0hz,1h),4.14-4.22(m,1h),4.26(m,1h),5.04(d,j＝4.6hz,1h),5.11(d,j＝5.3hz,1h),7.11(s,1h),7.56(dd,j＝7.6,4.7hz,1h),7.89(d,j＝8.3hz,2h),8.52(d,j＝8.2hz,2h),8.70(dd,j＝4.7,1.5hz,1h),8.75(dt,j＝8.0,1.9hz,1h),9.60(d,j＝1.5hz,1h)；ms(esi,m/z):403.4[m+h]
+
[1987]
实施例344.(s)-1-(6-(4-氯苯基)-[2,5'-联嘧啶]-4-基)吡咯烷-3-醇
[1988]
使用5-溴嘧啶，如实施例336所述获得标题化合物。
[1989]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ[ppm]＝1.84-2.20(m,2h),3.41-3.91(m,4h),4.47(d,j＝20.7hz,1h),5.09(d,j＝36.4hz,1h),7.06(d,j＝6.6hz,1h),7.59(d,j＝8.4hz,2h),8.35(d,j＝8.1hz,2h),9.32(s,1h),9.68(s,2h)；ms(esi,m/z):354.2[m+h]
+
[1990]
实施例345.(s)-1-(6-(4-氯苯基)-2-(6-氟吡啶-3-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇
[1991]
使用5-溴-2-氟吡啶，如实施例336所述获得标题化合物。
[1992]
*1h nmr(400mhz,cdcl3)δ[ppm]＝2.22(s,2h),3.42-4.20(m,4h),4.73(s,1h),6.64(s,1h),6.96-7.07(m,1h),7.44(s,2h),8.06(d,j＝6.4hz,2h),8.89(t,j＝7.2hz,1h),9.29(s,1h)；ms(esi,m/z):371.4[m+h]
+
[1993]
实施例346.(s)-1-(6-(4-氯苯基)-2-(2-氟吡啶-3-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇
[1994]
使用3-溴-2-氟吡啶，如实施例336所述获得标题化合物。
[1995]
*1h nmr(400mhz,cdcl3)δ[ppm]＝2.17(s,2h),3.72(s,4h),4.65(s,1h),6.57(s,1h),7.23-7.34(m,1h),7.43(d,j＝8.6hz,2h),8.02(d,j＝8.6hz,2h),8.24-8.30(m,1h),8.57-8.67(m,1h)；ms(esi,m/z):371.4[m+h]
+
[1996]
实施例347.(s)-1-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-2-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇
[1997]
使用2-(三丁基锡烷基)吡啶，如实施例329所述获得标题化合物。
[1998]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ[ppm]＝1.84-2.17(m,2h),3.42-3.95(m,4h),4.44(s,1h),5.06(d,j＝35.4hz,1h),7.04(s,1h),7.51(s,1h),7.60(d,j＝8.5hz,2h),7.96(s,1h),8.31(d,j＝7.8hz,2h),8.43(d,j＝7.1hz,1h),8.74(d,j＝3.3hz,1h)；ms(esi,m/z):353.2[m+h]
+
[1999]
实施例348. 2-((4-(6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)磺酰基)乙醇
[2000]
使用2-(哌嗪-1-基磺酰基)乙-1-醇，如实施例174所述获得标题化合物(方案2.一
般程序b.)。
[2001]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ[ppm]＝3.24(t,j＝6.1hz,2h),3.30(d,j＝3.8hz,4h),3.76(m,2h),3.90-3.904(m,7h),5.03(t,j＝5.4hz,1h),7.23(s,1h),7.58(d,j＝8.6hz,2h),8.05(s,1h),8.30(d,j＝8.6hz,2h),8.37(s,1h)；ms(esi,m/z):463.4[m+h]
+
[2002]
实施例349. 2-((4-(2-(吡啶-3-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)磺酰基)乙-1-醇
[2003]
使用2-(哌嗪-1-基磺酰基)乙-1-醇，如实施例248所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[2004]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ[ppm]＝3.25(t,j＝6.1hz,2h),3.33-3.36(m,4h),3.73-3.79(m,2h),3.96-4.04(m,4h),5.04(t,j＝5.4hz,1h),7.52-7.58(m,2h),7.91(d,j＝8.3hz,2h),8.55(d,j＝8.2hz,2h),8.70-8.78(m,2h),9.61(d,j＝1.6hz,1h)；ms(esi,m/z):494.4[m+h]
+
[2005]
实施例350.(s)-1-(2-(异噻唑-4-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇
[2006]
实施例350化合物的制备方案：
[2007][2008]
中间体37.(s)-1-(6-(4-氯苯基)-2-(三丁基锡烷基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇
[2009]
在室温下并在氮气下，向(s)-1-(2-氯-6-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇(500mg，1.46mmol)在1,4-二烷(5ml)中的溶液中加入六丁基二锡(1.01g，1.75mmol)和pd(pph3)cl2(102mg，0.15mmol)。将反应混合物在氮气氛下通过微波辐射在150℃下搅拌7小时。lcms显示起始材料被消耗，并产生所需化合物。将反应混合物冷却至室温，并通过硅藻土垫过滤。滤液真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，洗脱得到200mg标题化合物。
[2010]
ms(esi,m/z):600.3[m+h]
+
[2011]
实施例350.(s)-1-(2-(异噻唑-4-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇
[2012]
在室温下并在氮气下，向(s)-1-(2-(三丁基锡烷基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇(200mg，0.33mmol)在1,4-二烷(6ml)中的溶液中加入4-溴异噻唑(71mg，0.43mmol)、pd(pph3)4(58mg，0.05mmol)，cui(19mg，0.1mmol)。将反应混合物在氮气环境下通过微波辐射在130℃下搅拌3小时。lcms显示起始材料被消耗，并产生所需化合物。将反应混合物真空浓缩。残余物用水(20ml)稀释，用etoac(20ml
×
3)萃取，合并的有机层用盐水洗涤，干燥并真空浓缩。残余物通过制备型hplc纯化，得到14.3mg标题化合物。
[2013]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ[ppm]＝1.90-2.16(m,2h),3.44-3.84(m,4h),4.46(d,j＝22.2hz,1h),5.07(s,1h),7.05(s,1h),7.88(d,j＝8.2hz,2h),8.48(d,j＝8.0hz,2h),9.26(s,1h),9.68(s,1h)；ms(esi,m/z):393.3[m+h]
+
.
[2014]
实施例351.(4-(甲基磺酰基)-1-(2-(吡啶-3-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)甲醇
[2015]
使用(4-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲醇盐酸盐，如实施例248所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[2016]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ[ppm]＝1.90(d,j＝13.8hz,2h),1.98-2.11(m,2h),2.98(s,3h),3.43(t,j＝11.3hz,2h),3.97(d,j＝4.9hz,2h),4.56(s,2h),5.57(t,j＝5.0hz,1h),7.49(s,1h),7.56(dd,j＝7.7,4.9hz,1h),7.90(d,j＝8.1hz,2h),8.54(d,j＝8.0hz,2h),8.72(d,j＝4.5hz,1h),8.75(d,j＝7.9hz,1h),9.61(s,1h)；ms(esi,m/z):493.2[m+h]
+
[2017]
实施例352. 1-(4-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-羟基丙-1-酮
[2018]
使用3-羟基-1-(哌嗪-1-基)丙-1-酮盐酸盐，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[2019]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ[ppm]＝2.57(t,j＝6.5hz,2h),3.61-3.71(m,6h),3.81-3.98(m,4h),4.57(t,j＝5.2hz,1h),7.40(s,1h),7.52-7.58(m,1h),7.61(d,j＝8.6hz,2h),8.14(s,1h),8.37(d,j＝8.6hz,2h),8.67-8.77(m,2h),9.60(d,j＝1.7hz,1h).ms(esi,m/z):424.2[m+h]
+
[2020]
实施例353. 2-((4-(2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)磺酰基)乙醇
[2021]
实施例353化合物的制备方案：
[2022][2023]
中间体38. 4-(2-氯-6-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
[2024]
在室温下，向2,4-二氯-6-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶(2g，6.85mmol)在acn(20ml)中的溶液中加入哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.9g，10.3mmol)和dipea(2.65g，20.1mmol)。将反应混合物在85℃下加热16小时。将混合物真空浓缩，将残余物用etoac(20mlx3)萃取，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/etoac＝5/1；v/v)纯化，得到780mg标题化合物。
[2025]
中间体39. 4-(2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
3-醇
[2040]
使用5-(二甲氨基)哌啶-3-醇，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[2041]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ[ppm]＝1.79-1.86(m,1h),2.15-2.22(m,1h),2.48(s,6h),2.96(t,j＝11.1hz,1h),3.12-3.35(m,2h),4.33(s,1h),4.45-4.62(m,1h),4.62-4.77(m,1h),6.96(s,1h),7.33-7.39(m,1h),7.46(d,j＝8.4hz,2h),8.07(d,j＝8.4hz,2h),8.66-8.74(m,2h),9.64(s,1h)；ms(esi,m/z):410.2[m+h]
+
[2042]
实施例356.(1-(6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲醇
[2043]
使用(4-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲醇盐酸盐，如实施例174所述获得标题化合物(方案2.一般程序b.)。
[2044]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ[ppm]＝1.89-1.93(m,2h),1.98-2.09(m,2h),2.99(s,3h),3.44-3.54(m,2h),3.94(s,5h),4.53(s,2h),7.24(s,1h),7.67(d,j＝8.4hz,2h),8.11(d,j＝7.8hz,2h),8.27(s,1h),8.63(s,1h)；ms(esi,m/z):462.0[m+h]
+
[2045]
实施例357.(1-(2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲醇
[2046]
实施例357化合物的制备方案：
[2047][2048]
中间体42. 2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-4-醇
[2049]
在室温下，向3-氧代-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙酸甲酯(2.0g，8.13mmol)在meoh(20ml)中的溶液中加入1-甲基-1h-吡唑-4-甲脒(1.0g，8.13mmol)和甲醇钠(527mg，9.576mmol)。将反应混合物在氮气下在80℃下加热16小时。将混合物冷却至室温并酸化至ph＝6.0。形成白色固体。过滤收集固体并真空干燥，得到1.1g标题化合物。
[2050]
ms(esi,m/z):321.1[m+h]
+
[2051]
中间体43. 4-氯-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶
[2052]
在室温下，向2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-4-醇(1.1g，3.43mmol)在10ml三氯氧化磷中的溶液中加热回流13小时。将混合物真空浓缩。将残余物倒入水中，并用etoac(20mlx2)萃取，用盐水洗涤，干燥并真空浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(dcm/meoh＝10/1；v/v)，得到950mg标题化合物。
[2053]
ms(esi,m/z):339.2[m+h]
+
[2054]
实施例357.(1-(2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲醇
[2055]
在室温下，向4-氯-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶(40mg，0.12mmol)在acn(5ml)中的溶液中加入(4-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲醇盐酸盐(32mg，0.14mmol)和dipea(46.4mg，0.36mmol)。将反应混合物在75℃下加热并搅拌6小时。
将残余物冷却至室温并用etoac(20mlx3)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过制备型hplc纯化残余物，得到8.2mg标题化合物(方案2.一般程序b.)。
[2056]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ[ppm]＝1.85(d,j＝13.7hz,2h),1.94-2.03(m,2h),2.97(s,3h),3.36(s,2h),3.91(s,3h),3.95(s,2h),4.50(s,2h),5.55(s,1h),7.27(s,1h),7.87(d,j＝8.4hz,2h),8.05(s,1h),8.37(s,1h),8.46(d,j＝8.2hz,2h)；ms(esi,m/z):496.2[m+h]
+
[2057]
实施例358.(1-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)-3-(二甲氨基)哌啶-4-基)甲醇
[2058]
使用(3-(二甲氨基)哌啶-4-基)甲醇，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[2059]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ[ppm]＝1.48-1.59(m,1h),1.92-2.04(m,1h),2.13-2.30(m,2h),2.34(s,6h),3.05-3.24(m,1h),3.37-3.49(m,2h),3.61-3.78(m,2h),4.15(s,1h),4.46-5.00(m,1h),7.38(s,1h),7.55(dd,j＝7.9,4.9hz,1h),7.60(d,j＝8.6hz,2h),8.36(d,j＝8.6hz,2h),8.67-8.74(m,2h),9.57(d,j＝1.5hz,1h)；ms(esi,m/z):424.2[m+h]
+
[2060]
实施例359. 2-((4-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)乙-1-醇
[2061]
使用2-((3-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)乙-1-醇，如实施例1所述获得标题化合物(方案2.一般程序b.)。
[2062]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ[ppm]＝1.27(d,j＝6.6hz,3h),2.95-3.06(m,1h),3.13-3.21(m,1h),3.22-3.29(m,3h),3.50(d,j＝12.0hz,1h),3.68(d,j＝11.6hz,1h),3.78(t,j＝5.4hz,2h),4.66(s,1h),5.06(s,2h),7.40(s,1h),7.56(dd,j＝7.9,4.8hz,1h),7.61(d,j＝8.6hz,2h),8.37(d,j＝8.6hz,2h),8.68-8.78(m,2h),9.60(d,j＝1.9hz,1h)；ms(esi,m/z):474.2[m+h]
+
[2063]
实施例360. 2-((1-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)氨基)乙醇
[2064]
实施例360化合物的制备方案：
[2065][2066]
中间体44. 1-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-4-酮
[2067]
在室温下，向4-氯-6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶(400.0mg，1.33mmol)在acn(5ml)中的溶液中加入dipea(515mg，4.0mmol)和哌啶-4-酮盐酸盐(270mg，1.99mmol)。将反应混合物在75℃下加热并搅拌16小时。将混合物真空浓缩。将残余物倒入水中，并用etoac(20mlx2)萃取，用盐水洗涤。将合并的有机层干燥并真空浓缩。将得到粗产物通过柱色谱法(石油醚/etoac＝2/1；v/v)纯化，得到330mg标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[2068]
ms(esi,m/z):365.2[m+h]
+
[2069]
实施例360. 2-((1-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)氨基)乙醇
[2070]
在室温下，向1-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-4-酮(330.0mg，0.906mmol)在thf(15ml)中的溶液中加入2-氨基乙醇(83mg，1.36mmol)和2滴ch3cooh。将反应混合物在室温下搅拌16小时。然后在室温下将nabh(oac)3(576.0mg，2.72mmol)加入到上述反应混合物中。将反应混合物在室温下搅拌3小时。将残余物倒入水中，并用etoac(20mlx2)萃取，用盐水洗涤。将合并的有机层干燥并真空浓缩。将获得的粗产物通过制备型hplc纯化，得到204.3mg标题化合物。
[2071]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ[ppm]＝1.64-1.72(m,2h),2.25(d,j＝10.8hz,2h),3.05-3.11(m,4h),3.45(s,1h),3.72-3.75(t,j＝4.9hz,2h),4.88(s,2h),7.54(s,1h),7.62(d,j＝8.5hz,2h),8.18(dd,j＝7.8,5.8hz,1h),.8.41(d,j＝8.5hz,2h),9.04(d,j＝5.2hz,1h),9.30(s,2h),9.44(d,j＝8.1hz,1h),9.71(s,1h)；ms(esi,m/z):410.2[m+h]
+
[2072]
实施例361. 1-(4-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-4-羟基丁-1-酮
[2073]
实施例361化合物的制备方案：
[2074][2075]
中间体45. 4-(4-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-4-氧代丁酸乙酯
[2076]
在0℃下，向4-(4-氯苯基)-6-(哌嗪-1-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶盐酸盐(450mg，0.57mmol)在10ml dcm中的溶液中加入tea(585.8mg，1.39mmol)。在0℃下，将4-氯-4-氧代丁酸乙酯(585.8mg，5.8mmol)滴加到上述反应混合物中。将反应混合物在室温下搅拌3小时。残余物用二氯甲烷(20mlx3)萃取，用盐水洗涤，干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/etoac＝2/1；v/v)纯化，得到300mg标题化合物。
[2077]
ms(esi,m/z):480.2[m+h]
+
[2078]
实施例361. 1-(4-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-4-羟基丁-1-酮
[2079]
在0℃下，向4-(4-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-4-氧代丁酸乙酯(300mg，0.63mmol)在乙醚(10ml)中的悬浮液中加入libh4(17.6mg，0.81mmol)和meoh(26mg，0.81mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将甲醇滴加到上述反应混合物中直至不产生气泡。真空除去溶剂，残余物通过制备型hplc纯化，得到15.9mg标题化合物。
[2080]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ[ppm]＝1.61-1.78(m,2h),2.43(t,j＝7.4hz,2h),3.44(t,j＝6.1hz,2h),3.58-3.68(m,4h),3.89(d,j＝27.3hz,4h),4.49(s,1h),7.40(s,1h),7.55(dd,j＝7.9,4.8hz,1h),7.61(d,j＝8.6hz,2h),8.37(d,j＝8.6hz,2h),8.65-8.82(m,2h),9.60(d,j＝1.4hz,1h)；ms(esi,m/z):438.2[m+h]
+
[2081]
实施例362. 3-((4-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)磺酰基)丙-1-醇
[2082]
实施例362化合物的制备方案：
[2083][2084]
中间体46. 3-((4-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)磺酰基)丙酸甲酯
[2085]
在0℃下，向4-(4-氯苯基)-6-(哌嗪-1-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶盐酸盐(200mg，0.57mmol)在10ml dcm中的溶液中加入tea(172.71mg，1.71mmol)。在0℃下，将3-(氯磺酰基)丙酸甲酯(127mg，0.68mmol)滴加到上述反应混合物中。将反应混合物在室温下搅拌16小时。用二氯甲烷(20mlx3)萃取反应混合物，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/etoac＝2/1；v/v)纯化，得到110mg标题化合物。
[2086]
ms(esi,m/z):501.2[m+h]
+
[2087]
实施例362. 3-((4-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)磺酰基)丙-1-醇
[2088]
在0℃下，向3-((4-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)磺酰基)丙酸酯(110mg，0.22mmol)在乙醚(10ml)中的悬浮液中加入libh4(6.2mg，0.29mmol)和meoh(9.28mg，0.29mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。在0℃下将甲醇滴加到上述反应混合物中，直到不产生气泡。真空除去溶剂，残余物通过制备型hplc纯化，得到30.6mg标题化合物。
[2089]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ[ppm]＝1.80-1.86(m,2h),3.08-3.15(m,2h),3.30-3.36(m,4h),3.48(t,j＝6.2hz,2h),3.99(s,4h),7.47(s,1h),7.59-7.67(m,3h),8.38(d,j＝8.6hz,2h),8.76(dd,j＝4.9,1.5hz,1h),8.85(d,j＝8.0hz,1h),9.62(d,j＝1.6hz,1h)；ms(esi,m/z):474.0[m+h]
+
[2090]
实施例363. 1-(4-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-3,4-二羟基丁-1-酮
[2091]
实施例364. 1-(4-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2,3-二羟基丁-1-酮
[2092]
实施例363和364化合物的制备方案：
[2093][2094]
中间体47. 1-(4-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)丁-3-烯-1-酮
[2095]
在室温下，向4-(4-氯苯基)-6-(哌嗪-1-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶(400mg，0.114mmol)在dmf(10ml)中的悬浮液中加入丁-3-烯酸(147mg，0.17mmol)，hatu(864mg，2.28mmol)，dipea(440mg，3.41mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。lcms显示起始材料被消耗，并产生所需化合物。将反应混合物用水(20ml)稀释，用etoac(10ml
×
2)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/etoac＝1/1；v/v)纯化，得到420mg标题化合物。
[2096]
ms(esi,m/z):420.2[m+h]
+
[2097]
实施例363. 1-(4-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-3,4-二羟基丁-1-酮
[2098]
实施例364. 1-(4-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2,3-二羟基丁-1-酮
[2099]
在室温下，向1-(4-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)丁-3-烯-1-酮(200mg，0.48mmol)在dcm(15ml)和h2o(2ml)中的溶液中加入nmo(83.8mg，0.72mmol)和k2oso4(17.5mg，0.048mmol)。将反应混合物在35℃下加热并搅拌16小时。lcms显示起始材料被消耗，并产生所需化合物。过滤反应混合物，将滤液真空浓缩。将残余物用水稀释并用etoac(20mlx2)萃取。将合并的有机层干燥并真空浓缩。将获得的粗产物通过制备型hplc纯化，得到8.2mg实施例363的白色固体和8.3mg实施例364的白色固体。
[2100]
实施例363:1h nmr(400mhz,cdcl3)δ[ppm]＝2.55-2.70(m,2h),3.58-3.72(m,3h),3.74-3.91(m,5h),3.91-4.04(m,2h),4.18-4.25(m,1h),6.86(s,1h),7.43-7.53(m,3h),8.08(d,j＝8.6hz,2h),8.72(d,j＝3.9hz,1h),8.84(d,j＝7.9hz,1h),9.70(s,1h)；ms(esi,m/z):454.2[m+h]
+
[2101]
实施例364:1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ[ppm]＝1.08(d,j＝6.3hz,3h),3.58-3.78(m,4h),3.81-4.00(m,5h),4.23(s,1h),4.68(s,1h),4.86(s,1h),7.41(s,1h),7.55(dd,j＝7.9,4.8hz,1h),7.61(d,j＝8.6hz,2h),8.37(d,j＝8.6hz,2h),8.68-8.77(m,2h),9.60(d,j＝1.6hz,1h)；ms(esi,m/z):454.2[m+h]
+
[2102]
实施例365. 4-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)-6-甲基哌嗪-2-酮
[2103]
使用6-甲基哌嗪-2-酮，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[2104]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ[ppm]＝1.20(d,j＝6.4hz,3h),3.42-3.53(m,1h),3.61-3.70(m,1h),4.17(d,j＝17.8hz,1h),4.31-4.53(m,2h),7.40(s,1h),7.55(dd,j＝7.7,4.9hz,1h),7.61(d,j＝8.6hz,2h),8.26(s,1h),8.40(d,j＝8.6hz,2h),8.71(s,1h),
8.73-8.81(m,1h),9.60(s,1h)；ms(esi,m/z):380.2[m+h]
+
[2105]
实施例366.(s)-3-(4-(3-羟基吡咯烷-1-基)-6-(6-吗啉吡啶-3-基)嘧啶-2-基)吡啶-2-醇
[2106]
实施例366化合物的制备方案：
[2107][2108]
中间体48.(s)-1-(2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-6-(6-吗啉吡啶-3-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇
[2109]
在室温下并在氮气下，向(s)-1-(2-氯-6-(6-吗啉吡啶-3-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇(130mg，0.36mmol)在1,4-二烷(5ml)和h2o(1ml)中的溶液中加入(2-甲氧基吡啶-3-基)硼酸(110mg，0.72mmol)，cs2co2(350mg，1.08mmol)和pd(dppf)cl2(58.5mg，0.07mmol)。将反应混合物在氮气氛下通过微波辐射在110℃下搅拌3小时。lcms显示起始材料被消耗，并产生所需化合物。将反应混合物真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(dcm/meoh＝10/1；v/v)，得到80mg标题化合物。
[2110]
ms(esi,m/z):435.2[m+h]
+
[2111]
实施例366.(s)-3-(4-(3-羟基吡咯烷-1-基)-6-(6-吗啉吡啶-3-基)嘧啶-2-基)吡啶-2-醇
[2112]
在100℃下搅拌在密封管中的(s)-1-(2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-6-(6-吗啉吡啶-3-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇(120mg，0.27mmol)在hbr溶液(h2o中的40％hbr，4ml)中的悬浮液10小时。lcms显示起始材料被消耗，并产生所需化合物。将反应混合物冷却至室温，并真空浓缩。残余物通过制备型hplc纯化，得到13.2mg实施例363的白色固体和8.3mg标题化合物。
[2113]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ[ppm]＝1.89-2.16(m,2h),3.44-3.88(m,12h),4.47(d,j＝14.8hz,1h),5.14(d,j＝28.6hz,1h),6.88-6.99(m,2h),7.01(d,j＝9.1hz,1h),8.18(s,1h),8.14(s,1h),8.26(dd,j＝8.9,2.1hz,1h),8.74(s,1h),8.93(d,j＝2.4hz,1h)；ms(esi,m/z):421.2[m+h]
+
[2114]
实施例367.(s)-4-(4-(6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)苯基)吗啉-3-酮
[2115]
实施例367化合物的制备方案：
[2116][2117]
中间体49.(s)-4-(4-(2-氯-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)苯基)吗啉-3-酮
[2118]
在室温下在氮气下，向(s)-1-(2,6-二氯嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇(60mg，0.26mmol)在二烷(3ml)和水(0.5ml)中的混合物中加入4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧环戊硼烷-2-基)苯基)吗啉-3-酮(93mg，0.31mmol)，cs2co3(250mg，0.77mmol)和1'-双(二苯基膦基)二茂铁-钯(ii)二氯化物二氯甲烷络合物(41mg，0.05mmol)。将混合物脱气并用n2吹扫3次。将反应混合物在氮气下在90℃下加热16小时。lcms显示反应完成。过滤混合物。滤液真空浓缩。残余物通过制备型tlc(etoac/meoh＝20/1，v/v)纯化，得到10mg标题化合物。
[2119]
ms(esi,m/z):475.0[m+h]
+
[2120]
实施例367.(s)-4-(4-(6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)苯基)吗啉-3-酮
[2121]
在10℃下，向(s)-4-(4-(2-氯-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)苯基)吗啉-3-酮(100mg，0.27mmol)在二烷(3ml)和水(0.5ml)中的混合物中加入吡啶-3-基硼酸(65mg，0.55mmol)，cs2co3(173mg，0.54mmol)和pd(dppf)cl2(22mg，0.03mmol)。将反应混合物脱气并用n2吹扫3次。将反应在100℃下搅拌16小时。lcms显示反应完成。将反应冷却至室温并用水(10ml)淬灭。残余物用etoac(15mlx3)萃取。合并有机层，并用盐水(10ml)洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥并过滤。滤液真空浓缩。残余物通过制备型hplc纯化，得到8.7mg标题化合物。
[2122]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ[ppm]＝1.94-2.13(m,2h),3.41-3.77(m,4h),3.81-3.83(m,2h),4.00-4.02(m,2h),4.25(s,2h),4.44-4.48(m,1h),5.08(d,j＝35.2hz,1h),7.00(s,1h),7.57-7.59(m,1h),7.58(d,j＝8.5hz,2h),8.32-8.34(m,2h),8.67-8.70(m,1h),8.75(d,j＝7.9hz,1h),9.60(s,1h)；ms(esi,m/z):418.2[m+h]
+
[2123]
实施例368. 2-((4-(6-(4-氯苯基)-2-(异噻唑-4-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)磺酰基)乙醇
[2124]
实施例368化合物的制备方案：
[2125][2126]
中间体50. 4-(6-(4-氯苯基)-2-(三丁基锡烷基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
[2127]
在室温下并在氮气下，向4-(2-氯-6-(4-氯苯基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(204mg，0.5mmol)在1,4-二烷(8ml)中的溶液中加入六正丁基锡((319mg，0.55mmol)，pd(pph3)4(86.7mg，0.075mmol)。反应混合物在氮气下于130℃下加热并搅拌3.5小时。tlc显示起始材料完全消耗。混合物在真空中浓缩，残留物通过硅胶柱色谱法(dcm/meoh＝10/1；v/
v)纯化残余物，得到1.1g标题化合物。
[2128]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ[ppm]＝0.87-0.94(m,9h),1.11-1.15(m,4h),1.29-1.39(m,8h),1.49(s,9h),1.60-1.68(m,6h),3.53-3.56(m,4h),3.70-3.72(m,4h),6.69(s,1h),7.41(d,j＝8.6hz,2h),7.97(d,j＝8.6hz,2h)；ms(esi,m/z):665.3[m+h]
+
[2129]
中间体51. 4-(6-(4-氯苯基)-2-(异噻唑-4-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
[2130]
在室温下并在氮气氛下，向4-(6-(4-氯苯基)-2-(三丁基锡)嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(550mg，0.832mmol)在1,4-二烷(12ml)中的溶液中加入4-溴异噻唑(91.1mg，0.555mmol)，pd(pph3)4(144.5mg，0.125mmol)和cui(23.8mg，0.1255mmol)。将反应混合物在n2下在120℃下加热和搅拌2小时。lcms显示起始材料完全消耗。将反应混合物冷却至室温后，将混合物真空浓缩，并通过硅胶柱色谱法(石油醚/etoac＝5/1；v/v)纯化残余物，得到270mg标题化合物。
[2131]
ms(esi,m/z):458.1[m+h]
+
[2132]
中间体52. 4-(4-(4-氯苯基)-6-(哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)异噻唑
[2133]
在室温下，搅拌4-(6-(4-氯苯基)-2-(异噻唑-4-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(270mg，0.6mmol)在氯化氢-甲醇溶液中(4m hcl气体在meoh中，5ml)的溶液2小时。将混合物真空浓缩，得到250mg标题化合物。
[2134]
ms(esi,m/z):358.1[m+h]
+
[2135]
中间体53. 4-(4-(4-氯苯基)-6-(4-(乙烯基磺酰基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)异噻唑
[2136]
在0℃下，向4-(4-(4-氯苯基)-6-(哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)异噻唑(250mg，0.63mmol)在5ml二氯甲烷中的溶液中加入tea(318mg，3.15mmol)。在0℃下将2-氯乙磺酰氯(123mg，0.76mmol)滴加到上述反应混合物中。将反应混合物在室温下搅拌16小时。tlc显示起始材料完全消耗。混合物在真空中浓缩，残留物通过硅胶柱色谱法(dcm/meoh＝10/1；v/v)纯化，得到120mg标题化合物。
[2137]
ms(esi,m/z):448.1[m+h]
+
[2138]
实施例368. 2-((4-(6-(4-氯苯基)-2-(异噻唑-4-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)磺酰基)乙醇
[2139]
在室温下，向4-(4-(4-氯苯基)-6-(4-(乙烯基磺酰基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)异噻唑(120mg，0.27mmol)在10ml thf中的溶液中加入四丁基氢氧化铵(310mg，0.30mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌4小时。tlc显示起始材料完全消耗。将混合物冷却至室温。将混合物真空浓缩，残余物通过制备型hplc纯化，得到19.3mg标题化合物。
[2140]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ[ppm]＝3.25(t,j＝6.1hz,2h),3.32-3.28(m,4h),3.76(dd,j＝11.2,5.6hz,2h),3.96(s,4h),5.03(t,j＝5.3hz,1h),7.39(s,1h),7.60(d,j＝8.5hz,2h),8.35(d,j＝8.6hz,2h),9.28(s,1h),9.73(s,1h)；ms(esi,m/z):466.0[m+h]
+
[2141]
实施例369. 3-((4-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)磺酰基)丙-1,2-二醇
[2142]
实施例369化合物的制备方案：
[2143][2144]
中间体54.4-(4-(烯丙基磺酰基)哌嗪-1-基)-6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶
[2145]
在室温下，向4-(4-氯苯基)-6-(哌嗪-1-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶盐酸盐(500mg，1.42mmol)在dcm(10ml)中的溶液中加入tea(719mg，7.12mmol)。在0℃下将丙-2-烯-1-磺酰氯(400mg，2.85mmol)滴加到上述反应混合物中。将反应混合物在室温下搅拌16小时。lcms显示起始材料被消耗，并产生所需化合物。反应混合物在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/etoac＝1/1；v/v)纯化，得到900mg标题化合物。
[2146]
ms(esi,m/z):456.2[m+h]
+
[2147]
实施例369. 3-((4-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)磺酰基)丙-1,2-二醇
[2148]
在室温下，向4-(4-(烯丙基磺酰基)哌嗪-1-基)-6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶(870mg，1.91mmol)在dcm(30ml)和h2o(3ml)中的溶液中加入nmo(672mg，5.74mmol)和k2oso4(140mg，0.38mmol)。将反应混合物在45℃下加热并搅拌16小时。该混合物在真空中浓缩。残余物用水稀释，并用etoac(20mlx2)萃取，用盐水洗涤。将合并的有机层干燥并真空浓缩。将获得的粗产物通过制备型hplc纯化，得到30.5mg标题化合物。
[2149]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ[ppm]＝3.07(dd,j＝14.7,8.3hz,1h),3.19-3.46(m,7h),3.85-3.93(m,1h),3.94-4.13(m,4h),7.51(s,1h),7.63(d,j＝8.6hz,2h),7.90(dd,j＝7.8,5.3hz,1h),8.40(d,j＝8.6hz,2h),8.89(d,j＝5.1hz,1h),9.13(d,j＝8.0hz,1h),9.68(d,j＝1.8hz,1h)；ms(esi,m/z):490.2[m+h]
+
[2150]
实施例370. 2-((4-(2-(异噻唑-4-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)磺酰基)乙醇
[2151]
实施例370化合物的制备方案：
[2152][2153]
中间体55. 4-(6-(4-氯苯基)-2-(三丁基锡烷基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
[2154]
在氮气氛下于室温下，向4-(2-氯-6-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(652mg，1.47mmol)在1,4-二烷(10ml)中的溶液中加入六正丁基锡(1.54g，
2.65mmol)，pd(pph3)4(255mg，0.221mmol)。反应混合物在氮气下于130℃下加热并搅拌5小时。将残余物冷却至室温，并将kf aq加入反应混合物中，再搅拌30分钟。将混合物真空浓缩并通过硅胶柱色谱法(石油醚/etoac＝5/1；v/v)纯化残余物，得到1.4g标题化合物。
[2155]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ[ppm]＝0.94-0.84(m,9h),1.15(dd,j＝9.2,6.9hz,5h),1.43-1.31(m,7h),1.50(s,9h),1.74-1.58(m,6h),3.61-3.49(m,4h),3.78-3.67(m,4h),6.75(s,1h),7.26(s,1h),7.70(d,j＝8.2hz,2h),8.13(d,j＝8.1hz,2h)；ms(esi,m/z):699.3[m+h]
+
[2156]
中间体56. 4-(2-(异噻唑-4-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
[2157]
在室温下并在氮气环境下，向4-(2-(三丁基锡烷基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(467mg，0.67mmol)在1,4-二烷(10ml)中的溶液中加入4-溴异噻唑(91.56mg，0.56mmol)，pd(pph3)4(116.2mg，0.1005mmol)和cui(19.2mg，0.1005mmol)。将反应混合物在氮气环境下通过微波辐射在120℃下搅拌3小时。lcms显示起始材料完全消耗。将反应混合物冷却至室温后加入5ml sat.kf aq.到反应混合物中再搅拌30分钟。混合物在真空中浓缩，残留物通过硅胶柱色谱法(dcm/meoh＝10/1；v/v)纯化，得到141mg标题化合物。
[2158]
ms(esi,m/z):492.2[m+h]
+
[2159]
中间体57. 4-(4-(哌嗪-1-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2-基)异噻唑盐酸盐
[2160]
在室温下，搅拌4-(2-(异噻唑-4-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(141mg，0.28mmol)在氯化氢-甲醇溶液(4mhcl气体在meoh中，5ml)中的溶液2小时。将混合物真空浓缩，得到160mg标题化合物。
[2161]
ms(esi,m/z):392.2[m+h]
+
[2162]
中间体58. 4-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-6-(4-(乙烯基磺酰基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)异噻唑
[2163]
在0℃下，向4-(4-(哌嗪-1-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2-基)异噻唑(110mg，0.22mmol)在10ml二氯甲烷中的溶液中加入tea(111mg，1.1mmol)。在0℃下，将2-氯乙磺酰氯(43.8mg，0.27mmol)滴加到上述反应混合物中。将反应混合物在室温下搅拌16小时。tlc显示起始材料完全消耗。混合物在真空中浓缩，残留物通过硅胶柱色谱法(dcm/meoh＝10/1；v/v)纯化，得到80mg标题化合物。
[2164]
ms(esi,m/z):482.1[m+h]
+
[2165]
实施例370. 2-((4-(2-(异噻唑-4-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)磺酰基)乙醇
[2166]
在室温下，向4-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-6-(4-(乙烯基磺酰基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)异噻唑(100mg，0.2mmol)在5ml thf中的溶液中加入四丁基氢氧化铵(208mg，0.2mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌16小时。tlc显示起始材料完全消耗。将混合物冷却至室温。混合物在真空中浓缩，残留物通过硅胶柱色谱法(dcm/meoh＝10/1；v/v)纯化残余物，得到80mg标题化合物。
[2167]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ[ppm]＝3.25(t,j＝6.1hz,2h),3.34(s,4h),3.76(q,j＝6.0hz,2h),3.97(s,4h),5.04(t,j＝5.4hz,1h),7.47(s,1h),7.90(d,j＝8.3hz,2h),
8.52(d,j＝8.1hz,2h),9.30(s,1h),9.75(s,1h)；ms(esi,m/z):500.2[m+h]
+
[2168]
实施例371.(s)-2-(4-(6-(4-氯苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙醇
[2169]
使用(s)-2-(哌嗪-2-基)乙-1-醇，如实施例1所述获得标题化合物(方案1.一般程序a.)。
[2170]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ[ppm]＝1.82-1.73(m,2h),2.97-2.85(m,2h),3.15-3.02(m,2h),3.22-3.16(m,1h),3.96-3.84(m,2h),4.45(dd,j＝31.6,11.1hz,2h),6.82(s,1h),7.39(dd,j＝7.9,4.8hz,1h),7.49-7.45(m,2h),8.09-8.04(m,2h),8.69(dd,j＝4.8,1.7hz,1h),8.74(dt,j＝8.0,1.9hz,1h),9.68(d,j＝1.5hz,1h)；ms(esi,m/z):396.2[m+h]
+
[2171]
实施例372.(s)-4-(5-(6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)吗啉-3-酮
[2172]
使用(6-(3-氧代吗啉基)吡啶-3-基)硼酸，如实施例296所述获得标题化合物(方案4.一般程序d.)。
[2173]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ[ppm]＝1.84-2.21(m,2h),3.62-3.73(m,4h),4.04(s,4h),4.32(s,2h),4.47(d,j＝21.9hz,1h),5.09(d,j＝38.1hz,1h),7.07(s,1h),7.54(dd,j＝7.9,4.8hz,1h),8.22(d,j＝8.8hz,1h),8.72-8.63(m,2h),8.75(d,j＝7.9hz,1h),9.33(d,j＝2.0hz,1h),9.60(s,1h)；ms(esi,m/z):419.0[m+h]
+
[2174]
实施例373.(s)-3-(4-(3-氟-4-吗啉代苯基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)嘧啶-2-基)吡啶-2-醇
[2175]
实施例373化合物的制备方案：
[2176][2177]
中间体59.(s)-1-(2-氯-6-(3-氟-4-吗啉代苯基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇
[2178]
在室温下，向(s)-1-(2,6-二氯嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇(500mg，2.1mmol)在二烷(10ml)和h2o(2ml)中的溶液中加入4-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧环戊硼烷-2-基)苯基)吗啉(789mg，2.56mmol)，cs2co3(1.39g，4.2mmol)和pd(dppf)cl2(174mg，0.21mmol)。将混合物脱气并在氮气下吹扫三次。将反应混合物在氮气环境下在90℃下加热并搅拌16小时。lcms显示反应完成。将反应混合物冷却至室温。过滤混合物。滤液真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚/etoac＝1/2；v/v)，得到220mg标题化合物。
[2179]
ms(esi,m/z):379.0[m+h]
+
[2180]
中间体60.(s)-1-(6-(3-氟-4-吗啉代苯基)-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇
[2181]
在室温下，向(s)-1-(2-氯-6-(3-氟-4-吗啉代苯基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇(120mg，0.32mmol)在二烷(3ml)和h2o(0.5ml)中的溶液中加入(2-甲氧基吡啶-3-基)硼酸(72mg，0.48mmol)、cs2co3(206mg，0.63mmol)和pd(dppf)cl2(25mg，0.031mmol)。将混合物脱气并在氮气下吹扫三次。将反应混合物在氮气环境下在90℃下加热并搅拌16小时。lcms显示反应完成。将反应混合物冷却至室温并过滤。滤液真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚/etoac＝1/2；v/v)，得到150mg标题化合物。
[2182]
ms(esi,m/z):452.1[m+h]
+
[2183]
实施例373.(s)-3-(4-(3-氟-4-吗啉代苯基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)嘧啶-2-基)吡啶-2-醇
[2184]
将(s)-1-(6-(3-氟-4-吗啉代苯基)-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇溶解在hbr的h2o(5ml，48％)溶液中。将反应混合物在100℃下加热并搅拌16小时。lcms显示反应完成。将反应混合物真空浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(dcm/meoh＝10/1；v/v)，得到41.8mg标题化合物(方案5.一般程序e.)。
[2185]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ[ppm]＝1.99-2.17(m,2h),3.19-3.21(m,4h),3.58-3.99(m,8h),4.51(d,j＝24.8hz,1h),5.26(d,j＝34.2hz,1h),6.76-6.91(m,1h),7.17(d,j＝6.8hz,1h),7.28(t,j＝8.7hz,1h),7.68-7.84(m,1h),7.96(d,j＝14.5hz,1h),8.07-8.25(m,1h),8.78-8.99(m,1h)；ms(esi,m/z):438.2[m+h]
+
[2186]
实施例374.(s)-1-(6-(4-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基))苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇
[2187]
使用n1,n
1-二甲基-n
2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧环戊硼烷-2-基)苯基)乙烷-1,2-二胺和制备型hplc的分离方法，如实施例296所述获得标题化合物(方案4.一般程序d.)。
[2188]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ[ppm]＝1.89-2.13(m,2h),2.20(s,6h),2.47(t,j＝6.6hz,2h),3.18(dd,j＝12.2,6.3hz,2h),3.46-3.90(m,4h),4.44(s,1h),5.04(s,1h),5.95(t,j＝5.3hz,1h),6.70(d,j＝8.7hz,2h),6.75(s,1h),7.52(dd,j＝7.9,4.8hz,1h),8.07(d,j＝8.6hz,2h),8.67(d,j＝3.6hz,1h),8.72(d,j＝7.9hz,1h),9.57(s,1h)；ms(esi,m/z):405.0[m+h]
+
[2189]
实施例375.(s)-1-(6-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇
[2190]
使用n,n-二甲基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧环戊硼烷-2-基)苯氧基)乙烷-1-胺和制备型hplc的分离方法，如实施例296所述获得标题化合物(方案4.一般程序d.)。
[2191]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ[ppm]＝1.91-2.06(m,2h),2.35(s,6h),2.80-2.83(m,2h),3.26-3.70(m,4h),4.20(t,j＝5.6hz,2h),4.44-4.47(m,1h),5.08(d,j＝32.8hz,1h),6.90(s,1h),7.09(d,j＝8.8hz,2h),7.54(dd,j＝7.9,4.8hz,1h),8.26(d,j＝8.8hz,2h),8.68(dd,j＝4.7,1.5hz,1h),8.73(d,j＝7.9hz,1h),9.59(d,j＝1.2hz,1h)；ms(esi,m/z):406.2[m+h]
+
[2192]
实施例376.(s)-1-(6-(4-((2-羟基乙基)氨基)苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇
[2193]
实施例376化合物的制备方案：
[2194][2195]
中间体61.(s)-n-(叔丁氧羰基)-n-(4-(6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)苯基)甘氨酸乙酯
[2196]
在室温和氮气下，向(s)-1-(6-氯-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇(250mg，0.91mmol)在1,4-二烷(5ml)和h2o(1ml)中的溶液中加入n-(叔丁氧基羰基)-n-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧环戊硼烷-2-基)苯基)甘氨酸乙酯(513mg，1.27mmol)，cs2co3(883mg，2.72mmol)和pd(dppf)cl2(147mg，0.18mmol)。将反应混合物在氮气环境下通过微波辐射在110℃下搅拌2.5小时。lcms显示起始材料被消耗，并产生所需化合物。将反应混合物真空浓缩。残余物通过反相柱色谱法纯化(meoh/h2o＝1/1；v/v)，得到440mg标题化合物。
[2197]
ms(esi,m/z):520.0[m+h]
+
[2198]
中间体62.(s)-(4-(6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)苯基)甘氨酸甲酯
[2199]
在室温下，搅拌(s)-乙基2-((叔丁氧基羰基)(4-(6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)苯基)氨基)乙酸酯(240mg，0.46mmol)在4n盐酸甲醇溶液(10ml)中的溶液2小时。lc-ms显示起始材料被消耗，并产生所需化合物。将反应混合物真空浓缩，并用于下一步骤而无需进一步纯化。
[2200]
ms(esi,m/z):405.8[m+h]
+
[2201]
实施例376.(s)-1-(6-(4-((2-羟基乙基)氨基)苯基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇
[2202]
在0℃，向(s)-(4-(6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)苯基)甘氨酸甲酯(200mg，0.49mmol)在thf(10ml)中的溶液中加入lialh4(56mg，1.48mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。lcms显示起始材料被消耗，并产生所需化合物。混合物用h2o淬灭。水层用etoac(10mlx2)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥。过滤混合物并真空浓缩。残余物通过制备型hplc纯化，得到13.8mg标题化合物，为白色固体。
[2203]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ[ppm]＝1.88-2.14(m,2h),3.18(q,j＝5.8hz,2h),3.48-3.95(m,6h),4.44(s,1h),4.74(s,1h),5.04(s,1h),6.09(t,j＝5.5hz,1h),6.70(d,j
＝8.8hz,2h),6.74(s,1h),7.52(dd,j＝7.8,4.8hz,1h),8.06(d,j＝8.7hz,2h),8.18(s,1h),8.67(d,j＝3.6hz,1h),8.72(dt,j＝7.9,1.8hz,1h),9.58(s,1h)；ms(esi,m/z):378.0[m+h]
+
[2204]
xre-荧光素酶报告基因体外测定(体外测定1、2、3)
[2205]
ahr激活通过ahr与ahr应答性dna元件(也称为外源性物质应答性元件(xre))结合来诱导靶基因表达，例如cyp1a1和cyp1b1。本文测量ahr活性的测定法，是使用在报告基因上游含有xre的萤光素酶报告基因质粒转染的细胞系的萤光素酶测定。用xre-荧光素酶报告基因(xre-luc)转染的细胞，质粒驱动荧光素酶活性，反映细胞中ahr的激活和抑制。除了用xre报告基因载体转染外，细胞还用含有组成型活性启动子作为内部控制的纳米荧光素酶报告基因构建体(nano-luc)共转染。犬尿氨酸(一种内源性ahr激动剂)用于刺激细胞以测试化合物的拮抗特性。使用非线性回归(四个参数)和prism8.0软件(graphpad)计算半数最大抑制浓度(ic
50
)或半数最大有效浓度(ec
50
)值。
[2206]
体外测定1：人细胞系中的拮抗作用
[2207]
将具有xre-荧光素酶报告基因的hepg2(人肝癌细胞系)细胞系瞬时或稳定地(invivogen)铺板在完全培养基中，并在37℃下co2培养箱中孵育。24小时后，用犬尿氨酸(50*或200μm)单独(阴性对照)或用测试化合物处理细胞6小时。萤光素酶活性用商业试剂盒测量，例如promega萤光素酶试剂盒或invivogen萤光素酶试剂盒。使用相对荧光素酶活性(firefly/nano-luc)计算ic
50
值。将单独的犬尿氨酸组作为最大对照，将载体组作为最小对照，进一步标准化相对荧光素酶活性。实施例化合物的ahr拮抗效力列于下表1中。(ic
50
值分组为a、b、c和d，其中a：ic
50
《0.01μm；b:0.01《ic
50
《0.1μm；c:0.1《ic
50
《1.0μm；d:ic
50
》1.0μm)
[2208]
体外测定2：小鼠细胞系中的拮抗作用
[2209]
将用xre-luc和nano-luc质粒共转染的hepa1c1c7(鼠肝癌细胞系)细胞置于完全培养基中，并在37℃下于co2培养箱中孵育过夜。孵育后，用ahr活化配体如犬尿喹啉酸(kynurenic acid)、犬尿氨酸(#)在有或没有测试化合物的情况下处理细胞6小时。使用nano-glo荧光素酶试剂盒(promega)测量萤火虫荧光素酶和纳米荧光素酶活性，并使用相对荧光素酶活性(萤火虫荧光素酶/纳米荧光素酶(firefly/nano-luc))计算ic
50
值。将单独的激动剂组作为最大对照，将载体组作为最小对照，进一步标准化相对荧光素酶活性。实施例化合物的ahr拮抗效力列于下表1中。(ic
50
值分组为a、b、c和d，其中a：ic
50
《0.01μm；b:0.01《ic
50
《0.1μm；c:0.1《ic
50
《1.0μm；d:ic
50
》1.0μm)
[2210]
体外测定3：人细胞系中的激动作用
[2211]
将用xre-luc和nano-luc质粒共转染的hepg2(人肝癌细胞系)细胞接种在含有1％已透析胎牛血清的无色氨酸培养基中，并在37℃下于co2培养箱中孵育过夜。24小时后，用或不用测试化合物处理细胞6小时。使用nano-glo荧光素酶试剂盒(promega)测量萤火虫荧光素酶和纳米荧光素酶活性，并使用相对荧光素酶活性(firefly/nano-luc)计算ec
50
值。作为阳性对照，细胞与tcdd一起孵育。
[2212]
(ec
50
值分组为a、b、c和d，其中a：ec
50
《0.1μm；b:0.1《ec
50
《1.0μm；c:1.0《ec
50
《10μm；d:ec
50
》10μm)
[2213]
表1
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体外测定4：内源性ahr活性测定
[2225]
将hepg2细胞接种在12孔板中(3
×
105细胞/孔)。接种后一天，细胞单独用tcdd(10nm)或用化合物(123nm)处理4小时。使用trizol(thermo fisher scientific)提取总rna。根据制造商的说明，使用primescript
tm rt master mix(takara)和tb green
tm premix ex taq
tm ii(takara)进行cdna合成和定量rt-pcr(qrt-pcr)测定。对于内源性ahr活性的测量，cyp1a1和cyp1b1的相对mrna水平通过比较ct(δδct)方法相对于b-肌动蛋白mrna进行定量。抑制百分比根据以下公式计算：
[2226][2227]
实施例化合物的内源性ahr拮抗效力列于下表2中。
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表2
[2229]