使用白细胞介素-17(IL-17)拮抗剂治疗甲状腺眼病和格雷夫斯眼眶病的方法与流程

使用白细胞介素-17(il-17)拮抗剂治疗甲状腺眼病和格雷夫斯眼眶病的方法
技术领域
1.本披露涉及使用il-17拮抗剂(例如il-17抗体，如苏金单抗)治疗甲状腺眼病(ted)和格雷夫斯眼眶病(graves’orbitopathy,go)的方法。


背景技术：

2.甲状腺眼病(ted)包括格雷夫斯眼眶病(go)(也称为格雷夫斯眼病)、与桥本甲状腺炎相关眼病和其他甲状腺相关眼病。kan等人(2014)int.j.ophthalmol[国际眼科杂志](4):644-47；kahaly等人(2016)j clin endocrinol metab[临床内分泌与代谢杂志]101(5):1998
–
2004。go是自身免疫性眼眶炎症性障碍，并代表了格雷夫斯病(gd)最常见的甲状腺外表现，也是最常见的眼眶障碍。gd的特征是由刺激针对促甲状腺激素(tsh)受体的自身抗体引起的甲状腺机能亢进。根据来自参考文献abraham-nordling等人(2011)eur j endocrinol.[欧洲内分泌杂志]165(6):899-905和laurberg等人(2012)j clin endocrinol metab.[临床内分泌与代谢杂志]97(7):2325
–
2332的数据，活动性go是种罕见病，据估计发病率为每10,000人0.31-0.48。
[0003]
go的特征是眼球突出、眼睑退缩、眶周水肿、眼睑和结膜的肿胀/发红、眼球运动受损伴连续斜视/复视和视觉功能受损。在非常严重的情况下，go会导致严重的眼科并发症，例如角膜破裂或甲状腺功能障碍性视神经病变(don)，这可能会威胁视力。go的发作通常发生在gd发作的同时或之后(wiersinga(2017)lancet diabetes endocrinol[柳叶刀糖尿病与内分泌学]；5(2):134-142)。go可能会严重影响患者的生活质量(qol)，从眼球突出和肿胀/发红对患者面部表情造成的最直观且令人感到羞耻的影响，再到例如球后疼痛、眼运动疼痛、眼球运动受损、干眼症、异物感、视觉功能受损或复视等令人非常烦恼的症状(kahaly等人(2005)clin.endocrinol.[临床内分泌学](oxf)63(4):395-402；ponto等人(2013)j.clin.endocrinol.metab.[临床内分泌与代谢杂志]98(1):145-152)。
[0004]
在go的活动期期间，多种免疫细胞如t细胞、b细胞、单核细胞、自然杀伤(nk)细胞或巨噬细胞被募集到眼眶间隙。然后刺激b细胞和t细胞以识别眼眶成纤维细胞，眼眶成纤维细胞是自身免疫攻击的主要靶细胞。活化的浸润性t细胞分泌几种细胞因子/趋化因子，进一步加强炎症过程并刺激自身反应性b细胞的活化。释放的细胞因子促进眼眶成纤维细胞的增殖和分化成纤维细胞，该纤维细胞在眼眶间隙产生并沉积大量细胞外基质成分(如糖胺聚糖)，引起眼眶组织(特别是眼外肌)的大量肿胀以及眼眶间隙的纤维化(wiersinga等人(2017),huang等人(2019)eye[眼科]；33(2):176-182)。
[0005]
成纤维细胞增殖和细胞外基质沉积导致眼球后组织的肿胀，共同导致眼球后间隙中的压力增加。这反过来导致球体突出(眼球突出)，眼球突出是自然的减压方式。此外，受影响的眼外肌变得纤维化，其导致眼球运动受限、斜视和眼运动疼痛。眼球后压力增加进一步导致静脉引流的受损，从而导致结膜水肿、眶周和眼睑水肿。在非常严重的情况下，压力增加会导致视神经受压迫，从而导致压迫性视神经病变(gorman(1998)thyroid[甲状腺]；8
(6):539-543)。
[0006]
2016年eugogo go管理指南推荐将静脉注射(i.v.)高剂量甲泼尼龙冲击疗法视为一线治疗。鉴于相关的风险，该指南还推荐在经验丰富的医疗中心施用这种治疗，这些医疗中心可以仔细监测毒性并安全地管理严重的不良事件，包括肝酶、葡萄糖水平和血压的监测(bartalena等人(2016)eur.thyroid j.[欧洲甲状腺杂志]5(1):9-26)。此外，通常在大剂量皮质类固醇治疗开始时可能会出现精神方面的副作用，例如失眠或烦躁不安，对此也应对患者进行监测。质子泵抑制剂被推荐来预防胃溃疡，并且必须考虑禁忌症，例如糖尿病控制不当、严重的肝功能缺陷或相关的心血管或精神疾病发病。皮质类固醇通常被认为对眼球突出无效。大约25％-30％的go患者在完成皮质类固醇治疗后应答不充分或复发。此外，皮质类固醇可能只会略微改善go的长期预后(ing e(2019)thyroid associated orbitopathy.[甲状腺相关眼眶病]medscape[医景]；1-23.可在//emedicine.medscape.com/article/1218444查阅)。由于这些担忧，并未将高剂量静脉注射甲基泼尼松龙统一给予所有患有中度至重度的go患者，而可能保留给患有更严重、威胁视力的疾病/don的患者(ing(2019))。一些患者可能会接受口服皮质类固醇，但效果较差，并且可能与更大的毒性有关(bartalena等人(2016)；stiebel-kalish等人(2009)j.clin.endocrinol.metab.[临床内分泌与代谢杂志]94(8):2708-2716；marcocci等人(2012)eur.j.endocrinol.[欧洲内分泌学杂志]166(2):247-253)。
[0007]
对于对静脉注射糖皮质激素无应答或复发的患者，eugogo指南推荐第二个疗程的静脉注射甲泼尼龙、眼眶放射治疗联合糖皮质激素、环孢菌素联合糖皮质激素或利妥昔单抗治疗。在选择治疗时，为了进行风险收益评价，应考虑所有这些二线选择以及潜在的副作用的证据非常有限和超适应症(off-label)状态。因此，指南推荐与患者一起做出共同决策。
[0008]
2020年1月，美国fda批准了igf-ir抑制剂替妥木单抗(teprotumumab)作为治疗患有ted的成人的首个药物(douglas等人(2020)n.engl.j.med.[新英格兰医学杂志]382:341-52)。替妥木单抗以静脉输注的形式提供给ted患者，并且正如douglas等人(2020)所报道，在替妥木单抗研究组的患者中记录了输液反应。tepezza(替妥木单抗)产品标签(警告和注意事项部分)中也反映了输液反应(在约4％用替妥木单抗治疗的患者中)。因此，对于ted和go的额外疗法存在高度未满足的需求，需要这些疗法具有有利的收益-风险特征，并且证明对其眼眶和眼科变化具有一致的疗效。


技术实现要素：

[0009]
苏金单抗(参见例如，wo 2006/013107和wo 2007/117749)是选择性中和人il-17a细胞因子的全人单克隆抗体。它对il-17具有非常高的亲和力，即kd为约100-200pm，并且对于约0.67nm人il-17a的生物学活性的体外中和具有的ic
50
为约0.4nm。因此，苏金单抗以约1:1的摩尔比抑制抗原。这种高结合亲和力使得苏金单抗特别适合用于治疗应用。此外，苏金单抗具有长的半衰期，即约4周，这使得施用之间的时间延长，这是当治疗慢性终生障碍(例如ted)时的优越特性。
[0010]
几项研究证实，在go患者的血清和泪液中检测到il-17a水平升高，il-17/il-17a血清水平与疾病的临床活动性相关(fang等人(2016a)j clin endocrinol metab[临床内
分泌与代谢杂志]101(8):2955-2965；kim等人(2012)graefes arch clin exp ophthalmol[graefes的临床和实验眼科档案]250(10):1521-1526；wei等人(2014)endocr j[内分泌杂志]61(11):1087-1092；huang等人(2012)graefes arch clin exp ophthalmol[graefes的临床和实验眼科档案]250(4):619-625；ujhelyi等人(2012)thyroid[甲状腺]22(4):407-414)。此外，与健康对照相比，产生il-17a的th17细胞在患有活动性go患者的眼眶组织中示出显著增加(fang等人(2016b)invest ophthalmol vis sci.[眼科研究与视力学]；57:6123
–
6133；fang等人(2017)j clin endocrinol metab[临床内分泌代谢杂志]；102(11):4273-4283；hai等人(2019)j endocrinol invest.[内分泌学研究杂志]doi:10.1007/s40618-019-01116-4[电子提前出版])。因此，产生il-17a的t细胞在go的炎症反应和纤维化中具有潜在的致病作用。然而，这些研究并未确定il-17a是否是ted的疾病驱动者，或者il-17a是否仅仅是疾病的过客，并且这些研究没有提及关于苏金单抗是否可用于治疗ted，以及苏金单抗的特定剂量和方案是否可以产生预期的预后，同时保持有利的风险/收益状况。
[0011]
我们现在已经为ted患者(优选go患者)设计了使用il-17拮抗剂(例如il-17抗体或其抗原结合片段，如苏金单抗)的新治疗，新治疗是安全、有效的并为患者提供持续的应答。
[0012]
在所披露的用途、方法和试剂盒的一些实施例中，该il-17拮抗剂是il-17抗体或其抗原结合片段。在所披露的用途、方法和试剂盒的一些实施例中，该il-17抗体或其抗原结合片段选自由以下组成的组：a)与人il-17的表位结合的il-17抗体或其抗原结合片段，该表位包含leu74、tyr85、his86、met87、asn88、val124、thr125、pro126、ile127、val128、his129；b)与人il-17的表位结合的il-17抗体或其抗原结合片段，该表位包含tyr43、tyr44、arg46、ala79、asp80；c)与具有两条成熟人il-17蛋白质链的il-17同源二聚体的表位结合的il-17抗体或其抗原结合片段，所述表位包含在一条链上的leu74、tyr85、his86、met87、asn88、val124、thr125、pro126、ile127、val128、his129和在另一条链上的tyr43、tyr44、arg46、ala79、asp80；d)与具有两条成熟人il-17蛋白质链的il-17同源二聚体的表位结合的il-17抗体或其抗原结合片段，所述表位包含在一条链上的leu74、tyr85、his86、met87、asn88、val124、thr125、pro126、ile127、val128、his129和在另一条链上的tyr43、tyr44、arg46、ala79、asp80，其中该il-17抗体或其抗原结合片段具有的kd为约100-200pm，并且其中该il-17抗体或其抗原结合片段具有的体内半衰期为约23至约35天；e)与具有两条成熟il-17蛋白质链的il-17同源二聚体的表位结合的il-17抗体，所述表位包含在一条链上的leu74、tyr85、his86、met87、asn88、val124、thr125、pro126、ile127、val128、his129和在另一条链上的tyr43、tyr44、arg46、ala79、asp80，其中如通过生物传感器系统(例如biacore)所测量的，该il-17抗体具有的kd为约100-200pm，并且其中该il-17抗体具有的体内半衰期为约23至约30天；和f)il-17抗体或其抗原结合片段，该抗体或其抗原结合片段包括：i)包含seq id no:8中所列出的氨基酸序列的免疫球蛋白重链可变结构域(vh)；ii)包含seq id no:10中所列出的氨基酸序列的免疫球蛋白轻链可变结构域(v
l
)；iii)包含seq id no:8中所列出的氨基酸序列的免疫球蛋白vh结构域以及包含seq id no:10中所列出的氨基酸序列的免疫球蛋白v
l
结构域；iv)包含seq id no:1、seq id no:2和seq id no:3中所列出的高变区的免疫球蛋白vh结构域；v)包含seq id no:4、seq id no:5和seq id no:6
中所列出的高变区的免疫球蛋白v
l
结构域；vi)包含seq id no:11、seq id no:12和seq id no:13中所列出的高变区的免疫球蛋白vh结构域；vii)包含seq id no:1、seq id no:2和seq id no:3中所列出的高变区的免疫球蛋白vh结构域以及包含seq id no:4、seq id no:5和seq id no:6中所列出的高变区的免疫球蛋白v
l
结构域；viii)包含seq id no:11、seq id no:12和seq id no:13中所列出的高变区的免疫球蛋白vh结构域以及包含seq id no:4、seq id no:5和seq id no:6中所列出的高变区的免疫球蛋白v
l
结构域；ix)包含seq id no:14中所列出的氨基酸序列的免疫球蛋白轻链；x)包含seq id no:15中所列出的氨基酸序列的免疫球蛋白重链；或xi)包含seq id no:14中所列出的氨基酸序列的免疫球蛋白轻链和包含seq id no:15中所列出的氨基酸序列的免疫球蛋白重链。
[0013]
本文披露了治疗ted(优选地go)的方法，这些方法包括在第0、1、2、3和4周期间，每周向有需要的患者皮下(sc)施用剂量约150mg至约300mg的白细胞介素(il)-17抗体或其抗原结合片段，并且此后从第8周期间开始，每四周进行施用，其中该il-17抗体或其抗原结合片段包含：
[0014]
i)包含seq id no:8中所列出的氨基酸序列的免疫球蛋白可变重链(vh)结构域以及包含seq id no:10中所列出的氨基酸序列的免疫球蛋白可变轻链(v
l
)结构域；
[0015]
ii)包含seq id no:1、seq id no:2和seq id no:3中所列出的高变区的免疫球蛋白vh结构域以及包含seq id no:4、seq id no:5和seq id no:6中所列出的高变区的免疫球蛋白v
l
结构域；或
[0016]
iii)包含seq id no:11、seq id no:12和seq id no:13中所列出的高变区的免疫球蛋白vh结构域以及包含seq id no:4、seq id no:5和seq id no:6中所列出的高变区的免疫球蛋白v
l
结构域。
[0017]
本文披露了治疗ted(优选地go)的方法，这些方法包括在第0、1、2、3和4周期间，每周向有需要的患者皮下(sc)施用剂量约150mg至约300mg的白细胞介素(il)-17抗体或其抗原结合片段，并且此后从第6周期间开始每两周进行施用，其中该il-17抗体或其抗原结合片段包含：
[0018]
i)包含seq id no:8中所列出的氨基酸序列的免疫球蛋白可变重链(vh)结构域以及包含seq id no:10中所列出的氨基酸序列的免疫球蛋白可变轻链(v
l
)结构域；
[0019]
ii)包含seq id no:1、seq id no:2和seq id no:3中所列出的高变区的免疫球蛋白vh结构域以及包含seq id no:4、seq id no:5和seq id no:6中所列出的高变区的免疫球蛋白v
l
结构域；或
[0020]
iii)包含seq id no:11、seq id no:12和seq id no:13中所列出的高变区的免疫球蛋白vh结构域以及包含seq id no:4、seq id no:5和seq id no:6中所列出的高变区的免疫球蛋白v
l
结构域。
[0021]
本文披露了治疗ted(优选地go)的方法，这些方法包括在第0周期间向有需要的患者静脉内(iv)施用一次剂量约4mg/kg至约9mg/kg(优选地约6mg/kg)的白细胞介素(il)-17抗体或其抗原结合片段，并且此后从第4周期间开始每四周施用iv剂量约2mg/kg至约4mg/kg(优选地约3mg/kg)的il-17抗体或其抗原结合片段，其中该il-17抗体或其抗原结合片段包含：
[0022]
i)包含seq id no:8中所列出的氨基酸序列的免疫球蛋白可变重链(vh)结构域以
及包含seq id no:10中所列出的氨基酸序列的免疫球蛋白可变轻链(v
l
)结构域；
[0023]
ii)包含seq id no:1、seq id no:2和seq id no:3中所列出的高变区的免疫球蛋白vh结构域以及包含seq id no:4、seq id no:5和seq id no:6中所列出的高变区的免疫球蛋白v
l
结构域；或
[0024]
iii)包含seq id no:11、seq id no:12和seq id no:13中所列出的高变区的免疫球蛋白vh结构域以及包含seq id no:4、seq id no:5和seq id no:6中所列出的高变区的免疫球蛋白v
l
结构域。
[0025]
在优选的实施例中，il-17拮抗剂(例如，il-17抗体或其抗原结合片段，例如苏金单抗)以150mg或300mg的剂量皮下(sc)施用。在其他优选的实施例中，il-17拮抗剂(例如，il-17抗体或其抗原结合片段，如苏金单抗)以8mg/kg、6mg/kg、7mg/kg、4mg/kg、3.5mg/kg或3mg/kg(或其组合)的剂量静脉内(iv)施用。在其他优选的实施例中，以8mg/kg的诱导剂量和此后作为4mg/kg的维持剂量静脉(iv)施用il-17拮抗剂(例如il-17抗体或其抗原结合片段，例如苏金单抗)。
[0026]
在一些实施例中，使用诱导方案，随后是维持方案，施用il-17拮抗剂(例如il-17抗体或其抗原结合片段，例如苏金单抗)。在一些实施例中，诱导方案包括每周施用，并且维持方案包括每两周、每四周(每月)、或每八周(每隔一月)施用。在一些实施例中，诱导方案包括每两周施用，并且维持方案包括每两周、优选地每四周(每月)、或每八周(每隔一月)施用。在一些实施例中，诱导方案包括一次施用，并且维持方案包括每四周(每月)施用。在一些实施例中，诱导方案包括两次施用，并且维持方案包括每四周(每月)施用。在一些实施例中，诱导方案包括每四周(每月)施用，并且维持方案包括每八周(每隔一月)施用。
[0027]
在一些实施例中，在诱导和维持方案期间，以约300mg的剂量sc施用il-17拮抗剂(例如il-17抗体或其抗原结合片段，例如苏金单抗)。在一些实施例中，在诱导和维持方案期间，以约150mg的剂量sc施用il-17拮抗剂(例如il-17抗体或其抗原结合片段，例如苏金单抗)。
[0028]
在一些实施例中，在诱导方案期间，以约300mg的剂量sc施用il-17拮抗剂(例如il-17抗体或其抗原结合片段，例如苏金单抗)。在一些实施例中，在诱导方案期间以约300mg的剂量和在维持方案期间以约150mg的剂量，sc施用il-17拮抗剂(例如il-17抗体或其抗原结合片段，例如苏金单抗)。
[0029]
在一些实施例中，在诱导方案期间，以约8mg/kg的剂量iv施用il-17拮抗剂(例如il-17抗体或其抗原结合片段，例如苏金单抗)。在一些实施例中，在诱导方案期间，以约6mg/kg的剂量iv施用il-17拮抗剂(例如il-17抗体或其抗原结合片段，例如苏金单抗)。在一些实施例中，在诱导方案期间，以约4mg/kg的剂量iv施用il-17拮抗剂(例如il-17抗体或其抗原结合片段，例如苏金单抗)。在一些实施例中，在维持方案期间，以约4mg/kg的剂量iv施用il-17拮抗剂(例如il-17抗体或其抗原结合片段，例如苏金单抗)。在一些实施例中，在维持方案期间，以约3mg/kg的剂量iv施用il-17拮抗剂(例如il-17抗体或其抗原结合片段，例如苏金单抗)。
[0030]
在所披露的用途、方法和试剂盒的一些实施例中，il-17抗体或其抗原结合片段是人抗体或人源化抗体。在所披露的用途、方法和试剂盒的一些实施例中，il-17抗体或其抗原结合片段是苏金单抗。
[0031]
本文披露了治疗患有甲状腺眼病[ted]的成年患者的方法，所述方法包括在第0、1、2、3和4周期间，向所述患者皮下施用剂量约300mg的苏金单抗，并且此后每四周进行施用。本文披露了治疗患有甲状腺眼病[ted]的成年患者的方法，所述方法包括在第0、1、2、3和4周期间，向所述患者皮下施用剂量约300mg的苏金单抗，并且此后每两周进行施用。在优选的实施例中，患者患有中度至重度活动性ted。在优选的实施例中，患者患有格雷夫斯病或桥本甲状腺炎。
[0032]
本文披露了治疗患有格雷夫斯眼眶病[go]的成年患者的方法，所述方法包括在第0、1、2、3和4周期间，向所述患者皮下施用剂量约300mg的苏金单抗，并且此后每四周进行施用。本文披露了治疗患有格雷夫斯眼眶病[go]的成年患者的方法，所述方法包括在第0、1、2、3和4周期间，向所述患者皮下施用剂量约300mg的苏金单抗，并且此后每两周进行施用。在优选的实施例中，患者患有中度至重度活动性go。
附图说明
[0033]
图1示出了基于苏金单抗的go人临床试验的研究设计。参加该试验的患者将患有活动性、中度至重度go。所有患者在第0、1、2、3和4周每周接受一次盲法研究药物(300mg苏金单抗或安慰剂)的sc注射，然后在此之后每4周接受一次。主要终点发生在第16周，随访至第40周。
具体实施方式
[0034]
如本文所用，il-17是指白细胞介素-17a(il-17a)。
[0035]
术语“包含”涵盖“包括”以及“由
……
组成”，例如，“包含”x的组合物可以仅由x组成或可以包括其他物质，例如x+y。
[0036]
除非另外特别说明或从上下文中显而易见，否则如本文所用，关于数值的术语“约”应理解为在本领域的正常公差内，例如，在平均值的两个标准偏差内。因此，“约”可以在所述值的+/-10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.1％、0.05％或0.01％内，优选地，所述值的+/-10％内。当在数值范围或数字列表前使用时，术语“约”适用于系列中的每个数字，例如，短语“约1-5”应被解释为“约1至约5”，或例如，短语“约1、2、3、4”应被解释为“约1、约2、约3、约4等”。
[0037]
单词“基本上”不排除“完全”，例如，“基本上不含”y的组合物可以完全不含y。必要时，本披露的定义中可以省略单词“基本上”。
[0038]
本文提及的术语“抗体”包括天然存在的和完整的抗体。天然存在的“抗体”是包含由二硫键互相连接的至少两条重(h)链和两条轻(l)链的糖蛋白。每条重链由重链可变区(在本文缩写为vh)和重链恒定区构成。重链恒定区包含三个结构域，即ch1、ch2和ch3。每条轻链由轻链可变区(在本文缩写为v
l
)和轻链恒定区构成。轻链恒定区包含一个结构域，即cl。vh和v
l
区可进一步细分为被称为高变区或互补决定区(cdr)的高变区，它们散布着被称为框架区(fr)的更保守的区域。每个vh和v
l
由从氨基末端排到羧基末端按以下顺序排列的三个cdr和四个fr构成：fr1、cdr1、fr2、cdr2、fr3、cdr3、fr4。重链和轻链的可变区含有与抗原相互作用的结合结构域。抗体的恒定区可以介导免疫球蛋白与宿主组织或因子(包括免疫系统的多种细胞(例如，效应细胞)和经典补体系统的第一成分(c1q))的结合。示例性抗
体包括苏金单抗(表1)、抗体xab4(美国专利号9,193,788)、比美吉珠单抗(bimekizumab)(美国专利号8,303,953)和艾克司单抗(ixekizumab)(美国专利号7,838,638)，这些抗体的披露内容通过引用以其全文并入本文。
[0039]
如本文所用，术语抗体的“抗原结合片段”是指保留特异结合抗原(例如，il-17)的能力的抗体的片段。已经显示，全长抗体的片段可以执行抗体的抗原结合功能。涵盖在术语抗体的“抗原结合部分”内的结合片段的实例包括fab片段，一种由v
l
、vh、cl和ch1结构域组成的单价片段；f(ab)2片段，包含在铰链区通过二硫桥连接的两个fab片段的二价片段；fd片段，其由vh和ch1结构域组成；fv片段，其由抗体的单臂的v
l
和vh结构域组成；由vh结构域组成的dab片段(ward等人,1989,nature[自然]341:544-546)；和分离的cdr。示例性抗原结合片段包括在seq id no:1-6和11-13(表1)中列出的苏金单抗的cdr，优选重链cdr3。此外，虽然fv片段的两个结构域v
l
和vh是由单独的基因编码的，但是可以使用重组方法将这两个结构域通过能够使它们形成为单条蛋白质链的合成接头来相连，其中v
l
区和vh区配对形成单价分子(被称为单链fv(scfv)；参见例如，bird等人,1988science[科学]242:423-426；和huston等人,1988proc.natl.acad.sci.[美国国家科学院院刊]85:5879-5883)。这种单链抗体也旨在涵盖于术语“抗体”的范围内。使用本领域技术人员已知的常规技术获得单链抗体和抗原结合部分。
[0040]
如本文所用，“分离的抗体”是指基本上不含具有不同抗原特异性的其他抗体的抗体(例如，特异性结合il-17的分离的抗体基本上不含特异性结合除il-17以外的抗原的抗体)。如本文所用的术语“单克隆抗体”或“单克隆抗体组合物”是指具有单一分子组成的抗体分子的制剂。如本文所用，术语“人抗体”旨在包括具有可变区的抗体，其中框架区和cdr区二者都源自人来源的序列。“人抗体”不需要由人、人组织或人细胞产生。本披露的人抗体可以包括不由人序列编码的氨基酸残基(例如，通过体外随机或位点特异性诱变引入的突变，通过抗体基因重组期间在体内连接处的n-核苷酸添加，或通过体内体细胞突变)。在所披露的程序和组合物的一些实施例中，il-17抗体是人抗体、分离的抗体和/或单克隆抗体。
[0041]
术语“il-17”是指il-17a，先前被称为ctla8，并且包括来自不同物种(例如，人、小鼠、和猴)的野生型il-17a、il-17a的多态变体和il-17a的功能等同物。根据本披露的il-17a的功能等同物与野生型il-17a(例如，人il-17a)优选具有至少约65％、75％、85％、95％、96％、97％、98％、或甚至99％总体序列同一性，并且基本上保留了诱导人真皮成纤维细胞产生il-6的能力。
[0042]
术语“k
d”旨在指特定抗体-抗原相互作用的解离速率。如本文所用，术语“k
d”旨在指由kd与ka的比率(即kd/ka)获得并表达为摩尔浓度(m)的解离常数。可以使用本领域建立的方法确定抗体的kd值。用于确定抗体的kd的优选的方法是通过使用表面等离子体共振，或使用生物传感器系统(例如系统)。在一些实施例中，il-17抗体或其抗原结合片段(例如苏金单抗)结合人il-17，其中kd为约100-250pm。
[0043]
术语“亲和力”是指抗体和抗原在单个抗原位点处的相互作用强度。在每个抗原位点内，抗体“臂”的可变区通过弱非共价力在许多位点处与抗原相互作用；相互作用越多，亲和力越强。用于评估抗体对各种物种的il-17的结合亲和力的标准测定法是本领域已知的，包括例如elisa、蛋白质印迹和ria。抗体的结合动力学(例如，结合亲和力)也可以通过本领域已知的测定法来评估，例如使用分析。
[0044]
根据本领域已知的和本文所述的方法确定的“抑制”一种或多种这些il-17功能特性(例如，生物化学、免疫化学、细胞、生理学或其他生物学活性等)的抗体将被理解为，相对于不存在抗体时(或当存在不相关特异性的对照抗体时)观察到的特定活性，涉及特定活性在统计学上显著的降低。抑制il-17活性的抗体影响统计学上显著的降低，例如，降低了至少约10％的测量参数，降低了至少50％、80％或90％，并且在所披露的方法和组合物的某些实施例中，使用的il-17抗体可以抑制大于95％、98％或99％的il-17功能活性。
[0045]
如本文所用，“抑制il-6”是指
[0046]
il-17抗体或其抗原结合片段(例如，苏金单抗)降低原代人真皮成纤维细胞产生il-6的能力。原代人(真皮)成纤维细胞中il-6的产生依赖于il-17(hwang等人,(2004)arthritis res ther[关节炎研究与治疗]；6:r120-128)。简言之，在不同浓度的il-17结合分子或具有fc部分的人il-17受体的存在下用重组il-17刺激人真皮成纤维细胞。可以将嵌合的抗cd25抗体(巴利昔单抗)方便地用作阴性对照。16h刺激后取上清液并通过elisa测定il-6。当如以上测试时，il-17抗体或其抗原结合片段(例如苏金单抗)典型地具有的抑制il-6产生(在1nm人il-17的存在下)的ic
50
为约50nm或更低(例如，从约0.01至约50nm)，即所述抑制活性是对人真皮成纤维细胞中由hu-il-17诱导的il-6产生而测量的。在所披露的方法和组合物的一些实施例中，如以上所定义的，il-17抗体或其抗原结合片段(例如苏金单抗)及其功能衍生物具有的抑制il-6产生的ic
50
为约20nm或更低、更优选地约10nm或更低、更优选地约5nm或更低、更优选地约2nm或更低、更优选地约1nm或更低。
[0047]
除非另有说明，根据本披露，术语“衍生物”用于定义il-17抗体或其抗原结合片段(例如苏金单抗)的例如特定序列(例如，可变结构域)的氨基酸序列变体和共价修饰(例如，聚乙二醇化、脱酰胺作用、羟基化、磷酸化、甲基化等)。“功能衍生物”包括具有与所披露的il-17抗体一样的定性的生物学活性的分子。功能衍生物包括如本文披露的il-17抗体的片段和肽类似物。片段包含根据本披露(例如，指定序列)的多肽序列内的区域。本文披露的il-17抗体的功能衍生物(例如，苏金单抗的功能衍生物)优选地包含与本文披露的il-17抗体和其抗原结合片段的vh和/或v
l
序列(例如，表1的vh和/或v
l
序列)具有至少约65％、75％、85％、95％、96％、97％、98％、或甚至99％总体序列同一性的vh和/或v
l
结构域，并且基本上保留与人il-17结合的能力，或例如抑制il-17诱导的人真皮成纤维细胞的il-6产生。
[0048]
短语“基本上相同”意指与特定参考序列相比，相关氨基酸或核苷酸序列(例如，vh或v
l
结构域)与其相同或具有非实质性差异(例如，通过保守氨基酸取代)。非实质性差异包括微小的氨基酸变化，例如在特定区域(例如，vh或v
l
结构域)的5个氨基酸序列中的1个或2个取代。在抗体的情况下，第二抗体具有相同的特异性并且具有其至少50％的亲和力。与本文披露的序列基本上相同(例如，具有至少约85％序列同一性)的序列也是本技术的一部分。在一些实施例中，相对于所披露的序列，衍生物il-17抗体(例如，苏金单抗的衍生物，例如苏金单抗生物类似抗体)的序列同一性可以是约90％或更高，例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更高。
[0049]
关于天然多肽与其功能衍生物的“同一性”在本文中定义为，在将序列比对及必要时引入空位以实现最大百分比同一性，且不考虑任何保守性取代为序列同一性部分之后，候选序列中与相应天然多肽的残基相同的氨基酸残基的百分比。n-末端或c-末端延伸与插入均不应解释为降低同一性。用于比对的方法及计算机程序是已知的。百分比同一性可以
通过标准比对算法确定，例如altshul等人描述的基于局部比对搜索工具(blast)((1990)j.mol.biol.[分子生物学杂志],215:403 410)；needleman等人的算法((1970)j.mol.biol.[分子生物学杂志],48:444 453)；或者meyers等人的算法((1988)comput.appl.biosci.[生物科学中的计算机应用],4:11 17)。一组参数可以是具有空位罚分12、空位延伸罚分4、以及移码空位罚分5的blosum 62评分矩阵。也可使用已经整合到align程序(版本2.0)中的e.meyers和w.miller((1989)cabios[生物科学中的计算机应用],4:11-17)的算法，使用pam120权重残基表、空位长度罚分12和空位罚分4确定两个氨基酸或核苷酸序列之间的百分比同一性。
[0050]“一个或多个氨基酸”是指例如所有天然存在的l-α-氨基酸且包括d-氨基酸。短语“氨基酸序列变体”是指当与根据本披露的序列相比时其氨基酸序列具有一些差异的分子。根据本披露的抗体的氨基酸序列变体，例如特定序列的变体仍然具有与人il-17结合的能力或例如抑制il-17诱导的人真皮成纤维细胞的il-6产生的能力。氨基酸序列变体包括取代性变体(去除至少一个氨基酸残基且在根据本披露的多肽中的相同位置插入不同氨基酸的那些变体)、插入性变体(紧邻根据本披露的多肽中的特定位置处的氨基酸插入一个或多个氨基酸的那些变体)以及缺失性变体(在根据本披露的多肽中去除一个或多个氨基酸的那些变体)。
[0051]
术语“药学上可接受的”意指不干扰一种或多种活性成分的生物活性的有效性的无毒性材料。
[0052]
关于化合物(例如，il-17结合分子或另一种试剂)的术语“施用”用于指通过任何途径将所述化合物递送至患者。
[0053]
如本文所用，短语“受影响的位置”是指患者身体上示出ted迹象的任何位置。
[0054]
如本文所用，短语“活性斑块”是指示出正在经历免疫失调、炎症、肿胀、疼痛、瘙痒等迹象的受影响的位置。
[0055]
如本文所用，“治疗有效量”是指il-17拮抗剂(例如，il-17结合分子(例如，il-17抗体或其抗原结合片段，如苏金单抗)或il-17受体结合分子(例如，il-17抗体或其抗原结合片段))的量，在以单剂量或多剂量向患者(例如，人)施用时，有效地治疗、预防、防止障碍或复发的障碍的发作，治愈、延迟、减少障碍或复发的障碍的严重程度，减轻障碍或复发的障碍的至少一种症状，或延长患者的存活使其超过在没有这种治疗下所预期的存活期。当应用于单独施用的单独活性成分(例如，il-17拮抗剂，例如苏金单抗)时，该术语仅指所述成分。当应用于组合时，该术语是指产生治疗作用的活性成分(无论连续还是同时组合施用)的组合量。
[0056]
术语“治疗(treatment或treat)”在本文中被定义为根据本披露的il-17抗体(例如，苏金单抗或艾克司单抗)或含有所述抗il-17抗体的药物组合物向受试者或向来自受试者的分离的组织或细胞系的应用或施用，其中所述受试者具有特定的疾病(例如ted，如go)，与疾病(例如ted，如go)相关的症状，或向疾病(ted，如go)发展的倾向；其中的目的是治愈(如果适用)疾病，延迟疾病的发作，降低疾病严重性，减缓、改善疾病的一种或多种症状，改善疾病，减少或改善任何与疾病相关的症状或向疾病发展的倾向。术语“治疗(treatment或treat)”包括治疗怀疑患有疾病的患者以及患病或已诊断患有疾病或医学病症的患者，并且包括遏制临床复发。
[0057]
如本文所用，短语“患者群体”用于意指一组患者。在所披露的方法的一些实施例中，il-17拮抗剂(例如il-17抗体，例如苏金单抗)用于治疗ted(例如go)患者的群体。
[0058]
如本文所用，关于患者的“选择(selecting)”和“被选(selected)”用于意指基于(由于)具有预定标准的特定患者，特定患者是从更大的患者组中特别选择的。类似地，“选择性治疗”是指向患有特定疾病的患者提供治疗，其中此患者是基于具有预定标准的特定患者从较大的患者组中特别选择的。类似地，“选择性施用”是指向患者施用药物，该患者是基于(由于)具有预定标准的特定患者从较大的患者组中特别选择的。通过选择、选择性治疗和选择性施用，意味着基于患者的个人病史(例如，先前的治疗干预，例如先前用生物制剂治疗)，生物学特征(例如，特定的遗传标记)，和/或表现(例如，不满足特定的诊断标准)向患者递送个性化疗法，而不是仅仅基于患者在较大组中的成员资格而递送标准治疗方案。参考如本文所用的治疗方法，选择不是指对具有特定标准的患者的偶然治疗，而是指基于具有特定标准的患者对患者施用治疗的有意选择。因此，选择性治疗/施用不同于标准治疗/施用，标准治疗/施用向患有特定疾病的所有患者递送特定药物，而不考虑这些患者的个人病史、疾病表现和/或生物学特征。在一些实施例中，基于患有ted(例如go)，选择患者以使用il-17拮抗剂(例如il-17抗体或其抗原结合片段，如苏金单抗)进行治疗。在一些实施例中，基于患有活动性ted(例如活动性go)，选择患者以使用il-17拮抗剂(例如il-17抗体或其抗原结合片段，如苏金单抗)进行治疗。在一些实施例中，基于患有中度至重度ted(例如，中度至重度go)，选择患者以使用il-17拮抗剂(例如il-17抗体或其抗原结合片段，如苏金单抗)进行治疗。在一些实施例中，基于先前没有对ted(例如go)进行过既往皮质类固醇治疗，选择患者以使用il-17拮抗剂(例如il-17抗体或其抗原结合片段，如苏金单抗)进行治疗。在一些实施例中，基于用于ted(例如go)的皮质类固醇疗法的难治性，选择患者以使用il-17拮抗剂(例如il-17抗体或其抗原结合片段，如苏金单抗)进行治疗。在一些实施例中，基于先前对ted(例如go)皮质类固醇疗法有不充分的应答，选择患者以使用il-17拮抗剂(例如il-17抗体或其抗原结合片段，如苏金单抗)进行治疗。在一些实施例中，基于患有用皮质类固醇疗法不能充分控制的ted(例如go)或类固醇疗法对于患者是不可取的，选择患者(例如，ted患者、go患者)以使用il-17拮抗剂(例如，il-17抗体或其抗原结合片段，例如，苏金单抗)进行治疗。“皮质类固醇疗法是不可取的”患者是例如对皮质类固醇疗法过敏、免疫系统减弱、或妨碍使用皮质类固醇进行安全和/或有效治疗的其他副发病变和/或联合用药的患者。
[0059]
il-17拮抗剂
[0060]
各种披露的程序、试剂盒、用途和方法利用il-17拮抗剂，例如il-17结合分子(例如，可溶性il-17受体，il-17抗体或其抗原结合片段，例如苏金单抗)或il-17受体结合分子(例如，il-17受体抗体或其抗原结合片段)。在一些实施例中，il-17拮抗剂是il-17结合分子，优选il-17抗体或其抗原结合片段。
[0061]
在一个实施例中，il-17抗体或其抗原结合片段包含至少一个含有高变区cdr1、cdr2和cdr3的免疫球蛋白重链可变结构域(vh)，所述cdr1具有氨基酸序列seq id no:1，所述cdr2具有氨基酸序列seq id no:2，并且所述cdr3具有氨基酸序列seq id no:3。在一个实施例中，il-17抗体或其抗原结合片段包含至少一个含有高变区cdr1’、cdr2’和cdr3’的免疫球蛋白轻链可变结构域(v
l’)，所述cdr1’具有氨基酸序列seq id no:4，所述cdr2’具有
氨基酸序列seq id no:5并且所述cdr3’具有氨基酸序列seq id no:6。在一个实施例中，il-17抗体或其抗原结合片段包含至少一个含有高变区cdr1-x、cdr2-x和cdr3-x的免疫球蛋白重链可变结构域(vh)，所述cdr1-x具有氨基酸序列seq id no:11，所述cdr2-x具有氨基酸序列seq id no:12，并且所述cdr3-x具有氨基酸序列seq id no:13。
[0062]
在一个实施例中，il-17抗体或其抗原结合片段包含至少一个免疫球蛋白vh结构域和至少一个免疫球蛋白v
l
结构域，其中：a)该免疫球蛋白vh结构域包含(例如依次)：i)高变区cdr1、cdr2和cdr3，所述cdr1具有氨基酸序列seq id no:1，所述cdr2具有氨基酸序列seq id no:2，并且所述cdr3具有氨基酸序列seq id no:3；或ii)高变区cdr1-x、cdr2-x和cdr3-x，所述cdr1-x具有氨基酸序列seq id no:11，所述cdr2-x具有氨基酸序列seq id no:12，并且所述cdr3-x具有氨基酸序列seq id no:13；和b)免疫球蛋白v
l
结构域包含(例如依次)高变区cdr1’、cdr2’和cdr3’，所述cdr1’具有氨基酸序列seq id no:4，所述cdr2’具有氨基酸序列seq id no:5，并且所述cdr3’具有氨基酸序列seq id no:6。
[0063]
在一个实施例中，il-17抗体或其抗原结合片段包含：a)包含seq id no:8中所列出的氨基酸序列的免疫球蛋白重链可变结构域(vh)；b)包含seq id no:10中所列出的氨基酸序列的免疫球蛋白轻链可变结构域(v
l
)；c)包含seq id no:8中所列出的氨基酸序列的免疫球蛋白vh结构域和包含seq id no:10中所列出的氨基酸序列的免疫球蛋白v
l
结构域；d)包含seq id no:1、seq id no:2和seq id no:3中所列出的高变区的免疫球蛋白vh结构域；e)包含seq id no:4、seq id no:5和seq id no:6中所列出的高变区的免疫球蛋白v
l
结构域；f)包含seq id no:11、seq id no:12和seq id no:13中所列出的高变区的免疫球蛋白vh结构域；g)包含seq id no:1、seq id no:2和seq id no:3中所列出的高变区的免疫球蛋白vh结构域以及包含seq id no:4、seq id no:5和seq id no:6中所列出的高变区的免疫球蛋白v
l
结构域；或h)包含seq id no:11、seq id no:12和seq id no:13中所列出的高变区的免疫球蛋白vh结构域以及包含seq id no:4、seq id no:5和seq id no:6中所列出的高变区的免疫球蛋白v
l
结构域。
[0064]
为便于参考，基于卡巴特(kabat)定义以及如通过x射线分析且使用乔西亚(chothia)和同事们的方法所确定的，在下表1中提供苏金单抗单克隆抗体的高变区的氨基酸序列。
[0065][0066][0067]
表1：苏金单抗的高变区的氨基酸序列。
[0068]
根据imgt的苏金单抗cdr如下：轻链cdr1(qsvsssy；seq id no:16)、cdr 2(gas；seq id no:17)、cdr3(qqygsspct；seq id no:18)；和重链cdr1(gftfsnyw；seq id no:19)、cdr2(inqdgsek；seq id no:20)、(vrdyydiltdyyihywyfdl；seq id no:21)。
[0069]
在优选的实施例中，恒定区结构域还包含适合的人恒定区结构域，例如，如“sequences of proteins of immunological interest[免疫学目的蛋白质序列]”(kabat e.a.等人，美国卫生及公共服务部(us department of health and human services)，公共卫生署(public health service)，美国国立卫生研究院(national institute of health))中所述。编码苏金单抗的v
l
的dna列出在seq id no:9中。编码苏金单抗的vh的dna列出在seq id no:7中。
[0070]
在一些实施例中，il-17抗体或其抗原结合片段(例如，苏金单抗)包含seq id no:10的三个cdr。在其他实施例中，il-17抗体或其抗原结合片段包含seq id no:8的三个cdr。在其他实施例中，il-17抗体或其抗原结合片段包含seq id no:10的三个cdr和seq id no:8的三个cdr。根据卡巴特和乔西亚，可以在表1中发现seq id no:8和seq id no:10的cdr。根据imgt，cdr为seq id no:16-18(分别为轻链cdr1、cdr2、cdr3)和seq id no:19-21(分别为轻链cdr1、cdr2、cdr3)中所列出。可以例如在seq id no:6中看到轻链(cysl97)中的游离
17抗体可以包含：a)一条重链，其包含具有与seq id no:8中所示的氨基酸序列基本上相同的氨基酸序列的可变结构域和人重链的恒定部分；和b)一条轻链，其包含具有与seq id no:10中所示的氨基酸序列基本上相同的氨基酸序列的可变结构域和人轻链的恒定部分。
[0076]
可替代地，在所披露的方法中使用的il-17抗体或其抗原结合片段可以是本文列出的参考il-17抗体的氨基酸序列变体(只要含有cysl97)。本披露还包括il-17抗体或其抗原结合片段(例如，苏金单抗)，其中苏金单抗(但不是cysl97)的vh或v
l
结构域的一个或多个氨基酸残基中通常仅几个(例如，1-10个)发生了改变；例如通过突变，例如相应dna序列的定点诱变。在所有此类衍生物和变体的情况中，il-17抗体或其抗原结合片段在所述分子的约50nm或更低、约20nm或更低、约10nm或更低、约5nm或更低、约2nm或更低、或更优选地约1nm或更低的浓度下，能够将约1nm(＝30ng/ml)人il-17的活性抑制50％，如wo 2006/013107的实例1中所述针对人真皮成纤维细胞中由hu-il-17诱导的il-6产生来测量所述抑制活性。
[0077]
在一些实施例中，il-17抗体或其抗原结合片段(例如苏金单抗)与成熟人il-17的表位结合，该表位包含leu74、tyr85、his86、met87、asn88、val124、thr125、pro126、ile127、val128、his129。在一些实施例中，il-17抗体(例如苏金单抗)与成熟人il-17的表位结合，该表位包含tyr43、tyr44、arg46、ala79、asp80。在一些实施例中，il-17抗体(例如苏金单抗)与具有两条成熟人il-17链的il-17同源二聚体的表位结合，所述表位包含在一条链上的leu74、tyr85、his86、met87、asn88、val124、thr125、pro126、ile127、val128、his129和在另一条链上的tyr43、tyr44、arg46、ala79、asp80。用于定义这些表位的残基编号方案基于是成熟蛋白(即，缺少23个氨基酸的n-末端信号肽且以甘氨酸开始的il-17a)的第一个氨基酸的残基。不成熟的il-17a的序列列出在swiss-prot条目q16552中。在一些实施例中，il-17抗体具有kd为约100至200pm(例如，如通过测验确定的)。在一些实施例中，il-17抗体对于约0.67nm人il-17a的生物学活性的体外中和具有约0.4nm的ic
50
。在一些实施例中，皮下(sc)施用il-17抗体的绝对生物利用度具有约60％至约80％的范围，例如约76％。在一些实施例中，il-17抗体(如苏金单抗)具有的消除半衰期为约4周(例如，约23至约35天、约23至约30天，例如约30天)。在一些实施例中，il-17抗体(如苏金单抗)具有的t
max
为约7至8天。
[0078]
在所披露的方法中使用的特别优选的il-17抗体或其抗原结合片段是人抗体，尤其是如在wo 2006/013107的实例1和2中所述的苏金单抗。用于在所披露的方法、试剂盒和方案中使用的其他优选的il-17抗体是以下列出的那些：美国专利号：8,057,794；8,003,099；8,110,191；和7,838,638以及美国公开专利申请号：20120034656和20110027290，将其通过引用以其全文并入本文。
[0079]
治疗方法和il-17拮抗剂的用途
[0080]
所披露的il-17拮抗剂(例如il-17结合分子(例如，il-17抗体或其抗原结合片段，例如苏金单抗)或il-17受体结合分子(例如，il-17受体抗体或其抗原结合片段))可以在体外、离体使用，或掺入药物组合物中并在体内施用来治疗患有ted(例如，go或与桥本甲状腺炎相关眼病)的患者(例如，人类患者)。
[0081]
如本文所用，短语“甲状腺眼病”和“ted”包括格雷夫斯眼眶病(go)(也称为格雷夫斯眼病)、与桥本甲状腺炎相关眼病和其他甲状腺相关眼病。
[0082]
可以使用称为临床活动评分(cas)的经过验证的评分系统评估ted(例如go)疾病的活动性，该评分系统定量测量眼眶活动性炎症的程度。评分考虑了以下标准，并为出现七种症状/体征中的每一种都判给一分：症状：(1)自发性眼球后疼痛，(2)尝试向上或向下凝视时疼痛；体征：(3)眼睑发红，(4)结膜发红，(5)泪阜或皱襞肿胀，(6)眼睑肿胀，(7)结膜肿胀。《3的分数表明非活动性go，而≥3分则表明活动性go(mourits等人(1997)clinical endocrinology[临床内分泌学]47(1):9-14)。在一些实施例中，使用所披露的方法、用途、试剂盒等进行治疗的ted(例如go)患者患有活动性ted(例如go)。
[0083]
ted(例如go)的严重程度通常根据眼睑退缩、软组织受累、眼球突出、复视、角膜暴露和视神经受累的程度分级为轻度、中度至重度或视力威胁(即“非常严重”)(bartalena等人(2016)eur thyroid j[欧洲甲状腺杂志]5(1):9-26)。
[0084]
最常见的go形式是轻度go，约占65％的患者(perros等人(2017)orphanet j rare dis.[罕见疾病孤儿杂志]12:72)。这些是go特征对日常生活的影响很小的患者，特征为以下的一项或多项：眼睑轻微退缩(《2mm)，轻度软组织受累，眼球突出高于种族/性别所对应的正常值《3mm，无或间歇性复视和对润滑剂有应答的角膜暴露。然而，在患有中度至重度go的患者(约29％-33％的go患者)中，该疾病对日常生活的有足够的影响以证明免疫抑制(如果有效)或手术(如果无效)干预是合理的。患者通常呈现有以下标准中的两个或多个：眼睑退缩≥2mm，中度或重度软组织受累，眼球突出高于种族/性别所对应的正常值≥3mm，或非持续或持续复视。go的最严重形式是威胁视力的go(约2％的go患者)，包括任何患有甲状腺机能障碍性视神经病变和/或角膜破裂的患者。威胁视力的疾病需要立即进行眼科评估和紧急医药或手术疗法。在一些实施例中，使用所披露的方法、用途、试剂盒等进行治疗的ted(例如go)患者患有中度至重度ted(例如go)。在一些实施例中，使用所披露的方法、用途、试剂盒等进行治疗的ted(例如go)患者患有活动性中度至重度ted(例如go)。
[0085]
如本文所用，“ted疗法”和“go疗法”是指采用ted(例如go)药剂(例如小分子、生物疗法等)或采用ted(例如go)疗法(例如放射疗法、减压手术)及其组合的疗法。这些包括类固醇(例如皮质类固醇，例如甲泼尼龙)、利妥昔单抗、环孢菌素、甲氨蝶呤、放射疗法(例如眼眶放疗、碘放射疗法)、硒补充剂、人工泪液、麦考酚酯(吗替(mofetil)、钠)、减压手术、替妥木单抗、利尿剂、甲巯咪唑、强的松、丙基硫氧嘧啶、同种异体移植物、塞来昔布、静脉注射免疫球蛋白、p
32
近距放射治疗、吡格列酮、生长抑素类似物(例如，兰瑞肽、奥曲肽)、托珠单抗、tnfα抑制剂(例如，依那西普、英夫利昔布、阿达木单抗)。
[0086]
在一些实施例中，要使用所披露的方法、用途、试剂盒等治疗的ted(例如，go)患者之前没有用ted疗法进行治疗(例如，患者之前没有用类固醇(例如皮质类固醇，例如甲泼尼龙)进行治疗)。先前未用类固醇治疗的ted患者(例如go患者)有时在本文中指“未用过类固醇(steroid naive)”或“未用过皮质类固醇(corticosteroid-naive)”(视情况而定)。
[0087]
在一些实施例中，要使用所披露的方法、用途、试剂盒等治疗的ted(例如，go)患者之前已经用ted疗法进行治疗(例如，患者之前已经用类固醇(例如皮质类固醇，例如甲泼尼龙)进行治疗)。先前用类固醇治疗的ted患者(例如go患者)有时在本文中指“用过类固醇(steroid experienced)”或“用过皮质类固醇(corticosteroid-experienced)”(视情况而定)。
[0088]
如本文所用，短语“控制不充分”、“不充分的应答”、“没有充分应答”等是指在患者
中产生不充分应答或治疗失败的治疗，例如，在用给定药剂治疗后患者仍有该障碍的一种或多种病理症状，例如ted(例如，go)的情况下，症状包括瘙痒、脱发斑块、疼痛、灼热、损伤等。在一些实施例中，在施用il-17拮抗剂之前，患者对先前的ted(例如，go)疗法有不充分的应答。在一些实施例中，患者对先前用类固醇(例如，皮质类固醇)进行治疗有不充分的应答。
[0089]
对用先前ted(例如go)疗法(例如，皮质类固醇)进行治疗有充分应答但由于副作用而中止的患者被称为“不耐受”。在一些实施例中，患有将使用所披露的方法、用途、试剂盒等治疗的ted(例如，go)的患者对先前的ted疗法(例如皮质类固醇)不耐受。在一些实施例中，患者对皮质类固醇疗法(例如高效皮质类固醇(根据who定义))不耐受。
[0090]“难治性”是指特定类型的不充分应答，即“难治性”意指患者已经用至少4周的ted(例如go)疗法(例如皮质类固醇)治疗而没有显著改善。在一些实施例中，根据所披露的方法、用途、试剂盒等治疗的患有ted(例如go)的患者对用先前的ted疗法的治疗是难治性的。在一些实施例中，患者对皮质类固疗法(例如高效皮质类固醇(根据who定义))是难治性的。
[0091]
如本文所用，“诱导(induction)”是指通常诱导降低或缓解疾病负担的疗法的一部分。此后，可用“维持(maintenance)”方案治疗患者，以使患者维持在无病(或无复发)状态。
[0092]
ted(例如go)治疗的有效性可以使用测量ted(例如go)临床活动性、生活质量等的各种已知方法和工具进行评估。此类测试包括例如临床活动性评分(cas)、突出测量、眼眶的mri成像、格雷夫斯眼病生活质量问卷评分(go-qol)、复视测量、tsh受体自身抗体测量。如本文所用，术语“基线”等(例如，“基线值”)是指在用il-17抗体或其抗原结合片段治疗患者之前给定变量的值。
[0093]
在一些实施例中，患者是患有ted(例如go)的成人患者。在一些实施例中，患者是患有ted(例如go)的儿童患者。用于定义儿童患者的年龄上限因专家而异，并且可包括21岁以下的青少年(参见，例如，berhman re,kliegman r,arvin am,nelson we.nelson textbook of pediatrics[尼尔森儿科学],第15版费城:w.b.桑德斯公司；1996；2.rudolph am,等人.rudolph’s pediatrics[鲁道夫儿科学],第21版纽约:mcgraw-hill；2002；以及avery md,first lr.pediatric medicine[儿科医学],第2版.巴尔的摩:williams&wilkins；1994)。如本文所用，术语“儿童”通常是指十六岁或十六岁以下的人，这是美国食品药品监督管理局(us fda)使用的对儿童的定义。
[0094]
在一些实施例中，不考虑患者的体重，在第0、1、2、3和4周期间，每周向儿童患者施用sc剂量的il-17抗体(例如苏金单抗)，然后在此之后以约150mg至约300mg(例如150mg或300mg)的剂量，每两周或四周进行施用。
[0095]
在一些实施例中，在第0、1、2、3、和4周期间，每周向儿童患者施用sc剂量的il-17抗体(例如苏金单抗)，然后在此之后在患者体重《25kg的情况下以约75mg的剂量，或在患者体重》25kg的情况下以约150mg的剂量，每两周或每四周进行施用。在一些实施例中，在第0、1、2、3、和4周期间，每周向儿童患者施用sc剂量的il-17抗体(例如苏金单抗)，然后在此之后在患者体重《50kg的情况下以约75mg的剂量，或在患者体重》50kg的情况下以约150mg的剂量，每两周或每四周进行施用。
[0096]
在一些实施例中，在第0、1、2、3、和4周期间，每周向儿童患者施用sc剂量的il-17
抗体(例如苏金单抗)，然后在此之后在患者体重《25kg的情况下以约150mg的剂量，或在患者体重》25kg的情况下以约300mg的剂量，每两周或每四周进行施用。在一些实施例中，在第0、1、2、3、和4周期间，每周向儿童患者施用sc剂量的il-17抗体(例如苏金单抗)，然后在此之后在患者体重《50kg的情况下以约150mg的剂量，或在患者体重》50kg的情况下以约300mg的剂量，每两周或每四周进行施用。
[0097]
在一些实施例中，在第0周期间，向儿童患者施用一次iv剂量约4mg/kg至约9mg/kg(优选地约6mg/kg)的il-17抗体(例如苏金单抗)，并且此后从第4周期间开始，以约2mg/kg-约4mg/kg(优选地约3mg/kg)的iv剂量每4周(每月)进行施用。
[0098]
当与药学上可接受的载体组合使用时，il-17拮抗剂，例如il-17结合分子(例如，il-17抗体或其抗原结合片段，例如苏金单抗)或il-17受体结合分子(例如，il-17抗体或其抗原结合片段)可以用作药物组合物。除il-17拮抗剂外，这种组合物还可以包含载体、各种稀释剂、填充剂、盐、缓冲剂、稳定剂、增溶剂和本领域已知的其他材料。载体的特征将取决于施用途径。用于在所披露的方法中使用的药物组合物还可以含有用于治疗特定靶向障碍的其他治疗剂。例如，药物组合物还可以包括抗炎剂。此类另外的因子和/或药剂可以包括在药物组合物中与il-17结合分子一起来产生协同效应或使由il-17拮抗剂(例如il-17结合分子(例如，il-17抗体或其抗原结合片段，如苏金单抗)或il-17受体结合分子(例如，il-17抗体或其抗原结合片段))引起的副作用最小化。在优选的实施例中，在所披露的方法中使用的药物组合物包含150mg/ml的苏金单抗。
[0099]
用于在所披露的方法中使用的药物组合物可以按常规方式制备。在一个实施例中，药物组合物以冻干形式提供。为立即施用，将其溶解于合适的水性载体中，例如无菌注射用水或无菌缓冲生理盐水。如果认为需要通过输注而不是单次快速静脉注射来构成更大体积的溶液用于施用，则在配制时将人血清白蛋白或患者自身的肝素化血液掺入盐水中可能是有利的。过量的这种生理惰性蛋白质的存在防止了通过吸附到容器壁和输注溶液使用的管道上而损失抗体。如果使用白蛋白，合适的浓度是按重量计盐水溶液的从0.5％至4.5％。其他配制品包括即用型液体配制品。
[0100]
抗体，例如il-17的抗体，通常以即用型水性形式配制成用于肠胃外施用，或者配制成冻干物，用于在施用前用适合的稀释剂复水。在所披露的方法和用途的优选的实施例中，il-17拮抗剂(例如il-17抗体，例如苏金单抗)被配制成即用型(即稳定即用型)液体药物配制品。在所披露的方法和用途的一些实施例中，il-17拮抗剂(例如il-17抗体，例如苏金单抗)被配制成冻干物。适合的冻干配制品可以在小的液体体积(例如，2ml或更少，例如2ml、1ml等)中复水以允许皮下施用，并且可以提供具有低水平抗体聚集的溶液。现在抗体作为药物的活性成分被广泛使用，包括产品herceptin
tm
(曲妥珠单抗)、rituxan
tm
(利妥昔单抗)、synagis
tm
(帕利珠单抗)等。用于将抗体纯化为药物级抗体的技术是本领域已知的。当通过静脉内、经皮或皮下注射施用治疗有效量的il-17拮抗剂，例如il-17结合分子(例如，il-17抗体或其抗原结合片段，如苏金单抗)或il-17受体结合分子(例如，il-17抗体或其抗原结合片段)时，该il-17拮抗剂将处于无热原，肠胃外可接受的溶液形式。除il-17拮抗剂外，用于静脉内、经皮或皮下注射的药物组合物可以含有等渗媒介物，例如氯化钠、林格氏溶液、右旋糖、右旋糖和氯化钠、乳酸林格氏溶液或在本领域中已知的其他媒介物。
[0101]
在实施本披露的一些治疗方法或用途时，向患者(例如哺乳动物(例如，人))施用
治疗有效量的il-17拮抗剂，例如il-17结合分子(例如，il-17抗体或其抗原结合片段，如苏金单抗)或il-17受体结合分子(例如，il-17抗体或其抗原结合片段)。虽然应理解所披露的方法提供了使用il-17拮抗剂(例如，苏金单抗)治疗ted(例如go)，但这并不排除如果患者有待最终用il-17拮抗剂治疗，这种il-17拮抗剂疗法必然是单一疗法。实际上，如果患者被选择用il-17拮抗剂进行治疗，那么il-17拮抗剂(例如，苏金单抗)可以根据本披露的方法单独施用或与用于治疗ted(例如go)患者的其他药剂和疗法组合(例如与至少一种另外的ted药剂或ted疗法组合)施用。当与一种或多种另外的teg药剂或ted疗法共同施用时，可以与其他药剂同时地或顺序地施用il-17拮抗剂。如果顺序施用，则主治医疗保健专业人员决定将il-17拮抗剂与其他药剂组合施用的适当顺序和用于共同递送的适当剂量。
[0102]
在ted(例如go)治疗期间，不同ted疗法可以有益地与所披露的il-17抗体(例如苏金单抗)组合。非限制性实例包括ted(例如go)药剂(例如，小分子、生物疗法等)、ted(例如go)疗法(例如，放射疗法、减压手术)，以及其组合。这些包括例如，生物制剂，例如tnfα抑制剂(例如阿达木单抗、英夫利昔单抗、赛妥珠单抗和依那西普)、阿法赛特、布雷奴单抗(briakinumab)、奥昔组单抗(otelixizumab)、依法利珠单抗(efalizumab)、乌司奴单抗(ustekinumab)、依奇珠单抗(ixekizumab)、柏达鲁单抗(brodalumab)、古塞库单抗(guselkumab)、托珠单抗(toclizumab)、瑞莎珠单抗(risankizumab)、替妥木单抗、替拉珠单抗(tildrakizumab)；非生物免疫调节治疗，例如甲氨蝶呤、阿普司特、全身性皮质类固醇、环孢菌素、环磷酰胺、柳氮磺胺吡啶、硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯、麦考酚钠、放射疗法(例如眼眶外照射、碘放射疗法)、硒补充剂、人工泪液、减压手术、利尿剂、甲巯咪唑、类固醇(例如，使用强的松、甲基强的松、泼尼松龙、甲基强的松龙的高剂量冲击静脉注射类固醇疗法)、丙基硫氧嘧啶、同种异体移植物、塞来昔布、静脉注射免疫球蛋白、p
32
近距放射疗法、吡格列酮、生长抑素类似物(例如，兰瑞肽、奥曲肽)、多西环素、rvt-1401、阿托伐他汀、asted、卡比马唑、比马前列素、埃索美拉唑、前列腺素类似物、噻吗洛尔、lab4、阿奇霉素、透明质酸、肉毒杆菌毒素、曲安西龙、辛伐他汀、睑切开术(blepharotomu)、二甲双胍、胰岛素样生长因子-1受体抑制剂、双氯芬酸、lipo-102等。
[0103]
用于在所披露的试剂盒和方法中与il-17结合分子(例如il-17抗体或其抗原结合片段，例如苏金单抗)或il-17受体结合分子(例如il-17受体抗体或其抗原结合片段)联合使用的优选的ted疗法是皮质类固醇(例如高剂量iv甲基泼尼松龙冲击疗法)、放射疗法(例如，眼眶放射疗法、放射性碘疗法)、环孢菌素、利妥昔单抗、甲氨蝶呤、麦考酚酯(吗替或盐)、替妥木单抗、托珠单抗(tocilizumab)或其任意组合。
[0104]
本领域技术人员将能够辨别上述ted药剂的合适剂量，以与所披露的il-17抗体(如苏金单抗)共同递送。
[0105]
il-17拮抗剂，例如il-17结合分子(例如，il-17抗体或其抗原结合片段，如苏金单抗)或il-17受体结合分子(例如，il-17受体抗体或其抗原结合片段)被便利地按胃肠外，例如静脉内(例如，在肘前或其他外周静脉内)、肌内，或皮下施用。使用本披露的药物组合物的静脉内(iv)疗法的持续时间将根据所治疗疾病的严重程度和每个单独患者的病症和个人应答而变化。还考虑使用本披露的药物组合物的皮下(sc)疗法。保健提供者将使用本披露的药物组合物来决定iv或sc疗法的适当持续时间和疗法的施用时间。在优选的实施例中，通过皮下(sc)途径施用il-17拮抗剂(例如苏金单抗)。
[0106]
可以将il-17拮抗剂，例如il-17结合分子(例如，il-17抗体或其抗原结合片段，例如苏金单抗)或il-17受体结合分子(例如，il-17受体抗体或其抗原结合片段)例如在第0、1、2、3和4周期间按约150mg至约300mg(例如，约150mg，约300mg)每周sc向患者(例如患有ted(例如go)的患者)施用，并且此后例如在第8周期间开始按约150mg至约300mg(例如，约150mg，约300mg)每月(每4周)sc向患者施用。以此方式，用约150mg
–
约300mg(例如，约150mg或约300mg)的il-17拮抗剂(例如，苏金单抗)在第0、1、2、3、4、8、12、16、20周等的期间对患者sc给药。
[0107]
可以将il-17拮抗剂，例如il-17结合分子(例如，il-17抗体或其抗原结合片段，例如苏金单抗)或il-17受体结合分子(例如，il-17受体抗体或其抗原结合片段)例如在第0、1、2、3和4周期间按约150mg至约300mg(例如，约150mg，约300mg)每周sc向患者(例如患有ted(例如go)的患者)施用，并且此后例如在第6周期间开始按约150mg至约300mg(例如，约150mg，约300mg)每2周sc向患者施用。以此方式，用约150mg
–
约300mg(例如，约150mg或约300mg)的il-17拮抗剂(例如，苏金单抗)在第0、1、2、3、4、6、8、10、12、14、16、18、20周等的期间对患者sc给药。
[0108]
可替代性地，可以向患者(例如，患有ted(例如go)的患者)静脉内(iv)施用il-17拮抗剂(例如il-17抗体或其抗原结合片段，例如苏金单抗)。表2中提供了与所披露的il-17拮抗剂一起使用的优选iv方案(剂量和施用方案)以治疗ted，例如go。
[0109]
[0110][0111]
表2：优选的用于在所披露的方法中使用的iv/iv方案，这些方法利用il-17拮抗剂，例如il-17结合分子(例如，il-17抗体或其抗原结合片段，例如苏金单抗)或il-17受体结合分子(例如，il-17受体抗体或其抗原结合片段)。
[0112]
可替代性地，可以向患者(例如，患有ted(例如go)的患者)静脉内(iv)施用il-17拮抗剂(例如il-17抗体或其抗原结合片段，例如苏金单抗)。表3中提供了与所披露的il-17拮抗剂一起使用的优选iv方案(剂量和施用方案)以治疗ted，例如go。
[0113][0114]
表3：替代的优选的用于在所披露的方法中使用的iv/iv方案，这些方法利用il-17拮抗剂，例如il-17结合分子(例如，il-17抗体或其抗原结合片段，例如苏金单抗)或il-17受体结合分子(例如，il-17受体抗体或其抗原结合片段)。
[0115]
在一些实施例中，预期可以在第0周期间，以约4mg/kg至约9mg/kg(优选地约6mg/kg)的剂量向患者(例如，患有ted(例如go)的患者)iv施用一次il-17拮抗剂(例如il-17抗体或其抗原结合片段，例如苏金单抗)，并且此后从第4周期间开始每4周(每月)以约2至约
4mg/kg(优选地约3mg/kg)的iv剂量进行施用。以这种方式，在第0、4、8、12、16、20周等期间，以约4mg/kg至约9mg/kg(例如，约6mg/kg)的il-17拮抗剂(例如，苏金单抗)iv给药患者。在优选的实施例中，在第0周期间，以约6mg/kg的剂量向患者iv施用一次il-17拮抗剂(例如il-17抗体或其抗原结合片段，例如苏金单抗)，并且此后从第4周期间开始，每4周(每月)以约3mg/kg的iv剂量进行施用。以此方式，在第0周期间，向患者iv给药约6mg/kg的il-17拮抗剂(例如苏金单抗)，并且此后在第4、8、12、16、20周等期间，以约3mg/kg的iv剂量进行给药。
[0116]
在一些实施例中，在第0周期间，以约4mg/kg至约9mg/kg(优选地约6mg/kg)的剂量向患者(例如，患有ted(例如go)的患者)iv施用一次il-17拮抗剂(例如il-17抗体或其抗原结合片段，例如苏金单抗)，并且此后从第4周期间开始每8周(每隔一月)以约2.0至约4mg/kg(优选地约3mg/kg)的iv剂量进行施用。
[0117]
在一些实施例中，预期可以在第0周期间，以约4mg/kg至约9mg/kg(优选地约8mg/kg)的剂量向患者(例如，患有ted(例如go)的患者)iv施用一次il-17拮抗剂(例如il-17抗体或其抗原结合片段，例如苏金单抗)，并且此后从第4周期间开始每4周(每月)以约2至约4mg/kg(优选地约4mg/kg)的iv剂量进行施用。在优选的实施例中，在第0周期间，以约8mg/kg的剂量向患者iv施用一次il-17拮抗剂(例如il-17抗体或其抗原结合片段，例如苏金单抗)，并且此后从第4周期间开始，每4周(每月)以约4mg/kg的iv剂量进行施用。
[0118]
在一些实施例中，预期可以在第0周和第2周期间，以约4mg/kg至约9mg/kg(优选地约8mg/kg)的剂量向患者(例如，患有ted(例如go)的患者)iv施用两次il-17拮抗剂(例如il-17抗体或其抗原结合片段，例如苏金单抗)，并且此后从第4周期间开始每4周(每月)以约2至约4mg/kg(优选地约4mg/kg)的iv剂量进行施用。在优选的实施例中，在第0周和第2周期间，以约8mg/kg的剂量向患者iv施用il-17拮抗剂(例如il-17抗体或其抗原结合片段，例如苏金单抗)，并且此后从第4周期间开始，每4周(每月)以约4mg/kg的iv剂量进行施用。
[0119]
在一些实施例中，预期可以以约10mg/kg的剂量每月(每4周)向患者(例如，患有ted(例如go)的患者)iv施用il-17拮抗剂(例如il-17抗体或其抗原结合片段，例如苏金单抗)。在一些实施例中，预期可以以约10mg/kg的剂量每两个月(每8周)向患者(例如，患有ted(例如go)的患者)iv施用il-17拮抗剂(例如il-17抗体或其抗原结合片段，例如苏金单抗)。在一些实施例中，预期可以在第0、4、8周期间，以约10mg/kg的剂量每月(每4周)向患者(例如，患有ted(例如go)的患者)iv施用il-17拮抗剂(例如il-17抗体或其抗原结合片段，例如苏金单抗)，并且此后从第16周期间开始每两个月(每8周)，以约10mg/kg(例如10mg/kg)的剂量进行施用。
[0120]
可替代地，可以将il-17拮抗剂(例如il-17结合分子(例如，il-17抗体或其抗原结合片段，例如苏金单抗)或il-17受体结合分子(例如，il-17受体抗体或其抗原结合片段))在无负荷方案的情况下向患者(例如，患有ted(例如go)的患者)施用，例如可以将该拮抗剂以约150mg-约300mg(例如，约150mg、约300mg)每四周向患者sc施用。以此方式，在第0、4、8、12、16、20周等期间，向患者sc给药约150mg至约300mg(例如，约150mg、约300mg)的il-17拮抗剂(例如，苏金单抗)。
[0121]
可替代地，可以将il-17拮抗剂(例如il-17结合分子(例如，il-17抗体或其抗原结合片段，例如苏金单抗)或il-17受体结合分子(例如，il-17受体抗体或其抗原结合片段))在无负荷方案的情况下向患者(例如患有ted(例如go)的患者)施用，例如可以将该拮抗剂
以约2.5-约4mg/kg(优选地约3mg/kg)每月或以约2.5-约4mg/kg(优选地约3mg/kg)每两个月向患者iv施用。
[0122]
可替代地，也可以将il-17拮抗剂(例如il-17抗体，例如苏金单抗)口服进行递送(例如，使用rani therapeutics公司的技术，例如以下列出的技术递送到肠腔：美国专利号8,734,429、9,492,378、9,456,988、9,415,004、9,6297,99、9,757,548、9,757,514、9,402,806；美国公开申请2017/0189659、2017/0100459)。
[0123]
应当理解，对于某些患者(例如，患有ted(例如go)的患者)可能需要剂量递增，该患者在治疗的第10周、第12周、第14周、第16周、第18周、第20周、第22周、第24周、第48周、第52周或第104周对用il-17拮抗剂(例如il-17结合分子(例如il-17抗体或其抗原结合片段，例如苏金单抗)或il-17受体结合分子(例如il-17受体抗体或其抗原结合片段))治疗展现出不充分的应答(例如，随时间的部分应答、无应答或丧失应答，例如，如通过本文披露的任何ted/go评分系统测量的)。因此，苏金单抗的sc剂量可以大于约150mg至约300mg sc，例如约200mg、约250mg(在原始150mg剂量的情况下)、约350mg、约450mg(在原始300mg剂量的情况下)等；类似地，iv剂量可以大于约2mg/kg至约9mg/kg，例如约2.5mg/kg、约3mg/kg、4mg/kg、约5mg/kg、约6mg/kg(例如在原始2mg/kg剂量的情况下)、约9.5mg/kg、10mg/kg、11mg/kg、12mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg(在原始9mg/kg剂量的情况下)等。
[0124]
类似地，在以下某些患者中可以使用更频繁的给药(例如在维持方案期间)，例如对用il-17抗体或其抗原结合片段(例如苏金单抗)进行治疗具有不充分应答(例如随时间的部分应答、无应答、或丧失应答)的患者。这些患者可能被切换成进行更频繁的施用(而不是增加剂量)，例如从每4周(每月；q4w)施用il-17抗体或其抗原结合片段(例如苏金单抗)切换成每两周(q2w)或每周(q1w)施用，或从每2周(q2w)施用切换成每周(q1w)施用。这种切换可以按照被医疗保健专业人员确定是有必要的来进行，例如在治疗的第10周、第12周、第14周、第16周、第18周、第20周、第22周、第24周、第48周、第52周、或第104周。
[0125]
因此，在一些实施例中，如果患者在每四周施用的一段时间后对用il-17抗体或其抗原结合片段(例如苏金单抗)的治疗没有充分应答，那么将il-17抗体或其抗原结合片段(例如苏金单抗)每两周(q2w)向患者施用作为维持方案。在上述实施例中，“每四周施用的时间”由医疗保健专业人员根据患者的应答确定。例如，假设诱导方案(例如sc诱导，例如使用150mg或300mg苏金单抗)在第0、1、2、3和4周期间给药，在第8周用第一q4w维持剂量，医疗保健专业人员可以将患者从q4w切换到q2w维持治疗，其中第一q2w施用发生在第10周、第14周、第18周、第22周、第26周、第30周、第54周等。作为另一个实例，假设在第0、1、2、3和4周期间每周给药诱导方案(例如sc诱导，例如使用150mg或300mg苏金单抗)，在第8周使用第一q4w维持剂量，医疗保健专业人员可以将患者从q4w切换到q2w维持治疗，其中第一q2w施用发生在第12周、第16周、第20周、第24周、第28周、第52周等。
[0126]
还应理解，剂量减少也可用于某些患者，例如患有ted(例如go)患者，这些患者展现出特别强的治疗应答，或对用il-17拮抗剂(例如，il-17抗体或其抗原结合片段，例如苏金单抗)进行治疗的不良事件/不良反应。因此，il-17拮抗剂(例如il-17抗体或其抗原结合片段，例如苏金单抗)的剂量可以降低至小于约150mg-约300mg sc，例如约250mg、约200mg、约150mg(在原始300mg剂量的情况下)；约100mg、约50mg(在原始150mg剂量的情况下)等。类
似地，iv剂量可降低至小于约8mg/kg，例如约7mg/kg、5mg/kg、4mg/kg、3mg/kg、2mg/kg、1mg/kg等。在一些实施例中，通过医疗保健专业人员所确定的，il-17拮抗剂(例如il-17结合分子(例如，il-17抗体或其抗原结合片段，例如苏金单抗)或il-17受体结合分子(例如，il-17受体抗体或其抗原结合片段))可以按初始剂量为300mg或150mg sc递送向患者施用，然后如果需要，将剂量增加至约450mg(在原始300mg剂量的情况下)或约300mg(在原始150mg剂量的情况下)。
[0127]
类似地，在维持方案期间在以下某些患者中可以使用更低频率的给药，例如对用il-17抗体或其抗原结合片段(例如苏金单抗)的治疗具有特别强烈治疗应答或不良事件/不良反应的患者。这些患者可能被切换成更低频率的施用(而不是降低剂量)，例如从每4周(每月；q4w)施用il-17抗体或其抗原结合片段(例如苏金单抗)切换成每六周(q6w)或每八周(q8w)施用，或从每2周(每月；q2w)施用il-17抗体或其抗原结合片段(例如苏金单抗)切换成每四周(q4w)或每六周(q6w)施用。这种切换可以按照被医疗保健专业人员确定是有必要的来进行，例如在治疗的第10周、第12周、第14周、第16周、第18周、第20周、第22周、第24周、第48周、第52周、或第104周。
[0128]
因此，在一些实施例中，如果患者在每两周(q2w)施用的一段时间后对il-17抗体或其抗原结合片段(例如苏金单抗)的治疗充分应答，则il-17抗体或其抗原结合片段(例如苏金单抗)每四周(q4w)向患者施用作为维持方案。在上述实施例中，“每四周施用的时间”由医疗保健专业人员根据患者的应答确定。例如，假设诱导方案(例如sc诱导，例如使用150mg或300mg苏金单抗)在第0、1、2、3和4周期间给药，在第6周用第一q2w维持剂量，医疗保健专业人员可以将患者从q2w切换到q4w维持治疗，其中第一q4w施用发生在第8周、第10周、第12周、第14周、第16周、第18周、第20周、第22周、第24周、第52周等。作为另一个实例，假设在第0、1、2、3和4周期间每周给药诱导方案(例如sc诱导，例如使用150mg或300mg苏金单抗)，在第6周使用第一q2w维持剂量，医疗保健专业人员可以将患者从q24w切换到q4w维持治疗，其中第一q4w施用发生在第8周、第10周、第12周、第14周、第16周、第18周、第20周、第22周、第24周、第52等。
[0129]
如本文所用，“固定剂量”是指平稳剂量，即不基于患者的特征而改变的剂量。因此，固定剂量与可变剂量，例如基于身体表面积的剂量或基于体重的剂量(典型地给定为mg/kg)不同。在所披露的方法、用途、药物组合物、试剂盒等的一些实施例中，向ted(例如go)患者施用固定剂量的il-17抗体，例如固定剂量的苏金单抗，例如固定剂量的约75mg
–
约450mg苏金单抗，例如约75mg、约150mg、约300mg、约400mg或约450mg苏金单抗。可替代地，在一些实施例中，向ted(例如go)患者施用基于患者的剂量，例如基于以kg为单位的患者体重给予以mg为单位的剂量(mg/kg)。
[0130]
给药的时间通常从苏金单抗的首次剂量的当天(也称为“基线”)测量。然而，医疗保健提供者通常使用不同的命名规则来确定给药时间表，如表3所示。
用于表示给定容器(例如，小瓶、笔、注射器)已在其中配置可用于提供所需剂量的一定体积的il-17拮抗剂(例如，作为药物组合物的一部分)。作为实例，如果所需剂量是300mg，那么临床医生可能使用来自含有浓度为150mg/ml的il-17抗体配制品的容器中的2ml、来自含有浓度为300mg/ml的il-17抗体配制品的容器中的1ml、来自含有浓度为600mg/ml的il-17抗体配制品的容器中的0.5ml等。在每个这种情况下，这些容器具有足够量的il-17拮抗剂以允许递送所需的300mg的剂量。
[0138]
在所披露的用途、方法、和试剂盒的一些实施例中，il-17抗体(例如苏金单抗)或其抗原结合片段的剂量是约300mg，il-17抗体(例如苏金单抗)或其抗原结合片段按150mg/ml的浓度包含在液体药物配制品中，并且将2ml的药物配制品配置于两个预填充注射器、注射笔、或自动注射器内，每个都具有1ml的药物配制品。在这种情况下，在每次施用期间，对于300mg的总剂量，患者接受每次1ml的两次注射。在一些实施例中，il-17抗体(例如苏金单抗)或其抗原结合片段的剂量是约300mg，il-17抗体(例如苏金单抗)或其抗原结合片段按150mg/ml的浓度包含在液体药物配制品中，并且将2ml的药物配制品配置于自动注射器或pfs内。在这种情况下，在每次施用期间，对于300mg的总剂量，患者接受2ml的一次注射。在采用2ml的一次注射的方法中(例如，通过单个pfs或自动注射器)(即“单剂量制剂”)，药物暴露(auc)和最大浓度(c
max
)与采用1ml的两次注射的方法(例如通过两个pfs或两个ai)(即“多剂量制剂”)等效(类似，即根据us fda标准，在可接受的变化范围内)。
[0139]
本文披露了治疗甲状腺眼病(ted)的方法，这些方法包括在第0、1、2、3和4周期间，每周向有需要的患者皮下(sc)施用剂量约150mg至约300mg的白细胞介素(il)-17抗体或其抗原结合片段，并且此后从第8周期间开始，每四周进行施用，其中该il-17抗体或其抗原结合片段包含：
[0140]
i)包含seq id no:8中所列出的氨基酸序列的免疫球蛋白可变重链(vh)结构域以及包含seq id no:10中所列出的氨基酸序列的免疫球蛋白可变轻链(v
l
)结构域；
[0141]
ii)包含seq id no:1、seq id no:2和seq id no:3中所列出的高变区的免疫球蛋白vh结构域以及包含seq id no:4、seq id no:5和seq id no:6中所列出的高变区的免疫球蛋白v
l
结构域；或
[0142]
iii)包含seq id no:11、seq id no:12和seq id no:13中所列出的高变区的免疫球蛋白vh结构域以及包含seq id no:4、seq id no:5和seq id no:6中所列出的高变区的免疫球蛋白v
l
结构域。
[0143]
本文还披露了il-17抗体(例如苏金单抗)或其抗原结合片段用于在治疗ted(例如go)中使用，在第0、1、2、3和4周期间，以约150mg至约300mg的剂量每周将其皮下(sc)施用至有需要的患者，并且此后从第8周期间开始，每月(每4周)以约150mg至约300mg的剂量进行sc施用。本文还披露了il-17抗体(例如苏金单抗)或其抗原结合片段用于在制造用于治疗ted(例如go)的药物中使用，在第0、1、2、3和4周期间，以约150mg至约300mg的剂量每周将其皮下(sc)施用至有需要的患者，并且此后从第8周期间开始，每月(每4周)以约150mg至约300mg的剂量进行sc施用。
[0144]
本文披露了治疗甲状腺眼病(ted)的方法，该方法包括在第0、1、2、3和4周期间，每周向有需要的患者皮下(sc)施用剂量约150mg至约300mg的白细胞介素(il)-17抗体或其抗原结合片段，并且此后从第6周期间开始，每两周进行施用，其中该il-17抗体或其抗原结合
片段包含：
[0145]
i)包含seq id no:8中所列出的氨基酸序列的免疫球蛋白可变重链(vh)结构域以及包含seq id no:10中所列出的氨基酸序列的免疫球蛋白可变轻链(v
l
)结构域；
[0146]
ii)包含seq id no:1、seq id no:2和seq id no:3中所列出的高变区的免疫球蛋白vh结构域以及包含seq id no:4、seq id no:5和seq id no:6中所列出的高变区的免疫球蛋白v
l
结构域；或
[0147]
iii)包含seq id no:11、seq id no:12和seq id no:13中所列出的高变区的免疫球蛋白vh结构域以及包含seq id no:4、seq id no:5和seq id no:6中所列出的高变区的免疫球蛋白v
l
结构域。
[0148]
本文还披露了il-17抗体(例如苏金单抗)或其抗原结合片段用于在治疗ted(例如go)中使用，在第0、1、2、3和4周期间，以约150mg至约300mg的剂量每周将其皮下(sc)施用至有需要的患者，并且此后从第6周期间开始，每2周以约150mg至约300mg的剂量进行sc施用。本文还披露了il-17抗体(例如苏金单抗)或其抗原结合片段用于在制造用于治疗ted(例如go)的药物中使用，在第0、1、2、3和4周期间，以约150mg至约300mg的剂量每周将其皮下(sc)施用至有需要的患者，并且此后从第6周期间开始，每2周以约150mg至约300mg的剂量进行sc施用。
[0149]
本文披露了治疗甲状腺眼病(ted)的方法，该方法包括在第0周期间向有需要的患者静脉内(iv)施用一次剂量约4mg/kg至约9mg/kg(优选地约6mg/kg或7mg/kg)的白细胞介素(il)-17抗体或其抗原结合片段，并且此后从第4周期间开始每四周施用iv剂量约2mg/kg至约4mg/kg(优选地约3mg/kg或3.5mg/kg)的il-17抗体或其抗原结合片段，其中该il-17抗体或其抗原结合片段包含：
[0150]
i)包含seq id no:8中所列出的氨基酸序列的免疫球蛋白可变重链(vh)结构域以及包含seq id no:10中所列出的氨基酸序列的免疫球蛋白可变轻链(v
l
)结构域；
[0151]
ii)包含seq id no:1、seq id no:2和seq id no:3中所列出的高变区的免疫球蛋白vh结构域以及包含seq id no:4、seq id no:5和seq id no:6中所列出的高变区的免疫球蛋白v
l
结构域；或
[0152]
iii)包含seq id no:11、seq id no:12和seq id no:13中所列出的高变区的免疫球蛋白vh结构域以及包含seq id no:4、seq id no:5和seq id no:6中所列出的高变区的免疫球蛋白v
l
结构域。
[0153]
本文还披露了il-17抗体(例如苏金单抗)或其抗原结合片段用于在治疗ted(例如go)中使用，在第0周期间，将其以约4mg/kg至约9mg/kg(优选地约6mg/kg)的剂量向有需要的患者静脉内(iv)施用一次，并且此后从第4周期间开始，每月(每4周)以约2mg/kg至约4mg/kg(优选地约3mg/kg)的剂量进行iv施用。本文还披露了il-17抗体(例如苏金单抗)或其抗原结合片段用于在制造用于治疗ted(例如go)的药物中使用，在第0周期间，将其以约4mg/kg至约9mg/kg(优选地约6mg/kg)的剂量向有需要的患者静脉内(iv)施用一次，并且此后从第4周期间开始，每月(每4周)以约2mg/kg至约4mg/kg(优选地约3mg/kg)的剂量进行iv施用。
[0154]
在所披露的方法、用途、组合物和试剂盒的一些实施例中，il-17抗体或其抗原结合片段与具有两条成熟il-17蛋白质链的il-17同源二聚体的表位结合，所述表位包含在一
条链上的leu74、tyr85、his86、met87、asn88、val124、thr125、pro126、ile127、val128、his129和在另一条链上的tyr43、tyr44、arg46、ala79、asp80，其中如通过生物传感器系统(例如biacore)所测量的，该il-17抗体具有的kd为约100-200pm，并且其中该il-17抗体具有的体内半衰期为约23至约30天。
[0155]
在所披露的方法、用途、组合物和试剂盒的一些实施例中，如果患者在每四周使用的一段时间后对用il-17抗体或其抗原结合片段的治疗没有充分应答，则il-17抗体或其抗原结合片段每两周向患者施用作为维持方案。
[0156]
在所披露的方法、用途、组合物和试剂盒的一些实施例中，il-17抗体或其抗原结合片段的剂量是约150mg。
[0157]
在所披露的方法、用途、组合物和试剂盒的一些实施例中，il-17抗体或其抗原结合片段的剂量是约300mg。
[0158]
在所披露的方法、用途、组合物和试剂盒的一些实施例中，在用il-17抗体或抗原结合片段治疗之前，所述患者是未用过类固醇的，例如未用过皮质类固醇的。
[0159]
在所披露的方法、用途、组合物和试剂盒的一些实施例中，在用il-17抗体或其抗原结合片段治疗之前，患者对用皮质类固醇疗法(例如高剂量iv甲泼尼龙冲击疗法)、眼眶放射疗法(例如放射性碘)、环孢菌素、利妥昔单抗、甲氨蝶呤、麦考酚酯、替妥木单抗、托珠单抗和/或其任意组合的治疗没有充分应答。
[0160]
在所披露的方法、用途、组合物和试剂盒的一些实施例中，在用il-17抗体或其抗原结合片段治疗之前，患者对皮质类固醇疗法(例如高剂量iv甲泼尼龙冲击疗法)是难治性的或患者对用皮质类固醇的治疗没有充分应答。
[0161]
在所披露的方法、用途、组合物和试剂盒的一些实施例中，在用il-17抗体或其抗原结合片段治疗期间，患者伴随施用至少一种皮质类固醇(例如，高剂量iv甲泼尼龙冲击疗法)、放射疗法(例如眼眶放射疗法、放射性碘疗法)、环孢菌素、利妥昔单抗、甲氨蝶呤、麦考酚酯(吗替或盐)、替妥木单抗、托珠单抗或其任何组合。
[0162]
在所披露的方法、用途、组合物和试剂盒的一些实施例中，在用il-17抗体或其抗原结合片段治疗期间，向患者伴随施用至少一种固醇。
[0163]
在所披露的方法、用途、组合物和试剂盒的一些实施例中，患者患有格雷夫斯病或桥本甲状腺炎。
[0164]
在所披露的方法、用途、组合物和试剂盒的一些实施例中，患者患有格雷夫斯眼眶病(go)。
[0165]
在所披露的方法、用途、组合物和试剂盒的一些实施例中，患者患有中度至重度ted(例如，中度至重度go)。
[0166]
在所披露的方法、用途、组合物和试剂盒的一些实施例中，患者患有活动性ted(例如，中度至重度go)。
[0167]
在所披露的方法、用途、组合物和试剂盒的一些实施例中，患者患有活动性中度至重度ted(例如，中度至重度go)。
[0168]
在所披露的方法、用途、组合物和试剂盒的一些实施例中，患者满足以下标准中的两个或更多个：
[0169]
a)眼睑退缩≥2mm；
[0170]
b)中度或重度软组织受累；
[0171]
c)眼球突出高于种族和性别所对应的正常值≥3mm，或
[0172]
d)非持续或持续复视。
[0173]
在所披露的方法、用途、组合物和试剂盒的一些实施例中，患者在治疗前小于12个月开始具有ted症状。
[0174]
在所披露的方法、用途、组合物和试剂盒的一些实施例中，患者在受影响更严重的眼睛中具有≥4的cas(按7分制，≥3的分数表明活动性ted)。
[0175]
在所披露的方法、用途、组合物和试剂盒的一些实施例中，患者：
[0176]
a)cas中具有≥2分的减少；
[0177]
b)研究眼的眼球突出较基线减少≥2mm，以及
[0178]
c)对侧眼的cas或眼球突出(≥2分/mm增加)无相应恶化。
[0179]
在所披露的方法、用途、组合物和试剂盒的一些实施例中，患者是成年人。
[0180]
在所披露的方法、用途、组合物和试剂盒的一些实施例中，il-17抗体或其抗原结合片段配置于药物配制品中，其中所述药物配制品进一步包含缓冲剂和稳定剂。
[0181]
在所披露的方法、用途、组合物和试剂盒的一些实施例中，药物配制品处于液体形式。
[0182]
在所披露的方法、用途、组合物和试剂盒的一些实施例中，药物配制品处于冻干形式。
[0183]
在所披露的方法、用途、组合物和试剂盒的一些实施例中，将药物配制品配置于至少一个预填充注射器、至少一个小瓶、至少一个注射笔、或至少一个自动注射器内。
[0184]
在所披露的方法、用途、组合物和试剂盒的一些实施例中，将至少一个预填充注射器、至少一个小瓶、至少一个注射笔、或至少一个自动注射器配置于试剂盒内，并且其中所述试剂盒进一步包含使用说明书。
[0185]
在所披露的方法、用途、组合物和试剂盒的一些实施例中，il-17抗体或抗原结合片段的剂量是300mg，按单次皮下施用、以来自包含150mg/ml的il-17抗体或抗原结合片段的配制品的2毫升(ml)的总体积向患者施用该剂量，并且其中患者对于il-17抗体或抗原结合片段的药物暴露等同于患者对于使用两次单独皮下施用的1ml总体积的il-17抗体或抗原结合片段的药物暴露，两次中每次都是相同配制品。
[0186]
在所披露的方法、用途、组合物和试剂盒的一些实施例中，向患者施用的il-17抗体或抗原结合片段剂量是300mg，按两次单独皮下施用、以每次来自包含150mg/ml的il-17抗体或抗原结合片段的配制品的1ml的体积施用该剂量。
[0187]
在所披露的方法、用途、组合物和试剂盒的一些实施例中，il-17抗体或抗原结合片段具有的t
max
为约7至8天。
[0188]
在所披露的方法、用途、组合物和试剂盒的一些实施例中，il-17抗体或抗原结合片段具有的绝对生物利用度为约60％至约80％。
[0189]
在所披露的方法、用途、组合物和试剂盒的一些实施例中，il-17抗体或抗原结合片段是人单克隆抗体。
[0190]
在所披露的方法、用途、组合物和试剂盒的一些实施例中，il-17抗体或抗原结合片段是igg1/κ同种型。
17拮抗剂(例如，il-17抗体，如苏金单抗)治疗患有ted(例如go)的患者的说明书。此类说明书可以提供与包含的il-17拮抗剂(例如il-17结合分子，例如il-17抗体，如苏金单抗)一起使用的剂量(例如，3mg/kg、6mg/kg、300mg、450mg)，施用途径(例如，iv、sc)，和给药方案(例如，每周、每月、每周，然后每月、每周，然后每隔一周等)。
[0208]
短语“用于施用的工具”用于指示用于向患者全身性地施用药物的任何可用的器具，包括但不限于预填充注射器、小瓶和注射器、注射笔、自动注射器、iv注射槽和注射袋、泵等。使用此类物品，患者可以自我施用药物(即，在没有医疗保健专业人员的帮助下施用药物)或医生可以施用药物。在一些实施例中，以配置于两个pfs或自动注射器中的2ml的总体积递送300mg的总剂量，每个pfs或自动注射器含有：具有150mg/ml的il-17抗体(例如苏金单抗)的1ml的体积。在这种情况下，患者接受两次1ml注射(多剂量制剂)。在优选的实施例中，以配置于单个pfs或自动注射器中的、具有150mg/ml的il-17抗体(例如苏金单抗)的2ml的总体积递送300mg的总剂量。在这种情况下，患者接受一次2ml注射(单剂量制剂)。
[0209]
本文披露了用于在患有ted(例如go)的患者的治疗中使用的试剂盒，包括il-17拮抗剂(例如il-17结合分子，例如il-17抗体或其抗原结合片段，如苏金单抗)，以及用于将il-17拮抗剂施用至患有ted(例如go)患者的工具。
[0210]
在一些实施例中，该试剂盒进一步包含用于向患有ted(例如go)的患者施用il-17拮抗剂的说明书，其中这些说明书指示在第0、1、2、3和4周期间，以约150mg至约300mg(例如约150mg、约300mg)的剂量每周向患者sc施用il-17拮抗剂(例如il-17结合分子，例如il-17抗体或其抗原结合片段，例如苏金单抗)，然后在此之后每四周进行施用。
[0211]
在一些实施例中，该试剂盒进一步包含用于向患有ted(例如go)的患者施用il-17拮抗剂的说明书，其中这些说明书指示在第0、1、2、3和4周期间，以约150mg至约300mg(例如约150mg、约300mg)的剂量每周向患者sc施用il-17拮抗剂(例如il-17结合分子，例如il-17抗体或其抗原结合片段，例如苏金单抗)，然后在此之后每两周进行施用。
[0212]
在一些实施例中，该试剂盒进一步包含用于向患有ted(例如go)的患者施用il-17拮抗剂的说明书，其中这些说明书指示在第0周期间，以约4mg/kg至约9mg/kg(优选地约6mg/kg)的剂量向患者iv施用一次il-17拮抗剂(例如il-17结合分子，例如il-17抗体或其抗原结合片段，例如苏金单抗)，并且此后从第4周期间开始，每4周(每月)以约2至约4mg/kg(优选地约3mg/kg)的iv剂量进行施用。
[0213]
综述
[0214]
在所披露的用途、方法和试剂盒的优选的实施例中，il-17抗体或其抗原结合片段选自由以下组成的组：a)与人il-17的表位结合的il-17抗体或其抗原结合片段，该表位包含leu74、tyr85、his86、met87、asn88、val124、thr125、pro126、ile127、val128、his129；b)与人il-17的表位结合的il-17抗体或其抗原结合片段，该表位包含tyr43、tyr44、arg46、ala79、asp80；c)与具有两条成熟人il-17蛋白质链的il-17同源二聚体的表位结合的il-17抗体或其抗原结合片段，所述表位包含在一条链上的leu74、tyr85、his86、met87、asn88、val124、thr125、pro126、ile127、val128、his129和在另一条链上的tyr43、tyr44、arg46、ala79、asp80；d)与具有两条成熟人il-17蛋白质链的il-17同源二聚体的表位结合的il-17抗体或其抗原结合片段，所述表位包含在一条链上的leu74、tyr85、his86、met87、asn88、val124、thr125、pro126、ile127、val128、his129和在另一条链上的tyr43、tyr44、arg46、
ala79、asp80，其中该il-17抗体或其抗原结合片段具有的kd为约100-200pm，并且其中该il-17抗体或其抗原结合片段具有的体内半衰期为约23至约35天；e)与具有两条成熟il-17蛋白质链的il-17同源二聚体的表位结合的il-17抗体，所述表位包含在一条链上的leu74、tyr85、his86、met87、asn88、val124、thr125、pro126、ile127、val128、his129和在另一条链上的tyr43、tyr44、arg46、ala79、asp80，其中如通过生物传感器系统(例如)所测量的，该il-17抗体具有的kd为约100-200pm，并且其中该il-17抗体具有的体内半衰期为约23至约30天；和f)il-17抗体或其抗原结合片段，该抗体或其抗原结合片段包括：i)包含seq id no:8中所列出的氨基酸序列的免疫球蛋白重链可变结构域(vh)；ii)包含seq id no:10中所列出的氨基酸序列的免疫球蛋白轻链可变结构域(v
l
)；iii)包含seq id no:8中所列出的氨基酸序列的免疫球蛋白vh结构域以及包含seq id no:10中所列出的氨基酸序列的免疫球蛋白v
l
结构域；iv)包含seq id no:1、seq id no:2和seq id no:3中所列出的高变区的免疫球蛋白vh结构域；v)包含seq id no:4、seq id no:5和seq id no:6中所列出的高变区的免疫球蛋白v
l
结构域；vi)包含seq id no:11、seq id no:12和seq id no:13中所列出的高变区的免疫球蛋白vh结构域；vii)包含seq id no:1、seq id no:2和seq id no:3中所列出的高变区的免疫球蛋白vh结构域以及包含seq id no:4、seq id no:5和seq id no:6中所列出的高变区的免疫球蛋白v
l
结构域；viii)包含seq id no:11、seq id no:12和seq id no:13中所列出的高变区的免疫球蛋白vh结构域以及包含seq id no:4、seq id no:5和seq id no:6中所列出的高变区的免疫球蛋白v
l
结构域；ix)包含seq id no:14中所列出的氨基酸序列的免疫球蛋白轻链；x)包含seq id no:15中所列出的氨基酸序列的免疫球蛋白重链；或xi)包含seq id no:14中所列出的氨基酸序列的免疫球蛋白轻链和包含seq id no:15中所列出的氨基酸序列的免疫球蛋白重链。
[0215]
在所披露的方法、试剂盒或用途的最优选的实施例中，il-17抗体或其抗原结合片段是单克隆抗体，优选地人抗体，优选地人igg1抗体，最优选地苏金单抗。
[0216]
在所披露的方法、试剂盒或用途的最优选的实施例中，il-17抗体或其抗原结合片段(优选地苏金单抗)的剂量大小是平稳的，剂量是150mg或300mg(最优选地300mg)，施用途径是sc，并且方案是在第0、1、2、3、4、8、12周等进行施用(在第0、1、2、3和4周期间每周一次，然后在第8周期间开始每四周一次)或在第0、1、2、3、4、6、8、10、12周等进行施用(在第0、1、2、3和4周期间每周一次，然后在第6周期间开始每隔一周一次)。
[0217]
本披露的一个或多个实施例的细节陈述于上文所附的说明书中。现在描述优选方法和材料，但类似或等效于本文所述的任何方法和材料也可以用于本披露的实践或测试。根据说明书并且根据权利要求书，本披露的其他特征、目标和优点将是清楚的。在本说明书和随附权利要求书中，单数形式包括复数指代物，除非上下文另外明确地说明。除非另外定义，否则本文所用的全部技术和科学术语具有与本披露所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的意义。在本说明书中引证的所有专利以及出版物均通过引用并入。