用于制备具有经取代的苯基或吡啶基部分的SERD三环化合物的方法与流程

本文提供用于gdc-9545和中间体的合成的方法，该方法涉及大规模制备(r)-1-(1h-吲哚-3-基)丙-2-胺和(r)-3-((1-(1h-吲哚-3-基)丙-2-基)氨基)-2,2-二氟丙-1-醇。

背景技术：

1、本公开范围内的包含经取代的苯基或吡啶基部分的稠合三环化合物可用作雌激素受体(“er”)靶向剂。

2、er是配体活化的转录调节蛋白，其经由其与内源性雌激素的相互作用来介导多种生物效应的诱导。内源性雌激素包括17β-雌二醇和雌酮。已发现er具有两种同种型，即er-α和er-β。雌激素和雌激素受体与多种疾病或病症有关，诸如乳腺癌、肺癌、卵巢癌、结肠癌、前列腺癌、子宫内膜癌、子宫癌以及其他疾病或病症。er-α靶向剂在转移性疾病及获得性抗性的背景中具有特定活性。er-α靶向剂公开于美国公开号2016/0175289中。

3、用于制备包含经取代苯基或吡啶基部分的稠合三环化合物(例如gdc-9545)的可用方法公开于美国专利号9,980,947和美国专利公开号us2020/0002331。然而，众所周知，化学方法的放大会导致不可预期的情况，例如杂质增加或产率降低。因此，需要提高产率和/或减少杂质的gdc-9545合成的改进方法。与目前已知的方法相比，本公开的方法有利地提供在例如方法条件、试剂选择、所需单元操作的复杂性、可扩展性等方面的改进。

技术实现思路

1、本文提供这些及更多的问题的解决方案。

2、在一方面，本文提供制备如本文所述的式(ii)化合物的方法，该方法包括(a)将如本文所述的式(iii)化合物与磺酸接触以形成如本文所述的式(iiia)化合物；(b)将式(iiia)化合物与碱接触以形成如本文所述的式(iv)化合物；使式(iv)化合物氢化以形成如本文所述的式(v)化合物；以及将式(v)化合物与本文所述的式(vi)化合物接触，由此合成式(ii)化合物。

3、在另一方面，本文提供制备如本文所述的式(ii)化合物的方法，该方法包括(a)使如本文所述的式(vii)化合物与如本文所述的式(vi)化合物接触以制备如本文所述的式(viia)化合物；(b)使式(viia)化合物与酸接触，由此合成如本文所述的式(viib)化合物；使式(viib)化合物与1,1'-羰基二咪唑接触，由此合成如本文所述的式(viic)化合物；使式(viic)化合物与如本文所述的式(viii)化合物接触以制备如本文所述的式(va)化合物；以及使式(va)化合物与碱接触，然后与酸接触，由此制备式(ii)化合物。

4、在另一方面，本文提供一种制备如本文所述的式(ii)化合物的方法，该方法包括使如本文所述的式(v)化合物与如本文所述的式(vi)化合物接触，其中式(v)化合物由以下制备：(a)使如本文所述的式(viip)化合物与如本文所述的式(viii)化合物接触以制造如本文所述的式(vb)化合物；以及(b)使式(vb)化合物与酸接触由此制备式(v)化合物。

5、在另一方面，本文提供用于制备式(ii)化合物的方法，该方法包括(a)使丙氨酸与本文所述的式(ix)化合物接触以形成本文所述的式(xi)化合物；b)使式(xi)化合物与氯化剂、式化合物和有机铝化合物接触，以形成如本文所述的式(vc)化合物；以及(c)使式(vc)化合物与还原剂接触，由此形成式(ii)化合物。

6、在另一方面，本文提供一种用于合成式(1)化合物的方法，该方法包括使式(2)化合物(根据本文所述的任何方法合成)与式(10)化合物接触。

7、在一方面，本文提供一种治疗癌症的方法，该方法通过向患有癌症的患者施用有效量的根据本文所述的任何方法所合成的式(i)化合物或其药学上可接受的盐。

8、在另一方面，本文提供一种治疗肺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、前列腺癌、子宫癌或乳腺癌的方法，该方法通过向患有该癌症的患者施用有效量的根据本文所述的任何方法所合成的式(i)化合物或其药学上可接受的盐。

9、在另一方面，本文提供在患有乳腺癌的患者中治疗乳腺癌的方法，该方法通过施用有效量的根据本文所述的任何方法所合成的式(i)化合物或其药学上可接受的盐。

1.一种用于制备式(ii)化合物

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述式(iii)化合物为式(iii*)化合物。

3.根据权利要求2所述的方法，其中所述式(iii*)化合物为式(3*)、式(3x*)、式(3y*)或式(3z*)化合物。

4.根据权利要求2所述的方法，其中所述式(iii*)化合物为式(3*)化合物。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述磺酸为h2so4或clso3h。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述碱为氢氧化物碱。

7.根据权利要求6所述的方法，其中所述碱为koh、naoh或lioh。

8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中使用含pd、pt或ni的催化剂进行所述氢化。

9.根据权利要求8所述的方法，其中所述催化剂为pd/c、pt/c或raney ni。

10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中在异丙醇、甲酸、甲酸盐或铵存在下，使用催化转移氢化进行所述氢化。

11.一种用于制备式(ii)化合物

12.一种用于制备式(ii)化合物

13.根据权利要求11或12所述的方法，其中每个z独立地为c1-4烷基。

14.根据权利要求11或12所述的方法，其中每个z为甲基，每个z为乙基，每个z为异丙基，或其中siz3为si(phme2)或si(t-bume2)。

15.根据权利要求11或12所述的方法，其中每个z为乙基。

16.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，其中所述式(vi)化合物为：

17.一种用于制备下式化合物

18.根据权利要求17所述的方法，其中所述有机铝化合物具有式x3al，其中x独立地为cl或c1-4烷基。

19.根据权利要求17所述的方法，其中x独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或异丁基。

20.根据权利要求17至19中任一项所述的方法，其中所述有机铝化合物为三甲基铝、三乙基铝、三异丁基铝、二甲基氯化铝、二乙基氯化铝或乙基二氯化铝。

21.根据权利要求17至20中任一项所述的方法，其中所述有机铝化合物为三甲基铝。

22.根据权利要求17至21中任一项所述的方法，其中所述还原剂为氢化铝钠。

23.根据权利要求17至22中任一项所述的方法，其中所述氯化剂为socl2、氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸异丁酯、特戊酰氯或草酰氯。

24.根据权利要求23所述的方法，其中所述氯化剂为草酰氯。

25.根据权利要求24所述的方法，其中所述氯化剂是在n-甲酰基吡咯烷或n,n-二甲基甲酰胺存在下。

26.根据权利要求1至25中任一项所述的方法，其中r1a和r1b独立地为氢、卤素、氰基、未取代的c1-3烷基或环丙基。

27.根据权利要求1至25中任一项所述的方法，其中r1a和r1b独立地为氢、卤素或甲基。

28.根据权利要求1至25中任一项所述的方法，其中r1a为氢且r1b为卤素、甲基、氰基或环丙基。

29.根据权利要求1至25中任一项所述的方法，其中r1a为氢且r1b为卤素。

30.根据权利要求1至25中任一项所述的方法，其中r1a为氢且r1b为甲基。

31.根据权利要求1至25中任一项所述的方法，其中r1a为甲基且r1b为卤素、甲基、氰基或环丙基。

32.根据权利要求1至25中任一项所述的方法，其中r1a为卤素且r1b为卤素、甲基、氰基或环丙基。

33.根据权利要求1至25中任一项所述的方法，其中r1a和r1b独立地为卤素或甲基。

34.根据权利要求1至25中任一项所述的方法，其中r1a为卤素且r1b为甲基。

35.根据权利要求1至25中任一项所述的方法，其中r1a为卤素且r1b为卤素。

36.根据权利要求1至25中任一项所述的方法，其中r1a和r1b为f。

37.根据权利要求1至36中任一项所述的方法，其中每个r2独立地为氢、卤素、羟基、-cn或c1-3烷基。

38.根据权利要求1至37中任一项所述的方法，其中m为0。

39.根据权利要求1至37中任一项所述的方法，其中m为1。

40.根据权利要求1至37中任一项所述的方法，其中r2为卤素或c1-3烷基且m为1。

41.根据权利要求1至37中任一项所述的方法，其中r2为卤素且m为1。

42.根据权利要求1至41中任一项所述的方法，其中所述式(ii)化合物为：

43.根据权利要求1至38中任一项所述的方法，其中所述式(ii)化合物为：

44.根据权利要求1至43中任一项所述的方法，其中使所述式(ii)化合物接触具有式(x)的化合物

45.根据权利要求44所述的方法，其中所述式(x)化合物为：

46.一种用于合成具有式(1)的化合物

47.根据权利要求46所述的方法，其中式(6)化合物通过以下来制备：