吡唑并噻唑甲酰胺及其作为PDGFR抑制剂的用途的制作方法

本公开涉及pdgfr抑制剂及其使用方法。

背景技术：

1、蛋白激酶是催化蛋白中的特定残基磷酸化的酶家族。蛋白激酶在控制细胞生长、增殖、分化、代谢、细胞凋亡、细胞运动性、转录、翻译和其他信号传导过程中起关键作用。蛋白激酶的过表达或不适当表达在许多疾病和病症的发展中起重要作用，这些疾病和病症包括中枢神经系统病症、炎性病症、代谢病症、自身免疫疾病、心血管疾病、纤维化疾病、移植排斥、癌症和感染性疾病。

2、生长因子(gf)是人稳态的重要调节剂，参与维持细胞生长、分化和增殖之间的微妙平衡。因此，gf信号传导的调节异常与许多疾病有关，包括肿瘤学、免疫学、纤维增生、心血管、血管病症和肺高压。gf与几种不同的受体结合，这些受体通过磷酸化来激活特定受体而扩大信号，导致确认变化，增加对atp的亲和力和下游蛋白的磷酸化，导致几个信号传导级联的激活。因此，gf或同源受体的微小变化可显著改变局部信号传导，并对许多疾病的发生和进展具有巨大影响。

3、血小板衍生生长因子(pdgf)是调节细胞生长和分裂的许多gf之一。pdgf通过激活两种高度特异性的跨膜受体酪氨酸激酶来施加其生物学应答，这两种酪氨酸激酶被称为pdgfrα和pdgfrβ并可形成三种不同的二聚体受体-αα、ββ和αβ。这些受体可以以不同的特异性和效力与不同的二聚体pdgf配体(pdgf-aa、pdgf-bb、pdgf-cc、pdgf-dd和pdgf-ab)相互作用。受体通过配体诱导的二聚反应而激活，导致对特定酪氨酸残基的自磷酸化。pdgfr磷酸化募集含有tyr(p)结合结构域的信号传导蛋白。这些信号传导蛋白中的几种包括src激酶家族成员、磷脂酶c-y1、pi3k的p38a亚基、gtp酶-激活蛋白。然后受体信号传导复合物的形成引发各种信号传导通路(包括ras-丝裂原激活蛋白(map)激酶通路、pi3激酶-akt通路、plc-y1通路和src通路)的激活。pdgfrα或pdgfrβ通过pdgf激活导致蛋白质合成、增殖、迁移、抗细胞凋亡和细胞转化(与包括肺高压在内的几种血管疾病相关的关键机制)。血小板衍生生长因子(pdgf)及其受体(pdgfr，包括pdgfrα和pdgfrβ)在肿瘤发生、肿瘤进展和基质细胞功能的调节中起重要作用。已经在多种类型的人肿瘤和恶性肿瘤中鉴定出pdgfr信号传导的组成型激活、基因重排和pdgfr的激活突变。

4、pdgfr信号传导与肺高压的发展和进展有关。pdgf在ec、smc和巨噬细胞中表达，并且是强丝裂原和趋化因子。通过pdgfr增加信号传导β导致平滑肌细胞增殖，这有助于血管重塑的形成。pdgf和pdgf受体(α和β)在患有肺高压的人和动物中上调。在临床前，通过非选择性抑制pdgf受体证实了在实验诱导的肺高压中防止和逆转血管重塑的功效。在临床上，包括pdgf受体在内的酪氨酸激酶的非选择性抑制剂甲磺酸伊马替尼(也被称为格列卫(gleevec))改善了晚期肺高压患者的运动能力和血液动力学。相比之下，受体酪氨酸激酶抑制剂达沙替尼与心脏毒性和肺高压的发展相关，强调了适当的激酶选择性和相关联的分化特征的重要性。

5、因此需要另外的用于治疗肺高压和与pdgfr信号传导有关的其他病状的pdgfr抑制剂。

技术实现思路

1、本公开提供了pdgfr抑制剂。

2、在一些方面，本公开提供了式(i0)的化合物：

3、

4、或其药学上可接受的盐，其中

5、a为任选取代的苯基环、任选取代的吡啶基环，或含有1-2个各自独立地为o、n或s的杂原子的任选取代的5元杂芳基环；

6、r2为任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的稠合杂环烷基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的环烷基或任选取代的杂环烷基；

7、r3和r4各自独立地为任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的环烷基或任选取代的杂环烷基；或者r3或r4中的一者可以为h；或者

8、r3和r4与它们两者所连接的氮原子一起形成任选取代的3-12元杂环烷基环、任选取代的5-12元桥联杂环烷基环、任选取代的4-12元稠合杂环烷基环系或任选取代的5-12元螺杂环烷基环系，其中所述3-12元杂环烷基环、5-12元桥联杂环烷基环、4-12元稠合杂环烷基环系或5-12元螺杂环烷基环系除了包含r3和r4两者所连接的氮原子之外还可包含1-3个各自独立地为o、s或n的其他杂原子；

9、每个r5和每个r6独立地为h、c1-c6烷基或c3-c5环烷基；或者

10、与同一碳原子连接的r5和r6可以与该碳原子一起形成c3-c6环烷基环；或者

11、与同一碳原子连接的r5和r6可以与该碳原子一起形成c＝o；或者

12、r5或r6可以与r3或r4一起形成任选取代的3-12元杂环烷基环、任选取代的5-12元桥联杂环烷基环、任选取代的4-12元稠合杂环烷基环系或任选取代的5-12元螺杂环烷基环系；

13、n为1、2、3、4或5；并且

14、当n为1时，l为-nhc(o)-或或者当n为2、3、4或5时，l为-nhc(o)-、-nhs(o)2-、-nhc(o)o-、-s(o)2nh-、-c(o)nh-或-nhc(o)nh。

15、在一些实施方案中，本公开提供了式(i)的化合物：

16、

17、或其药学上可接受的盐，其中a为任选取代的苯基环、任选取代的吡啶基环，或含有1-2个各自独立地为o、n或s的杂原子的任选取代的5元杂芳基环；r2为任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的环烷基或任选取代的杂环烷基；r3和r4各自独立地为任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的环烷基或任选取代的杂环烷基；或者r3和r4与它们两者所连接的氮原子一起形成任选取代的3-12元杂环烷基环、任选取代的5-12元桥联杂环烷基环、任选取代的4-12元稠合杂环烷基环系或任选取代的5-12元螺杂环烷基环系，其中所述3-12元杂环烷基环、5-12元桥联杂环烷基环、4-12元稠合杂环烷基环系或5-12元螺杂环烷基环系除了包含r3和r4两者所连接的氮原子之外还可包含1-3个各自独立地为o、s或n的其他杂原子；每个r5和每个r6独立地为h、c1-c6烷基、c3-c5环烷基，或者与同一碳原子连接的r5和r6可以与该碳原子一起形成c3-c6环烷基环；n为1、2或3；并且当n为1时，l为-nhc(o)-，并且当n为2或3时，l为-c(o)nh-、-nhc(o)-或-nhc(o)nh。

18、在一些方面，本公开提供了式(ia)或式(ib)的化合物：

19、

20、或其药学上可接受的盐，其中r1为h、c1-c6烷基、c3-c6环烷基、卤素、-cn或c1-c4氟代烷基；r2为任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的环烷基或任选取代的杂环烷基；r3和r4各自独立地为任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的环烷基或任选取代的杂环烷基；或者r3和r4与它们两者所连接的氮原子一起形成任选取代的3-12元杂环烷基环、任选取代的5-12元桥联杂环烷基环、任选取代的4-12元稠合杂环烷基环系或任选取代的5-12元螺杂环烷基环系，其中所述3-12元杂环烷基环、5-12元桥联杂环烷基环、4-12元稠合杂环烷基环系或5-12元螺杂环烷基环系除了包含r3和r4两者所连接的氮原子之外还可包含1-3个各自独立地为o、s或n的其他杂原子；每个r5和每个r6独立地为h、c1-c6烷基、c3-c5环烷基，或者与同一碳原子连接的r5和r6可以与该碳原子一起形成c3-c6环烷基环；r7为h、c1-c6烷基、c3-c6环烷基、卤素、-cn或-cf3；n为1、2或3；并且当n为1时，l为-nhc(o)-，并且当n为2或3时，l为-c(o)nh-、-nhc(o)-或-nhc(o)nh-；并且x为n或ch。

21、还提供了包含此类化合物的药物组合物和使用此类化合物治疗与pdgfr信号传导有关的病状的方法。