用于递送生物活性剂的制剂

本发明涉及用于递送生物活性剂的制剂以及制备该制剂的方法。

背景技术：

1、常规药物施用通常需要高剂量或重复施用以维持患者的治疗水平。这可能损害患者的依从性、疗效，并可能因高剂量而导致严重的副作用甚至毒性。

2、口服施用是最常见的递送药物的方法，经常受到生物利用度差、靶向性差和循环时间短的限制。例如，酸敏感性的化合物(如蛋白质和肽药物)在到达在其中它们可以被吸收到血流中的小肠之前将在高酸性的胃环境中水解，导致生物利用度和疗效差。

3、胃肠外途径是目前施用这些生物治疗剂的最常见的方法。这通常需要频繁注射，从而降低患者的依从性。鼻喷雾剂也被使用过，但伴有生物利用度低和对鼻粘膜刺激的缺点，其迫使这些治疗中的一些退出市场。一些激素替代疗法通过贴片局部递送，但这些疗法经常引起皮肤刺激，并且难以使其在皮肤上保持粘性一周。

4、为了增加患者依从性、降低成本和降低剂量数，此类化合物的有效口服递送是被期望的。因此，药物递送研究集中努力于使用纳米结构系统(例如脂质体、纳米颗粒、膜和水凝胶)实现受控与局部的药物递送。水凝胶是交联聚合物链的高吸收性网络，有时以胶态凝胶存在，其中水是分散介质。

5、羟丙基甲基纤维素(hpmc)是一种具有两亲性的多糖，50多年来在制药工业中被用作粘合剂、填充剂、悬浮剂和乳化剂。hpmc的亲水部分提供了高溶胀性，导致显著的负载能力并具有延长的释放时间。同时，hpmc的疏水性允许单体自组装，其产生具有可观的封装性能的纳米颗粒悬浮液。这些纳米颗粒可以到达生物环境(如血流或细胞)，并在预期释放位点存在所期望的刺激(如ph、温度或生物化学催化剂)后，提供它们的货物的受保护和延长的释放。hpmc还可与范围广泛的不同的药物兼容，并且其是化学稳定的，有全球监管机构的认可。然而，hpmc以快速的速率溶解，因此使得在实际产品情况下难以遵循扩散控制的药物释放机制。

6、先前描述的系统使用hpmc和聚丙烯酸(paa)的混合纳米凝胶来封装胰岛素，并且似乎显示了摄入的新配方在糖尿病小鼠中保持健康水平的血糖读数的能力。纳米凝胶是由其普遍的球形形态和物理柔软度定义的纳米颗粒。然而，这个系统在活性成分从生物聚合物中的释放特性以及纳米凝胶的稳定性方面面临挑战，这意味着该产品尚未进入市场。

7、此外，其它先前描述的基于hpmc的水凝胶系统具有几个问题，例如快速的溶解速率，其使得在实际产品情况下难以遵循扩散控制的药物释放机制。这些先前描述的系统也显示出差的机械强度和性能，不能根据需要进行调整或预测。

8、因此，持续需要改进的基于hpmc的材料，以解决这些缺点中的一些或全部，并可用以安全和有效地将生物活性剂递送到其靶点。

9、本文中对作为现有技术给出的专利文件或其它材料的引用不应被视为承认该文件或材料在任何权利要求的优先权日是已知的，或其所包含的信息是公知常识的一部分。

技术实现思路

1、本发明人出人意料地开发了一种基于hpmc的水凝胶，该水凝胶可在制剂中使用以用于在各种环境中递送范围广泛的生物活性剂。

2、在第一方面，本发明提供了一种水凝胶，所述水凝胶是用n,n′-亚甲基双丙烯酰胺(mba)交联的丙烯酸(aac)和羟丙基甲基纤维素(hpmc)之间反应的产物。

3、在第二方面，本发明提供了用于递送生物活性剂的水凝胶递送系统，所述水凝胶递送系统包含水凝胶基质，所述水凝胶基质是羟丙基甲基纤维素(hpmc)、丙烯酸(aac)和n,n′-亚甲基双丙烯酰胺(mba)之间反应的产物。

4、这种递送系统的一个应用是用于治疗感染性疾病、代谢紊乱和一些癌症的生物活性剂的口服递送系统。它还应用于人类和动物的伤口护理，以及向植物和树木递送农用化学品化合物。

5、在第三方面，本发明提供了用于合成羟丙基甲基纤维素-丙烯酸(hpmc-aac)水凝胶基质的方法，所述方法包括以下步骤：制备处于水性溶剂中的hpmc的溶液；向所述hpmc的溶液添加aac以形成反应混合物；向所述反应混合物添加n,n′-亚甲基双丙烯酰胺(mba)；向所述反应混合物添加自由基引发剂以引发聚合；允许聚合在38℃下进行4小时以形成水凝胶基质溶液；在38℃下在干燥气氛中孵育所述水凝胶基质溶液以分离水凝胶基质。

6、该方法允许灵活和可扩展地合成具有可调的性能的水凝胶基质，所述水凝胶基质应用于将生物活性剂递送到各种靶点。

7、本发明的水凝胶提供了生物活性剂的控制释放。不存在倾卸(dumping)因素，并且水凝胶长期提供最佳生物利用度的保持。

8、本发明的水凝胶是ph响应性的。水凝胶基质在酸性环境中几乎没有或根本没有松散，为在胃等环境中的生物活性有效载荷提供了高度保护。

9、本发明的水凝胶具有好的溶胀性，其长期释放。该特征对于生物活性化合物的系统性递送和伤口治疗是有用的。

10、本发明的水凝胶是生物相容性的，与待处理的靶位点或货物没有相互作用。本发明的水凝胶是可生物降解的，被分解以安全地从体内排出。与先前描述的生物聚合物如动物来源的生物聚合物或明胶相比，它们也显示出很少或没有免疫原性。

11、本发明的水凝胶也是多用途的，并且在广泛的治疗场景中具有适用性。这些包括口服施用不能在其它情况下轻易口服施用的药物，应用于人和动物的伤口护理，以及将农用化学品化合物递送到植物和树木中。除了改善生物利用度外，本发明的水凝胶还具有通过提供在其它情况下必须胃肠外施用的药物的口服递送来提高患者依从性的潜力。

12、本发明的水凝胶表现出独特的玻璃化转变行为，随着温度的变化改变它们的机械和热力学性能。这种状态转变通过玻璃化转变温度(tg)的概念来准确指出，并允许本发明的水凝胶的稳定性增强以及在储存期间生物活性剂的货架期延长。

13、本发明的水凝胶也是低成本的，由丰富的无毒成分以易于大规模制造的方式制成。这些成分也被宗教和社会团体(如遵循犹太和清真教规的群体)广泛接受，这使潜在用户数量增加了约15亿人。

14、本发明的进一步的方面在下面对本发明的详细描述中呈现。

技术特征：

1.一种水凝胶，所述水凝胶是用n,n′-亚甲基双丙烯酰胺(mba)交联的丙烯酸(aac)和羟丙基甲基纤维素(hpmc)之间反应的产物。

2.一种用于递送生物活性剂的水凝胶递送系统，所述水凝胶递送系统包含水凝胶基质，所述水凝胶基质是羟丙基甲基纤维素(hpmc)、丙烯酸(aac)和n,n′-亚甲基双丙烯酰胺(mba)之间反应的产物。

3.根据权利要求1所述的水凝胶或根据权利要求2所述的水凝胶递送系统，其中，羟丙基甲基纤维素与丙烯酸(hpmc:aac)的质量比为在1:3和1:10之间，优选为1:3至1:7。

4.根据权利要求1-3中任一项所述的水凝胶或水凝胶递送系统，其中，交联剂与丙烯酸(mba:aac)的质量比为在0.01和0.10之间，优选为约0.05。

5.根据权利要求1-4中任一项所述的水凝胶或水凝胶递送系统，其中，所述聚合反应的低临界溶解温度(lcst)为小于40℃，优选为约38℃。

6.根据权利要求1-5中任一项所述的水凝胶或水凝胶递送系统，其中，所述水凝胶基质是无定形的，并且优选具有大于85％的无定形特性。

7.根据权利要求1-6中任一项所述的水凝胶或水凝胶递送系统，其中，当hpmc:aac的质量比为1:7时，所述水凝胶基质的流变玻璃化转变温度(tg)为约-14℃。

8.根据权利要求1-6中任一项所述的水凝胶或水凝胶递送系统，其中，当hpmc:aac的质量比为1:5时，所述水凝胶基质的流变玻璃化转变温度(tg)为约18℃。

9.根据权利要求1-6中任一项所述的水凝胶或水凝胶递送系统，其中，当hpmc:aac的质量比为1:3时，所述水凝胶基质的流变玻璃化转变温度(tg)为约40℃。

10.根据权利要求1-9中任一项所述的水凝胶或水凝胶递送系统，其中，所述水凝胶的固体含量大于85％，并且优选为约89％。

11.根据权利要求2-10中任一项所述的水凝胶递送系统，其中，所述生物活性剂选自于由治疗性肽、他汀类、维生素和抗生素所组成的组。

12.根据权利要求11所述的水凝胶递送系统，其中，所述生物活性剂是治疗性肽，并且优选为乳铁蛋白或乳铁蛋白类似物。

13.一种用于合成羟丙基甲基纤维素-丙烯酸(hpmc-aac)水凝胶基质的方法，所述方法包括以下步骤：

14.根据权利要求13所述的方法，其中，所述处于水性溶剂中的hpmc的溶液的浓度在1％和8％(w/w)之间，并且优选为约2％(w/w)。

15.根据权利要求13或14所述的方法，其中，羟丙基甲基纤维素与丙烯酸(hpmc:aac)的质量比为1:3和1:10之间，优选为1:3至1:7。

16.根据权利要求13-15中任一项所述的方法，其中，交联剂与丙烯酸(mba:aac)的质量比为0.01和0.10之间，优选为约0.05。

17.根据权利要求13-16中任一项所述的方法，其中，所述水性溶剂为去离子水。

18.根据权利要求13-17中任一项所述的方法，其中，所述自由基引发剂是过硫酸钾(kps)和n,n,n′,n′-四甲基乙二胺(temed)。

19.根据权利要求13-18中任一项所述的方法，其中，kps:aac的质量比为在0.04和0.1之间，优选为约0.05。

20.根据权利要求13-19中任一项所述的方法，其中，temed:aac的质量比为在0.04和0.1之间，优选为约0.05。

21.根据权利要求13-20中任一项所述的方法，所述方法还包括将生物活性剂的溶液添加至所述聚合反应的步骤。

22.根据权利要求21所述的方法，其中，所述生物活性剂选自于由治疗性肽、他汀类、维生素、抗真菌剂和抗生素所组成的组。

23.根据权利要求21或权利要求22所述的方法，其中，所述生物活性剂是治疗性肽，并且优选为乳铁蛋白或乳铁蛋白类似物。

技术总结
本发明涉及用于递送生物活性剂的制剂以及制备该制剂的方法。更具体地，本发明涉及用于递送生物活性剂的制剂以及制备所述制剂的方法，所述制剂包含水凝胶基质，所述水凝胶基质是羟丙基甲基纤维素(HPMC)、丙烯酸(AAc)和N,N′‑亚甲基双丙烯酰胺(MBA)之间反应的产物。

技术研发人员：纳齐姆·纳萨尔,塔赫里德·伊斯蒂万,斯特凡·卡萨皮斯
受保护的技术使用者：皇家墨尔本理工大学
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15