一种地屈孕酮及其制备方法与流程

一种地屈孕酮及其制备方法
【技术领域】
1.本发明属于医药技术领域，涉及一种地屈孕酮，具体涉及一种地屈孕酮及其制备方法。


背景技术：

2.地屈孕酮是一种口服孕激素，化学名为9β,10α-孕烷-4,6二烯-3,20-二酮，其无雌激素、雄激素及肾上腺皮质激素作用，不产热，且对脂代谢无影响。地屈孕酮作为一种人工合成的孕激素，被用于治疗内源性孕酮不足引起的疾病，如痛经、子宫内膜异位症、继发性闭经、月经周期不规则、功能失调性子宫出血、经前期综合征、孕激素缺乏所致先兆性流产或习惯性流产、黄体不足所致不孕症。
3.现如今，关于地屈孕酮制备方法的报道较少，专利cn110818760a公开了一种可工业合成地屈孕酮的生产工艺，其以黄体酮为起始原料，经过碳基保护、溴化、消除、光照开环、脱保护和异构化，最终合成了地屈孕酮，虽然黄体酮较为易得，但是合成过程冗长、收率低，因此急需一种合成过程较短、收率较高的地屈孕酮制备方法。


技术实现要素：

4.为了解决上述问题，本发明提供一种地屈孕酮的制备方法，具有溶剂单一，反应条件简单易操作，产品收率高、质量好等优点，具有很好的工业化应用前景。。
5.本发明是通过以下技术方案实现的，提供一种地屈孕酮的制备方法，包括以下步骤：
6.s1向醇类溶剂中通入氯化氢，得到酸醇溶液；
7.s2将3,20-双(乙基二氧基)-9β-10α-孕甾-5,7-双烯加入到酸醇溶液中，进行脱保护反应，反应结束，获得反应液；
8.s3向反应液中加入碱水溶液中和结晶，固液分离后洗涤，得到脱保护基中间体；
9.s4将脱保护基中间体投入憎水溶剂中，搅拌下加入醋酸，升温至回流进行转位；
10.s5加入水，萃取去杂，收集有机相，减压浓缩脱溶至干；
11.s6加入亲水溶剂，搅拌结晶；
12.s7过滤、洗涤，真空干燥，获得地屈孕酮。
13.特别的，所述s1中醇类溶剂为：甲醇、乙醇、异丙醇中的任意一种，所述醇类溶剂与氯化氢的体积比为(3～5)：1。
14.特别的，于本方明中，所述s2中酸醇溶剂与3,20-双(乙基二氧基)-9β-10α-孕甾-5,7-双烯的摩尔比为(30～40)：1。
15.特别的，所述s3中碱水溶液与反应液的体积比为(1～5)：1，所述碱水溶液与3,20-双(乙基二氧基)-9β-10α-孕甾-5,7-双烯的体积比为(6～10)：1，所述碱水为：氢氧化钠、碳酸钠、氨水中的任意一种。
16.特别的，所述s3中加入碱水时间为1～5小时，结晶搅拌时间为1～5小时。
17.特别的，所述s4中憎水溶剂与3,20-双(乙基二氧基)-9β-10α-孕甾-5,7-双烯的摩尔比为(15～20)：1，所述憎水溶剂为甲苯、三氯甲烷中的任意一种，所述s4中醋酸与3,20-双(乙基二氧基)-9β-10α-孕甾-5,7-双烯的摩尔比为(0.3～1):1。
18.特别的，所述s5中加入水与3,20-双(乙基二氧基)-9β-10α-孕甾-5,7-双烯的体积比为(1～5):1。
19.特别的，于本发明中，所述s6中亲水性溶剂与3,20-双(乙基二氧基)-9β-10α-孕甾-5,7-双烯的摩尔比为(30～40)：1，若低于此范围会出现反应不完全的现象，若高于此范围会导致杂质逐步增大，所述亲水性溶剂为乙醇、丙酮中的任意一种。
20.特别的，所述s6中结晶搅拌时间为1～5小时。
21.本发明通过以上方法，于每个步骤中，通过对加入溶剂等的含量进行控制，若低于所需范围会出现反应不完全的现象，若高于此范围会导致杂质逐步增大，从而通过精准控制，从而使得该方法制备地屈孕酮的收率在44.5％-46％之间，具有良好的工业化应用前景。
22.本发明还提供一种采用上述方法制备的地屈孕酮，该地屈孕酮的合成路线如下：
[0023][0024]
本发明提供一种地屈孕酮的制备方法，将配制的酸醇溶液与3,20-双(乙基二氧基)-9β-10α-孕甾-5,7-双烯发生脱保护反应，经碱水中和、结晶得到脱保护基中间体；并在憎水溶剂中与醋酸升温回流进行转位，反应液加水萃取去杂，收集油相，将油相减压浓缩脱溶，加入亲水性溶剂结晶，即可获得产物地屈孕酮。本发明具有溶剂单一，反应条件简单易操作，制备所得地屈孕酮的收率和质量得到明显改观，具有很好的工业化应用前景。
【附图说明】
[0025]
图1为本发明实施例1获得的地屈孕酮的色谱图；
[0026]
图2为本发明实施例2获得的地屈孕酮的色谱图；
[0027]
图3为本发明实施例3获得的地屈孕酮的色谱图。
【具体实施方式】
[0028]
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及具体实施例，对本发明进一步详细说明。
[0029]
实施例1
[0030]
1)向干燥的反应釜中加入甲醇126kg，通入氯化氢42kg，制备酸醇溶液，加入3,20-双(乙基二氧基)-9β-10α-孕甾-5,7-双烯20kg，室温反应50分钟；向反应液中加入水40kg，流加氨水180kg，流加时间2小时结晶，养晶时间2小时，过滤，洗涤，得脱保护基中间体15kg；
[0031]
2)向转位罐中加入甲苯100kg，投入脱保护基中间体，搅拌加入醋酸2.88kg，加热至回流进行转位，反应结束加水50kg萃取，收集甲苯相，将甲苯蒸干；
[0032]
3)加入乙醇193kg，结晶保持搅拌2.5小时，离心，烘干，得地屈孕酮产品，产品收率为44.5％。
[0033]
将实施例1获得地屈孕酮采用色谱分析方法进行分析，获得图1、表1。
[0034]
表1
[0035]
信号：vwd1a,wavelength＝280nm
[0036]
化合物名称保留时间【min】峰高峰面积峰峰面积％ 7.5570.212.130.01 13.1030.182.410.01 13.9420.233.440.01杂质a22.1760.091.940 23.2151645.840838.1199.91杂质b26.5480.022.270.01
ꢀꢀ
总和40850.3 [0037]
信号：vwd1a,wavelength＝280nm
[0038]
化合物名称保留时间【min】峰高峰面积峰峰面积％ 23.2171.3836.96100
ꢀꢀ
总和36.96 [0039]
实施例2
[0040]
1)向干燥的反应釜中加入乙醇118.8kg，通入氯化氢29.5kg，制备酸醇溶液，加入3,20-双(乙基二氧基)-9β-10α-孕甾-5,7-双烯20kg，室温反应60分钟；向反应液中加入水35kg，流加氨水160kg，流加时间2小时结晶，养晶时间2小时，过滤，洗涤，得脱保护中间体13kg；
[0041]
2)向转位罐中加入甲苯61.2kg，投入脱保护中间体，搅拌加入醋酸1.8kg，加热至回流脱保护基，反应结束加水40kg萃取，收集甲苯相，将甲苯蒸干；
[0042]
3)加入丙酮177kg，结晶保持搅拌2小时，离心，烘干，得地屈孕酮产品，产品收率为：45.2％。
[0043]
将实施例2获得地屈孕酮采用色谱分析方法进行分析，获得图2、表2。
[0044]
表2
[0045]
信号：vwd1a,wavelength＝280nm
[0046]
化合物名称保留时间【min】峰高峰面积峰峰面积％ 13.6780.122.060.00杂质a21.6610.194.250.01 22.6681725.1642132.0599.94 27.6360.6719.230.05
ꢀꢀ
总和42157.58 [0047]
信号：vwd1a,wavelength＝280nm
[0048]
化合物名称保留时间【min】峰高峰面积峰峰面积％ 22.6721.4639.23100