1.本技术涉及化合物1的保存方法，具体涉及化合物1的保存溶剂、浓度和温度。
背景技术：
2.化合物1，中文化学名：2-(2-((1-(3-(((1-(叔丁基)-5-氯-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-基)氧)甲基)苄基)-1h-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基)乙氧基)乙基-4-甲基苯磺酸甲酯。
3.其结构式为分子式为c
30h36
cln5o7s，分子量为646.16，是一种无色或几乎无色的黏稠液体，在甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙腈、甲基叔丁醚和二甲基亚砜中极易溶解，在水中不溶。
4.化合物1通过糠氯酸(mca)与叔丁基肼盐酸盐反应得到二氯哒嗪，后者与1，3-苯二甲醇反应得到哒嗪衍生物，然后与tscl反应得到相应的磺酸酯，再与nan3反应得到相应的叠氮化合物，最后叠氮化合物(tcpb-n3)与pee-ots反应得到化合物1。其制备方法参考专利cn103113354a和cn107964007a。
技术实现要素：
5.目前为止没有对化合物1稳定性及其保存条件进行研究的相关文献资料，本技术经过大量的研究后发现化合物1在室温存放的条件下，会产生大量杂质，影响产品的进一步使用。为此，本技术提供了化合物1的保存方法。
6.具体的，本技术采用如下技术方案：1、化合物1的保存方法，将所述化合物1分散在有机溶剂中进行保存。
7.2、根据项1所述的方法，所述有机溶剂为二甲基亚砜、乙腈、甲基叔丁醚或二氯甲烷。
8.3、根据项2所述的方法，所述有机溶剂为二甲基亚砜、乙腈。
9.4、根据项1-3中任一项所述的方法，保存温度为-70℃~30℃。
10.5、根据项1-3中任一项所述的方法，在氮气氛围下保存化合物1。
11.6、根据项1-3中任一项所述的方法，保存在有机溶剂中的化合物1浓度低于250mg/ml。
12.7、根据项6所述的方法，保存在有机溶剂中的化合物1浓度低于150mg/ml。
13.发明效果在本技术中，将化合物1保存在有机惰性溶剂中，如二甲基亚砜、乙腈、甲基叔丁基醚和二氯甲烷，因这些溶剂均可以用于制备化合物1原料药的反应溶剂，经过本技术的研究发现化合物1保存在有机溶剂的溶液中可以降低其降解速度。在本技术所提供的保存温度
下，以及本技术所提供的保存在有机溶剂溶液中的化合物1的浓度下，化合物1可以稳定保存，特定杂质含量和杂质总量均未有明显增长，符合其作为放射药前体的质量标准。
14.将化合物1保存在二氯甲烷中，在本技术提供的保存温度和浓度下，化合物1可以稳定保存，特定杂质含量和杂质总量均未有明显增长，符合其作为放射药前体的质量标准。
15.将化合物1保存在乙腈中，在本技术提供的保存温度和浓度下，化合物1可以稳定保存，特定杂质含量和杂质总量均未有明显增长，符合其作为放射药前体的质量标准。将化合物1保存在二甲亚砜中，在本技术提供的保存温度和浓度下，化合物1可以稳定保存，特定杂质含量和杂质总量均未有明显增长，符合其作为放射药前体的质量标准。
16.将化合物1保存在甲基叔丁醚中，在本技术提供的保存温度和浓度下，化合物1可以稳定保存，特定杂质含量和杂质总量均未有明显增长，符合其作为放射药前体的质量标准。
具体实施方式
17.下面结合实施例进一步说明本技术，应当理解，实施例仅用于进一步说明和阐释本技术，并非用于限制本技术。
18.除非另外定义，本说明书中有关技术的和科学的术语与本领域内的技术人员所通常理解的意思相同。虽然在实验或实际应用中可以应用与此间所述相似或相同的方法和材料，本文还是在下文中对材料和方法做了描述。在相冲突的情况下，以本说明书包括其中定义为准，另外，材料、方法和例子仅供说明，而不具限制性。以下结合具体实施例对本技术作进一步的说明，但不用来限制本技术的范围。
19.本技术提供了化合物1的保存方法，将所述化合物1分散在有机溶剂中进行保存，可以有效保持化合物1的稳定。
20.在一个优选的实施方式中，将化合物1保存在二甲亚砜、乙腈、甲基叔丁醚或二氯甲烷中。
21.所述二甲基亚砜(dmso)是一种含硫有机化合物，分子式为(ch3)2so，常温下为无色无臭的透明液体，是一种吸湿性的可燃液体。具有高极性、高沸点、热稳定性好、非质子、与水混溶的特性，能溶于乙醇、丙醇、苯和氯仿等大多数有机物，被誉为"万能溶剂"。
22.所述乙腈又名甲基氰，无色液体，极易挥发，有类似于醚的特殊气味，有优良的溶剂性能，能溶解多种有机、无机和气体物质。有一定毒性，与水和醇无限互溶。
23.所述甲基叔丁基醚具有低毒性，危险性，常用作惰性有机溶剂，可代替低沸点的乙醚使用。
24.所述二氯甲烷，是一种有机化合物，化学式为ch2cl2，为无色透明液体，具有类似醚的刺激性气味。微溶于水，溶于乙醇和乙醚，在通常的使用条件下是不可燃低沸点溶剂，其蒸气在高温空气中成为高浓度时，才会生成微弱燃烧的混合气体，常用来代替易燃的石油醚、乙醚等。
25.在进一步优选的实施方式中，将化合物1保存在上述溶剂中。
26.上述各溶剂也是制备化合物1原料药的能够使用的反应溶剂，将化合物1保存在这些有机溶剂中中，不仅能够降低其降解速度，同时避免引入其他组分进入化合物1，产生其他不良影响。
27.化合物1保存在上述有机溶剂中中的温度不受限制，在本技术的某些优选实施方式中，化合物1保存在有机溶剂中的保存温度优选为-70℃~30℃，例如，所述保存温度可以为-70℃、-65℃、-60℃、-55℃、-50℃、-45℃、-40℃、-30℃、-25℃、-15℃、-10℃、-5℃、0℃、5℃、10℃、15℃、25℃、30℃。
28.所述化合物1的保存容器不受限制，例如可以保存在玻璃瓶、塑料瓶、广口瓶、细口瓶；棕色瓶、透明瓶；磨口瓶、无磨口瓶、以及本领域内常见的各种其他化学试剂盛放容器。在本技术的一些优选实施方式中，化合物1的保存容器为安瓿瓶。
29.进一步的，在本技术的一些优选实施方式中，在含有氮气的氛围下保存化合物1。在另一些优选的实施方式中，在氮气氛围下保存化合物1。
30.本技术中，保存在有机溶剂中的化合物1浓度不受限制，在某些优选的实施方式中，化合物1的浓度低于250mg/ml，例如可以为250mg/ml、240 mg/ml、230 mg/ml、220 mg/ml、210 mg/ml、200 mg/ml、190 mg/ml、180 mg/ml、170 mg/ml、160 mg/ml、150 mg/ml、140 mg/ml、130 mg/ml、120 mg/ml、110 mg/ml、100 mg/ml、90 mg/ml、80 mg/ml、70 mg/ml、60 mg/ml、50 mg/ml，40 mg/ml，甚至更低至2 mg/ml。更优选的，保存在有机溶剂中的化合物1浓度在150mg/ml以下。
31.实施例1 检测仪器和方法1、仪器及试剂十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(waters tnature c18，250mm
×
4.6mm，5
µ
m)、电子天平(sartorius，cpa225d)，hplc(岛津lc-2030)。
32.乙腈(honeywell，hplc级)、乙酸钠(fisher，lc-ms级)2、色谱条件流动相：乙腈-乙酸钠缓冲液(20：80)为流动相a；乙腈-乙酸钠缓冲液(90：10)为流动相b；流速：1.0 ml/min；检测波长：240 nm；进样量： 20μl。
33.按面积归一化法计算所测各物质的含量。
34.通过本技术人的研究发现，化合物1在通常保存情况下，会产生一个主要的杂质，其相对保留时间rrt为0.70-0.81，以及其他的未知杂质，本技术的实施例主要研究rrt为0.70-0.81(本技术称之为特定杂质)这个杂质的含量以及总的杂质含量的情况，以此判断化合物1溶液的稳定性。
35.在化合物1的质量标准中，通常情况下，特定杂质的含量不得超过0.5%；杂质总量不得超过5.0%。
36.实施例2 化合物1乙腈溶液稳定性考察一、对化合物1乙腈溶液进行稳定性考察，考察化合物1在乙腈中的浓度分别为20mg/ml、150mg/ml、250mg/ml、350mg/ml、550mg/ml时的稳定性；考察条件为5℃
±
3℃、25℃
±
2℃/rh60%
±
5%。
37.考察化合物1的5个样品的信息如表1所示，实验条件如实施例1所示。
38.表1 稳定性试验样品的相关信息
各样品在0天，即初始杂质含量检测结果详见下表2。从表2中可以看出在进行考察之前，各样品的初始杂质含量随着浓度的增加，特定杂质和杂质总量逐渐升高：20mg/ml、150mg/ml、250mg/ml的样品中特定杂质未超过2.0%；350mg/ml、550mg/ml的样品中特定杂质接近或超过2.0%。
39.依据表2中检测数据，化合物1乙腈溶液在5℃
±
3℃条件下，20mg/ml、150mg/ml、250mg/ml三个浓度列为重点考察浓度。
40.表2 稳定性研究结果(5℃
±
3℃)0天检测结果各浓度样品在5℃
±
3℃条件下放置2个月，按稳定性考察项目检测，并将结果与0月结果进行对比，结果见表3。从表3中的实验数据可知，各样品在5℃
±
3℃放置2个月，2月检测结果与0月检测结果相比，150mg/ml、20mg/ml浓度下2月与0天检测结果无明显变化；大于250mg/ml以上的浓度未知单杂的检测结果2月与0天检测结果明显增长，化合物1乙腈溶液稳定保存浓度应在250mg/ml以下。
41.表3 稳定性研究结果汇总(5℃
±
3℃)
各浓度样品在25℃
±
2℃/rh60%
±
5%条件下放置2个月，进行有关物质检测，并将结果与0月结果进行对比，结果见表4。由表4中的试验数据可知，在25℃
±
2℃/rh60%
±
5%的条件下，在浓度20mg/ml~550mg/ml之间，特定杂质与杂质总量有明显增加，因此在25℃
±
2℃/rh60%
±
5%的条件下化合物1乙腈溶液无法稳定保存。
42.表4 稳定性研究结果汇总(25℃
±
2℃/rh60%
±
5%)
二、本技术进一步对化合物1乙腈溶液250 mg/ml以下不同浓度的样品进行稳定性考察，分别考察浓度2mg/ml、90mg/ml、160 mg/ml、浓缩物(纯化减压浓缩得到)；考察条件为25℃、5℃、-40℃。
43.考察的4个样品的信息如表5所示，实验条件如实施例1所示。
44.表5 试验样品的相关信息各浓度样品在25℃条件下放置32天，按稳定性考察项目检测，并将结果与0天结果进行对比，结果见表6。从中可以看出，各样品在25℃放置32天，样品的纯度均有所降低，并随样品浓度的降低，样品纯度降低速率越慢；浓度为2mg/ml的样品中特定杂质的含量在32天中的检测结果均没有超过0.5%，样品纯度在98%以上，杂质总量没有超过2%；浓度为90mg/ml的样品中特定杂质的含量在第15天中的检测结果为0.25%，在第32天仅为0.6%，样品纯度在32天内均在98%以上，杂质总量没有超过2%；浓度为160mg/ml的样品中特定杂质的含量在第15天中的检测结果为0.68%，在第32天仅为1.06%，样品纯度在32天内均在97%以上，杂质
总量没有超过3%。2mg/ml、90mg/ml、160mg/ml浓度的样品稳定性良好。而浓缩物的杂质含量在第一天，特定杂质含量就已经达到1.01%，第32天已经达到18.02%，样品纯度也仅为72.7%，明显很不稳定。
45.表6 稳定性研究结果汇总(25℃)各浓度样品在5℃条件下放置55天，按稳定性考察项目检测，并将结果与0天结果进行对比，结果见表7。从中可以看出，各样品在5℃保存进行55天，2mg/ml、90mg/ml、160mg/ml浓度的样品的纯度均有不同程度降低，但都在98%以上，总的杂质含量没有超过2%，特定杂质的含量均没有超过0.3%，160mg/ml、90mg/ml在55天后降低从0.1%到0.2%水平，说明在5℃的条件下，2mg/ml、90mg/ml、160mg/ml浓度的样品稳定性良好。而浓缩物保存明显不稳定，55天后由98.84%降低到93.18%。
46.表7 稳定性研究结果汇总(5℃)
各浓度样品在-40℃条件下放置55天，按稳定性考察项目检测，并将结果与0天结果进行对比，结果见表8。从中可以看出，各样品在-40℃保存进行55天，2mg/ml、90mg/ml、160mg/ml浓度的样品的纯度都在98.5%以上，总的杂质含量没有超过1.5%，特定杂质的含量均没有超过0.11%，说明在-40℃的条件下，2mg/ml、90mg/ml、160mg/ml浓度的样品稳定性良好。浓缩物中特定杂质含量增大均在0.11%以下。
47.表8 稳定性研究结果汇总(-40℃)
实施例3 化合物1二甲亚砜溶液稳定性考察对化合物1的二甲亚砜溶液进行稳定性考察，考察化合物1在二甲基亚砜中的浓度为40 mg/ml时的稳定性，考察温度为25℃、5℃、-40℃。
48.样品编号为10，批号为xtr004-20210619-10，原料药批号：lxt004-210428，包装材料为安瓿瓶，充氮。。
49.样品分别在25℃、5℃、-40℃条件下放置55天，按稳定性考察项目检测，并将结果与0天结果进行对比，结果见表9。从表中可以看出，在本技术提供的保存温度和浓度下，化合物1可以稳定保存，特定杂质和杂质总量含量未有明显增长，符合其作为放射药前体的质量标准。
50.表9 化合物1在二甲亚砜溶液稳定性
实施例4 化合物1二氯甲烷溶液稳定性考察对化合物1的二氯甲烷溶液进行稳定性考察，考察化合物1在二氯甲烷中的浓度为80mg/ml时的稳定性，考察温度为25℃、5℃、-40℃。
51.样品编号为11，批号为xtr004-20210619-11，原料药批号为lxt004-210428，包装材料为安瓿瓶，充氮。
52.样品分别在25℃、5℃、-40℃条件下放置55天，按稳定性考察项目检测，并将结果与0天结果进行对比，结果见表10。从表中可以看出，在本技术提供的保存温度和浓度下，化合物1可以稳定保存，特定杂质含量和杂质总量未有明显增长，符合其作为放射药前体的质量标准。
53.表10 化合物1在二氯甲烷溶液稳定性实施例5 化合物1甲基叔丁基醚溶液稳定性考察对化合物1的甲基叔丁基醚溶液进行稳定性考察，考察化合物1在甲基叔丁基醚中的浓度为8 mg/ml，考察温度为25℃、5℃、-40℃。
54.样品编号为12，批号为xtr004
‑ꢀ
20210619-12，原料药批号：lxt004-210428，包装材料为安瓿瓶，充氮。
55.样品分别在25℃、5℃、-40℃条件下放置55天，按稳定性考察项目检测，并将结果与0天结果进行对比，结果见表11。从表中可以看出，在本技术提供的保存温度和浓度下，化合物1可以稳定保存，特定杂质含量和杂质总量未有明显增长，符合其作为放射药前体的质量标准。
56.表11 化合物1在甲基叔丁基醚溶液稳定性