OLIG2活性的抑制的制作方法

olig2活性的抑制
1.本技术是申请日为2017年08月25日、申请号为201780064032.x、发明名称为“olig2活性的抑制”的中国专利申请(其对应pct申请的申请日为2017年08月25日、申请号为pct/us2017/048716)的分案申请。
2.交叉引用
3.本技术要求2016年8月26日提交的美国临时申请no.62/380,281的权益，该临时申请全文以引用方式并入本文。
4.发明背景
5.目前的脑肿瘤治疗剂仅能够将患者的中位存活期延长六个月，会引起显著的全身毒性。在认知、内分泌紊乱和运动效应方面，这种毒性导致少数存活的患者的严重长期发病。目前脑肿瘤基本上无法治愈，中位存活期为十五个月。


技术实现要素：

6.本文描述了式(i)、(ii)、(iii)或(iv)的化合物(下文称为“式(i)、(ii)、(iii)或(iv)的化合物”)、包含这些化合物的组合物及其用于抑制olig2活性的使用方法。
7.在一个方面，本文描述了式(i)的化合物：
[0008][0009]
其中：
[0010]
为萘或双环c
5-c9杂芳基，其中未被取代或者被1、2或3个r1基团取代；
[0011]
每个r1独立地为卤素、-cn、-no2、-oh、-ocf3、-och2f、-ocf2h、-cf3、-sr8、-n(r8)s(＝o)2r9、-s(＝o)2n(r8)2、-s(＝o)r9、-s(＝o)2r9、-c(＝o)r9、-co2r8、-n(r8)2、-c(＝o)n(r8)2、-n(r8)c(＝o)r9、取代或未取代的c
1-c6烷基、取代或未取代的c
1-c6烷氧基、取代或未取代的c
1-c6杂烷基、取代或未取代的c
2-c7杂环烷基、取代或未取代的c
3-c8环烷基、取代或未取代的c
6-c
10
芳基或者取代或未取代的c
2-c9杂芳基；
[0012]
r2和r3各自独立地为h、-cn、c
1-c4烷基、c
3-c6环烷基或c
2-c7杂环烷基；或者r2和r3一起形成5元或6元杂环；
[0013]
r4和r5独立地为h、卤素、-cn、-oh、-cf3、取代或未取代的c
1-c6烷基、取代或未取代的c
1-c6烷氧基、取代或未取代的c
1-c6杂烷基、取代或未取代的c
2-c7杂环烷基、取代或未取代的c
3-c8环烷基、取代或未取代的c
6-c
10
芳基或者取代或未取代的c
2-c9杂芳基；
[0014]
r6为h、未取代的c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、-(c(r
14
)(r
15
))
mr17
、-(c(r
14
)(r
15
))mn
(r
11
)(r
12
)、-(c(r
14
)(r
15
))mor
13
、-(c(r
14
)(r
15
))
nr16
或-or
22
；
[0015]
每个r8独立地为h或者取代或未取代的c
1-c6烷基；
[0016]
每个r9独立地为取代或未取代的c
1-c6烷基；
[0017]r10
为h或者未取代的c
1-c4烷基；
[0018]r11
为h、取代或未取代的c
1-c6烷基、-c(＝o)r
19
或-s(＝o)2r
19
；
[0019]r12
为h或者取代或未取代的c
1-c6烷基；
[0020]r13
为h或者取代或未取代的c
1-c6烷基；
[0021]
每个r
14
和r
15
各自独立地为h、卤素或者取代或未取代的c
1-c6烷基；
[0022]r16
为取代或未取代的c
2-c7杂环烷基或-c(＝o)n(r
18
)2；
[0023]r17
为-c(＝o)r
20
、-co2r
21
、-c(＝o)n(r
21
)2或者取代或未取代的c
2-c9杂芳基；
[0024]
每个r
18
独立地为h、取代或未取代的c
1-c6烷基、取代或未取代的c
2-c7杂环烷基，或者取代或未取代的c
3-c8环烷基；或者两个r
18
一起形成杂环烷基环；
[0025]r19
为取代或未取代的c
1-c6烷基；
[0026]r20
为取代或未取代的c
1-c6烷基；
[0027]
每个r
21
独立地为h或者取代或未取代的c
1-c6烷基；或者两个r
21
一起形成杂环烷基环；
[0028]r22
为h或者取代或未取代的c
1-c6烷基；
[0029]
m为2-6；并且
[0030]
n为1-5；或者
[0031]
其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
[0032]
一个实施方案是式(i)的化合物，其中r2和r3各自独立地为h、-cn、c
1-c4烷基、c
3-c6环烷基或c
2-c7杂环烷基。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r2和r3各自为h。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))mn(r
11
)(r
12
)。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r
12
为h。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r
12
为未取代的c
1-c6烷基。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r
12
为-ch3。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r
11
为-c(＝o)r
19
。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r
11
为-c(＝o)r
19
，并且r
19
为未取代的c
1-c6烷基。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r
11
为-c(＝o)r
19
，并且r
19
为-ch3。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r
11
为-s(＝o)2r
19
。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r
11
为-s(＝o)2r
19
，并且r
19
为未取代的c
1-c6烷基。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r
11
为-s(＝o)2r
19
，并且r
19
为-ch3。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r
11
为未取代的c
1-c6烷基。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r
11
为-ch3。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r
11
为取代的为c
1-c6烷基。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r
11
为被-oh取代的c
1-c6烷基。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r
11
为h。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))mor
13
。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))mor
13
，并且r
13
为h。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))mor
13
，并且r
13
为取代或未取代的c
1-c6烷基。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))
mr17
。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r
17
为-c(＝o)r
20
。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r
17
为-c(＝o)r
20
，并且r
20
为未取代的c
1-c6烷基。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r
17
为-co2r
21
。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r
17
为-co2r
21
，并且r
21
为h或未取代的c
1-c6烷基。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r
17
为-c(＝o)n(r
21
)2。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r
17
为-c(＝o)n(r
21
)2，并且每个r
21
独立地为h或未取代的c
1-c6烷基。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r
17
为取代或未取代的c
2-c9杂芳基。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中m为2。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中m为3。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中m为4。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))
nr16
。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中n为1。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r
16
为取代或未取代的c
2-c7杂环烷基。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r
16
为-c(＝o)n(r
18
)2。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r
16
为-c(＝o)n(r
18
)2，并且每个r
18
独立地为h或未取代的c
1-c6烷基。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中每个r
14
和r
15
各自独立地为h、卤素或未取代的c
1-c6烷基。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r
14
和r
15
各自为h。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r6为-or
22
。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r6为-or
22
，并且r
22
为h。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r6为-or
22
，并且r
22
为未取代的c
1-c6烷基。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r6为h。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r6为未取代的c
1-c6烷基。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r4为h。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r4为未取代的c
1-c6烷基。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r4为-ch3。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r4为未取代的c
3-c8环烷基。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r5为h。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r
10
为h。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中为未取代的萘或未取代的双环c
5-c9杂芳基。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中选自：选自：另一个实施方案是式(i)的化合物，其中为另一个实施方案是式(i)的化合物，其中为另一个实施方案是式(i)的化合物，其中为另一个实施方案是式(i)的化合物，其中为另一个实施方案是式(i)的化合物，其中为另一个实施方案是式(i)的化合物，其中为
另一个实施方案是式(i)的化合物，其中为
[0033]
在另一方面，本文描述了式(ii)的化合物：
[0034][0035]
其中：
[0036]
每个r1独立地为卤素、-cn、-no2、-oh、-ocf3、-och2f、-ocf2h、-cf3、-sr8、-n(r8)s(＝o)2r9、-s(＝o)2n(r8)2、-s(＝o)r9、-s(＝o)2r9、-c(＝o)r9、-co2r8、-n(r8)2、-c(＝o)n(r8)2、-n(r8)c(＝o)r9、取代或未取代的c
1-c6烷基、取代或未取代的c
1-c6烷氧基、取代或未取代的苯氧基、取代或未取代的c
1-c6杂烷基、取代或未取代的c
2-c7杂环烷基、取代或未取代的c
3-c8环烷基、取代或未取代的c
6-c
10
芳基或者取代或未取代的c
2-c7杂芳基；或者两个r1一起形成取代或未取代的杂环或者取代或未取代的碳环；
[0037]
r2和r3各自独立地为h、-cn、c
1-c4烷基、c
3-c6环烷基或c
2-c7杂环烷基；或者r2和r3一起形成5元或6元杂环；
[0038]
r4为h、卤素、-cn、-oh、-cf3、取代或未取代的c
1-c6烷基、取代或未取代的c
1-c6烷氧基、取代或未取代的c
1-c6杂烷基、取代或未取代的c
2-c7杂环烷基、取代或未取代的c
3-c8环烷基、取代或未取代的c
6-c
10
芳基或者取代或未取代的c
2-c7杂芳基；
[0039]
r6为-or7；
[0040]
r7为h或者取代或未取代的c
1-c6烷基；
[0041]
每个r8独立地为h或者取代或未取代的c
1-c6烷基；
[0042]
每个r9独立地为取代或未取代的c
1-c6烷基或者取代或未取代的c
6-c
10
芳基；并且
[0043]
n为0-5；或者
[0044]
其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
[0045]
一个实施方案是式(ii)的化合物，其中r2和r3各自独立地为h、-cn、c
1-c4烷基、c
3-c6环烷基或c
2-c7杂环烷基。另一个实施方案是式(ii)的化合物，其中r2和r3各自为h。另一个实施方案是式(ii)的化合物，其中r7为h。另一个实施方案是式(ii)的化合物，其中r7为未取代的c
1-c6烷基。另一个实施方案是式(ii)的化合物，其中r7为-ch3。另一个实施方案是式(ii)的化合物，其中r4为h。另一个实施方案是式(ii)的化合物，其中r4为未取代的c
1-c6烷基。另一个实施方案是式(ii)的化合物，其中r4为-ch3。另一个实施方案是式(ii)的化合物，其中每个r1独立地为卤素、-ocf3、-cf3、-c(＝o)r9、未取代的苯氧基或未取代的c
6-c
10
芳基。另一个实施方案是式(ii)的化合物，其中每个r1独立地为-ocf3、-cf3、-c(＝o)r9、未取代的苯氧基或未取代的c
6-c
10
芳基。另一个实施方案是式(ii)的化合物，其中n为2。另一个实施方案是式(ii)的化合物，其中n为1。另一个实施方案是式(ii)的化合物，其中n为0。
[0046]
另一方面是一种药物组合物，其包含式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。另一方面是一种药物组合物，其包含式
(ii)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
[0047]
另一方面是式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或药学上可接受的前药在配制用于抑制细胞中olig2活性的药物中的用途。该方法包括使细胞与包含其实施方案的式(i)化合物接触。
[0048]
另一方面是式(ii)的化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或药学上可接受的前药在配制用于抑制细胞中olig2活性的药物中的用途。该方法包括使细胞与包含其实施方案的式(ii)化合物接触。
[0049]
另一方面是一种治疗受试者的将受益于olig2活性抑制的疾病、病症或疾患的方法，该方法包括向有需要的受试者施用包含式(i)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药的组合物。一些实施方案是一种治疗受试者的将受益于olig2活性抑制的疾病、病症或疾患的方法，该方法包括向有需要的受试者施用包含式(i)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药的组合物；其中所述疾病是癌症或唐氏综合征。
[0050]
另一方面是一种治疗受试者的将受益于olig2活性抑制的疾病、病症或疾患的方法，该方法包括向有需要的受试者施用包含式(ii)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药的组合物。一些实施方案是一种治疗受试者的将受益于olig2活性抑制的疾病、病症或疾患的方法，该方法包括向有需要的受试者施用包含式(ii)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药的组合物；其中所述疾病是癌症或唐氏综合征。
[0051]
另一方面是一种用于治疗受试者的疾病的方法，该方法包括向有需要的受试者施用包含式(i)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药的组合物；其中所述疾病是癌症或唐氏综合征。一些实施方案是一种用于治疗受试者的癌症的方法，该方法包括向有需要的受试者施用包含式(i)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药的组合物。一些实施方案是一种用于治疗受试者的唐氏综合征的方法，该方法包括向有需要的受试者施用包含式(i)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药的组合物。
[0052]
另一方面是一种用于治疗受试者的疾病的方法，该方法包括向有需要的受试者施用包含式(ii)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药的组合物；其中所述疾病是癌症或唐氏综合征。一些实施方案是一种用于治疗受试者的癌症的方法，该方法包括向有需要的受试者施用包含式(i)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药的组合物。一些实施方案是一种用于治疗受试者的唐氏综合征的方法，该方法包括向有需要的受试者施用包含式(ii)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药的组合物。
[0053]
另一个实施方案是一种用于治疗受试者的癌症的方法，该方法包括向有需要的受试者施用包含式(i)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药的组合物，其中所述癌症是脑癌、多形性成胶质细胞瘤、成神经管细胞瘤、星形细胞瘤、脑干胶质瘤、脑膜瘤、少突神经胶质瘤、黑素瘤、肺癌、乳腺癌或白血病。另一个实施方案是一种用于治疗受试者的癌症的方法，该方法包括向有需要的受试者施用包含式(ii)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药的组合物，其中所述癌症是脑癌、多形性成胶质细胞瘤、成神经管细胞瘤、星形细胞瘤、脑干胶质瘤、脑膜瘤、少突神经胶质瘤、黑素瘤、肺癌、乳腺癌或白血病。
[0054]
另一方面是一种抑制细胞中olig2活性的方法，该方法包括使细胞与式(i)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药接触。另一方面是一种抑制细胞中olig2活性的方
法，该方法包括使细胞与式(ii)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药接触。
[0055]
另一方面是式(i)化合物在制备用于治疗将受益于olig2活性抑制的疾病、病症或疾患的药物中的用途。另一方面是式(ii)化合物在制备用于治疗将受益于olig2活性抑制的疾病、病症或疾患的药物中的用途。
[0056]
通过下面的详细描述，本文所述化合物、组合物、方法和用途的其他目的、特征和优点将变得显而易见。然而，应当理解，详细描述和具体实例尽管示出特定实施例，但仅以举例的方式给出，因为根据此详细描述，本公开的实质和范围内的各种变化和修改将变得显而易见。
具体实施方式
[0057]
本文所述的化合物是神经和gbm(多形性成胶质细胞瘤)干细胞转录阻遏物olig2的调节剂或抑制剂(例如，对于人而言，nm_005806、np_005797)。olig2(在本文中也称为olig2)是少突胶质细胞转录因子2。该蛋白是bhlh(碱性螺旋-环-螺旋)家族的成员。bhlh家族是一个转录因子家族，其含有特征在于通过环连接的两个α螺旋的结构基序。含有bhlh结构域的转录因子通常是二聚体。通常，其中一个螺旋含有促进与dna结合的碱性氨基酸残基。olig2通常局限于非疾病状态的中枢神经系统(cns)，它是祖细胞命运的重要调节因子。olig2与e12或e47蛋白进行同源二聚体化和异源二聚体化，以实现结合并抑制p21基因启动子等效应。p21是干细胞和肿瘤抑制因子，由olig2直接抑制。p21被肿瘤抑制因子p53激活。p53在近70％的原发性gbm患者样品中以完整的野生型形式存在。olig2在所有弥漫性神经胶质瘤中高度表达，存在于几乎100％的cd133干细胞标志物呈阳性的gbm细胞中。重要的是，olig2通常不存在于正常脑部和cns以外的组织中，除非它们是恶性的，例如t细胞白血病、黑素瘤、肺癌和乳腺癌。没有其他神经或神经胶质标志基因，也没有其他转录抑制因子显示与脑癌的一致关联性。相反，膜受体(egfr、pdgfr等)在患者中不是均匀表达的，并且靶向这些膜受体的各种方法在gbm治疗中仅取得有限成功。
[0058]
olig2在弥漫性神经胶质瘤中的表达可能是由这些肿瘤的转化干细胞起源引起的。已经发现，患者gbm中存在的一小群细胞表达神经干细胞标志物，包括cd133和巢蛋白等。从现有gbm分离的cd133(+)细胞在原位植入小鼠时具有高度致肿瘤性。在一项研究中，从患者gbm中提取的少至100个cd133(+)细胞在移植到受体小鼠的脑中时产生侵袭性肿瘤，而100,000个cd133(-)gbm细胞不能产生肿瘤。与这些发现一致，显著高百分比的gbm发生在靠近脑中神经干细胞生发区处，即神经干细胞经历恶性转化并从生发区迁移一定距离并形成gbm。
[0059]
关于gbm癌症干细胞(csc)的另一个重要发现是cd133(+)细胞对用于治疗gbm的放射和细胞毒性剂的耐受性显著高于由cd133(-)细胞组成的肿瘤团块本体。这表明常规放射/化疗会漏掉gbm内的csc，并且除非靶向这些细胞，否则肿瘤总是会复苏，具有致死效应。此外，在认知、内分泌平衡和其他功能方面，极少数存活的gbm患者在化学毒性和放射毒性方面遭受终身发病。
[0060]
olig2在gbm csc中高度表达，但仅在正常脑部中以低水平表达，并且在神经系统外的组织中未检测到。olig2抑制剂将提供优于常规化疗的治疗范围。与目前使用的治疗方法相比，低全身毒性与gbm的长期临床管理更加相容。
[0061]
脑癌患者的高死亡率使该疾病成为男性、女性和儿童癌症相关死亡的主要原因。原发性脑肿瘤实际上是儿童期最常见的实体瘤，也是白血病后癌症死亡的第二大原因。当前治疗方法的毒性导致少数存活的患者终生发病。可有效用于脑癌的低毒性小分子口服药物的开发将代表着重大的进步。此外，该化合物还可以有效用于由干细胞驱动且高度表达olig2的其他癌症中。这些癌症包括t细胞白血病、皮肤癌、小细胞肺癌和乳腺癌。此外，这些癌症常常会转移到大脑。这将涉及全世界数百万患者。
[0062]
本文所述的一些实施方案是抑制olig2的小分子，olig2是对成胶质细胞瘤和其他脑癌，即成神经管细胞瘤、星形细胞瘤、脑干胶质瘤、脑膜瘤和少突神经胶质瘤的存活和增殖至关重要的转录因子。olig2尤其主要在脑中检测到，通常不在神经系统之外，并且在成胶质细胞瘤肿瘤中高度表达。这意味着olig2抑制应对患者具有相对低的毒性。olig2在黑素瘤、肺癌、乳腺癌和t细胞白血病中也是过表达，因此olig2抑制剂也可适于治疗这些癌症。
[0063]
没有其他转录因子或标志物显示与olig2一致的与脑癌的关联性，因此olig2抑制应当优于成胶质细胞瘤中的其他信号传导途径抑制剂。olig2是一种稳健的靶标，因为与其同类的其他蛋白(碱性螺旋-环-螺旋蛋白)相比，其二聚化环的铰链区是独特的。
[0064]
本文所述的olig2靶向抑制剂在功效和毒性方面应当是独特的。
[0065]
用于治疗脑癌的现有试剂、治疗剂和方法包括替莫唑胺(tmz-temodar)、放射、环磷酰胺、卡莫司汀、卡铂以及偶尔补充阿瓦斯汀。所有这些都只是一些有效的标准脑癌治疗剂，它们具有很高的毒性。目前没有用于脑肿瘤的脑癌干细胞抑制剂。
[0066]
在另一方面，提供了抑制olig2活性的方法。该方法包括使olig2蛋白与有效量的本文提供的化合物(例如，式(i)、(ii)、(iii)或(iv)的化合物)接触。该化合物可具有本文提供的式(或其上述实施方案中的任一个)的结构。在一些实施方案中，抑制olig2蛋白的方法在细胞内进行。因此，在某些实施方案中，提供了抑制细胞内olig2活性的方法。该方法包括使细胞与有效量的本文提供的化合物接触。该化合物可具有本文提供的式(或其上述实施方案中的任一个)的结构。在一些实施方案中，细胞是原核生物或真核生物。细胞可以是真核细胞(例如原生动物细胞、真菌细胞、植物细胞或动物细胞)。在一些实施方案中，细胞是哺乳动物细胞，例如人细胞、牛细胞、猪细胞、马细胞、狗细胞和猫细胞、小鼠细胞或大鼠细胞。在一些实施方案中，所述细胞为人细胞。细胞可以形成器官或生物体的一部分。在某些实施方案中，细胞不形成器官或生物体的一部分。
[0067]
在另一方面，提供了一种抑制细胞中olig2活性的方法。该方法包括使细胞与本文提供的化合物(例如式(i)、(ii)、(iii)和(iv))接触。在一些实施方案中，该化合物结合olig2的二聚化环的铰链区。在一些实施方案中，该化合物抑制olig2的二聚化。
[0068]
化合物
[0069]
本文所述的化合物抑制细胞内olig2的活性，并且可用于治疗其中olig2活性的抑制具有有益效果的疾病或疾患。
[0070]
在一个方面，本文描述了式(i)的化合物：
[0071][0072]
其中：
[0073]
为萘或双环c
5-c9杂芳基，其中未被取代或者被1、2或3个r1基团取代；
[0074]
每个r1独立地为卤素、-cn、-no2、-oh、-ocf3、-och2f、-ocf2h、-cf3、-sr8、-n(r8)s(＝o)2r9、-s(＝o)2n(r8)2、-s(＝o)r9、-s(＝o)2r9、-c(＝o)r9、-co2r8、-n(r8)2、-c(＝o)n(r8)2、-n(r8)c(＝o)r9、取代或未取代的c
1-c6烷基、取代或未取代的c
1-c6烷氧基、取代或未取代的c
1-c6杂烷基、取代或未取代的c
2-c7杂环烷基、取代或未取代的c
3-c8环烷基、取代或未取代的c
6-c
10
芳基或者取代或未取代的c
2-c9杂芳基；
[0075]
r2和r3各自独立地为h、-cn、c
1-c4烷基、c
3-c6环烷基或c
2-c7杂环烷基；或者r2和r3一起形成5元或6元杂环；
[0076]
r4和r5独立地为h、卤素、-cn、-oh、-cf3、取代或未取代的c
1-c6烷基、取代或未取代的c
1-c6烷氧基、取代或未取代的c
1-c6杂烷基、取代或未取代的c
2-c7杂环烷基、取代或未取代的c
3-c8环烷基、取代或未取代的c
6-c
10
芳基或者取代或未取代的c
2-c9杂芳基；
[0077]
r6为h、未取代的c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、-(c(r
14
)(r
15
))
mr17
、-(c(r
14
)(r
15
))mn(r
11
)(r
12
)、-(c(r
14
)(r
15
))mor
13
、-(c(r
14
)(r
15
))
nr16
或-or
22
；
[0078]
每个r8独立地为h或者取代或未取代的c
1-c6烷基；
[0079]
每个r9独立地为取代或未取代的c
1-c6烷基；
[0080]r10
为h或者未取代的c
1-c4烷基；
[0081]r11
为h、取代或未取代的c
1-c6烷基、-c(＝o)r
19
或-s(＝o)2r
19
；
[0082]r12
为h或者取代或未取代的c
1-c6烷基；
[0083]r13
为h或者取代或未取代的c
1-c6烷基；
[0084]
每个r
14
和r
15
各自独立地为h、卤素或者取代或未取代的c
1-c6烷基；
[0085]r16
为取代或未取代的c
2-c7杂环烷基或-c(＝o)n(r
18
)2；
[0086]r17
为-c(＝o)r
20
、-co2r
21
、-c(＝o)n(r
21
)2或者取代或未取代的c
2-c9杂芳基；
[0087]
每个r
18
独立地为h、取代或未取代的c
1-c6烷基、取代或未取代的c
2-c7杂环烷基，或者取代或未取代的c
3-c8环烷基；或者两个r
18
一起形成杂环烷基环；
[0088]r19
为取代或未取代的c
1-c6烷基；
[0089]r20
为取代或未取代的c
1-c6烷基；
[0090]
每个r
21
独立地为h或者取代或未取代的c
1-c6烷基；或者两个r
21
一起形成杂环烷基环；
[0091]r22
为h或者取代或未取代的c
1-c6烷基；
[0092]
m为2-6；并且
[0093]
n为1-5；或者
[0094]
其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
[0095]
一个实施方案是式(i)的化合物，其中r
10
为h。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r
10
为未取代的c
1-c4烷基。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r
10
为-ch3。
[0096]
另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))mn(r
11
)(r
12
)。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))mn(r
11
)(r
12
)，并且r
12
为h。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))mn(r
11
)(r
12
)，并且r
12
为取代或未取代的c
1-c6烷基。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))mn(r
11
)(r
12
)，并且r
12
为未取代的c
1-c6烷基。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))mn(r
11
)(r
12
)，并且r
12
为-ch3。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))mn(r
11
)(r
12
)，并且r
11
为h。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))mn(r
11
)(r
12
)，并且r
11
为取代或未取代的c
1-c6烷基。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))mn(r
11
)(r
12
)，并且r
11
为未取代的c
1-c6烷基。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))mn(r
11
)(r
12
)，并且r
11
为-ch3。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))mn(r
11
)(r
12
)，并且r
11
为取代的c
1-c6烷基。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))mn(r
11
)(r
12
)，并且r
11
为被-oh取代的c
1-c6烷基。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))mn(r
11
)(r
12
)，并且r
11
为-c(＝o)r
19
。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))mn(r
11
)(r
12
)，r
11
为-c(＝o)r
19
，并且r
19
为未取代的c
1-c6烷基。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))mn(r
11
)(r
12
)，r
11
为-c(＝o)r
19
，并且r
19
为-ch3。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))mn(r
11
)(r
12
)，并且r
11
为-s(＝o)2r
19
。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))mn(r
11
)(r
12
)，r
11
为-s(＝o)2r
19
，并且r
19
为未取代的c
1-c6烷基。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))mn(r
11
)(r
12
)，r
11
为-s(＝o)2r
19
，并且r
19
为-ch3。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))mn(r
11
)(r
12
)，并且每个r
14
和r
15
各自独立地为h、卤素或未取代的c
1-c6烷基。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))mn(r
11
)(r
12
)，并且每个r
14
和r
15
为h。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))mn(r
11
)(r
12
)，并且m为2-4。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))mn(r
11
)(r
12
)，并且m为2。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))mn(r
11
)(r
12
)，并且m为3。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))mn(r
11
)(r
12
)，并且m为4。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))mn(r
11
)(r
12
)，并且m为5。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))mn(r
11
)(r
12
)，并且m为6。
[0097]
一些实施方案是式(i)的化合物，其中为一些实施方案是式(i)的化合物，其中为一些实施方案是式(i)的化合物，其中为
一些实施方案是式(i)的化合物，其中为一些实施方案是式(i)的化合物，其中为一些实施方案是式(i)的化合物，其中为一些实施方案是式(i)的化合物，其中为一些实施方案是式(i)的化合物，其中为一些实施方案是式(i)的化合物，其中为一些实施方案是式(i)的化合物，其中为一些实施方案是式(i)的化合物，其中为一些实施方案是式(i)的化合物，其中为一些实施方案是式(i)的化合物，其中为一些实施方案是式(i)的化合物，其中为一些实施方案是式(i)的化合物，其中为一些实施方案是式(i)的化合物，其中为一些实施方案是式(i)的化合物，其中为一些实施方案是式(i)的化合物，其中为
[0098]
另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))
mr17
。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))
mr17
，并且r
17
为-c(＝o)r
20
。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))
mr17
，r
17
为-c(＝o)r
20
，并且r
20
为未取代的c
1-c6烷基。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))
mr17
，并且r
17
为-co2r
21
。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))
mr17
，r
17
为-co2r
21
，并且r
21
为未取代的c1-c6烷基。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))
mr17
，r
17
为-co2r
21
，并且r
21
为-ch3。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))
mr17
，并且r
17
为-c(＝o)n(r
21
)2。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))
mr17
，r
17
为-c(＝o)n(r
21
)2，并且每个r
21
独立地为h或未取代的c
1-c6烷基。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))
mr17
，r
17
为-c(＝o)n(r
21
)2，并且每个r
21
为h。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))
mr17
，r
17
为-c(＝o)n(r
21
)2，并且每个r
21
为未取代的c
1-c6烷基。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))
mr17
，r
17
为-c(＝o)n(r
21
)2，并且每个r
21
为-ch3。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))
mr17
，r
17
为-c(＝o)n(r
21
)2，并且一个r
21
为h，一个r
21
为-ch3。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))
mr17
，并且r
17
为取代或未取代的c
2-c9杂芳基。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))
mr17
，并且r
17
为未取代的c
2-c9杂芳基。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))
mr17
，并且r
17
为未取代的吡咯。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))
mr17
，并且r
17
为未取代的噻吩。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))
mr17
，并且r
17
为未取代的呋喃。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))
mr17
，并且r
17
为未取代的咪唑。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))
mr17
，并且r
17
为未取代的噁唑。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))
mr17
，并且r
17
为未取代的异噁唑。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))
mr17
，并且r
17
为未取代的吡唑。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))
mr17
，并且r
17
为未取代的噻唑。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))
mr17
，并且r
17
为未取代的异噻唑。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))
mr17
，并且r
17
为未取代的吡啶。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))
mr17
，并且r
17
为未取代的嘧啶。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))
mr17
，并且r
17
为未取代的吡嗪。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))
mr17
，并且每个r
14
和r
15
各自独立地为h、卤素或未取代的c
1-c6烷基。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))
mr17
，并且每个r
14
和r
15
为h。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))
mr17
，并且m为2-4。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))
mr17
，并且m为2。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))
mr17
，并且m为3。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))
mr17
，并且m为4。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))
mr17
，并且m为5。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))
mr17
，并且m为6。
[0099]
一些实施方案是式(i)的化合物，其中为一些实施方案是式(i)的化合物，其中为一些实施方案是式(i)的化合物，其中为一些实施方案是式(i)的化合物，其中为
一些实施方案是式(i)的化合物，其中为一些实施方案是式(i)的化合物，其中为一些实施方案是式(i)的化合物，其中为一些实施方案是式(i)的化合物，其中为一些实施方案是式(i)的化合物，其中为一些实施方案是式(i)的化合物，其中为一些实施方案是式(i)的化合物，其中为一些实施方案是式(i)的化合物，其中为一些实施方案是式(i)的化合物，其中为一些实施方案是式(i)的化合物，其中为一些实施方案是式(i)的化合物，其中为一些实施方案是式(i)的化合物，其中为一些实施方案是式(i)的化合物，其中为一些实施方案是式(i)的化合物，其中为一些实施方案是式(i)的化合物，其中为一些实施方案是式(i)的化合物，其中为一些实施方案是式(i)的化合物，其中为
[0100]
另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))mor
13
。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))mor
13
，并且r
13
为h。另一个实施方案是式(i)的化
合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))mor
13
，并且r
13
为未取代的c
1-c6烷基。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))mor
13
，并且r
13
为-ch3。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))mor
13
，并且r
13
为-ch2ch3。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))mor
13
，并且r
13
为取代的c
1-c6烷基。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))mor
13
，并且r
13
为被选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、-oh、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、烷基亚砜、芳基亚砜、烷基砜、芳基砜、-cn、炔烃、c
1-c6烷基炔烃、卤素、酰基、酰氧基、-co2h、-co
2-烷基、硝基、卤代烷基、氟代烷基和氨基(包括单取代和二取代的氨基)的一个或多个基团取代的c
1-c6烷基。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))mor
13
，并且r
13
为被选自芳基、杂芳基、杂环烷基、-oh、烷氧基、卤素、卤代烷基和氨基(包括单取代和二取代的氨基)的一个或多个基团取代的c
1-c6烷基。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))mor
13
，并且r
13
为被选自芳基、杂芳基、杂环烷基、-oh、烷氧基、卤素、卤代烷基和氨基(包括单取代和二取代的氨基)的一个基团取代的c
1-c6烷基。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))mor
13
，并且r
13
为被选自-oh、卤素和氨基(包括单取代和二取代的氨基)的一个基团取代的c
1-c6烷基。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))mor
13
，并且r
13
为被-oh取代的c
1-c6烷基。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))mor
13
，并且每个r
14
和r
15
各自独立地为h、卤素或未取代的c
1-c6烷基。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))mor
13
，并且每个r
14
和r
15
为h。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))mor
13
，并且m为2-4。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))mor
13
，并且m为2。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))mor
13
，并且m为3。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))mor
13
，并且m为4。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))mor
13
，并且m为5。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))mor
13
，并且m为6。
[0101]
一些实施方案是式(i)的化合物，其中为一些实施方案是式(i)的化合物，其中为一些实施方案是式(i)的化合物，其中为一些实施方案是式(i)的化合物，其中为一些实施方案是式(i)的化合物，其中为一些实施方案是式(i)的化合物，其中为一些实施方案是式(i)的化合物，其中为一些实施方案是式(i)的化合物，其中为一些实施方
案是式(i)的化合物，其中为一些实施方案是式(i)的化合物，其中为一些实施方案是式(i)的化合物，其中为一些实施方案是式(i)的化合物，其中为一些实施方案是式(i)的化合物，其中为一些实施方案是式(i)的化合物，其中为一些实施方案是式(i)的化合物，其中为一些实施方案是式(i)的化合物，其中为一些实施方案是式(i)的化合物，其中为一些实施方案是式(i)的化合物，其中为一些实施方案是式(i)的化合物，其中为一些实施方案是式(i)的化合物，其中为一些实施方案是式(i)的化合物，其中为一些实施方案是式(i)的化合物，其中为一些实施方案是式(i)的化合物，其中为一些实施方案是式(i)的化合物，其中为一些实施方案是式(i)的化合物，其中为一些实施方案是式(i)的化合物，其中为
一些实施方案是式(i)的化合物，其中为一些实施方案是式(i)的化合物，其中为一些实施方案是式(i)的化合物，其中为
[0102]
另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))
nr16
。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))
nr16
，并且r
16
为取代或未取代的c
2-c7杂环烷基。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))
nr16
，并且r
16
为未取代的c
2-c7杂环烷基。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))
nr16
，并且r
16
为未取代的哌啶。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))
nr16
，并且r
16
为未取代的哌嗪。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))
nr16
，并且r
16
为未取代的吗啉。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))
nr16
，并且r
16
为取代的c
2-c7杂环烷基。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))
nr16
，并且r
16
为被c
1-c6烷基取代的c
2-c7杂环烷基。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))
nr16
，并且r
16
为取代的哌嗪。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))
nr16
，并且r
16
为-c(＝o)n(r
18
)2。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))
nr16
，r
16
为-c(＝o)n(r
18
)2，并且每个r
18
独立地为h或未取代的c
1-c6烷基。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))
nr16
，r
16
为-c(＝o)n(r
18
)2，并且每个r
18
为h。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))
nr16
，r
16
为-c(＝o)n(r
18
)2，并且每个r
18
为未取代的c
1-c6烷基。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))
nr16
，r
16
为-c(＝o)n(r
18
)2，并且每个r
18
为-ch3。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))
nr16
，r
16
为-c(＝o)n(r
18
)2，并且一个r
18
为h，一个r
18
为-ch3。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))
nr16
，并且每个r
14
和r
15
各自独立地为h、卤素或未取代的c
1-c6烷基。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))
nr16
，并且每个r
14
和r
15
为h。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))
nr16
，并且n为1。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r
6 r6为-(c(r
14
)(r
15
))
nr16
，并且n为2。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r6r6为-(c(r
14
)(r
15
))
nr16
，并且n为3。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))
nr16
，并且n为4。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r6为r6为-(c(r
14
)(r
15
))
nr16
，并且n为5。
[0103]
一些实施方案是式(i)的化合物，其中为一些实施方案是式(i)的化合物，其中为一些实施方案是式(i)的化合物，其中
为一些实施方案是式(i)的化合物，其中为一些实施方案是式(i)的化合物，其中为
[0104]
另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r6为-or
22
。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r6为-or
22
，并且r
22
为h。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r6为-or
22
，并且r
22
为取代或未取代的c
1-c6烷基。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r6为-or
22
，并且r
22
为未取代的c
1-c6烷基。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r6为-or
22
，并且r
22
为-ch3。
[0105]
一些实施方案是式(i)的化合物，其中为一些实施方案是式(i)的化合物，其中为一些实施方案是式(i)的化合物，其中为
[0106]
另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r6为h。一些实施方案是式(i)的化合物，其中为
[0107]
另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r6为未取代的c
1-c6烷基。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r6为-ch3。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r6为-ch2ch3。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r6为-ch(ch3)2。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r6为-ch2ch2ch3。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r6为-ch2ch(ch3)2。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r6为-ch2ch2ch2ch3。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r6为-ch2ch2ch(ch3)2。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r6为-ch2ch2ch2ch2ch3。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r6为-ch2ch2ch2ch(ch3)2。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r6为-ch2ch2ch2ch2ch2ch3。
[0108]
一些实施方案是式(i)的化合物，其中为一些实施方案是式(i)的化合物，其中为一些实施方案是式(i)的化合物，其中为一些实施方案是式(i)的化合物，其中为一些实施方案是式(i)的化合物，其中为一些实施方案是式(i)的化合物，其中为一些
实施方案是式(i)的化合物，其中为一些实施方案是式(i)的化合物，其中为一些实施方案是式(i)的化合物，其中为一些实施方案是式(i)的化合物，其中为
[0109]
另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r4为h。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r4为卤素。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r4为-cf3。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r4为取代或未取代的c
1-c6烷基。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r4为未取代的c
1-c6烷基。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r4为-ch3。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r4为-ch2ch3。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r4为-ch(ch3)2。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r4为取代或未取代的c
1-c6杂烷基。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r4为取代或未取代的c
2-c7杂环烷基。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r4为取代或未取代的c
3-c8环烷基。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r4为环丙基。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r4为取代或未取代的c
6-c
10
芳基。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r4为取代或未取代的c
2-c7杂芳基。
[0110]
另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r5为h。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r5为卤素。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r5为f。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r5为cl。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r5为-cf3。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r5为取代或未取代的c
1-c6烷基。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r5为未取代的c
1-c6烷基。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r5为-ch3。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r5为-ch2ch3。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r5为-ch(ch3)2。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r5为取代或未取代的c
1-c6杂烷基。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r5为取代或未取代的c
2-c7杂环烷基。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r5为取代或未取代的c
3-c8环烷基。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r5为未取代的c
3-c8环烷基。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r5为环丙基。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r5为取代或未取代的c
6-c
10
芳基。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r5为取代或未取代的c
2-c7杂芳基。
[0111]
另一个实施方案是式(i)的化合物，其中为未取代的萘或未取代的双环c
5-c9杂芳基。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中选自：
另一个实施方案是式(i)的化合物，其中为另一个实施方案是式(i)的化合物，其中为另一个实施方案是式(i)的化合物，其中为另一个实施方案是式(i)的化合物，其中为另一个实施方案是式(i)的化合物，其中为另一个实施方案是式(i)的化合物，其中为另一个实施方案是式(i)的化合物，其中为另一个实施方案是式(i)的化合物，其中为另一个实施方案是式(i)的化合物，其中为另一个实施方案是式(i)的化合物，其中为另一个实施方案是式(i)的化合物，其中为另一个实施方案是式(i)的化合物，其中为另一个实施方案是式(i)的化合物，其中为另一个实施方案是式(i)的化合物，其中为
[0112]
另一个实施方案是式(i)的化合物，其中为萘或双环c
5-c9杂芳基，被1、2或3个r1基团取代，并且每个r1独立地为卤素、-cn、-no2、-oh、-ocf3、-och2f、-ocf2h、-cf3、-sr8、-n(r8)s(＝o)2r9、-s(＝o)2n(r8)2、-s(＝o)r9、-s(＝o)2r9、-c(＝o)r9、-co2r8、-n(r8)2、-c(＝o)n(r8)2、-n(r8)c(＝o)r9、取代或未取代的c
1-c6烷基、取代或未取代的c
1-c6烷氧基、取代或未取代的c
1-c6杂烷基、取代或未取代的c
2-c7杂环烷基、取代或
c8环烷基、取代或未取代的c
6-c
10
芳基或者取代或未取代的c
2-c7杂芳基；或者两个r1一起形成取代或未取代的杂环或者取代或未取代的碳环；
[0121]
r2和r3各自独立地为h、-cn、c
1-c4烷基、c
3-c6环烷基或c
2-c7杂环烷基；或者r2和r3一起形成5元或6元杂环；
[0122]
r4为h、卤素、-cn、-oh、-cf3、取代或未取代的c
1-c6烷基、取代或未取代的c
1-c6烷氧基、取代或未取代的c
1-c6杂烷基、取代或未取代的c
2-c7杂环烷基、取代或未取代的c
3-c8环烷基、取代或未取代的c
6-c
10
芳基或者取代或未取代的c
2-c7杂芳基；
[0123]
r6为-or7；
[0124]
r7为h或者取代或未取代的c
1-c6烷基；
[0125]
每个r8独立地为h或者取代或未取代的c
1-c6烷基；
[0126]
每个r9独立地为取代或未取代的c
1-c6烷基或者取代或未取代的c
6-c
10
芳基；并且
[0127]
n为0-5；或者
[0128]
其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
[0129]
一个实施方案是式(ii)的化合物，其中r
10
为h。另一个实施方案是式(ii)的化合物，其中r
10
为未取代的c
1-c4烷基。另一个实施方案是式(ii)的化合物，其中r
10
为-ch3。
[0130]
另一个实施方案是式(ii)的化合物，其中r7为h。另一个实施方案是式(ii)的化合物，其中r7为取代或未取代的c
1-c6烷基。另一个实施方案是式(i)的化合物，其中r7为未取代的c
1-c6烷基。另一个实施方案是式(ii)的化合物，其中r7为-ch3。一些实施方案是式(ii)的化合物，其中为一些实施方案是式(ii)的化合物，其中为一些实施方案是式(ii)的化合物，其中为
[0131]
另一个实施方案是式(ii)的化合物，其中r4为h。另一个实施方案是式(ii)的化合物，其中r4为卤素。另一个实施方案是式(ii)的化合物，其中r4为-cf3。另一个实施方案是式(ii)的化合物，其中r4为取代或未取代的c
1-c6烷基。另一个实施方案是式(ii)的化合物，其中r4为-ch3。另一个实施方案是式(ii)的化合物，其中r4为-ch2ch3。另一个实施方案是式(ii)的化合物，其中r4为-ch(ch3)2。另一个实施方案是式(ii)的化合物，其中r4为取代或未取代的c
1-c6杂烷基。另一个实施方案是式(ii)的化合物，其中r4为取代或未取代的c
2-c7杂环烷基。另一个实施方案是式(ii)的化合物，其中r4为取代或未取代的c
3-c8环烷基。另一个实施方案是式(ii)的化合物，其中r4为环丙基。另一个实施方案是式(ii)的化合物，其中r4为取代或未取代的c
6-c
10
芳基。另一个实施方案是式(ii)的化合物，其中r4为取代或未取代的c
2-c7杂芳基。
[0132]
另一个实施方案是式(ii)的化合物，其中r2和r3各自独立地为h、-cn、c
1-c4烷基、c
3-c6环烷基或c
2-c7杂环烷基。另一个实施方案是式(ii)的化合物，其中r2和r3各自为h。
[0133]
另一个实施方案是式(ii)的化合物，其中r2和r3各自独立地为h、-cn、c
1-c4烷基、c
3-c6环烷基或c
2-c7杂环烷基；并且r2和r3中的至少一者不为h。另一个实施方案是式(ii)的化合物，其中r2为h，并且r3为c
1-c4烷基。另一个实施方案是式(ii)的化合物，其中r2为h，并且r3为ch3。另一个实施方案是式(ii)的化合物，其中r2为h，并且r3为c
3-c6环烷基。另一个实
施方案是式(ii)的化合物，其中r2为h，并且r3为环丙基。另一个实施方案是式(ii)的化合物，其中r2为h，并且r3为环戊基。另一个实施方案是式(ii)的化合物，其中r2为ch3，并且r3为ch3。另一个实施方案是式(ii)的化合物，其中r2为c
1-c4烷基，并且r3为h。另一个实施方案是式(ii)的化合物，其中r2为ch3，并且r3为h。另一个实施方案是式(ii)的化合物，其中r2为c
3-c6环烷基，并且r3为h。另一个实施方案是式(ii)的化合物，其中r2为环丙基，并且r3为h。另一个实施方案是式(ii)的化合物，其中r2为环戊基，并且r3为h。
[0134]
另一个实施方案是式(ii)的化合物，其中r2和r3一起形成5元或6元杂环。另一个实施方案是式(ii)的化合物，其中r2和r3一起形成5元杂环。另一个实施方案是式(ii)的化合物，其中r2和r3一起形成6元杂环。
[0135]
另一个实施方案是式(ii)的化合物，其中n为0。
[0136]
另一个实施方案是式(ii)的化合物，其中每个r1独立地为卤素、-cn、-no2、-oh、-ocf3、-och2f、-ocf2h、-sr8、-n(r8)s(＝o)2r9、-s(＝o)2n(r8)2、-s(＝o)r9、-s(＝o)2r9、-c(＝o)r9、-co2r8、-n(r8)2、-c(＝o)n(r8)2、-n(r8)c(＝o)r9、取代或未取代的c
1-c6烷基、取代或未取代c
1-c6烷氧基、取代或未取代c
1-c6杂烷基、取代或未取代的c
2-c7杂环烷基、取代或未取代的c
3-c8环烷基、取代或未取代的c
6-c
10
芳基或者取代或未取代的c
2-c7杂芳基。另一个实施方案是式(ii)的化合物，其中每个r1独立地为卤素、-cn、-oh、取代或未取代的c
1-c6烷基或者取代或未取代的c
1-c6烷氧基。另一个实施方案是式(ii)的化合物，其中每个r1独立地为卤素、-cn、-ocf3、-och2f、-ocf2h、取代或未取代的c
1-c6烷基、取代或未取代的c
1-c6烷氧基、取代或未取代的c
1-c6杂烷基、取代或未取代的c
2-c7杂环烷基、取代或未取代的c
3-c8环烷基、取代或未取代的c
6-c
10
芳基或者取代或未取代的c
2-c7杂芳基。另一个实施方案是式(ii)的化合物，其中每个r1独立地为卤素、-cn、-ocf3、-och2f、-ocf2h、取代或未取代的c
1-c6烷基或者取代或未取代的c
1-c6烷氧基。另一个实施方案是式(ii)的化合物，其中每个r1独立地为卤素、-cn、-ocf3、-och2f、-ocf2h、取代或未取代的c
1-c6烷基或者取代或未取代的c
1-c6烷氧基，并且n为3。另一个实施方案是式(ii)的化合物，其中每个r1独立地为卤素、-cn、-ocf3、-och2f、-ocf2h、取代或未取代的c
1-c6烷基或者取代或未取代的c
1-c6烷氧基，并且n为2。另一个实施方案是式(ii)的化合物，其中n为3，并且每个r1独立地为卤素。另一个实施方案是式(ii)的化合物，其中n为2，并且每个r1独立地为卤素。另一个实施方案是式(ii)的化合物，其中n为2，并且每个r1独立地为f或cl。另一个实施方案是式(ii)的化合物，其中n为2，并且每个r1为f。另一个实施方案是式(ii)的化合物，其中n为2，并且每个r1独立地为cl。另一个实施方案是式(ii)的化合物，其中n为1，并且r1为卤素。另一个实施方案是式(ii)的化合物，其中n为1，并且r1为f。另一个实施方案是式(ii)的化合物，其中n为1，并且r1为cl。另一个实施方案是式(ii)的化合物，其中n为1，并且r1为取代或未取代的c
1-c6烷基。另一个实施方案是式(ii)的化合物，其中n为1，并且r1为ch3。另一个实施方案是式(ii)的化合物，其中n为1，并且r1为取代或未取代的c
1-c6烷氧基。另一个实施方案是式(ii)的化合物，其中n为1，并且r1为-och3。另一个实施方案是式(ii)的化合物，其中n为1，并且r1为-ocf3。另一个实施方案是式(ii)的化合物，其中n为1，并且r1为-ocf2h。
[0137]
在另一方面，本文描述了式(iii)的化合物：
[0138][0139]
其中：
[0140]
每个r1独立地为卤素、-cn、-no2、-oh、-ocf3、-och2f、-ocf2h、-cf3、-sr8、-n(r8)s(＝o)2r9、-s(＝o)2n(r8)2、-s(＝o)r9、-s(＝o)2r9、-c(＝o)r9、-co2r8、-n(r8)2、-c(＝o)n(r8)2、-n(r8)c(＝o)r9、取代或未取代的c
1-c6烷基、取代或未取代的c
1-c6烷氧基、取代或未取代的c
1-c6杂烷基、取代或未取代的c
2-c7杂环烷基、取代或未取代的c
3-c8环烷基、取代或未取代的c
6-c
10
芳基或者取代或未取代的c
2-c7杂芳基；
[0141]
r2和r3各自独立地为h、-cn、c
1-c4烷基、c
3-c6环烷基或c
2-c7杂环烷基；或者r2和r3一起形成5元或6元杂环；
[0142]
r4和r5独立地为h、卤素、-cn、-oh、-cf3、取代或未取代的c
1-c6烷基、取代或未取代的c
1-c6烷氧基、取代或未取代的c
1-c6杂烷基、取代或未取代的c
2-c7杂环烷基、取代或未取代的c
3-c8环烷基、取代或未取代的c
6-c
10
芳基或者取代或未取代的c
2-c9杂芳基；
[0143]
r6为h、未取代的c
1-c6烷基、-(c(r
14
)(r
15
))
mr17
、-(c(r
14
)(r
15
))mn(r
11
)(r
12
)、-(c(r
14
)(r
15
))mor
13
、-(c(r
14
)(r
15
))
nr16
或-or
22
；
[0144]
r7为取代或未取代的苯氧基或-c(＝o)r
23
；
[0145]
每个r8独立地为h或者取代或未取代的c
1-c6烷基；
[0146]
每个r9独立地为取代或未取代的c
1-c6烷基；
[0147]r10
为h或者未取代的c
1-c4烷基；
[0148]r11
为h、取代或未取代的c
1-c6烷基、-c(＝o)r
19
或-s(＝o)2r
19
；
[0149]r12
为h或者取代或未取代的c
1-c6烷基；
[0150]r13
为h或者取代或未取代的c
1-c6烷基；
[0151]
每个r
14
和r
15
各自独立地为h、卤素或者取代或未取代的c
1-c6烷基；
[0152]r16
为取代或未取代的c
2-c7杂环烷基或-c(＝o)n(r
18
)2；
[0153]r17
为-c(＝o)r
20
、-co2r
21
、-c(＝o)n(r
21
)2或者取代或未取代的c
2-c9杂芳基；
[0154]
每个r
18
独立地为h、取代或未取代的c
1-c6烷基、取代或未取代的c
2-c7杂环烷基，或者取代或未取代的c
3-c8环烷基；或者两个r
18
一起形成杂环烷基环；
[0155]r19
为取代或未取代的c
1-c6烷基；
[0156]r20
为取代或未取代的c
1-c6烷基；
[0157]
每个r
21
独立地为h或者取代或未取代的c
1-c6烷基；或者两个r
21
一起形成杂环烷基环；
[0158]r22
为h或者取代或未取代的c
1-c6烷基；
[0159]r23
为取代或未取代的c
6-c
10
芳基；
[0160]
m为2-6；
[0161]
n为1-5；并且
[0162]
p为0-4；或者
[0163]
其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
[0164]
一个实施方案是式(iii)的化合物，其中r7为取代或未取代的苯氧基。另一个实施方案是式(iii)的化合物，其中r7为取代的苯氧基。另一个实施方案是式(iii)的化合物，其中r7为被选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、-oh、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、烷基亚砜、芳基亚砜、烷基砜、芳基砜、-cn、炔烃、c
1-c6烷基炔烃、卤素、酰基、酰氧基、-co2h、-co
2-烷基、硝基、卤代烷基、氟代烷基和氨基(包括单取代和二取代的氨基)的一个或多个基团取代的苯氧基。另一个实施方案是式(iii)的化合物，其中r7为被选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、-oh、烷氧基、卤素、卤代烷基和氨基的一个或多个基团取代的苯氧基。另一个实施方案是式(iii)的化合物，其中r7为被选自烷基、卤素和卤代烷基的一个或多个基团取代的苯氧基。另一个实施方案是式(iii)的化合物，其中p为0，并且r7为被选自烷基、卤素和卤代烷基的一个或多个基团取代的苯氧基。另一个实施方案是式(iii)的化合物，其中p为1，并且r7为被选自烷基、卤素和卤代烷基的一个或多个基团取代的苯氧基。另一个实施方案是式(iii)的化合物，其中r7为未取代的苯氧基。另一个实施方案是式(iii)的化合物，其中p为0，并且r7为未取代的苯氧基。另一个实施方案是式(iii)的化合物，其中p为1，并且r7为未取代的苯氧基。
[0165]
另一个实施方案是式(iii)的化合物，其中r7为-c(＝o)r
23
。另一个实施方案是式(iii)的化合物，其中r7为-c(＝o)r
23
，并且r
23
为取代或未取代的苯基。另一个实施方案是式(iii)的化合物，其中r7为-c(＝o)r
23
，并且r
23
为未取代的苯基。另一个实施方案是式(iii)的化合物，其中r7为-c(＝o)r
23
，并且r
23
为取代的苯基。另一个实施方案是式(iii)的化合物，其中r7为-c(＝o)r
23
，并且r
23
为被选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、-oh、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、烷基亚砜、芳基亚砜、烷基砜、芳基砜、-cn、炔烃、c
1-c6烷基炔烃、卤素、酰基、酰氧基、-co2h、-co
2-烷基、硝基、卤代烷基、氟代烷基和氨基(包括单取代和二取代的氨基)的一个或多个基团取代的苯基。另一个实施方案是式(iii)的化合物，其中r7为-c(＝o)r
23
，并且r
23
为被选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、-oh、烷氧基、卤素、卤代烷基和氨基的一个或多个基团取代的苯基。另一个实施方案是式(iii)的化合物，其中r7为-c(＝o)r
23
，并且r
23
为被选自烷基、卤素和卤代烷基的一个或多个基团取代的苯基。
[0166]
另一个实施方案是式(iii)的化合物，其中r
10
为h。另一个实施方案是式(iii)的化合物，其中r
10
为未取代的c
1-c4烷基。另一个实施方案是式(iii)的化合物，其中r
10
为-ch3。
[0167]
另一个实施方案是式(iii)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))mn(r
11
)(r
12
)。另一个实施方案是式(iii)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))mn(r
11
)(r
12
)，并且r
12
为h。另一个实施方案是式(iii)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))mn(r
11
)(r
12
)，并且r
12
为取代或未取代的c
1-c6烷基。另一个实施方案是式(iii)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))mn(r
11
)(r
12
)，并且r
12
为未取代的c
1-c6烷基。另一个实施方案是式(iii)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))mn(r
11
)(r
12
)，并且r
12
为-ch3。另一个实施方案是式(iii)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))mn(r
11
)(r
12
)，并且r
11
为h。另一个实施方案是式(iii)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))mn(r
11
)(r
12
)，并且r
11
为取代或未取代的c
1-c6烷基。另一个实施方案是式(iii)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))mn(r
11
)(r
12
)，并且r
11
为未取代的c
1-c6烷基。另一个实施方案是
式(iii)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))mn(r
11
)(r
12
)，并且r
11
为-ch3。另一个实施方案是式(iii)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))mn(r
11
)(r
12
)，并且r
11
为取代的c
1-c6烷基。另一个实施方案是式(iii)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))mn(r
11
)(r
12
)，并且r
11
为被-oh取代的c
1-c6烷基。另一个实施方案是式(iii)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))mn(r
11
)(r
12
)，并且r
11
为-c(＝o)r
19
。另一个实施方案是式(iii)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))mn(r
11
)(r
12
)，r
11
为-c(＝o)r
19
，并且r
19
为未取代的c
1-c6烷基。另一个实施方案是式(iii)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))mn(r
11
)(r
12
)，r
11
为-c(＝o)r
19
，并且r
19
为-ch3。另一个实施方案是式(iii)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))mn(r
11
)(r
12
)，并且r
11
为-s(＝o)2r
19
。另一个实施方案是式(iii)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))mn(r
11
)(r
12
)，r
11
为-s(＝o)2r
19
，并且r
19
为未取代的c
1-c6烷基。另一个实施方案是式(iii)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))mn(r
11
)(r
12
)，r
11
为-s(＝o)2r
19
，并且r
19
为-ch3。另一个实施方案是式(iii)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))mn(r
11
)(r
12
)，并且每个r
14
和r
15
各自独立地为h、卤素或未取代的c
1-c6烷基。另一个实施方案是式(iii)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))mn(r
11
)(r
12
)，并且每个r
14
和r
15
为h。另一个实施方案是式(iii)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))mn(r
11
)(r
12
)，并且m为2-4。另一个实施方案是式(iii)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))mn(r
11
)(r
12
)，并且m为2。另一个实施方案是式(iii)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))mn(r
11
)(r
12
)，并且m为3。另一个实施方案是式(iii)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))mn(r
11
)(r
12
)，并且m为4。另一个实施方案是式(iii)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))mn(r
11
)(r
12
)，并且m为5。另一个实施方案是式(iii)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))mn(r
11
)(r
12
)，并且m为6。
[0168]
一些实施方案是式(iii)的化合物，其中为一些实施方案是式(iii)的化合物，其中为一些实施方案是式(iii)的化合物，其中为一些实施方案是式(iii)的化合物，其中为一些实施方案是式(iii)的化合物，其中为一些实施方案是式(iii)的化合物，其中为一些实施方案是式(iii)的化合物，其中为一些实施方案是式(iii)的化合物，其中为一些实施方案是式(iii)的化合物，其中为一些实施方案是式(iii)的化合物，其中为一些实施方案是式(iii)
(c(r
14
)(r
15
))
mr17
，并且r
17
为未取代的咪唑。另一个实施方案是式(iii)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))
mr17
，并且r
17
为未取代的噁唑。另一个实施方案是式(iii)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))
mr17
，并且r
17
为未取代的异噁唑。另一个实施方案是式(iii)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))
mr17
，并且r
17
为未取代的吡唑。另一个实施方案是式(iii)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))
mr17
，并且r
17
为未取代的噻唑。另一个实施方案是式(iii)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))
mr17
，并且r
17
为未取代的异噻唑。另一个实施方案是式(iii)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))
mr17
，并且r
17
为未取代的吡啶。另一个实施方案是式(iii)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))
mr17
，并且r
17
为未取代的嘧啶。另一个实施方案是式(iii)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))
mr17
，并且r
17
为未取代的吡嗪。另一个实施方案是式(iii)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))
mr17
，并且每个r
14
和r
15
各自独立地为h、卤素或未取代的c
1-c6烷基。另一个实施方案是式(iii)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))
mr17
，并且每个r
14
和r
15
为h。另一个实施方案是式(iii)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))
mr17
，并且m为2-4。另一个实施方案是式(iii)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))
mr17
，并且m为2。另一个实施方案是式(iii)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))
mr17
，并且m为3。另一个实施方案是式(iii)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))
mr17
，并且m为4。另一个实施方案是式(iii)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))
mr17
，并且m为5。另一个实施方案是式(iii)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))
mr17
，并且m为6。
[0170]
一些实施方案是式(iii)的化合物，其中为一些实施方案是式(iii)的化合物，其中为一些实施方案是式(iii)的化合物，其中为一些实施方案是式(iii)的化合物，其中为一些实施方案是式(iii)的化合物，其中为一些实施方案是式(iii)的化合物，其中为一些实施方案是式(iii)的化合物，其中为一些实施方案是式(iii)的化合物，其中为一些实施方案是式(iii)的化合物，其中为一些实施方案是式(iii)的化合物，其中为
一些实施方案是式(iii)的化合物，其中为一些实施方案是式(iii)的化合物，其中为一些实施方案是式(iii)的化合物，其中为一些实施方案是式(iii)的化合物，其中为一些实施方案是式(iii)的化合物，其中为一些实施方案是式(iii)的化合物，其中为一些实施方案是式(iii)的化合物，其中为一些实施方案是式(iii)的化合物，其中为一些实施方案是式(iii)的化合物，其中为一些实施方案是式(iii)的化合物，其中为一些实施方案是式(iii)的化合物，其中为
[0171]
另一个实施方案是式(iii)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))mor
13
。另一个实施方案是式(iii)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))mor
13
，并且r
13
为h。另一个实施方案是式(iii)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))mor
13
，并且r
13
为未取代的c
1-c6烷基。另一个实施方案是式(iii)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))mor
13
，并且r
13
为-ch3。另一个实施方案是式(iii)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))mor
13
，并且r
13
为-ch2ch3。另一个实施方案是式(iii)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))mor
13
，并且r
13
为取代的c
1-c6烷基。另一个实施方案是式(iii)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))mor
13
，并且r
13
为被选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、-oh、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、烷基亚砜、芳基亚砜、烷基砜、芳基砜、-cn、炔烃、c
1-c6烷基炔烃、卤素、酰基、酰氧基、-co2h、-co
2-烷基、硝基、卤代烷基、氟代烷基和氨基(包括单取代和二取代的氨基)的一个或多个基团取代的c
1-c6烷基。另一个实施方案是式(iii)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))mor
13
，并且r
13
为被选自芳基、杂芳基、杂
环烷基、-oh、烷氧基、卤素、卤代烷基和氨基(包括单取代和二取代的氨基)的一个或多个基团取代的c
1-c6烷基。另一个实施方案是式(iii)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))mor
13
，并且r
13
为被选自芳基、杂芳基、杂环烷基、-oh、烷氧基、卤素、卤代烷基和氨基(包括单取代和二取代的氨基)的一个基团取代的c
1-c6烷基。另一个实施方案是式(iii)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))mor
13
，并且r
13
为被选自-oh、卤素和氨基(包括单取代和二取代的氨基)的一个基团取代的c
1-c6烷基。另一个实施方案是式(iii)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))mor
13
，并且r
13
为被-oh取代的c
1-c6烷基。另一个实施方案是式(iii)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))mor
13
，并且每个r
14
和r
15
各自独立地为h、卤素或未取代的c
1-c6烷基。另一个实施方案是式(iii)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))mor
13
，并且每个r
14
和r
15
为h。另一个实施方案是式(iii)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))mor
13
，并且m为2-4。另一个实施方案是式(iii)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))mor
13
，并且m为2。另一个实施方案是式(iii)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))mor
13
，并且m为3。另一个实施方案是式(iii)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))mor
13
，并且m为4。另一个实施方案是式(iii)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))mor
13
，并且m为5。另一个实施方案是式(iii)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))mor
13
，并且m为6。
[0172]
一些实施方案是式(iii)的化合物，其中为一些实施方案是式(iii)的化合物，其中为一些实施方案是式(iii)的化合物，其中为一些实施方案是式(iii)的化合物，其中为一些实施方案是式(iii)的化合物，其中为一些实施方案是式(iii)的化合物，其中为一些实施方案是式(iii)的化合物，其中为一些实施方案是式(iii)的化合物，其中为一些实施方案是式(iii)的化合物，其中为一些实施方案是式(iii)的化合物，其中为一些实施方案是式(iii)的化合物，其中为一些实施方案是式(iii)的化合物，其中
为一些实施方案是式(iii)的化合物，其中为一些实施方案是式(iii)的化合物，其中为一些实施方案是式(iii)的化合物，其中为一些实施方案是式(iii)的化合物，其中为一些实施方案是式(iii)的化合物，其中为一些实施方案是式(iii)的化合物，其中为一些实施方案是式(iii)的化合物，其中为一些实施方案是式(iii)的化合物，其中为一些实施方案是式(iii)的化合物，其中为一些实施方案是式(iii)的化合物，其中为一些实施方案是式(iii)的化合物，其中为一些实施方案是式(iii)的化合物，其中为一些实施方案是式(iii)的化合物，其中为一些实施方案是式(iii)的化合物，其中为一些实施方案是式(iii)的化合物，其中为一些实施方案是式(iii)的化合物，其中为一些实施方案是式(iii)的化合物，其中为
[0173]
另一个实施方案是式(iii)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))
nr16
。另一个实施方案是式(iii)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))
nr16
，并且r
16
为取代或未取代的c
2-c7杂环烷基。另一个实施方案是式(iii)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))
nr16
，并且r
16
为未取代的c
2-c7杂环烷基。另一个实施方案是式(iii)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))
nr16
，并且r
16
为未取代的哌啶。另一个实施方案是式(iii)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))
nr16
，并且r
16
为未取代的哌嗪。另一个实施方案是式(iii)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))
nr16
，并且r
16
为未取代的吗啉。另一个实施方案是式(iii)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))
nr16
，并且r
16
为取代的c
2-c7杂环烷基。另一个实施方案是式(iii)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))
nr16
，并且r
16
为被c
1-c6烷基取代的c
2-c7杂环烷基。另一个实施方案是式(iii)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))
nr16
，并且r
16
为取代的哌嗪。另一个实施方案是式(iii)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))
nr16
，并且r
16
为-c(＝o)n(r
18
)2。另一个实施方案是式(iii)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))
nr16
，r
16
为-c(＝o)n(r
18
)2，并且每个r
18
独立地为h或未取代的c
1-c6烷基。另一个实施方案是式(iii)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))
nr16
，r
16
为-c(＝o)n(r
18
)2，并且每个r
18
为h。另一个实施方案是式(iii)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))
nr16
，r
16
为-c(＝o)n(r
18
)2，并且每个r
18
为未取代的c
1-c6烷基。另一个实施方案是式(iii)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))
nr16
，r
16
为-c(＝o)n(r
18
)2，并且每个r
18
为-ch3。另一个实施方案是式(iii)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))
nr16
，r
16
为-c(＝o)n(r
18
)2，并且一个r
18
为h，一个r
18
为-ch3。另一个实施方案是式(iii)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))
nr16
，并且每个r
14
和r
15
各自独立地为h、卤素或未取代的c
1-c6烷基。另一个实施方案是式(iii)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))
nr16
，并且每个r
14
和r
15
为h。另一个实施方案是式(iii)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))
nr16
，并且n为1。另一个实施方案是式(iii)的化合物，其中r
6 r6为-(c(r
14
)(r
15
))
nr16
，并且n为2。另一个实施方案是式(iii)的化合物，其中r
6 r6为-(c(r
14
)(r
15
))
nr16
，并且n为3。另一个实施方案是式(iii)的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))
nr16
，并且n为4。另一个实施方案是式(iii)的化合物，其中r6为r6为-(c(r
14
)(r
15
))
nr16
，并且n为5。
[0174]
一些实施方案是式(iii)的化合物，其中为一些实施方案是式(iii)的化合物，其中为一些实施方案是式(iii)的化合物，其中为一些实施方案是式(iii)的化合物，其中为一些实施方案是式(iii)的化合物，其中为
[0175]
另一个实施方案是式(iii)的化合物，其中r6为-or
22
。另一个实施方案是式(iii)的化合物，其中r6为-or
22
，并且r
22
为h。另一个实施方案是式(iii)的化合物，其中r6为-or
22
，
并且r
22
为取代或未取代的c
1-c6烷基。另一个实施方案是式(iii)的化合物，其中r6为-or
22
，并且r
22
为未取代的c
1-c6烷基。另一个实施方案是式(iii)的化合物，其中r6为-or
22
，并且r
22
为-ch3。
[0176]
一些实施方案是式(iii)的化合物，其中为一些实施方案是式(iii)的化合物，其中为一些实施方案是式(iii)的化合物，其中为
[0177]
另一个实施方案是式(iii)的化合物，其中r6为h。一些实施方案是式(iii)的化合物，其中为
[0178]
另一个实施方案是式(iii)的化合物，其中r6为未取代的c
1-c6烷基。另一个实施方案是式(iii)的化合物，其中r6为-ch3。另一个实施方案是式(iii)的化合物，其中r6为-ch2ch3。另一个实施方案是式(iii)的化合物，其中r6为-ch(ch3)2。另一个实施方案是式(iii)的化合物，其中r6为-ch2ch2ch3。另一个实施方案是式(iii)的化合物，其中r6为-ch2ch(ch3)2。另一个实施方案是式(iii)的化合物，其中r6为-ch2ch2ch2ch3。另一个实施方案是式(iii)的化合物，其中r6为-ch2ch2ch(ch3)2。另一个实施方案是式(iii)的化合物，其中r6为-ch2ch2ch2ch2ch3。另一个实施方案是式(iii)的化合物，其中r6为-ch2ch2ch2ch(ch3)2。另一个实施方案是式(iii)的化合物，其中r6为-ch2ch2ch2ch2ch2ch3。
[0179]
一些实施方案是式(iii)的化合物，其中为一些实施方案是式(iii)的化合物，其中为一些实施方案是式(iii)的化合物，其中为一些实施方案是式(iii)的化合物，其中为一些实施方案是式(iii)的化合物，其中为一些实施方案是式(iii)的化合物，其中为一些实施方案是式(iii)的化合物，其中为一些实施方案是式(iii)的化合物，其中为一些实施方案是式(iii)的化合物，其中为一些实施方案是式(iii)的化合物，其中为
[0180]
另一个实施方案是式(iii)的化合物，其中r4为h。另一个实施方案是式(iii)的化合物，其中r4为卤素。另一个实施方案是式(iii)的化合物，其中r4为-cf3。另一个实施方案是式(iii)的化合物，其中r4为取代或未取代的c
1-c6烷基。另一个实施方案是式(iii)的化合物，其中r4为未取代的c
1-c6烷基。另一个实施方案是式(iii)的化合物，其中r4为-ch3。另一个实施方案是式(iii)的化合物，其中r4为-ch2ch3。另一个实施方案是式(iii)的化合物，其中r4为-ch(ch3)2。另一个实施方案是式(iii)的化合物，其中r4为取代或未取代的c
1-c6杂烷基。另一个实施方案是式(iii)的化合物，其中r4为取代或未取代的c
2-c7杂环烷基。另一个实施方案是式(iii)的化合物，其中r4为取代或未取代的c
3-c8环烷基。另一个实施方案是式(iii)的化合物，其中r4为环丙基。另一个实施方案是式(iii)的化合物，其中r4为取代或未取代的c
6-c
10
芳基。另一个实施方案是式(iii)的化合物，其中r4为取代或未取代的c
2-c7杂芳基。
[0181]
另一个实施方案是式(iii)的化合物，其中r5为h。另一个实施方案是式(iii)的化合物，其中r5为卤素。另一个实施方案是式(iii)的化合物，其中r5为f。另一个实施方案是式(iii)的化合物，其中r5为-cf3。另一个实施方案是式(iii)的化合物，其中r5为取代或未取代的c
1-c6烷基。另一个实施方案是式(iii)的化合物，其中r5为未取代的c
1-c6烷基。另一个实施方案是式(iii)的化合物，其中r5为-ch3。另一个实施方案是式(iii)的化合物，其中r5为-ch2ch3。另一个实施方案是式(iii)的化合物，其中r5为-ch(ch3)2。另一个实施方案是式(iii)的化合物，其中r5为取代或未取代的c
1-c6杂烷基。另一个实施方案是式(iii)的化合物，其中r5为取代或未取代的c
2-c7杂环烷基。另一个实施方案是式(iii)的化合物，其中r5为取代或未取代的c
3-c8环烷基。另一个实施方案是式(iii)的化合物，其中r5为未取代的c
3-c8环烷基。另一个实施方案是式(iii)的化合物，其中r5为环丙基。另一个实施方案是式(iii)的化合物，其中r5为取代或未取代的c
6-c
10
芳基。另一个实施方案是式(iii)的化合物，其中r5为取代或未取代的c
2-c7杂芳基。
[0182]
另一个实施方案是式(iii)的化合物，其中r2和r3各自独立地为h、-cn、c
1-c4烷基、c
3-c6环烷基或c
2-c7杂环烷基。
[0183]
另一个实施方案是式(iii)的化合物，其中r2和r3各自为h。
[0184]
另一个实施方案是式(iii)的化合物，其中r2和r3各自独立地为h、-cn、c
1-c4烷基、c
3-c6环烷基或c
2-c7杂环烷基；并且r2和r3中的至少一者不为h。另一个实施方案是式(iii)的化合物，其中r2为h，并且r3为c
1-c4烷基。另一个实施方案是式(iii)的化合物，其中r2为h，并且r3为ch3。另一个实施方案是式(iii)的化合物，其中r2为h，并且r3为c
3-c6环烷基。另一个实施方案是式(iii)的化合物，其中r2为h，并且r3为环丙基。另一个实施方案是式(iii)的化合物，其中r2为h，并且r3为环戊基。另一个实施方案是式(iii)的化合物，其中r2为ch3，并且r3为ch3。另一个实施方案是式(iii)的化合物，其中r2为c
1-c4烷基，并且r3为h。另一个实施方案是式(iii)的化合物，其中r2为ch3，并且r3为h。另一个实施方案是式(iii)的化合物，其中r2为c
3-c6环烷基，并且r3为h。另一个实施方案是式(iii)的化合物，其中r2为环丙基，并且r3为h。另一个实施方案是式(iii)的化合物，其中r2为环戊基，并且r3为h。
[0185]
另一个实施方案是式(iii)的化合物，其中r2和r3一起形成5元或6元杂环。另一个
实施方案是式(iii)的化合物，其中r2和r3一起形成5元杂环。另一个实施方案是式(iii)的化合物，其中r2和r3一起形成6元杂环。
[0186]
在另一方面，本文描述了式(iv)的化合物：
[0187][0188]
其中：
[0189]
每个r1独立地为卤素、-ocf3、-och2f、-ocf2h、-cf3、未取代的c
1-c6烷基、未取代的c
1-c6烷氧基、未取代的苯基或未取代的c
2-c9杂芳基；
[0190]
r6为h、未取代的c
1-c6烷基、-(ch2)mn(r
11
)(r
12
)或-(ch2)mor
13
；
[0191]
r9为未取代的c
1-c6烷基；
[0192]r10
为h或者未取代的c
1-c4烷基；
[0193]r11
为h、未取代的c
1-c6烷基、-c(＝o)r9或-s(＝o)2r9；
[0194]r12
为h或者未取代的c
1-c6烷基；
[0195]r13
为h或者未取代的c
1-c6烷基；
[0196]
m为2-4；并且
[0197]
p为1-3；或者
[0198]
其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
[0199]
一个实施方案是式(iv)的化合物，其中r
10
为h。另一个实施方案是式(iv)的化合物，其中r
10
为未取代的c
1-c4烷基。另一个实施方案是式(iv)的化合物，其中r
10
为-ch3。
[0200]
另一个实施方案是式(iv)的化合物，其中r6为h。一些实施方案是式(iv)的化合物，其中为
[0201]
另一个实施方案是式(iv)的化合物，其中r6为未取代的c
1-c6烷基。另一个实施方案是式(iv)的化合物，其中r6为-ch3。另一个实施方案是式(iv)的化合物，其中r6为-ch2ch3。另一个实施方案是式(iv)的化合物，其中r6为-ch(ch3)2。另一个实施方案是式(iv)的化合物，其中r6为-ch2ch2ch3。另一个实施方案是式(iv)的化合物，其中r6为-ch2ch(ch3)2。另一个实施方案是式(iv)的化合物，其中r6为-ch2ch2ch2ch3。另一个实施方案是式(iv)的化合物，其中r6为-ch2ch2ch(ch3)2。另一个实施方案是式(iv)的化合物，其中r6为-ch2ch2ch2ch2ch3。另一个实施方案是式(iv)的化合物，其中r6为-ch2ch2ch2ch(ch3)2。另一个实施方案是式(iv)的化合物，其中r6为-ch2ch2ch2ch2ch2ch3。
[0202]
一些实施方案是式(iv)的化合物，其中为一些实施方案是式(iv)的
化合物，其中为一些实施方案是式(iv)的化合物，其中为一些实施方案是式(iv)的化合物，其中为一些实施方案是式(iv)的化合物，其中为一些实施方案是式(iv)的化合物，其中为一些实施方案是式(iv)的化合物，其中为一些实施方案是式(iv)的化合物，其中为一些实施方案是式(iv)的化合物，其中为一些实施方案是式(iv)的化合物，其中为
[0203]
另一个实施方案是式(iv)的化合物，其中r6为-(ch2)mn(r
11
)(r
12
)。另一个实施方案是式(iv)的化合物，其中r6为-(ch2)mn(r
11
)(r
12
)，并且r
12
为h。另一个实施方案是式(iv)的化合物，其中r6为-(ch2)mn(r
11
)(r
12
)，并且r
12
为未取代的c
1-c6烷基。另一个实施方案是式(iv)的化合物，其中r6为-(ch2)mn(r
11
)(r
12
)，并且r
12
为-ch3。另一个实施方案是式(iv)的化合物，其中r6为-(ch2)mn(r
11
)(r
12
)，并且r
11
为h。另一个实施方案是式(iv)的化合物，其中r6为-(ch2)mn(r
11
)(r
12
)，并且r
11
为未取代的c
1-c6烷基。另一个实施方案是式(iv)的化合物，其中r6为-(ch2)mn(r
11
)(r
12
)，并且r
11
为-ch3。另一个实施方案是式(iv)的化合物，其中r6为-(ch2)mn(r
11
)(r
12
)，并且r
11
为-c(＝o)r
19
。另一个实施方案是式(iv)的化合物，其中r6为-(ch2)mn(r
11
)(r
12
)，r
11
为-c(＝o)r
19
，并且r
19
为-ch3。另一个实施方案是式(iv)的化合物，其中r6为-(ch2)mn(r
11
)(r
12
)，并且r
11
为-s(＝o)2r
19
。另一个实施方案是式(iv)的化合物，其中r6为-(ch2)mn(r
11
)(r
12
)，r
11
为-s(＝o)2r
19
，并且r
19
为-ch3。另一个实施方案是式(iv)的化合物，其中r6为-(ch2)mn(r
11
)(r
12
)，并且m为2。另一个实施方案是式(iv)的化合物，其中r6为-(ch2)mn(r
11
)(r
12
)，并且m为3。另一个实施方案是式(iv)的化合物，其中r6为-(ch2)mn(r
11
)(r
12
)，并且m为4。
[0204]
一些实施方案是式(iv)的化合物，其中为一些实施方案是式(iv)的化合物，其中为一些实施方案是式(iv)的化合物，其中为一些实施方案是式(iv)的化合物，其中为
一些实施方案是式(iv)的化合物，其中为一些实施方案是式(iv)的化合物，其中为一些实施方案是式(iv)的化合物，其中为一些实施方案是式(iv)的化合物，其中为一些实施方案是式(iv)的化合物，其中为一些实施方案是式(iv)的化合物，其中为一些实施方案是式(iv)的化合物，其中为一些实施方案是式(iv)的化合物，其中为一些实施方案是式(iv)的化合物，其中为一些实施方案是式(iv)的化合物，其中为一些实施方案是式(iv)的化合物，其中为
[0205]
另一个实施方案是式(iv)的化合物，其中r6为-(ch2)mor
13
。另一个实施方案是式(iv)的化合物，其中r6为-(ch2)mor
13
，并且r
13
为h。另一个实施方案是式(iv)的化合物，其中r6为-(ch2)mor
13
，并且r
13
为未取代的c
1-c6烷基。另一个实施方案是式(iv)的化合物，其中r6为-(ch2)mor
13
，并且r
13
为-ch3。另一个实施方案是式(iv)的化合物，其中r6为-(ch2)mor
13
，并且r
13
为-ch2ch3。另一个实施方案是式(iv)的化合物，其中r6为-(ch2)mor
13
，并且m为2。另一个实施方案是式(iv)的化合物，其中r6为-(ch2)mor
13
，并且m为3。另一个实施方案是式(iv)的化合物，其中r6为-(ch2)mor
13
，并且m为4。
[0206]
一些实施方案是式(iv)的化合物，其中为一些实施方案是式(iv)的化合物，其中为一些实施方案是式(iv)的化合物，其中为一些实施方案是式(iv)的化合物，其中为
一些实施方案是式(iv)的化合物，其中为一些实施方案是式(iv)的化合物，其中为
[0207]
另一个实施方案是式(iv)的化合物，其中每个r1独立地为卤素、-ocf3、-cf3、未取代的c
1-c6烷基、未取代的c
1-c6烷氧基、未取代的苯基或未取代的c
2-c9杂芳基。另一个实施方案是式(iv)的化合物，其中每个r1独立地为卤素、-ocf3、-cf3、未取代的c
1-c6烷基、未取代的c
1-c6烷氧基或未取代的苯基。另一个实施方案是式(iv)的化合物，其中每个r1独立地为卤素、-ocf3、-cf3、未取代的c
1-c6烷基、未取代的c
1-c6烷氧基或未取代的苯基，并且p为3。另一个实施方案是式(iv)的化合物，其中每个r1独立地为卤素、-ocf3、-cf3、未取代的c
1-c6烷基、未取代的c
1-c6烷氧基或未取代的苯基，并且p为2。另一个实施方案是式(iv)的化合物，其中r1为卤素、-ocf3、-cf3、未取代的c
1-c6烷基、未取代的c
1-c6烷氧基或未取代的苯基，并且p为1。另一个实施方案是式(iv)的化合物，其中p为3，并且每个r1独立地为卤素。另一个实施方案是式(iv)的化合物，其中p为2，并且每个r1独立地为卤素。另一个实施方案是式(iv)的化合物，其中p为2，并且每个r1独立地为f或cl。另一个实施方案是式(iv)的化合物，其中p为2，并且每个r1为f。另一个实施方案是式(iv)的化合物，其中p为2，并且每个r1独立地为cl。另一个实施方案是式(iv)的化合物，其中p为1，并且r1为卤素。另一个实施方案是式(iv)的化合物，其中p为1，并且r1为f。另一个实施方案是式(iv)的化合物，其中p为1，并且r1为cl。另一个实施方案是式(iv)的化合物，其中p为1，并且r1为未取代的c
1-c6烷基。另一个实施方案是式(iv)的化合物，其中p为1，并且r1为ch3。另一个实施方案是式(iv)的化合物，其中p为1，并且r1为未取代的c
1-c6烷氧基。另一个实施方案是式(iv)的化合物，其中p为1，并且r1为-och(ch3)2。另一个实施方案是式(iv)的化合物，其中p为1，并且r1为-och3。另一个实施方案是式(iv)的化合物，其中p为1，并且r1为-ocf3。另一个实施方案是式(iv)的化合物，其中p为1，并且r1为未取代的苯基。
[0208]
另一个实施方案是选自下列的化合物：
[0209]
[0210]
[0211]
[0212]
[0213]
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
[0214]
另一个实施方案是选自下列的化合物：
[0215][0215]
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
[0216]
另一个实施方案是选自下列的化合物：
[0217][0217]
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
[0218]
另一个实施方案是具有以下结构的化合物：
[0219]
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
[0220]
另一个实施方案是具有以下结构的化合物：
[0221]
或其溶剂化物或前药。
[0222]
另一个实施方案是选自下列的化合物：
[0223][0223]
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
[0224]
另一个实施方案是选自下列的化合物：
[0225][0225][0225]
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
[0226]
氘(d或2h)是氢的稳定、非放射性同位素，原子量为2.0144。氢以同位素1h(氢或
氕)、d(2h或氘)和t(3h或氚)的混合物形式天然存在。氘的天然丰度为0.015％。通常，在具有h原子的化合物中，h原子实际上代表h和d的混合物，其中约0.015％为d。在一些实施方案中，本文所述的氘富集化合物通过用氘交换质子或经由富含氘的起始材料和/或中间体来实现。
[0227]
本文考虑了上文针对各种变量描述的组的任何组合。
[0228]
在整个说明书中，可以选择基团和取代基以提供稳定的部分和化合物。
[0229]
其他形式的化合物
[0230]
在一些情况下，本文所述的化合物可以非对映异构体、对映异构体或其他立体异构形式存在。本文提出的化合物包括所有非对映异构形式、对映异构形式和差向异构形式以它们的适当混合物。立体异构体的分离可通过色谱法或通过形成非对映异构体并通过重结晶、色谱法或它们的任何组合进行分离来进行。(jean jacques,andre collet,samuel h.wilen,“enantiomers,racemates and resolutions”,john wiley and sons,inc.,1981，该文献的此公开内容以引用方式并入本文)。立体异构体也可通过立体选择性合成获得。
[0231]
在某些情况下，化合物可以互变异构体形式存在。所有互变异构体都包括在本文所述的式中。
[0232]
本文所述的方法和组合物包括使用无定形形式以及结晶形式(也称为多晶型物)。本文所述的化合物可以是药学上可接受的盐的形式。同样，这些化合物的具有相同活性类型的活性代谢物也包括在本发明的范围内。此外，本文所述的化合物可以非溶剂化形式以及与药学上可接受的溶剂如水、乙醇等的溶剂化形式存在。本文提出的化合物的溶剂化形式也被认为在本文中有所公开。
[0233]
在一些实施方案中，本文所述的化合物可以制备为前药。“前药”是指在体内转化为母体药物的试剂。前药通常是有用的，因为在某些情况下，它们可能比母体药物更容易施用。它们例如可通过口服进行生物利用，而母体药物则不能。与母体药物相比，前药还可在药物组合物中具有更高的溶解度。前药的一个实例(但不限于此)将是本文所述的化合物，其作为酯(“前药”)施用以促进跨细胞膜的传递，此时水溶性对迁移率有害，但随后代谢水解为羧酸(活性实体)，一旦进入细胞内，水溶性是有益的。前药的另一个实例可以是与酸基团键合的短肽(聚氨基酸)，其中肽被代谢以显示出活性部分。在某些实施方案中，在体内施用后，前药被化学转化为化合物的生物学、药学或治疗学上的活性形式。在某些实施方案中，前药通过一个或多个步骤或过程酶促代谢成化合物的生物学、药学或治疗学上的活性形式。
[0234]
为了制备前药，对药学活性化合物进行修饰，使得活性化合物将在体内施用后再生。前药可被设计成改变药物的代谢稳定性或运输特性，以掩盖副作用或毒性、改善药物的风味或改变药物的其他特征或特性。在一些实施方案中，凭借体内药效学过程和药物代谢的知识，一旦确定药学活性化合物，就可设计该化合物的前药。(参见例如nogrady(1985)medicinal chemistry a biochemical approach,oxford university press,new york，第388-392页；silverman(1992),the organic chemistry of drug design and drug action,academic press,inc.,san diego，第352-401页，saulnier等人，(1994),bioorganic and medicinal chemistry letters，第4卷，第1985页；rooseboom等人，
pharmacological reviews,56:53-102,2004；miller等人，j.med.chem.第46卷，第24期，5097-5116,2003；aesop cho,“recent advances in oral prodrug discovery”,annual reports in medicinal chemistry，第41卷，395-407,2006)。
[0235]
本文所述化合物的前药形式包括在权利要求书的范围内，其中前药在体内代谢以生成如本文所述的式(i)、(ii)、(iii)或(iv)的化合物。在一些情况下，本文所述化合物中的一些可以是另一种衍生物或活性化合物的前药。
[0236]
前药通常是有用的，因为在某些情况下，它们可能比母体药物更容易施用。它们例如可通过口服进行生物利用，而母体药物则不能。与母体药物相比，前药还可在药物组合物中具有更高的溶解度。前药可被设计为可逆的药物衍生物，用作改性剂以增强药物向位点特异性组织的转运。在一些实施方案中，前药的设计增加了有效水溶性。参见例如fedorak等人，am.j.physiol.,269:g210-218(1995)；mcloed等人，gastroenterol,106:405-413(1994)；hochhaus等人，biomed.chrom.,6:283-286(1992)；j.larsen和h.bundgaard，int.j.pharmaceutics,37,87(1987)；j.larsen等人，int.j.pharmaceutics,47,103(1988)；sinkula等人，j.pharm.sci.,64:181-210(1975)；t.higuchi和v.stella，pro-drugs as novel delivery systems，第14卷，a.c.s.symposium series；以及edward b.roche,bioreversible carriers in drug design,american pharmaceutical association and pergamon press,1987，所有文献的这些公开内容并入本文)。
[0237]
本文所述化合物的芳环部分上的位点可对各种代谢反应敏感，因此在芳环结构上引入适当的取代基，例如仅举例来说，卤素可以减少、最小化或消除这种代谢途径。
[0238]
本文所述的化合物可以同位素标记(例如，用放射性同位素)或通过其他方式标记，包括但不限于使用发色团或荧光部分、生物发光标记、可光活化或化学发光的标记。
[0239]
本文所述的化合物包括同位素标记的化合物，其与本文提出的各种式和结构中所述的那些相同，但事实上，一个或多个原子被置换为原子质量或质量数与通常存在于自然界中的原子质量或质量数不同的原子。可掺入本发明的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、硫、氟和氯的同位素，分别例如2h、3h、
13
c、
14
c、
15
n、
18
o、
17
o、
35
s、
18
f、
36
cl。本文所述的某些同位素标记的化合物，例如掺入放射性同位素如3h和
14
c的那些化合物，可用于药物和/或底物组织分布测定。此外，用同位素诸如氘(即2h)进行置换可以提供由更大的代谢稳定性所带来的某些治疗优势，例如体内半衰期延长或需要的剂量减少。
[0240]
在另外或进一步的实施方案中，本文所述的化合物在施用于有需要的生物体时代谢以生成代谢物，然后该代谢物用于产生所需的效果，包括所需的治疗效果。
[0241]
本文所述的化合物可以形成为和/或用作药学上可接受的盐。药学上可接受的盐的类型包括但不限于：(1)酸加成盐，其通过使化合物的游离碱形式与以下药学上可接受的化合物反应而形成：无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、偏磷酸等；或有机酸，例如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、三氟乙酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、2-萘磺酸，4-甲基双环-[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、4,4'-亚甲基双-(3-羟基-2-烯-1-羧酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸、丁酸、苯乙酸、苯基丁酸，丙戊酸等；(2)当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子置换时形
成的盐，所述金属离子诸如碱金属离子(例如锂、钠、钾)、碱土金属离子(例如镁或钙)或铝离子。在一些情况下，本文所述的化合物可以与有机碱配位，所述有机碱诸如但不限于乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、n-甲基葡糖胺、二环己胺、三(羟甲基)甲胺。在其他情况下，本文所述的化合物可以与氨基酸形成盐，所述氨基酸诸如但不限于精氨酸、赖氨酸等。用于与包含酸性质子的化合物形成盐的可接受的无机碱包括但不限于氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠、氢氧化钠等。
[0242]
应当理解，对药学上可接受的盐的提及包括其溶剂加成形式或晶体形式，特别是溶剂化物或多晶型物。溶剂化物含有化学计量或非化学计量的溶剂，并且可以在结晶过程中利用药学上可接受的溶剂如水、乙醇等形成。当溶剂为水时形成水合物，或者当溶剂为醇时形成醇化物。本文所述的化合物的溶剂化物可以在本文所述的方法中方便地制备或形成。此外，本文提供的化合物可以非溶剂化形式和溶剂化形式存在。通常，为了本文提供的化合物和方法的目的，溶剂化形式被认为等同于非溶剂化形式。
[0243]
在一些实施方案中，本文所述的化合物诸如式(i)、(ii)、(iii)或(iv)的化合物具有各种形式，包括但不限于无定形形式、研磨形式和纳米颗粒形式。此外，本文所述的化合物包括结晶形式，也称为多晶型物。多晶型物包括化合物的相同元素组成的不同晶体堆积排列。多晶型物通常具有不同的x射线衍射图案、熔点、密度、硬度、晶体形状、光学特性、稳定性和溶解度。诸如重结晶溶剂、结晶速率和储存温度的各种因素可能导致单晶形式占主导地位。
[0244]
药学上可接受的盐、多晶型物和/或溶剂化物的筛选和表征可以使用多种技术完成，包括但不限于热分析、x射线衍射、光谱学、蒸气吸附和显微镜法。热分析方法涉及热化学降解或热物理过程，包括但不限于多晶型转变，并且此类方法用于分析多晶型形式之间的关系，确定重量损失，以便找到玻璃化转变温度或用于赋形剂相容性研究。这些方法包括但不限于差示扫描量热法(dsc)、调制差示扫描量热法(mdcs)、热重分析(tga)以及热重和红外分析(tg/ir)。x射线衍射方法包括但不限于单晶和粉末衍射仪以及同步加速器源。所用的各种光谱技术包括但不限于拉曼、ftir、uv-vis和nmr(液态和固态)。各种显微镜技术包括但不限于偏振光显微镜、具有能量分散x射线分析(edx)的扫描电子显微镜(sem)、具有edx的环境扫描电子显微镜(在气体或水蒸汽气氛中)、ir显微镜和拉曼显微镜。
[0245]
在整个说明书中，可以选择基团和取代基以提供稳定的部分和化合物。
[0246]
化合物的合成
[0247]
在一些实施方案中，本文所述化合物的合成使用化学文献中描述的方法、使用本文所述的方法或通过它们的组合来完成。此外，本文提出的溶剂、温度和其他反应条件可以变化。
[0248]
在进一步的实施方案中，本文所述的化合物和具有不同取代基的其他相关化合物使用本文所述的技术和材料以及本领域公认的那些技术和材料合成，例如以下文献所述：fieser and fieser’s reagents for organic synthesis，第1-17卷(john wiley and sons,1991)；rodd’s chemistry of carbon compounds，第1-5卷及增补版(elsevier science publishers,1989)；organic reactions，第1-40卷(john wiley and sons,1991)，larock’s comprehensive organic transformations(vch publishers inc.,1989),march,advanced organic chemistry，第4版(wiley 1992)；carey and sundberg,
advanced organic chemistry，第4版，第a和b卷(plenum 2000,2001)以及greene和wuts，protective groups in organic synthesis，第3版(wiley 1999)(所有文献的这些公开内容以引用方式并入)。
[0249]
某些术语
[0250]
除非另外定义，否则本文所用的所有技术和科学术语具有与所要求保护的主题所属的通常理解的含义相同的含义。如果本文的术语有多个定义，则以本部分为准。本文提及的所有专利、专利申请、出版物和公开的核苷酸和氨基酸序列(例如，genbank或其他数据库中可用的序列)以引用方式并入。在引用url或其他此类标识符或地址的情况下，应当理解，此类标识符可以改变并且互联网上的具体信息可以是不断变化的，但等同的信息可通过搜索互联网获得。对此类信息的引用证实了这些信息的可用性和公开传播。
[0251]
应当理解，前面的一般性描述和以下详细描述仅是示例性和说明性的，并且不是对要求保护的任何主题的限制。在本技术中，除非另外特别说明，否则单数的使用包括复数。必须注意的是，除非上下文另有明确说明，否则如本说明书和所附权利要求中所用，单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数指代物。在本技术中，除非另外陈述，否则使用“或”意指“和/或”。此外，术语“包括”以及其他形式诸如“包括(include)”、“包括(includes)”和“包括(included)”的使用不是限制性的。
[0252]
本文所用的章节标题仅出于组织目的，并且不应解释为限制所述主题。
[0253]
标准化学术语的定义可以存在于参考文献中，包括但不限于carey和sundberg，“advanced organic chemistry，第4版”，第a(2000)和b(2001)卷，plenum press,new york。除非另外说明，否则常规方法为质谱法、nmr、hplc、蛋白质化学、生物化学、重组dna技术和药理学。
[0254]
除非提供具体的定义，否则本文所述的分析化学、合成有机化学以及医药和药物化学中使用的命名法以及实验室程序和技术是本领域公认的那些。标准技术可用于化学合成、化学分析、药物制备、配制和递送以及患者的治疗。标准技术可用于重组dna、寡核苷酸合成以及组织培养和转化(例如，电穿孔、脂质转染)。反应和纯化技术可以例如使用制造商说明书的套装或者如本领域通常实现的那样或如本文所述进行。前述技术和程序通常可以通过常规方法并且如在本说明书通篇引用和讨论的各种一般的和更具体的参考文献中所述进行。
[0255]
应当理解，本文所述的方法和组合物不限于本文所述的特定方法、方案、细胞系、构建体和试剂，并且这些可变化。还应当理解，本文使用的术语仅用于描述特定实施方案的目的，并且不旨在限制本文所述的方法、化合物、组合物的范围。
[0256]
如本文所用，c
1-c
x
包括c
1-c2、c
1-c3...c
1-c
x
。c
1-c
x
是指构成其指定的部分(不包括任选的取代基)的碳原子数。
[0257]“烷基”基团是指脂族烃基。烷基基团可以包括或可以不包括不饱和单元。烷基部分可以是“饱和烷基”基团，这意味着它不含有任何不饱和单元(即，碳-碳双键或碳-碳三键)。烷基基团也可以是“不饱和烷基”部分，这意味着它含有至少一个不饱和单元。无论是饱和的还是不饱和的，烷基部分可以是支链的、直链的或环状的。
[0258]“烷基”基团可具有1至12个碳原子(在本文中出现时，诸如“1至6”的数值范围是指给定范围中的每个整数；例如，“1至6个碳原子”是指该烷基基团可由1个碳原子、2个碳原
子、3个碳原子等组成，至多包含6个碳原子，但本发明的定义还涵盖在未指定数值范围的情况下出现的术语“烷基”)。本文所述化合物的烷基基团可指定为“c
1-c6烷基”或类似名称。仅举例来说，c
1-c6烷基表示烷基链中存在一至六个碳原子，即，烷基链选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、己基、丙烯-3-基(烯丙基)、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基，环己基甲基。烷基基团可以是取代的或未取代的。根据结构，烷基基团可以是单价的或双价的(即，亚烷基基团)。
[0259]“烷氧基”是指
“‑
o-烷基”基团，其中烷基如本文所定义。
[0260]
术语“烯基”是指其中烷基基团的前两个原子形成双键的一类烷基，所述双键不是芳族基团的一部分。也就是说，烯基基团以原子-c(r)＝cr2开始，其中r是指烯基基团的其余部分，其可以相同或不同。烯基基团的非限制性实例包括-ch＝ch2、-c(ch3)＝ch2、-ch＝chch3、-ch＝c(ch3)2和-c(ch3)＝chch3。烯基部分可以是支链的、直链的或环状的(在这种情况下，它也可以称为“环烯基”基团)。烯基基团可具有2至6个碳。烯基基团可以是取代的或未取代的。根据结构，烯基基团可以是单价的或双价的(即，亚烯基基团)。
[0261]
术语“炔基”是指其中烷基基团的前两个原子形成三键的一类烷基。也就是说，炔基基团以原子-c≡c-r开始，其中r是指炔基基团的其余部分。炔基基团的非限制性实例包括-c≡ch、-c≡cch3、-c≡cch2ch3和-c≡cch2ch2ch3。炔基部分的“r”部分可以是支链的、直链的或环状的。炔基基团可具有2至6个碳。炔基基团可以是取代的或未取代的。根据结构，炔基基团可以是单价的或双价的(即，亚炔基基团)。
[0262]“氨基”是指-nh2基团。
[0263]
术语“烷基胺”或“烷基氨基”是指-n(烷基)
xhy
基团，其中烷基如本文所定义，并且x和y选自x＝1，y＝1和x＝2，y＝0。当x＝2时，烷基基团与它们所连接的氮一起可任选地形成环状环系。“二烷基氨基”是指-n(烷基)2基团，其中烷基如本文所定义。
[0264]
术语“芳族”是指具有包含4n+2个π电子的离域π电子体系的平面环，其中n为整数。芳环可以由五个、六个、七个、八个、九个或多于九个原子形成。芳族化合物可以任选地被取代。术语“芳族”包括芳基基团(例如，苯基、萘基)和杂芳基基团(例如，吡啶基、喹啉基)。
[0265]
如本文所用，术语“芳基”是指其中形成环的原子中的每一个是碳原子的芳环。芳环可以由五个、六个、七个、八个、九个或多于九个碳原子形成。芳基基团可以任选地被取代。芳基基团的实例包括但不限于苯基和萘基。根据结构，芳基基团可以是单价的或双价的(即，亚芳基基团)。
[0266]
术语“碳环”是指其中形成环的原子中的每一个是碳原子的环。碳环可以是芳基或环烷基。
[0267]“羧基”是指-co2h。在一些实施方案中，羧基部分可以被“羧酸生物电子等排体”置换，该“羧酸生物电子等排体”是指表现出与羧酸部分相似的物理和/或化学特性的官能团或部分。羧酸生物电子等排体具有与羧酸基团类似的生物学特性。具有羧酸部分的化合物可以使羧酸部分与羧酸生物电子等排体交换，并且与含羧酸的化合物相比具有相似的物理和/或生物学特性。例如，在一个实施方案中，羧酸生物电子等排体在生理ph下将电离至与羧酸基团大致相同的程度。羧酸的生物电子等排体的实例包括但不限于
[0268][0269]
等。
[0270]
术语“环烷基”是指单环或多环非芳族基团，其中形成环(即，骨架原子)的原子中的每一个是碳原子。环烷基可以是饱和的或部分不饱和的。环烷基可以与芳环稠合(在这种情况下，环烷基通过非芳环碳原子键合)。环烷基基团包括具有3至10个环原子的基团。环烷基基团的例示性实例包括但不限于以下部分：
[0271][0272]
等。
[0273]
术语“杂芳基”或者“杂芳族”是指包含选自氮、氧和硫的一个或多个环杂原子的芳基基团。含n的“杂芳族”或“杂芳基”部分是指其中环的骨架原子中的至少一个是氮原子的芳族基团。多环杂芳基基团可以是稠合的或非稠合的。杂芳基基团的例示性实例包括以下部分：
[0274]
等。
[0275]“杂环烷基”基团或“杂脂环”基团是指其中至少一个骨架环原子是选自氮、氧和硫的杂原子的环烷基基团。该基团可以与芳基或杂芳基稠合。杂环烷基基团的例示性实例也称为非芳族杂环，包括：
[0276]
c6烯基)-；并且每个rs独立地选自h、(c
1-c6烷基)、(c
3-c8环烷基)、芳基、杂芳基、杂环烷基和c
1-c6杂烷基。可形成上述取代基的保护性衍生物的保护基团可见于上文的greene和wuts等来源。
[0287]
本文所述的方法和制剂包括使用结晶形式(也称为多晶型物)，或具有式(i)、(ii)、(iii)或(iv)的结构的化合物的药学上可接受的盐，以及这些化合物的具有相同活性类型的活性代谢物。在某些情况下，化合物可以互变异构体形式存在。所有互变异构体都包括在本文提出的化合物的范围内。此外，本文所述的化合物可以非溶剂化形式以及与药学上可接受的溶剂如水、乙醇等的溶剂化形式存在。本文提出的化合物的溶剂化形式也被认为在本文中有所公开。
[0288]
术语“试剂盒”和“制品”作为同义词使用。
[0289]
术语“受试者”或“患者”涵盖哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于哺乳动物类的任何成员：人类、非人灵长类动物如黑猩猩，以及其他猿和猴物种；农场动物，如牛、马、绵羊、山羊、猪；家畜，如兔、狗和猫；实验动物，包括啮齿动物如大鼠、小鼠和豚鼠等。非哺乳动物的实例包括但不限于鸟类、鱼类等。在本文提供的方法和组合物的一个实施方案中，哺乳动物是人。
[0290]
术语“疾病”或“疾患”是指能够用本文提供的化合物或方法治疗的患者或受试者的身体状态或健康状况。在实施方案中，所述疾病是与olig2或异常olig2活性相关(或由其引起)的疾病(例如脑癌、多形性成胶质细胞瘤、成神经管细胞瘤、星形细胞瘤、脑干胶质瘤、脑膜瘤、少突神经胶质瘤、黑素瘤、肺癌、乳腺癌、白血病或唐氏综合征)。疾病、病症或疾患的实例包括但不限于脑癌、多形性成胶质细胞瘤、成神经管细胞瘤、星形细胞瘤、脑干胶质瘤、脑膜瘤、少突神经胶质瘤、黑素瘤、肺癌、乳腺癌、白血病、唐氏综合征、结直肠癌、乳头状甲状腺癌、肝细胞癌、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、额颞叶痴呆、克雅氏病、格斯特曼-施特劳斯纳-辛克综合征(gerstmann
‑‑
scheinker syndrome)、朊病毒病、神经退行性疾病、癌症、心血管疾病、高血压、x综合征、抑郁症、焦虑症、青光眼、人类免疫缺陷病毒(hiv)或获得性免疫缺陷综合征(aids)、神经变性、阿尔茨海默病、帕金森病、认知增强、库欣综合征、艾迪生病、骨质疏松症、虚弱、肌肉虚弱、炎症性疾病、骨关节炎、类风湿性关节炎、哮喘和鼻炎、肾上腺功能相关疾病、病毒感染、免疫缺陷、免疫调节、自身免疫疾病、过敏、伤口愈合、强迫行为、多重耐药、成瘾、精神病、厌食、恶病质、创伤后应激综合征、术后骨折、医学分解代谢、重型精神病性抑郁症、轻度认知障碍、精神病、痴呆、高血糖、应激障碍、抗精神病药物引起的体重增加、精神错乱、抑郁症患者认知功能障碍、唐氏综合征患者认知功能恶化、干扰素-α治疗引起的精神病、慢性疼痛、胃食管反流疾病相关疼痛、产后精神病、产后抑郁症、早产儿神经系统疾病、偏头痛、中风、动脉瘤、脑动脉瘤、颅内动脉瘤、脑部发作、脑血管意外、局部缺血、血栓形成、动脉栓塞、出血、短暂性脑缺血发作、贫血、栓塞、全身性血流灌注不足、静脉血栓形成、关节炎、再灌注损伤、皮肤疾病或疾患、痤疮、寻常痤疮、毛发角化病、急性早幼粒细胞白血病、秃头、红斑痤疮、丑角鱼鳞病、着色性干皮病、角化病、成神经细胞瘤、进行性骨化性纤维发育不良、湿疹、酒渣鼻、晒伤、皱纹或美容科疾患。在一些情况下，“疾病”或“疾患”是指癌症。在一些其他情况下，“癌症”是指人类癌症和癌、肉瘤、腺癌、淋巴瘤、白血病等，包括实体癌和淋巴癌、肾癌、乳腺癌、肺癌、膀胱癌、结肠癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌、脑癌、头颈癌、皮肤癌、子宫癌、睾丸癌、胶质瘤、食道癌和肝
癌，包括肝癌、淋巴瘤，包括b-急性淋巴细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤(例如，伯基特淋巴瘤、小细胞和大细胞淋巴瘤)、霍奇金淋巴瘤、白血病(包括aml、all和cml)或多发性骨髓瘤。
[0291]
如本文所用，术语“癌症”是指在哺乳动物中发现的所有类型的癌症、肿瘤或恶性肿瘤，包括白血病、癌和肉瘤。可用本文提供的化合物或方法治疗的示例性癌症包括甲状腺癌、内分泌系统癌症、脑癌、乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、头颈癌、肝癌、肾癌、肺癌、非小细胞肺癌、黑素瘤、间皮瘤、卵巢癌、肉瘤、胃癌、子宫癌或成神经管细胞瘤。其他实例包括霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤、多形性成胶质细胞瘤、卵巢癌、横纹肌肉瘤、原发性血小板增多症、原发性巨球蛋白血症、原发性脑肿瘤、癌症、恶性胰岛胰腺瘤、恶性类癌、尿膀胱癌、恶化前皮肤病变、睾丸癌、淋巴瘤、甲状腺癌、成神经细胞瘤、食道癌、泌尿生殖道癌、恶性高钙血症、子宫内膜癌、肾上腺皮质癌、内分泌或外分泌胰腺肿瘤、甲状腺髓样癌症、甲状腺髓样癌、黑素瘤、结直肠癌、乳头状甲状腺癌、肝细胞癌或前列腺癌。
[0292]
术语“白血病”泛指血液形成器官的进行性恶性疾病，其特征通常在于血液和骨髓中白细胞及其前体的扭曲增殖和发育。白血病通常根据以下几点进行临床分类：(1)疾病的持续时间和特征-急性或慢性；(2)所涉及的细胞类型；髓样(髓性)、淋巴样(淋巴性)或单核细胞；(3)血液白血病或白血球缺乏性白血病(亚白血病)中异常细胞数量的增加或不增加。可用本文提供的化合物或方法治疗的示例性白血病包括例如急性非淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、急性粒细胞白血病、慢性粒细胞白血病、急性早幼粒细胞白血病、成人t细胞白血病、白血球缺乏性白血病、白血性白血病、嗜碱粒细胞性白血病、胚细胞白血病、牛白血病、慢性粒细胞性白血病、皮肤白血病、胚胎白血病、嗜酸性粒细胞白血病、格罗斯白血病、毛细胞白血病、成血细胞性白血病、血母细胞性白血病、组织细胞性白血病、干细胞白血病、急性单核细胞白血病、白细胞减少性白血病、淋巴细胞性白血病、淋巴性白血病、淋巴球性白血病、淋巴细胞白血病、淋巴系白血病、淋巴肉瘤细胞性白血病、肥大细胞白血病、巨核细胞白血病、小骨髓母细胞性白血病、单核细胞白血病、成髓细胞白血病、髓细胞性白血病、骨髓粒细胞性白血病、髓单核细胞白血病、内格利白血病、浆细胞白血病、多发性骨髓瘤、浆细胞性白血病、早幼粒细胞白血病、李德尔氏细胞性白血病、希林氏白血病、干细胞白血病、亚白血病性白血病或未分化细胞白血病。
[0293]
术语“肉瘤”通常是指由诸如胚胎结缔组织的物质组成的肿瘤，并且通常由嵌入纤维状或均质物质中的紧密堆积的细胞组成。可用本文提供的化合物或方法治疗的肉瘤包括软骨肉瘤、纤维肉瘤、淋巴肉瘤、黑素肉瘤、粘液肉瘤、骨肉瘤、abemethy肉瘤、脂肉瘤、脂肪肉瘤、肺泡状软组织肉瘤、成釉细胞肉瘤、葡萄状肉瘤、绿色肉瘤、绒毛膜癌、胚胎肉瘤、肾母细胞瘤、子宫内膜肉瘤、间质肉瘤、尤文氏肉瘤、筋膜肉瘤、成纤维细胞肉瘤、巨细胞肉瘤、粒细胞肉瘤、霍奇金肉瘤、特发性多发性色素沉着出血性肉瘤、b细胞免疫母细胞肉瘤、淋巴瘤、t细胞免疫母细胞肉瘤、延森肉瘤、卡波西肉瘤、枯否细胞肉瘤、血管肉瘤、白血病性肉瘤、恶性间叶肉瘤、骨膜外肉瘤、网状细胞肉瘤、劳斯肉瘤、浆液囊性肉瘤、滑膜肉瘤或毛细管扩张性肉瘤。
[0294]
术语“黑素瘤”是指由皮肤和其他器官的黑素细胞系统产生的肿瘤。可用本文提供的化合物或方法治疗的黑素瘤包括例如肢端着色斑性黑素瘤、非黑色素性黑素瘤、良性幼年黑素瘤、克劳德曼氏黑素瘤、s91黑素瘤、harding-passey黑素瘤、幼年黑素瘤、恶性雀斑
样痣性黑色素瘤、恶性黑素瘤、结节性黑素瘤、甲下黑素瘤或浅表扩散性黑素瘤。
[0295]
术语“癌”是指由上皮细胞构成的恶性新生长，其倾向于渗入周围组织并引起转移。可用本文提供的化合物或方法治疗的示例性癌包括例如甲状腺髓样癌、家族性甲状腺髓样癌、腺泡癌、腺泡状癌、腺样囊性癌、腺囊癌、腺癌、肾上腺皮质癌、肺泡癌、肺泡细胞癌、基底细胞癌、基底上皮细胞癌、基底细胞癌、基底鳞状细胞癌、细支气管肺泡癌、细支气管癌、支气管癌、脑样癌、胆管细胞癌、绒毛膜癌、胶样癌、粉刺癌、子宫体癌、筛状癌、铠甲状癌、皮肤癌、圆柱形癌、柱状细胞癌、管癌、硬癌、胚胎性癌、髓样癌、表皮样癌、腺样上皮癌、外植癌、溃疡性癌、纤维癌、胶样癌、胶状癌、巨大细胞癌、巨细胞癌、腺癌、粒层细胞癌、基底细胞癌、多血癌、肝细胞癌、许特尔细胞癌、透明细胞癌、肾上腺癌、幼稚型胚胎性癌、原位癌、表皮内癌、上皮内癌、克勒尼希氏癌(krompecher's carcinoma)、库尔契茨基细胞癌、大细胞癌、扁豆状癌、豆状癌、脂瘤癌、淋巴上皮癌、髓质癌、髓样癌、黑色素癌、软癌、粘液癌、胶样癌、粘液细胞癌、粘液表皮样癌、粘液性癌、粘液癌、粘液瘤样癌、鼻咽癌、燕麦细胞癌、骨化性癌、骨样癌、乳头状癌、门静脉周癌、浸润前癌、棘细胞癌、软糊状癌、肾细胞癌、储备细胞癌、肉瘤样癌、施奈德氏癌、硬癌、阴囊癌、印戒细胞癌、单纯癌、小细胞癌、马铃薯状癌、球状细胞癌、梭形细胞癌、髓状癌、鳞状癌、鳞状细胞癌、绳捆癌、血管扩张性癌、毛细管扩张癌、移行细胞癌、结节性皮癌、结节性癌、疣状癌或绒毛状癌。
[0296]“与异常olig2活性相关的癌症”(在本文中也称为“olig2相关癌症”)是由异常olig2活性(例如突变的olig2基因)引起的癌症。olig2相关癌症可包括脑癌、多形性成胶质细胞瘤、成神经管细胞瘤、星形细胞瘤、脑干胶质瘤、脑膜瘤、少突神经胶质瘤、黑素瘤、肺癌、乳腺癌、白血病、t细胞白血病。
[0297]
本文所用的术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”包括减轻、消除或改善疾病或疾患症状，预防另外的症状，改善或预防症状的潜在原因，抑制疾病或疾患，例如，阻止疾病或疾患的发展，缓解疾病或疾患，引起疾病或疾患的退行，缓解由疾病或疾患引起的疾患，或者预防性和/或治疗性地终止疾病或疾患的症状。例如，本文提出的某些方法通过降低癌症的发病率和/或引起癌症的缓解来成功治疗癌症。在一些实施方案中，本文提出的某些方法通过降低唐氏综合征的发病率或减轻唐氏综合征的一种或多种症状或降低唐氏综合征的一种或多种症状的严重性来成功治疗唐氏综合征。
[0298]
如本文所用，通过施用特定化合物或药物组合物来改善特定疾病、病症或疾患的症状是指任何严重性减轻、延迟发作、减缓进展或缩短持续时间，无论是永久的还是暂时的、持久还是短暂的，均可归因于化合物或组合物的施用或与之相关。
[0299]
如本文所用，术语“调节”意指与靶蛋白直接或间接相互作用以改变靶蛋白的活性，仅举例来说，包括抑制靶标的活性或者限制或降低靶标的活性。
[0300]
如本文所用，术语“调节剂”是指改变靶标活性的化合物。例如，与不存在调节剂时的活性大小相比，调节剂可以引起靶标的某种活性的大小的增加或减少。在某些实施方案中，调节剂是降低靶标的一种或多种活性的大小的抑制剂。在某些实施方案中，抑制剂完全抑制靶标的一种或多种活性。在一些实施方案中，olig2调节剂是降低细胞中olig2活性的化合物。在一些实施方案中，olig2疾病调节剂是降低与olig2相关的疾病(例如癌症或唐氏综合征)的一种或多种症状的严重性的化合物。
[0301]
如本文所用，术语“靶标活性”是指能够被调节剂调节的生物活性。某些示例性靶
标活性包括但不限于结合亲和力、信号转导、酶活性、肿瘤生长、炎症或炎症相关过程，以及与疾病或疾患相关的一种或多种症状的改善。
[0302]
如本文所用，术语olig2活性的“抑制”或“抑制剂”是指少突胶质细胞转录因子2活性的抑制。关于蛋白质-抑制剂相互作用，该术语意指相对于在不存在抑制剂(例如olig2抑制剂或olig2抑制剂化合物)的情况下的蛋白质(例如olig2，转录因子)的活性或功能，不利地影响(例如降低)该蛋白质的活性或功能(例如，降低由olig2调控的基因转录)。在一些实施方案中，抑制是指疾病或疾病症状的减轻。在一些实施方案中，抑制是指信号转导途径或信号传导途径的活性降低(例如，涉及olig2的转录调控或olig2调控的转录的途径的减少)。因此，抑制至少部分地包括部分或完全阻断刺激，减少、阻止或延迟激活，或者灭活、脱敏或下调信号转导或酶活性或蛋白质(例如olig2)的量。在一些实施方案中，抑制是指olig2的抑制。
[0303]
如本文中关于制剂、组合物或成分所用的术语“可接受的”意指对正接受治疗的受试者的总体健康状况无持续的不良影响。
[0304]
如本文所用，所谓“药学上可接受的”是指诸如载体或稀释剂的材料，其不会消除化合物的生物活性或特性，并且是相对无毒的，即，该材料可以施用于个体而不会引起不期望的生物效应或以有害的方式与含有它的组合物的任何组分相互作用。
[0305]
如本文所用，术语“药物组合”意指由多于一种活性成分的混合或组合得到并且包括活性成分的固定和非固定组合两者的产物。术语“固定组合”意指一种活性成分(例如式(i)、(ii)、(iii)或(iv)的化合物)和助剂以单一实体或剂量的形式同时适用于患者。术语“非固定组合”意指一种活性成分(例如式(i)、(ii)、(iii)或(iv)的化合物)和助剂作为单独的实体同时、一并或相继而无特定间隔时间限制地施用于患者，其中这种施用在患者体内提供有效水平的这两种化合物。后者还适用于鸡尾酒疗法，例如施用三种或更多种活性成分。
[0306]
术语“药物组合物”是指本文所述的式(i)、(ii)、(iii)或(iv)的化合物与其他化学组分的混合物，所述其他化学组分诸如载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、混悬剂、增稠剂和/或赋形剂。该药物组合物有利于将化合物施用于生物体。本领域存在多种施用化合物的技术，包括但不限于：静脉内、口服、气溶胶、肠胃外、眼科、肺部和局部施用。
[0307]
如本文所用，术语“有效量”或“治疗有效量”是指将在一定程度上缓解正被治疗的疾病或疾患的一种或多种症状的所施用的试剂或化合物的足够的量。结果可以是疾病的体征、症状或病因的减轻和/或缓和，或者生物系统的任何其他所需的改变。例如，治疗用途的“有效量”是提供疾病症状的临床上显著的减轻所需的包含本文所述的式(i)、(ii)、(iii)或(iv)的化合物的组合物的量。在任何个别情况中适当的“有效”量可使用诸如剂量递增研究的技术来确定。
[0308]
如本文所用，术语“增强”意指增加期望效果的效力或延长期望效果的持续时间。因此，关于增强治疗剂的作用，术语“增强”是指在效力或持续时间方面增加或延长其他治疗剂对系统的效果的能力。如本文所用，“增强有效量”是指足以增强另一种治疗剂在期望系统中的效果的量。
[0309]“接触”根据其平常的普通含义使用，并且是指允许至少两种不同的物质(例如，包括生物分子或细胞在内的化学化合物)变得足够接近以发生反应、相互作用或物理性接触
的过程。然而，应当理解，所得反应产物可以直接由添加的试剂之间的反应生成，或者由一种或多种添加的试剂可以在反应混合物中生成的中间产物生成。术语“接触”可包括允许两种物质反应、相互作用或物理接触，其中两种物质可以是如本文所述的化合物和蛋白质或酶(例如olig2)。在一些实施方案中，蛋白质可以是olig2。在一些实施方案中，接触包括允许本文所述的化合物与参与转录的蛋白质或酶相互作用。
[0310]
如本文所用，术语“共同施用”等意在涵盖向单个患者施用所选的治疗剂，并且旨在包括将这些试剂通过相同或不同的施用途径或在相同或不同的时间施用的治疗方案。
[0311]
如本文所用，术语“赋形剂”或“载体”是指有利于化合物掺入细胞或组织中的相对无毒的化学化合物或试剂。
[0312]
术语“稀释剂”是指用于在递送前稀释目标化合物的化合物。稀释剂也可用于稳定化合物，因为其可以提供更稳定的环境。溶解于缓冲溶液中的盐(其也可提供ph控制或维持)用作本领域的稀释剂，包括但不限于磷酸盐缓冲盐水溶液。
[0313]
本文所公开的化合物的“代谢物”是当化合物被代谢时形成的该化合物的衍生物。术语“活性代谢物”是指当化合物被代谢时形成的该化合物的生物活性衍生物。如本文所用，术语“代谢”是指生物体改变特定物质的过程(包括但不限于水解反应和酶催化的反应)的总和。因此，酶可以使化合物产生特定的结构改变。例如，细胞色素p450催化多种氧化和还原反应，而尿苷二磷酸葡糖醛酸转移酶催化活化的葡糖醛酸分子转移至芳族醇、脂族醇、羧酸、胺和游离巯基基团。关于代谢的另外信息可以从the pharmacological basis of therapeutics，第9版，mcgraw-hill(1996)获得。本文所公开的化合物的代谢物可通过向宿主施用化合物并分析来自宿主的组织样品，或者通过体外孵育化合物与肝细胞并分析所得化合物来鉴定。
[0314]“生物利用率”是指本文所公开的化合物(例如式(i)、(ii)、(iii)或(iv)的化合物)被递送到所研究的动物或人的全身循环中的重量百分比。当静脉内施用时，药物的总暴露量(auc(0-∞))通常被定义为100％生物利用率(f％)。“口服生物利用率”是指与静脉内注射相比，当口服药物组合物时，本文所公开的化合物被吸收到全身循环中的程度。
[0315]“血浆浓度”是指本文所公开的式(i)、(ii)、(iii)或(iv)的化合物在受试者血液的血浆成分中的浓度。应当理解，由于代谢方面的可变性和/或与其他治疗剂的可能相互作用，本文所述化合物的血浆浓度可在受试者之间显著变化。根据本文所公开的一个实施方案，本文所公开的化合物的血浆浓度可以因受试者而异。同样，诸如最大血浆浓度(cmax)或达到最大血浆浓度的时间(tmax)或血浆浓度时间曲线下的总面积(auc(0-∞))的值可以在受试者之间变化。由于这种可变性，构成化合物的“治疗有效量”所需的量可以在受试者之间变化。
[0316]
如本文所用，“改善”是指疾病或疾患的改善或者与疾病或疾患相关的症状的至少部分缓解。
[0317]
如本文所用，“免疫细胞”包括免疫系统的细胞和在免疫响应中发挥功能或活性的细胞，例如但不限于t细胞、b细胞、淋巴细胞、巨噬细胞、树突细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、肥大细胞、浆细胞、白细胞、抗原递呈细胞和自然杀伤细胞。
[0318]
治疗方法
[0319]
另一方面是一种药物组合物，其包含式(i)、(ii)、(iii)或(iv)的化合物或其药学
上可接受的盐、溶剂化物或前药，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
[0320]
在另一方面，提供了式(i)、(ii)、(iii)或(iv)的化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或药学上可接受的前药在配制用于抑制细胞中olig2活性的药物中的用途。该方法包括使细胞与包含其实施方案的式(i)、(ii)、(iii)或(iv)的化合物接触。
[0321]
另一方面是一种治疗受试者的将受益于olig2活性抑制的疾病、病症或疾患的方法，该方法包括向有需要的受试者施用包含式(i)、(ii)、(iii)或(iv)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药的组合物。一些实施方案是一种治疗受试者的将受益于olig2活性抑制的疾病、病症或疾患的方法，该方法包括向有需要的受试者施用包含式(i)、(ii)、(iii)或(iv)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药的组合物；其中所述疾病是癌症或唐氏综合征。
[0322]
另一方面是一种用于治疗受试者的疾病的方法，该方法包括向有需要的受试者施用包含式(i)、(ii)、(iii)或(iv)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药的组合物；其中所述疾病是癌症或唐氏综合征。一些实施方案是一种用于治疗受试者的癌症的方法，该方法包括向有需要的受试者施用包含式(i)、(ii)、(iii)或(iv)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药的组合物。一些实施方案是一种用于治疗受试者的唐氏综合征的方法，该方法包括向有需要的受试者施用包含式(i)、(ii)、(iii)或(iv)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药的组合物。
[0323]
另一个实施方案是一种用于治疗受试者的癌症的方法，该方法包括向有需要的受试者施用包含式(i)、(ii)、(iii)或(iv)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药的组合物，其中所述癌症是脑癌、多形性成胶质细胞瘤、成神经管细胞瘤、星形细胞瘤、脑干胶质瘤、脑膜瘤、少突神经胶质瘤、黑素瘤、肺癌、乳腺癌或白血病。
[0324]
另一方面是一种抑制细胞中olig2活性的方法，该方法包括使细胞与式(i)、(ii)、(iii)或(iv)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药接触。
[0325]
另一方面是式(i)、(ii)、(iii)或(iv)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药在制备用于治疗将受益于olig2活性抑制的疾病、病症或疾患的药物中的用途。
[0326]
在一个方面，本文提供了一种药物组合物，其包含有效量的本文提供的化合物以及药学上可接受的赋形剂。在另一方面，提供了还包含第二药物活性成分的组合物。
[0327]
在某些实施方案中，本文提供了一种药物组合物，其包含：i)生理学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂；以及ii)一种或多种本文所述的化合物。
[0328]
上述任一方面是包括单次施用有效量的本文所公开的化合物的其他实施方案，包括以下其他实施方案，其中：(i)施用一次式(i)、(ii)、(iii)或(iv)的化合物；(ii)在一天的时间内向哺乳动物多次施用式(i)、(ii)、(iii)或(iv)的化合物；(iii)持续地；或(iv)连续地。
[0329]
上述任一方面是包括多次施用有效量的式(i)、(ii)、(iii)或(iv)的化合物的其他实施方案，包括以下其他实施方案，其中(i)以单剂量施用式(i)、(ii)、(iii)或(iv)的化合物；(ii)多次施用之间的时间为每6小时一次；(iii)每8小时向哺乳动物施用一次式(i)、(ii)、(iii)或(iv)的化合物。在另外的或另选的实施方案中，该方法包括休药期，其中暂时停止施用式(i)、(ii)、(iii)或(iv)的化合物或者暂时减少施用式(i)、(ii)、(iii)或(iv)
的化合物的剂量；在休药期结束时，恢复施用式(i)、(ii)、(iii)或(iv)的化合物。休药期的长度可以从2天到1年不等。
[0330]
在一个方面，将本文所述的化合物施用于人。在一些实施方案中，口服施用本文所述的化合物。
[0331]
药物组合物和施用方法的实例
[0332]
药物组合物可以使用一种或多种生理学上可接受的载体以常规方式配制，所述载体包括有助于将活性化合物加工成可以在药学上使用的制剂的赋形剂和辅助剂。适合的制剂取决于所选的施用途径。关于本文所述药物组合物的合适赋形剂的其他细节可见于以下文献中：例如remington:the science and practice of pharmacy，第十九版(easton,pa.:mack publishing company,1995)；hoover,john e.,remington’s pharmaceutical sciences,mack publishing co.,easton,pennsylvania 1975；liberman,h.a.和lachman,l.编，pharmaceutical dosage forms,marcel decker,new york,n.y.,1980；以及pharmaceutical dosage forms and drug delivery systems，第七版(lippincott williams&wilkins1999)，这些公开内容以引用方式并入本文。
[0333]
如本文所用，药物组合物是指本文所述的式(i)、(ii)、(iii)或(iv)的化合物与其他化学组分的混合物，所述其他化学组分诸如载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、混悬剂、增稠剂和/或赋形剂。该药物组合物有利于将化合物施用于生物体。在实施本文提供的治疗方法或使用方法时，将治疗有效量的本文所述化合物以药物组合物形式施用于患有待治疗的疾病、病症或疾患的哺乳动物。在一些实施方案中，哺乳动物是人。治疗有效量可以根据疾病的严重程度、受试者的年龄和相对健康状况、所用的化合物的效力以及其他因素而广泛变化。式(i)、(ii)、(iii)或(iv)的化合物可以单独使用或者与作为混合物组分的一种或多种治疗剂组合使用(如在组合疗法中)。
[0334]
本文所述的药物制剂可通过多种施用途径施用于受试者，包括但不限于口服、肠胃外(例如，静脉内、皮下、肌肉内)、鼻内、口腔、局部、直肠或透皮施用途径。此外，本文所述的包含本文所述的式(i)、(ii)、(iii)或(iv)的化合物的药物组合物可以配制成任何合适的剂型，包括但不限于水性口服分散剂、液体、凝胶、糖浆、酏剂、浆液、混悬剂、气溶胶、控释制剂、速熔制剂、泡腾制剂、冻干制剂、片剂、粉剂、丸剂、糖衣丸剂、胶囊剂、迟释制剂、缓释制剂、脉冲释放制剂、多颗粒制剂以及混合速释和控释制剂。
[0335]
可以局部而非全身的方式施用化合物和/或组合物，例如通常以长效制剂或缓释制剂的形式将化合物直接注射到器官或组织中。这种长效制剂可通过植入(例如皮下或肌肉内)或通过肌内注射来施用。此外，可以在靶向药物递送系统中施用药物，例如在包覆有器官特异性抗体的脂质体中。脂质体将靶向器官并被器官选择性地吸收。此外，药物可以速释制剂的形式、以缓释制剂的形式或以中间释放制剂的形式提供。
[0336]
包含本文所述化合物的药物组合物可以常规方式制备，例如通过常规混合、溶解、制粒、制糖衣、研磨、乳化、包封、包埋或压制方法。
[0337]
药物组合物将包含至少一种本文所述的式(i)、(ii)、(iii)或(iv)的化合物，作为游离酸或游离碱形式或药学上可接受的盐形式的活性成分。此外，本文所述的方法和药物组合物包括使用结晶形式(也称为多晶型物)，以及这些化合物的具有相同活性类型的活性代谢物。在某些情况下，化合物可以互变异构体形式存在。所有互变异构体都包括在本文提
出的化合物的范围内。另外，本文所述的化合物可以非溶剂化形式以及与药学上可接受的溶剂如水、乙醇等的溶剂化形式存在。本文提出的化合物的溶剂化形式也被认为在本文中有所公开。
[0338]
在某些实施方案中，本文提供的组合物还可包含一种或多种防腐剂以抑制微生物活性。合适的防腐剂包括季铵化合物，例如苯扎氯铵、十六烷基三甲基溴化铵和十六烷基氯化吡啶鎓。
[0339]
口服使用的药物制剂可通过以下方式获得：将一种或多种固体赋形剂与本文所述化合物(例如式(i)、(ii)、(iii)或(iv)的化合物)中的一种或多种混合，任选地研磨所得混合物，并且如果需要，在加入合适的辅助剂后加工颗粒混合物，以获得片剂、丸剂或胶囊剂。合适的赋形剂包括例如填充剂，例如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；纤维素制剂，例如玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠；或其他如：聚乙烯吡咯烷酮(pvp或聚维酮)或磷酸钙。如果需要，可添加崩解剂，例如交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐如海藻酸钠。
[0340]
糖衣丸剂核心具有合适的包衣。出于此目的，可使用浓缩糖溶液，其可任选地含有阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液及合适的有机溶剂或溶剂混合物。可将染料或颜料加入片剂或糖衣丸剂包衣中，以鉴定或表征活性化合物剂量的不同组合。
[0341]
可经口使用的药物制剂包括由明胶制成的推入式胶囊以及由明胶和增塑剂如甘油或山梨糖醇制成的软密封胶囊。推入式胶囊可含有活性成分与填充剂(如乳糖)、粘合剂(如淀粉)和/或润滑剂(如滑石或硬脂酸镁)以及任选的稳定剂的混合物。在软胶囊中，活性化合物可溶解或悬浮在合适的液体诸如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。此外，可添加稳定剂。
[0342]
在一些实施方案中，本文所公开的固体剂型可以是片剂的形式(包括混悬片剂、速熔片剂、咀嚼崩解片剂、快速崩解片剂、泡腾片剂或囊片)、丸剂、粉末(包括无菌包装粉末、可分散粉末或泡腾粉末)、胶囊剂(包括软胶囊或硬胶囊，例如由动物来源的明胶或植物来源的hpmc制成的胶囊剂，或“易开胶囊”)、固体分散剂、固溶体、可生物侵蚀的剂型、控释制剂、脉冲释放剂型、多颗粒剂型、小丸、颗粒剂或气溶胶。在其他实施方案中，药物制剂是粉末形式。在其他实施方案中，药物制剂是片剂形式，包括但不限于速熔片剂。另外，本文所述化合物的药物制剂可以单胶囊或多胶囊剂型施用。在一些实施方案中，药物制剂以两种、三种或四种胶囊剂或片剂施用。
[0343]
在一些实施方案中，固体剂型如片剂、泡腾片剂和胶囊剂通过将本文所述的式(i)、(ii)、(iii)或(iv)的化合物的颗粒与一种或多种药物赋形剂混合以形成本体共混组合物来制备。当将这些本体共混物组合物称为均匀时，意指本文所述的式(i)、(ii)、(iii)或(iv)的化合物的颗粒均匀地分散在整个组合物中，使得组合物可以细分成等效的单位剂型，例如片剂、丸剂和胶囊剂。单独的单位剂量还可包含膜包衣，其在口服摄入时或在与稀释剂接触时崩解。这些制剂可通过常规药理学技术制备。
[0344]
本文所述的药物固体剂型可包括本文所述的式(i)、(ii)、(iii)或(iv)的化合物，以及一种或多种药学上可接受的添加剂，例如相容的载体、粘合剂、填充剂、混悬剂、调味
剂、甜味剂、崩解剂、分散剂、表面活性剂、润滑剂、着色剂、稀释剂、增溶剂、润湿剂、增塑剂、稳定剂、渗透促进剂、湿润剂、消泡剂、抗氧化剂、防腐剂或者它们的一种或多种组合。在其他方面，使用标准包衣程序，例如remington's pharmaceutical sciences，第20版(2000)中所述的那些，在本文所述化合物的制剂周围提供膜包衣。在一个实施方案中，包覆本文所述化合物的一些或所有颗粒。在另一个实施方案中，本文所述化合物的一些或所有颗粒被微囊化。在另一个实施方案中，本文所述化合物的颗粒未被微囊化并且是未包衣的。
[0345]
适用于本文所述固体剂型的载体包括但不限于阿拉伯胶、明胶、胶体二氧化硅、甘油磷酸钙、乳酸钙、麦芽糖糊精、甘油、硅酸镁、酪蛋白酸钠、大豆卵磷脂、氯化钠、磷酸三钙、磷酸氢二钾、硬脂酰乳酸钠、角叉菜胶、甘油单酯、甘油二酯、预胶凝淀粉、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素乙酸硬脂酸酯、蔗糖、微晶纤维素、乳糖、甘露糖醇等。
[0346]
适用于本文所述固体剂型的填充剂包括但不限于乳糖、碳酸钙、磷酸钙、磷酸氢钙、硫酸钙、微晶纤维素、纤维素粉末、右旋糖、葡萄糖结合剂、葡聚糖、淀粉、预胶凝淀粉、羟丙基甲基纤维素(hpmc)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸硬脂酸酯(hpmcas)、蔗糖、木糖醇、乳糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇、氯化钠、聚乙二醇等。
[0347]
为了尽可能有效地从固体剂型基质中释放式(i)、(ii)、(iii)或(iv)的化合物，通常在制剂中使用崩解剂，尤其是在用粘合剂压制剂型时。当水分被吸收到剂型中时，崩解剂通过溶胀或毛细管作用帮助破坏剂型基质。适用于本文所述固体剂型的崩解剂包括但不限于天然淀粉如玉米淀粉或马铃薯淀粉、预胶凝淀粉如national 1551或或羧甲淀粉钠如或纤维素如木制品、甲基晶体纤维素如ph101、ph102、ph105、p100、和甲基纤维素、交联羧甲基纤维素或交联纤维素如交联羧甲基纤维素钠交联羧甲基纤维素或交联的交联羧甲基纤维素、交联淀粉如羧甲淀粉钠、交联聚合物如交聚维酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、藻酸盐如藻酸或藻酸的盐如藻酸钠、粘土如hv(硅酸镁铝)、凝胶如琼脂、瓜尔豆胶、刺槐豆胶、刺梧桐胶、果胶或黄蓍胶、羧甲淀粉钠、膨润土、天然海绵、表面活性剂、树脂如阳离子交换树脂、柑橘渣、月桂基硫酸钠、组合淀粉中的月桂基硫酸钠等。
[0348]
粘合剂为固体口服剂型制剂赋予粘结性：对于粉末填充的胶囊制剂，它有助于形成可以填充到软壳或硬壳胶囊中的栓塞，并且对于片剂制剂，它确保片剂在压制后保持完整并且有助于确保在压制或填充步骤之前的混合均匀性。适合用作本文所述固体剂型中的粘合剂的材料包括但不限于羧甲基纤维素、甲基纤维素(例如)、羟丙基甲基纤维素(例如羟丙甲纤维素usp pharmacoat-603、羟丙基甲基纤维素乙酸硬脂酸酯(aqoate hs-lf和hs)、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素(例如，)、乙基纤维素(例如，)、微晶纤维素(例如，)、微晶右旋糖、直链淀粉、硅酸铝镁、多糖酸、膨润土、明胶、聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物、交聚维酮、聚维酮、淀粉、预胶凝淀粉、黄蓍胶、糊精、糖如蔗糖(例如)、葡萄糖、右旋糖、糖蜜、甘露醇、山梨糖醇、木糖醇(例如)、乳糖、天然或合成凝胶如阿拉伯树胶、黄蓍胶、印度树胶、依莎贝果壳粘液、淀粉、聚乙烯
吡咯烷酮(例如，cl、cl、xl-10和k-12)、落叶松阿拉伯半乳聚糖、聚乙二醇、蜡、藻酸钠等。
[0349]
通常，在粉末填充的明胶胶囊制剂中使用20％-70％的粘合剂含量。无论是直接压制、湿法制粒、滚压，还是使用其他赋形剂(如本身可用作温和粘合剂的填料)，片剂制剂中的粘合剂用量各不相同。在一些实施方案中，配制人员确定制剂的粘合剂含量，但片剂制剂中高达70％的粘合剂用量是常见的。
[0350]
适用于本文所述固体剂型的润滑剂或助流剂包括但不限于硬脂酸、氢氧化钙、滑石、玉米淀粉、硬脂酰富马酸钠、碱金属和碱土金属盐如铝、钙、镁、锌、硬脂酸、硬脂酸钠、硬脂酸镁、硬脂酸锌、蜡、硼酸、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠、亮氨酸、聚乙二醇或甲氧基聚乙二醇如carbowax
tm
、peg 4000、peg 5000、peg 6000、丙二醇、油酸钠、山嵛酸甘油酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯、苯甲酸甘油酯、月桂基硫酸镁或月桂基硫酸钠等。
[0351]
适用于本文所述固体剂型的稀释剂包括但不限于糖(包括乳糖、蔗糖和右旋糖)、多糖(包括葡聚糖和麦芽糖糊精)、多元醇(包括甘露醇、木糖醇和山梨糖醇)、环糊精等。
[0352]
适用于本文所述固体剂型的润湿剂包括例如油酸、单硬脂酸甘油酯、单油酸脱水山梨糖醇酯、单月桂酸脱水山梨糖醇酯、油酸三乙醇胺、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯、季铵化合物(如polyquat)、油酸钠、月桂基硫酸钠、硬脂酸镁、多库酯钠、甘油三乙酸酯、维生素e tpgs等。
[0353]
适用于本文所述固体剂型的表面活性剂包括例如月桂基硫酸钠、单油酸脱水山梨糖醇酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯、聚山梨醇酯、泊洛沙姆、胆汁盐、单硬脂酸甘油酯、环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物如(basf)等。
[0354]
适用于本文所述固体剂型的混悬剂包括但不限于：聚乙烯吡咯烷酮，例如聚乙烯吡咯烷酮k12、聚乙烯吡咯烷酮k17、聚乙烯吡咯烷酮k25或聚乙烯吡咯烷酮k30；聚乙二醇，例如，聚乙二醇可具有约300至约6000或约3350至约4000或约5400至约7000的分子量；乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(s630)、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚山梨醇酯-80、羟乙基纤维素、藻酸钠、树胶如黄蓍胶和阿拉伯树胶、瓜尔胶、黄原胶(包括汉生胶)、糖、纤维素如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、聚山梨醇酯-80、藻酸钠、聚乙氧基化脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚乙氧基化脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚维酮等。
[0355]
适用于本文所述固体剂型的抗氧化剂包括例如丁基化羟基甲苯(bht)、抗坏血酸钠和生育酚。
[0356]
在本文所述的固体剂型中使用的添加剂之间存在相当大的重叠。因此，上面列出的添加剂应仅视为对于可包括在本文所述药物组合物的固体剂型中的添加剂类型的示例而非限制。
[0357]
在其他实施方案中，药物制剂的一个或多个层是增塑的。举例来说，增塑剂通常是高沸点固体或液体。合适的增塑剂可以占包衣组合物的约0.01重量％至约50重量％。增塑剂包括但不限于邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸酯、聚乙二醇、甘油、乙酰化甘油酯、甘油三乙酸酯、聚丙二醇、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、硬脂酸、硬脂醇、硬脂酸酯和蓖麻油。
[0358]
压片是通过压实上述制剂的本体共混物而制备的固体剂型。在各种实施方案中，被设计为溶解于口中的压制片剂包括一种或多种调味剂。在其他实施方案中，压片将包含围绕最终压片的膜。在一些实施方案中，膜包衣可以从制剂中提供本文所述的式(i)、(ii)、(iii)或(iv)的化合物的延迟释放。在其他实施方案中，膜包衣有助于患者依从性(例如，包衣或糖衣)。包含的膜包衣通常占片剂重量的约1％至约3％。在其他实施方案中，压制片剂包含一种或多种赋形剂。
[0359]
例如，可通过将上述化合物的制剂的本体共混物置于胶囊内来制备胶囊。在一些实施方案中，将制剂(非水混悬剂和溶液剂)置于软明胶胶囊中。在其他实施方案中，将制剂置于标准明胶胶囊或非明胶胶囊如包含hpmc的胶囊中。在其他实施方案中，将制剂置于易开胶囊中，其中可以整个吞咽胶囊或者可以打开胶囊并将内容物撒在食物上再食用。在一些实施方案中，治疗剂量被分成多个(例如，两个、三个或四个)胶囊。在一些实施方案中，制剂的整个剂量以胶囊形式递送。
[0360]
在各种实施方案中，将本文所述的式(i)、(ii)、(iii)或(iv)的化合物的颗粒和一种或多种赋形剂干混并压制成硬度足以提供一种药物组合物的块状，例如片剂，该药物组合物在口服施用后少于约30分钟、少于约35分钟、少于约40分钟、少于约45分钟、少于约50分钟、少于约55分钟或少于约60分钟内基本上崩解，从而将制剂释放到胃肠液中。
[0361]
在另一方面，剂型可包括微囊化制剂。在一些实施方案中，微囊化材料中存在一种或多种其他相容性材料。示例性材料包括但不限于ph调节剂、侵蚀促进剂、消泡剂、抗氧化剂、调味剂和载体材料如粘合剂、混悬剂、崩解剂、填充剂、表面活性剂、增溶剂、稳定剂、润滑剂、润湿剂和稀释剂。
[0362]
可用于本文所述微囊化的材料包括与本文所述化合物相容的材料，其将化合物与其他不相容的赋形剂充分分离。与本文所述化合物相容的材料是延迟式(i)、(ii)、(iii)或(iv)的化合物的体内释放的那些材料。
[0363]
可用于延迟包含本文所述化合物的制剂的释放的示例性微囊化材料包括但不限于羟丙基纤维素醚(hpc)如或nisso hpc、低取代羟丙基纤维素醚(l-hpc)、羟丙基甲基纤维素醚(hpmc)如seppifilm-lc、metolose sr、opadry ys、primaflo、benecel mp824和benecel mp843、甲基纤维素聚合物如羟丙基甲基纤维素乙酸硬脂酸酯aqoat(hf-ls、hf-lg、hf-ms)和乙基纤维素(ec)及其混合物如e461、聚乙烯醇(pva)如opadry amb、羟乙基纤维素如羧甲基纤维素和羧甲基纤维素(cmc)的盐如聚乙烯醇和聚乙二醇共聚物如kollicoat甘油单酯(myverol)、甘油三酯(klx)、聚乙二醇、改性食品淀粉、丙烯酸聚合物和丙烯酸聚合物与纤维素醚的混合物如epo、l30d-55、fs 30d、l100-55、l100、s100、rd100、e100、l12.5、s12.5、ne30d
和ne 40d、乙酸邻苯二甲酸纤维素、sepifilms如hpmc和硬脂酸的混合物、环糊精以及这些材料的混合物。
[0364]
在其他实施方案中，将增塑剂如聚乙二醇如peg 300、peg 400、peg 600、peg 1450、peg 3350和peg 800、硬脂酸、丙二醇、油酸和甘油三乙酸酯掺入微胶囊化材料中。在其他实施方案中，可用于延迟药物组合物释放的微囊化材料得自usp或national formulary(nf)。在其他实施方案中，微囊化材料是klucel。在其他实施方案中，微囊化材料是甲基纤维素。
[0365]
本文所述的微囊化化合物可通过包括例如喷雾干燥方法、旋转盘-溶剂方法、热熔方法、喷雾冷却方法、流化床、静电沉积、离心挤出、旋转混悬分离、液-气或固-气界面聚合、压力挤出或喷涂溶剂萃取浴的方法配制。除此之外，还可使用若干种化学技术，例如复合凝聚、溶剂蒸发、聚合物-聚合物不相容性、液体介质中的界面聚合、原位聚合、液体中干燥和液体介质中的去溶剂化。此外，还可以使用其他方法，诸如滚压、挤出/滚圆、凝聚或纳米颗粒包衣。
[0366]
在其他实施方案中，还根据本公开制备泡腾粉末。泡腾盐已被用于将药物分散在水中以便口服施用。泡腾盐是在干混物中含有药剂的颗粒或粗粉，通常由碳酸氢钠、柠檬酸和/或酒石酸组成。当将这些盐加入水中时，酸和碱反应以释放出二氧化碳气体，从而引起“泡腾”。泡腾盐的实例包括例如以下成分：碳酸氢钠或碳酸氢钠和碳酸钠的混合物、柠檬酸和/或酒石酸。可使用任何导致二氧化碳释放的酸碱组合代替碳酸氢钠和柠檬酸和酒石酸的组合，只要这些成分适合于药物用途并且导致ph为约6.0或更高。
[0367]
在其他实施方案中，本文所述的包含本文所述化合物的制剂是固体分散剂。制备这种固体分散剂的方法包括但不限于例如美国专利no.4,343,789、no.5,340,591、no.5,456,923、no.5,700,485、no.5,723,269和美国专利公布no.2004/0013734。在其他实施方案中，本文所述的制剂是固溶体。固溶体将物质与活性剂和其他赋形剂混合在一起，使得加热混合物导致药物溶解，然后冷却所得组合物以提供固体共混物，其可以进一步配制或直接加入胶囊中或者压制成片剂。制备这种固溶体的方法包括但不限于例如美国专利no.4,151,273、no.5,281,420和no.6,083,518。
[0368]
可进一步配制包括本文所述制剂在内的药物固体口服剂型(包含本文所述的化合物)，以提供式(i)、(ii)、(iii)或(iv)的化合物的受控释放。受控释放是指本文所述化合物在延长的时间段内根据期望的曲线从其掺入的剂型中的释放。受控释放曲线包括例如持续释放、延长释放、脉冲释放和延迟释放曲线。与立即释放组合物不同，受控释放组合物允许根据预定的曲线在延长的时间段内将试剂递送至受试者。与常规快速释放剂型相比，这种释放速率可以在延长的时间段内提供治疗有效水平的试剂，从而提供更长的药理响应时间，同时使副作用最小化。这种较长的响应时间提供了许多固有的益处，这些益处是对应的短效立即释放制剂无法实现的。
[0369]
在一些实施方案中，本文所述的固体剂型可以配制为肠溶包衣的迟释口服剂型，即，配制为本文所述的药物组合物的口服剂型，其利用肠溶包衣来影响胃肠道的小肠中的释放。肠溶包衣剂型可以是压制的或模制的或挤出的片剂/模制片(包衣的或未包衣的)，其含有活性成分和/或其他组合物组分的本身是包衣的或未包衣的颗粒、粉末、小丸、珠粒或颗粒。肠溶包衣口服剂型还可以是胶囊(包衣的或未包衣的)，其含有固体载体或组合物的
本身是包衣的或未包衣的小丸、珠粒或颗粒。
[0370]
如本文所用的术语“迟释”是指递送使得释放可以在肠道中的某些通常可预测的位置处完成，所述位置比在没有迟释变型时会实现的位置更远。在一些实施方案中，延迟释放的方法是包衣。应将任何包衣施加到足够的厚度，使得整个包衣在低于约5的ph下不溶于胃肠液中，但在约5和更高的ph下溶解。包衣可以由以下材料制成：
[0371]
丙烯酸聚合物。丙烯酸聚合物的性能(主要是它们在生物流体中的溶解度)可根据取代的程度和类型而有所不同。合适的丙烯酸聚合物的实例包括甲基丙烯酸共聚物和甲基丙烯酸铵共聚物。eudragit系列e、l、s、rl、rs和ne(rohm pharma)可溶于有机溶剂、含水分散剂或干粉中。eudragit系列rl、ne和rs不溶于胃肠道，但是可渗透的并且主要用于结肠靶向。eudragit系列e溶于胃中。eudragit系列l、l-30d和s不溶于胃中，但溶于肠中；
[0372]
纤维素衍生物。合适的纤维素衍生物的实例是：乙基纤维素；纤维素的部分乙酸酯与邻苯二甲酸酐的反应混合物。性能可根据取代的程度和类型而有所不同。乙酸邻苯二甲酸纤维素(cap)在ph》6时溶解。aquateric(fmc)是一种水基体系，并且是喷雾干燥的cap假胶乳，颗粒《1μm。aquateric中的其他成分可包括普朗尼克类、吐温类和乙酰化甘油单酯。其他合适的纤维素衍生物包括：乙酸偏苯三酸纤维素(eastman)；甲基纤维素(pharmacoat，methocel)；羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(hpmcp)；羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(hpmcs)；以及羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(例如aqoat(shin etsu))。性能可根据取代的程度和类型而有所不同。例如，hpmcp如hp-50、hp-55、hp-55s、hp-55f等级是合适的。性能可根据取代的程度和类型而有所不同。例如，合适等级的羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯包括但不限于在ph 5溶解的as-lg(lf)，在ph 5.5溶解的as-mg(mf)以及在较高ph下溶解的as-hg(hf)。这些聚合物以颗粒形式提供，或以含水分散剂的细粉末形式提供；
[0373]
聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯(pvap)。pvap在ph》5时溶解，并且其对水蒸气和胃液的渗透性低得多。
[0374]
在一些实施方案中，包衣可以并且通常确实含有增塑剂和可能的其他包衣赋形剂，例如着色剂、滑石和/或硬脂酸镁。合适的增塑剂包括柠檬酸三乙酯(citroflex 2)、甘油三乙酸酯(三乙酸甘油酯)、乙酰基柠檬酸三乙酯(citroflec a2)、carbowax 400(聚乙二醇400)、邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰化甘油单酯、甘油、脂肪酸酯、丙二醇和邻苯二甲酸二丁酯。具体地讲，阴离子羧酸丙烯酸聚合物通常将含有10重量％-25重量％的增塑剂，尤其是邻苯二甲酸二丁酯、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯和甘油三乙酸酯。使用常规包衣技术如喷涂或盘涂来施加包衣。包衣厚度必须足以确保口服剂型保持完整，直至达到肠道中期望的局部递送部位。
[0375]
除了增塑剂之外，还可以将着色剂、防粘剂、表面活性剂、消泡剂、润滑剂(例如巴西棕榈蜡或peg)添加到包衣中以溶解或分散包衣材料，并改善包衣性能和包衣产品。
[0376]
在其他实施方案中，使用脉冲剂型递送本文所述的包含本文所述的式(i)、(ii)、(iii)或(iv)的化合物的制剂。脉冲剂型能够在受控延迟时间之后的预定时间点或在特定部位提供一个或多个立即释放脉冲。脉冲剂型可以使用各种脉冲制剂施用，包括但不限于美国专利no.5,011,692、no.5,017,381、no.5,229,135、no.5,840,329、no.4,871,549、no.5,260,068、no.5,260,069、no.5,508,040、no.5,567,441和no.5,837,284中所述的那些。
[0377]
许多其他类型的控释体系适用于本文所述的制剂。这种递送体系的实例包括例如基于聚合物的体系，如聚乳酸和聚乙醇酸、聚酐和聚己内酯；多孔基质、基于非聚合物的体系，如脂质，包括甾醇，如胆固醇、胆固醇酯和脂肪酸，或者中性脂肪，如甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯；水凝胶释放体系；硅橡胶体系；基于肽的体系；蜡包衣、可生物侵蚀的剂型、使用常规粘合剂的压片等。参见例如liberman等人，pharmaceutical dosage forms，第2版，第1卷，第209-214页(1990)；singh等人，encyclopedia of pharmaceutical technology，第2版，第751-753页(2002)；美国专利no.4,327,725、no.4,624,848、no.4,968,509、no.5,461,140、no.5,456,923、no.5,516,527、no.5,622,721、no.5,686,105、no.5,700,410、no.5,977,175、no.6,465,014和no.6,932,983。
[0378]
在一些实施方案中，提供了药物制剂，其包含本文所述化合物如式(i)、(ii)、(iii)或(iv)的化合物的颗粒，以及用于口服施用于受试者的至少一种分散剂或混悬剂。制剂可以是用于混悬的粉末和/或颗粒，并且在与水混合时，获得基本上均匀的混悬剂。
[0379]
用于口服施用的液体制剂剂型可以是含水混悬剂，其选自包括但不限于药学上可接受的水性口服分散剂、乳剂、溶液剂、酏剂、凝胶和糖浆。参见例如singh等人，encyclopedia of pharmaceutical technology，第2版，第754-757页(2002)。
[0380]
如usp pharmacists'pharmacopeia(2005年版，第905章)中所定义，本文所述的含水混悬剂和分散剂可保持均匀状态至少4小时。均匀性应通过与确定整个组合物的均匀性一致的取样方法确定。在一个实施方案中，可通过持续少于1分钟的物理搅拌将含水混悬剂重悬成均匀的混悬液。在另一个实施方案中，可通过持续少于45秒的物理搅拌将含水混悬剂重悬成均匀的混悬液。在又一个实施方案中，可通过持续少于30秒的物理搅拌将含水混悬剂重悬成均匀的混悬液。在另一个实施方案中，不需要搅拌来保持均匀的水分散剂。
[0381]
本文所述的药物组合物可包括甜味剂，例如但不限于阿拉伯树胶糖浆、乙酰磺胺酸钾、阿力甜、茴芹、苹果、阿斯巴甜、香蕉、巴伐利亚奶油、浆果、黑醋栗、奶油糖、柠檬酸钙、樟脑、焦糖、樱桃、樱桃奶油、巧克力、肉桂、泡泡糖、柑橘、柑橘汁、柑橘奶油、棉花糖、可可、可乐、清爽樱桃、清爽柑橘、甜蜜素、甜精、右旋糖、桉树、丁子香酚、果糖、果汁、姜、甘草亭酸酯、甘草(甘草汁)糖浆、葡萄、葡萄柚、蜂蜜、异麦芽酮糖醇、柠檬、酸橙、柠檬奶油、甘草酸单铵麦芽酚、甘露糖醇、枫树、药蜀葵、薄荷醇、薄荷奶油、混合浆果、新橙皮苷二氢查耳酮、纽甜、橙、梨、桃、胡椒薄荷、胡椒薄荷奶油、粉末、覆盆子、沙士、朗姆酒、糖精、黄樟油精、山梨醇、留兰香、留兰香奶油、草莓、草莓奶油、甜叶菊、三氯蔗糖、蔗糖、糖精钠、糖精、天冬甜素、乙酰磺胺酸钾、甘露醇、塔林、三氯蔗糖、山梨醇、瑞士奶油、塔格糖、橘子、奇异果甜蛋白、百果糖、香草、胡桃、西瓜、野樱桃、冬青、木糖醇或这些调味成分的任何组合，例如茴香-薄荷醇、樱桃-茴香、肉桂-橙、樱桃-肉桂、巧克力-薄荷、蜂蜜-柠檬、柠檬-酸橙、柠檬-薄荷、薄荷醇-桉树、橙-奶油、香草-薄荷以及它们的混合物。
[0382]
在一些实施方案中，本文所述的药物制剂可以是自乳化药物递送体系(sedds)。乳剂是一种不混溶相在另一种不混溶相中的分散体，通常呈液滴的形式。通常，乳剂通过剧烈的机械分散而形成。与乳剂或微乳剂不同，sedds在加入过量水时自发形成乳剂，无需任何外部机械分散或搅拌。sedds的一个优点是仅需要温和混合即可将液滴分布在整个溶液中。另外，可以在施用前加入水或水相，这确保了不稳定或疏水的活性成分的稳定性。因此，sedds提供了用于口服和肠胃外递送疏水性活性成分的有效递送体系。sedds可以提高疏水
性活性成分的生物利用率。制备自乳化剂型的方法包括但不限于例如美国专利no.5,858,401、no.6,667,048和no.6,960,563。
[0383]
在本文所述的水性分散剂或混悬剂中使用的上述添加剂之间存在重叠，因为给定的添加剂通常由本领域的不同从业者以不同方式分类，或者通常用于若干种不同功能中的任一种。因此，上面列出的添加剂应仅视为对于可包括在本文所述制剂中的添加剂类型的示例而非限制。
[0384]
用于鼻内制剂的潜在赋形剂包括例如美国专利no.4,476,116、no.5,116,817和no.6,391,452。盐水中的制剂溶液使用苄醇或其他合适防腐剂、碳氟化合物和/或其他增溶剂或分散剂。参见例如ansel,h.c.等人，pharmaceutical dosage forms and drug delivery systems，第六版(1995)。优选地，这些组合物和制剂用合适的无毒药学上可接受的成分制备。合适载体的选择高度取决于所需鼻用剂型如溶液剂、混悬剂、软膏或凝胶的具体特性。除了活性成分之外，鼻用剂型通常含有大量的水。还可以存在少量其他成分，诸如ph调节剂、乳化剂或分散剂、防腐剂、表面活性剂、胶凝剂或缓冲剂以及其他稳定剂和增溶剂。优选地，鼻用剂型应与鼻分泌物等渗。
[0385]
对于通过吸入施用，本文所述的化合物可以呈气溶胶、喷雾或粉末的形式。本文所述的药物组合物可使用合适的推进剂如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适气体，方便地以气溶胶喷雾形式从加压包装或喷雾器进行递送。就加压气溶胶而言，剂量单位可通过提供递送计量数量的阀来确定。例如，仅用于吸入器或吹入器的明胶胶囊和药筒可被配制成含有本文所述化合物和合适的粉末基料如乳糖或淀粉的粉末混合物。
[0386]
包含本文所述化合物的口腔制剂可以使用多种制剂施用，所述制剂包括但不限于美国专利no.4,229,447、no.4,596,795、no.4,755,386和no.5,739,136。此外，本文所述的口腔剂型还可包括可生物侵蚀的(可水解的)聚合物载体，其也用于将剂型粘附到颊粘膜上。口腔剂型被制成以便在预定的时间段内逐渐侵蚀，其中基本上始终提供化合物的递送。口腔药物递送避免了口服药物施用所遇到的缺点，例如吸收缓慢、胃肠道中存在的流体对活性剂的降解和/或肝脏中的首过失活。关于可生物侵蚀的(可水解的)聚合物载体，可以使用几乎任何这样的载体，只要不影响期望的药物释放曲线并且载体与本文所述的化合物和可能存在于口腔剂量单位中的任何其他组分相容即可。通常，聚合物载体包含粘附于颊粘膜的湿润表面的亲水性(水溶性和水溶胀性)聚合物。本文可用的聚合物载体的实例包括丙烯酸聚合物和共聚物，例如被称为“卡波姆”的那些(可得自b.f.goodrich的是一种这样的聚合物)。其他组分也可以掺入本文所述的口腔剂型中，包括但不限于崩解剂、稀释剂、粘合剂、润滑剂、调味剂、着色剂、防腐剂等。对于口腔或舌下施用，组合物可采用以常规方式配制的片剂、锭剂或凝胶的形式。
[0387]
本文所述的透皮制剂可以使用多种装置施用，包括但不限于美国专利no.3,598,122、no.3,598,123、no.3,710,795、no.3,731,683、no.3,742,951、no.3,814,097、no.3,921,636、no.3,972,995、no.3,993,072、no.3,993,073、no.3,996,934、no.4,031,894、no.4,060,084、no.4,069,307、no.4,077,407、no.4,201,211、no.4,230,105、no.4,292,299、no.4,292,303、no.5,336,168、no.5,665,378、no.5,837,280、no.5,869,090、no.6,923,983、no.6,929,801和no.6,946,144。
[0388]
本文所述的透皮剂型可掺入本领域常规的某些药学上可接受的赋形剂。在一个实施方案中，本文所述的透皮制剂包含至少三种组分：(1)化合物制剂；(2)渗透促进剂；以及(3)含水佐剂。此外，透皮制剂可包含其他组分，例如但不限于胶凝剂、乳膏和软膏基料等。在一些实施方案中，透皮制剂还可包含织造或非织造背衬材料，以增强吸收并防止透皮制剂从皮肤上去除。在其他实施方案中，本文所述的透皮制剂可维持饱和或过饱和状态以促进扩散到皮肤中。
[0389]
适用于透皮施用本文所述化合物的制剂可以使用透皮递送装置和透皮递送贴剂，并且可以是溶解和/或分散在聚合物或粘合剂中的亲脂性乳剂或缓冲水性溶液剂。这种贴剂可被构造用于连续、脉冲或按需递送药剂。此外，本文所述化合物的透皮递送可通过离子电渗疗法贴剂等实现。另外，透皮贴剂可以提供本文所述化合物的受控递送。可通过使用速率控制膜或通过将化合物捕获在聚合物基质或凝胶内来减慢吸收速率。相反，吸收增强剂可用于增加吸收。吸收增强剂或载体可包含可吸收的药学上可接受的溶剂，以帮助通过皮肤。例如，透皮装置是绷带的形式，其包括背衬构件、含有任选含有载体的化合物的贮存器、任选的速率控制屏障以及将该装置固定到皮肤上的装置，所述速率控制屏障用于在延长的时间段内以受控和预定的速率将化合物递送至宿主的皮肤。
[0390]
适用于肌肉内、皮下或静脉内注射的制剂可包括生理学上可接受的无菌水性或非水性溶液剂、分散剂、混悬剂或乳剂，以及用于重构成无菌可注射溶液剂或分散剂的无菌粉末。合适的水性和非水性载体、稀释剂、溶剂或媒介物的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油、氢化蓖麻油等)、它们的合适混合物、植物油(例如橄榄油)和可注射的有机酯如油酸乙酯。可例如通过使用诸如卵磷脂的包衣、通过在分散体的情况下维持所需粒度以及通过使用表面活性剂来维持适当的流动性。适用于皮下注射的制剂还可包含添加剂，例如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。防止微生物生长可通过包括各种抗细菌剂和抗真菌剂(诸如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等)来确保。还可能期望包含等渗剂，例如糖、氯化钠等。可通过使用延迟吸收的试剂，例如单硬脂酸铝和明胶，使可注射药物形式的吸收延长。
[0391]
对于静脉内注射，本文所述的化合物可配制在水性溶液中，优选地配制在生理上相容的缓冲液中，例如汉克溶液、林格氏溶液或生理盐水缓冲液。对于经粘膜施用，在制剂中使用适合待穿过的屏障的渗透剂。这种渗透剂是本领域所公认的。对于其他肠胃外注射，合适的制剂可包括水性或非水性溶液剂，优选地含有生理学相容的缓冲剂或赋形剂。这种赋形剂是本领域所公认的。
[0392]
肠胃外注射可涉及弹丸式注射或连续输注。用于注射的制剂可以呈单位剂型，例如在安瓿或多剂量容器中提供，并添加有防腐剂。本文所述的药物组合物可以是适于作为油性或水性媒介物中的无菌混悬液、溶液或乳液进行肠胃外注射的形式，并且可含有配制剂，例如混悬剂、稳定剂和/或分散剂。用于胃肠外施用的药物制剂包括呈水溶性形式的活性化合物的水性溶液。另外，活性化合物的混悬液可视情况制备成油性注射用混悬液。合适的亲脂性溶剂或媒介物包括脂肪油，如芝麻油；或合成脂肪酸酯，如油酸乙酯或甘油三酯；或脂质体。水性注射混悬液可含有增加混悬液粘度的物质，例如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或葡聚糖。任选地，混悬液还可含有合适的稳定剂或提高化合物溶解度以允许制备高度浓缩溶液的试剂。另选地，活性成分可以呈粉末形式，以供在使用之前用合适的媒介物例如无
菌无热原的水复原。
[0393]
在某些实施方案中，可以使用药物化合物的递送体系，例如脂质体和乳剂。在某些实施方案中，本文提供的组合物还包含粘膜粘附聚合物，其选自例如羧甲基纤维素、卡波姆(丙烯酸聚合物)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚丙烯酰胺、聚卡波非、丙烯酸/丙烯酸丁酯共聚物、藻酸钠和葡聚糖。
[0394]
在一些实施方案中，本文所述的化合物可以局部施用，并配制成各种可局部施用的组合物，例如溶液剂、混悬剂、洗剂、凝胶、糊剂、药用棒、香脂、乳膏或软膏。此类药物化合物可包含增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。
[0395]
本文所述的化合物还可以配制成直肠组合物，例如灌肠剂、直肠凝胶、直肠泡沫、直肠气溶胶、栓剂、胶冻栓剂或保留灌肠剂，其含有常规栓剂基料如可可脂或其他甘油酯，以及合成聚合物如聚乙烯吡咯烷酮、peg等。在组合物的栓剂形式中，首先熔化低熔点蜡，例如但不限于脂肪酸甘油酯的混合物，任选地与可可脂组合。
[0396]
通常，试剂诸如式(i)、(ii)、(iii)或(iv)的化合物以有效改善或预防疾病或病症的症状的量(即，治疗有效量)施用。因此，治疗有效量可以是能够至少部分地预防或逆转疾病或病症的量。获得有效量所需的剂量可以根据试剂、制剂、疾病或病症以及施用试剂的个体而变化。
[0397]
有效量的确定还可包括体外测定，其中将不同剂量的试剂施用于培养物中的细胞，并确定能够有效改善一些或所有症状的试剂浓度，以便计算体内所需的浓度。有效量也可以基于体内动物研究。
[0398]
试剂可以在疾病或病症的症状出现之前、同时和之后施用。在一些实施方案中，将试剂施用于具有疾病或病症的家族史的受试者，或者具有可指示疾病或病症易感性的表型的受试者，或者具有使受试者易患该疾病或病症的基因型的受试者。
[0399]
给药方法和治疗方案的实例
[0400]
本文所述的化合物可用于制备用于治疗癌症或用于治疗将至少部分地受益于olig2抑制的疾病或疾患的药物。另外，在需要这种治疗的受试者中治疗本文所述的任何疾病或疾患的方法包括以治疗有效量将包含至少一种本文所述化合物或可其药用盐、药学上可接受的前药或药学上可接受的溶剂化物的药物组合物施用于所述受试者。
[0401]
包含本文所述化合物的组合物可被施用以进行预防性和/或治疗性治疗。在治疗性应用中，以足以治愈或至少部分地阻止疾病或疾患的症状的量将组合物施用于已患有疾病或疾患的患者。对该用途有效的量将取决于疾病或疾患的严重程度和病程、先前的治疗、患者的健康状况、体重和对药物的响应，以及治疗医师的判断。
[0402]
在预防性应用中，将包含本文所述化合物的组合物施用于对特定疾病、病症或疾患易感或有风险的患者。这样的量被定义为“预防有效量或剂量”。在该用途中，确切的量还取决于患者的健康状况、体重等。当在患者中使用时，对于该用途有效的量将取决于疾病、病症或疾患的严重程度和病程、先前的治疗、患者的健康状况和对药物的响应，以及治疗医师的判断。
[0403]
在患者状况没有改善的情况下，根据医生的判断，化合物的施用可以长期地进行，即长期施用，包括在患者的整个生命期内，以改善或以其他方式控制或限制患者的疾病或疾患的症状。
[0404]
在患者的状态确实改善的情况下，根据医生的判断，可以连续进行化合物的施用；或者，所施用的药物剂量可暂时减少或暂时停止一段时间(即“休药期”)。休药期的长度可以在2天到1年之间变化，仅举例来说，包括2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12天、15天、20天、28天、35天、50天、70天、100天、120天、150天、180天、200天、250天、280天、300天、320天、350天或365天。休药期间的剂量减少可为约10％至约100％，仅举例来说，包括约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％。
[0405]
一旦患者的状况发生改善，必要时施用维持剂量。随后，施用的剂量或频次或者这两方面可根据症状而降低到能保持改善的疾病、病症或疾患的水平。然而，患者可能因症状的任何复发而需要长期的间歇性治疗。
[0406]
对应于这种量的给定试剂的量将根据诸如特定化合物、疾病或疾患及其严重程度、需要治疗的受试者或宿主的身份(例如，体重)等因素而变化，但无论如何，可以根据与病例有关的特定情况以本领域公认的方式确定，所述特定情况包括例如所施用的特定试剂、施用途径、所治疗的疾患和所治疗的受试者或宿主。然而，一般而言，用于成人治疗的剂量通常为每天约0.02-约5000mg，在一些实施方案中为每天约1-约1500mg。所需剂量可方便地以同时(或在一段短时间内)或以适当的间隔诸如两个、三个、四个或更多个亚剂量/天施用的单次剂量或分次剂量提供。
[0407]
本文所述的药物组合物可以是适于单次施用精确剂量的单位剂型。在单位剂型中，将制剂分成含有适当量的一种或多种化合物的单位剂量。单位剂量可以是包含离散量制剂的包装形式。非限制性实例是包装的片剂或胶囊剂，以及小瓶或安瓿中的粉末。含水混悬剂组合物可以包装在单剂量的不可重新封闭的容器中。另选地，可以使用多剂量的可重新封闭的容器，在这种情况下，通常在组合物中包含防腐剂。仅举例来说，用于肠胃外注射的制剂可以单位剂型存在，其包括但不限于安瓿，或以多剂量容器存在，其中添加有防腐剂。
[0408]
适于本文所述化合物的日剂量为约0.01mg/kg至约20mg/kg。在一个实施方案中，日剂量为约0.1mg/kg至约10mg/kg。在较大的哺乳动物(包括但不限于人)中的指示日剂量在约0.5mg至约1000mg的范围内，方便地以单次剂量或分次剂量(包括但不限于一天多至四次)或缓释形式施用。适用于口服施用的单位剂型包含约1至约500mg活性成分。在一个实施方案中，单位剂量为约1mg、约5mg、约10mg、约20mg、约50mg、约100mg、约200mg、约250mg、约400mg或约500mg。前述范围仅仅是提示性的，因为关于个体治疗方案的变量的数量很大，并且与这些推荐值的较大偏差并不罕见。这些剂量可以根据许多变量而改变，不限于所用化合物的活性、待治疗的疾病或疾患、施用方式、个体受试者的要求、所治疗的疾病或疾患的严重程度，以及医师的判断。
[0409]
此类治疗方案的毒性和治疗功效可在细胞培养物和/或实验动物中通过标准药物程序来确定，包括但不限于测定ld
50
(50％群体致死的剂量)和ed
50
(50％群体治疗有效的剂量)。毒性效果与治疗效果之间的剂量比是治疗指数，它可以表示为ld
50
与ed
50
之间的比率。表现出高治疗指数的化合物是优选的。从细胞培养测定和动物研究获得的数据可用于配制用于人的一系列剂量。此类化合物的剂量优选地落在包括ed
50
且毒性最小的循环浓度范围内。剂量可根据所采用的剂型和所利用的施用途径而在该范围内变化。
[0410]
组合治疗
[0411]
式(i)、(ii)、(iii)或(iv)的化合物及其组合物还可以与其他治疗剂组合使用，所述治疗剂根据其对于所治疗疾患的治疗价值来进行选择。通常，本文所述的组合物和在使用组合疗法的实施方案中的其他药剂不必在相同的药物组合物中施用，并且由于不同的物理和化学特性，可能必须通过不同的途径施用。对于施用方式以及在可能的情况下在相同药物组合物中施用的可取性的确定在临床医生的知识范围内。初始施用可以根据本领域公认的既定方案进行，然后基于观察到的效果，临床医生可以改变剂量、施用方式和施用次数。
[0412]
在某些情况下，将至少一种本文所述的化合物与另一种治疗剂组合施用可能是合适的。仅举例来说，如果患者在接受本文化合物如式(i)、(ii)、(iii)或(iv)的化合物之一时所经历的副作用之一是恶心，那么将止恶心剂与初始治疗剂组合施用可能是合适的。或者，仅举例来说，本文所述化合物之一的治疗有效性可通过施用佐剂来增强(即，佐剂本身可具有最小治疗益处，但与另一种治疗剂组合，对于患者的整体治疗益处得到加强)。或者，仅举例来说，通过将本文所述化合物之一与另一种也具有治疗益处的治疗剂(其还包括治疗方案)一起施用，可增加患者所经受的益处。在任何情况下，不管所治疗的疾病、病症或疾患，患者所经受的总体益处可简单地是两种治疗剂的累加，或者患者可经受协同益处。
[0413]
对于治疗性应用，本发明的化合物或药物可以单独施用或与常规化学疗法、放射疗法、激素疗法和/或免疫疗法相结合地共同施用。
[0414]
作为非限制性实例，本文所述的式(i)、(ii)、(iii)或(iv)的化合物可以与常规化学治疗剂共同施用，所述化学治疗剂包括烷基化剂(例如，环磷酰胺、异环磷酰胺、苯丁酸氮芥、白消安、美法仑、双氯乙基甲胺、乌拉莫司汀、噻替哌、亚硝基脲、替莫唑胺等)、抗代谢药(例如，5-氟尿嘧啶、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、甲酰四氢叶酸、卡培他滨、阿糖胞苷、氟尿苷、氟达拉滨、吉西他滨、培美曲塞，雷替曲塞等)、植物生物碱(例如，长春新碱、长春碱、长春瑞滨、长春地辛、鬼臼毒素、紫杉醇、多西紫杉醇等)、拓扑异构酶抑制剂(例如，伊立替康、拓扑替康、安吖啶、依托泊苷(vp16)、磷酸依托泊苷、替尼泊苷等)、抗肿瘤抗生素(例如，多柔比星、阿霉素、柔红霉素、表柔比星、放线菌素、博来霉素、丝裂霉素、米托蒽醌、普卡霉素等)、基于铂的化合物(例如顺铂、奥沙利铂、卡铂等)等等。在一些实施方案中，将本文所述的式(i)、(ii)、(iii)或(iv)的化合物与常规化学疗法和放射疗法相结合地共同施用。在一些实施方案中，将本文所述的式(i)、(ii)、(iii)或(iv)的化合物与替莫唑胺和放射疗法相结合地共同施用。
[0415]
本文所述的式(i)、(ii)、(iii)或(iv)的化合物还可以与常规激素治疗剂共同施用，所述常规激素治疗剂包括但不限于类固醇(例如，地塞米松)、非那雄胺、芳香酶抑制剂、他莫昔芬和促性腺激素释放激素激动剂(gnrh)，如戈舍瑞林。
[0416]
另外，本文所述的式(i)、(ii)、(iii)或(iv)的化合物可以与常规免疫治疗剂共同施用，所述免疫治疗剂包括但不限于免疫刺激剂(例如，卡介苗(bcg)、左旋咪唑、白介素-2、α-干扰素等)、单克隆抗体(例如，抗cd20、抗her2、抗cd52、抗hla-dr和抗vegf单克隆抗体)、免疫毒素(例如，抗cd33单克隆抗体-卡里奇霉素缀合物、抗cd22单克隆抗体-假单胞菌外毒素缀合物等)和放射免疫疗法(例如，缀合至
111
in、
90
y或
131
i等的抗cd20单克隆抗体)。
[0417]
在另外的实施方案中，本文所述的式(i)、(ii)、(iii)或(iv)的化合物还可以与
stat 3抑制剂、janus激酶抑制剂或egfr抑制剂共同施用。
[0418]
所用化合物的具体选择将取决于主治医师的诊断及其对患者状况和适当治疗方案的判断。化合物可以同时(例如，同时、基本上同时或在相同的治疗方案内)或顺序地施用，具体取决于疾病、病症或疾患的性质、患者的状况和所用化合物的实际选择。在评估所治疗的疾病和患者的状况之后，在治疗方案期间确定施用顺序和每种治疗剂的重复施用次数完全在医师的知识范围内。
[0419]
当将药物用于治疗组合时，治疗有效剂量可以变化。用于以实验方式确定用于组合治疗方案中的药物和其他试剂的治疗有效剂量的方法在文献中有所描述。例如，节拍剂量的使用(即，提供更频繁、更低剂量以最小化毒副作用)在文献中进行了广泛描述。组合治疗还包括在不同时间开始和停止以帮助临床管理患者的定期治疗。
[0420]
对于本文所述的组合疗法，共同施用的化合物的剂量当然将根据所用的共同药物的类型、所用的特定药物、所治疗的疾病或疾患等而变化。另外，当与一种或多种生物活性剂共同施用时，本文提供的化合物可以与生物活性剂同时或顺序地施用。如果顺序地施用，主治医师将决定与生物活性剂组合施用蛋白质的适当顺序。
[0421]
在任何情况下，多种治疗剂(其中一种是本文所述的式(i)、(ii)、(iii)或(iv)的化合物)可以任何顺序或甚至同时施用。如果同时，多种治疗剂可以单一、统一的形式或以多种形式提供(仅举例来说，作为单个丸剂或作为两个单独的丸剂)。其中一种治疗剂可以多个剂量给药，或者两种治疗剂都可以多个剂量给药。如果不同时，多个剂量之间的时间可以在超过零周到不到四周之间变化。此外，组合方法、组合物和制剂不限于仅两种试剂的使用；还设想了多种治疗组合的使用。
[0422]
应当理解，可根据多种因素修改治疗、预防或改善寻求缓解的一种或多种疾患的剂量方案。这些因素包括受试者所患的病症或疾患，以及受试者的年龄、体重、性别、饮食和医疗状况。因此，实际使用的剂量方案可以广泛变化，并因此可以偏离本文所述的剂量方案。
[0423]
构成本文所公开的组合疗法的药剂可以是组合剂型或用于基本上同时施用的单独剂型。构成组合疗法的药剂也可以顺序地施用，其中治疗化合物通过需要两步施用的方案施用。两步施用方案可以要求顺序施用活性剂或间隔施用单独的活性剂。多个施用步骤之间的时间段可以在几分钟至几小时的范围内，具体取决于每种药剂的性质，例如药剂的效力、溶解度、生物利用率、血浆半衰期和动力学特征。目标分子浓度的昼夜变化也可确定最佳剂量间隔。
[0424]
此外，本文所述的化合物还可以与可为患者提供额外或协同益处的程序组合使用。仅举例来说，期望患者在本文所述的方法中发现治疗和/或预防益处，其中将本文所公开的化合物的药物组合物和/或与其他治疗剂的组合与基因测试进行组合，以确定该个体是否是已知与某些疾病或疾患相关的突变基因的载体。
[0425]
本文所述的化合物和组合疗法可以在疾病或疾患发生之前、期间或之后施用，并且施用包含化合物的组合物的时间可以变化。因此，例如，所述化合物可以用作预防剂，并且可以连续施用于具有发展病症或疾患倾向的受试者，以便预防疾病或疾患的发生。可以在症状发作期间或之后尽可能快地将化合物和组合物施用于受试者。化合物的施用可以在症状发作的前48小时内开始，优选地在症状发作的前48小时内开始，更优选地在症状发作
的前6小时内开始，并且最优选地在症状发作的3小时内开始。初始施用可以经由任何实用的途径进行，例如静脉内注射、推注、约5分钟至约5小时的输注、丸剂、胶囊剂、透皮贴剂、口腔递送等或它们的组合。优选在检测到或怀疑疾病或疾患发作后，在可行的情况下尽快施用化合物，并且施用达治疗疾病所需的时间长度，例如1天至约3个月。治疗的长度可因每个受试者而变化，并且可使用已知标准确定长度。例如，化合物或含有该化合物的制剂可以施用至少2周，优选约1个月至约5年。
[0426]
试剂盒/制品
[0427]
为了用于本文所述的治疗性应用中，本文还描述了试剂盒和制品。此类试剂盒可包括载体、包装或容器，其被分隔以容纳一个或多个容器，例如小瓶、管等，每个容器包括将在本文所述方法中使用的单独元件之一。合适的容器包括例如瓶、小瓶、注射器和试管。容器可以由多种材料诸如玻璃或塑料形成。
[0428]
本文提供的制品包含包装材料。用于包装药物产品的包装材料包括例如美国专利no.5,323,907、no.5,052,558和no.5,033,252。药物包装材料的实例包括但不限于泡罩包装、瓶、管、吸入器、泵、袋、小瓶、容器、注射器、瓶，以及适用于所选制剂和预期施用和治疗方式的任何包装材料。设想了多种本文提供的化合物和组合物的制剂，以及用于将通过抑制olig2活性而受益的任何疾病、病症或疾患的多种治疗。
[0429]
例如，容器可包含一种或多种本文所述的化合物，任选地在组合物中或与本文所公开的另一种试剂组合。容器任选地具有无菌入口(例如，容器可以是具有塞子的静脉输液袋或小瓶，该塞子可被皮下注射针刺穿)。此类试剂盒任选地包含具有识别描述或标签的化合物或与其在本文所述方法中的用途相关的说明书。
[0430]
试剂盒通常可包括一个或多个另外的容器，每个容器含有从商业和用户的观点来看是使用本文所述化合物所需的各种材料(例如任选地浓缩形式的试剂和/或装置)中的一种或多种。这些材料的非限制性实例包括但不限于缓冲剂、稀释剂、过滤器、针头、注射器；载体、包装、容器、小瓶和/或列出内容和/或使用说明的管标签，以及具有使用说明的包装说明书。一般还将包括一套说明书。
[0431]
标签可以在容器上或与容器相关联。当构成标签的字母、数字或其他字符附着、模塑或蚀刻于容器自身时，标签可以在容器上；当它存在于也支撑容器的托座或托架内时，标签可以与容器关联，例如作为包装说明书。标签可用于指示内容物将用于特定治疗性应用。标签还可以指示内容物的使用说明，如在本文描述的方法中的使用说明。
[0432]
在某些实施方案中，药物组合物可以存在于包装或分配装置中，该包装或分配装置可包含含有本文提供的化合物的一个或多个单位剂型。该包装可以例如包含金属或塑料箔，诸如泡罩包装。包装或分配装置可以附有施用说明。包装或分配装置也可附有与管理生产的政府机构所规定形式的容器、药品使用或销售有关的注意事项，其中注意事项是人用或兽用药物形式通过政府机构批准的反映。例如，此类注意事项可以是经美国食品与药物管理局批准的处方药的标签或批准的产品说明书。还可以制备含有在相容的药物载体中配制的本文所提供的化合物的组合物，放置在合适的容器中并且标记用于治疗指定的疾患。
[0433]
本发明提供了包括但不限于以下实施方式：
[0434]
1.一种化合物，所述化合物具有式(i)的结构：
[0435][0436]
式(i)；
[0437]
其中：
[0438]
为萘或双环c
5-c9杂芳基，其中未被取代或者被1、2或3个r1基团取代；
[0439]
每个r1独立地为卤素、-cn、-no2、-oh、-ocf3、-och2f、-ocf2h、-cf3、-sr8、-n(r8)s(＝o)2r9、-s(＝o)2n(r8)2、-s(＝o)r9、-s(＝o)2r9、-c(＝o)r9、-co2r8、-n(r8)2、-c(＝o)n(r8)2、-n(r8)c(＝o)r9、取代或未取代的c
1-c6烷基、取代或未取代的c
1-c6烷氧基、取代或未取代的c
1-c6杂烷基、取代或未取代的c
2-c7杂环烷基、取代或未取代的c
3-c8环烷基、取代或未取代的c
6-c
10
芳基或者取代或未取代的c
2-c9杂芳基；
[0440]
r2和r3各自独立地为h、-cn、c
1-c4烷基、c
3-c6环烷基或c
2-c7杂环烷基；或者r2和r3一起形成5元或6元杂环；
[0441]
r4和r5独立地为h、卤素、-cn、-oh、-cf3、取代或未取代的c
1-c6烷基、取代或未取代的c
1-c6烷氧基、取代或未取代的c
1-c6杂烷基、取代或未取代的c
2-c7杂环烷基、取代或未取代的c
3-c8环烷基、取代或未取代的c
6-c
10
芳基或者取代或未取代的c
2-c9杂芳基；
[0442]
r6为h、未取代的c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、-(c(r
14
)(r
15
))
mr17
、-(c(r
14
)(r
15
))mn(r
11
)(r
12
)、-(c(r
14
)(r
15
))mor
13
、-(c(r
14
)(r
15
))
nr16
或-or
22
；
[0443]
每个r8独立地为h或者取代或未取代的c
1-c6烷基；
[0444]
每个r9独立地为取代或未取代的c
1-c6烷基；
[0445]r10
为h或者未取代的c
1-c4烷基；
[0446]r11
为h、取代或未取代的c
1-c6烷基、-c(＝o)r
19
或-s(＝o)2r
19
；
[0447]r12
为h或者取代或未取代的c
1-c6烷基；
[0448]r13
为h或者取代或未取代的c
1-c6烷基；
[0449]
每个r
14
和r
15
各自独立地为h、卤素或者取代或未取代的c
1-c6烷基；
[0450]r16
为取代或未取代的c
2-c7杂环烷基或-c(＝o)n(r
18
)2；
[0451]r17
为-c(＝o)r
20
、-co2r
21
、-c(＝o)n(r
21
)2或者取代或未取代的c
2-c9杂芳基；
[0452]
每个r
18
独立地为h、取代或未取代的c
1-c6烷基、取代或未取代的c
2-c7杂环烷基，或者取代或未取代的c
3-c8环烷基；或者两个r
18
一起形成杂环烷基环；
[0453]r19
为取代或未取代的c
1-c6烷基；
[0454]r20
为取代或未取代的c
1-c6烷基；
[0455]
每个r
21
独立地为h或者取代或未取代的c
1-c6烷基；或者两个r
21
一起形成杂环烷基环；
[0456]r22
为h或者取代或未取代的c
1-c6烷基；
[0457]
m为2-6；并且
[0458]
n为1-5；或者
[0459]
其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
[0460]
2.根据实施方式1所述的化合物，其中r2和r3各自独立地为h、-cn、c
1-c4烷基、c
3-c6环烷基或c
2-c7杂环烷基。
[0461]
3.根据实施方式2所述的化合物，其中r2和r3各自为h。
[0462]
4.根据实施方式1-3中任一项所述的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))mn(r
11
)(r
12
)。
[0463]
5.根据实施方式1-4中任一项所述的化合物，其中r
12
为h。
[0464]
6.根据实施方式1-4中任一项所述的化合物，其中r
12
为未取代的c
1-c6烷基。
[0465]
7.根据实施方式6所述的化合物，其中r
12
为-ch3。
[0466]
8.根据实施方式1-7中任一项所述的化合物，其中r
11
为-c(＝o)r
19
。
[0467]
9.根据实施方式1-7中任一项所述的化合物，其中r
11
为-s(＝o)2r
19
。
[0468]
10.根据实施方式1-9中任一项所述的化合物，其中r
19
为未取代的c
1-c6烷基。
[0469]
11.根据实施方式10所述的化合物，其中r
19
为-ch3。
[0470]
12.根据实施方式1-7中任一项所述的化合物，其中r
11
为未取代的c
1-c6烷基。
[0471]
13.根据实施方式12所述的化合物，其中r
11
为-ch3。
[0472]
14.根据实施方式1-7中任一项所述的化合物，其中r
11
为取代的c
1-c6烷基。
[0473]
15.根据实施方式14所述的化合物，其中r
11
为被-oh取代的c
1-c6烷基。
[0474]
16.根据实施方式1-7中任一项所述的化合物，其中r
11
为h。
[0475]
17.根据实施方式1-3中任一项所述的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))mor
13
。
[0476]
18.根据实施方式17所述的化合物，其中r
13
为h。
[0477]
19.根据实施方式17所述的化合物，其中r
13
为取代或未取代的c
1-c6烷基。
[0478]
20.根据实施方式1-3中任一项所述的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))
mr17
。
[0479]
21.根据实施方式20所述的化合物，其中r
17
为-c(＝o)r
20
。
[0480]
22.根据实施方式21所述的化合物，其中r
20
为未取代的c
1-c6烷基。
[0481]
23.根据实施方式20所述的化合物，其中r
17
为-co2r
21
。
[0482]
24.根据实施方式20所述的化合物，其中r
17
为-c(＝o)n(r
21
)2。
[0483]
25.根据实施方式24所述的化合物，其中每个r
21
独立地为h或未取代的c
1-c6烷基。
[0484]
26.根据实施方式20所述的化合物，其中r
17
为取代或未取代的c
2-c9杂芳基。
[0485]
27.根据实施方式1-26中任一项所述的化合物，其中m为2。
[0486]
28.根据实施方式1-26中任一项所述的化合物，其中m为3。
[0487]
29.根据实施方式1-26中任一项所述的化合物，其中m为4。
[0488]
30.根据实施方式1-3中任一项所述的化合物，其中r6为-(c(r
14
)(r
15
))
nr16
。
[0489]
31.根据实施方式30所述的化合物，其中n为1。
[0490]
32.根据实施方式31所述的化合物，其中r
16
为取代或未取代的c
2-c7杂环烷基。
[0491]
33.根据实施方式31所述的化合物，其中r
16
为-c(＝o)n(r
18
)2。
[0492]
34.根据实施方式33所述的化合物，其中每个r
18
独立地为h或未取代的c
1-c6烷基。
[0493]
35.根据实施方式1-34中任一项所述的化合物，其中每个r
14
和r
15
各自独立地为h、卤素或未取代的c
1-c6烷基。
[0494]
36.根据实施方式1-34中任一项所述的化合物，其中每个r
14
和r
15
为h。
[0495]
37.根据实施方式1-3中任一项所述的化合物，其中r6为-or
22
。
[0496]
38.根据实施方式37所述的化合物，其中r
22
为h。
[0497]
39.根据实施方式37所述的化合物，其中r
22
为未取代的c
1-c6烷基。
[0498]
40.根据实施方式1-3中任一项所述的化合物，其中r6为h。
[0499]
41.根据实施方式1-3中任一项所述的化合物，其中r6为未取代的c
1-c6烷基。
[0500]
42.根据实施方式1-41中任一项所述的化合物，其中r4为h。
[0501]
43.根据实施方式1-41中任一项所述的化合物，其中r4为未取代的c
1-c6烷基。
[0502]
44.根据实施方式43所述的化合物，其中r4为-ch3。
[0503]
45.根据实施方式1-41中任一项所述的化合物，其中r4为未取代的c
3-c8环烷基。
[0504]
46.根据实施方式1-45中任一项所述的化合物，其中r5为h。
[0505]
47.根据实施方式1-46中任一项所述的化合物，其中r
10
为h。
[0506]
48.根据实施方式1-47中任一项所述的化合物，其中为未取代的萘或未取代的双环c
5-c9杂芳基。
[0507]
49.根据实施方式1-48中任一项所述的化合物，其中选自：
[0508][0509]
50.根据实施方式1-49中任一项所述的化合物，其中为
[0510]
51.根据实施方式1-49中任一项所述的化合物，其中为
[0511]
52.根据实施方式1-49中任一项所述的化合物，其中为
[0512]
53.根据实施方式1-49中任一项所述的化合物，其中为
[0513]
54.根据实施方式1-49中任一项所述的化合物，其中为
[0514]
55.根据实施方式1-49中任一项所述的化合物，其中为
[0515]
56.根据实施方式1-49中任一项所述的化合物，其中为
[0516]
57.一种化合物，所述化合物具有式(ii)的结构：
[0517][0518]
其中：
[0519]
每个r1独立地为卤素、-cn、-no2、-oh、-ocf3、-och2f、-ocf2h、-cf3、-sr8、-n(r8)s(＝o)2r9、-s(＝o)2n(r8)2、-s(＝o)r9、-s(＝o)2r9、-c(＝o)r9、-co2r8、-n(r8)2、-c(＝o)n(r8)2、-n(r8)c(＝o)r9、取代或未取代的c
1-c6烷基、取代或未取代的c
1-c6烷氧基、取代或未取代的苯氧基、取代或未取代的c
1-c6杂烷基、取代或未取代的c
2-c7杂环烷基、取代或未取代的c
3-c8环烷基、取代或未取代的c
6-c
10
芳基或者取代或未取代的c
2-c7杂芳基；或者两个r1一起形成取代或未取代的杂环或者取代或未取代的碳环；
[0520]
r2和r3各自独立地为h、-cn、c
1-c4烷基、c
3-c6环烷基或c
2-c7杂环烷基；或者r2和r3一起形成5元或6元杂环；
[0521]
r4为h、卤素、-cn、-oh、-cf3、取代或未取代的c
1-c6烷基、取代或未取代的c
1-c6烷氧基、取代或未取代的c
1-c6杂烷基、取代或未取代的c
2-c7杂环烷基、取代或未取代的c
3-c8环烷基、取代或未取代的c
6-c
10
芳基或者取代或未取代的c
2-c7杂芳基；
[0522]
r6为-or7；
[0523]
r7为h或者取代或未取代的c
1-c6烷基；
[0524]
每个r8独立地为h或者取代或未取代的c
1-c6烷基；
[0525]
每个r9独立地为取代或未取代的c
1-c6烷基或者取代或未取代的c
6-c
10
芳基；并且
[0526]
n为0-5；或者
[0527]
其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
[0528]
58.根据实施方式57所述的化合物，其中r2和r3各自独立地为h、-cn、c
1-c4烷基、c
3-c6环烷基或c
2-c7杂环烷基。
[0529]
59.根据实施方式58所述的化合物，其中r2和r3各自为h。
[0530]
60.根据实施方式57-59中任一项所述的化合物，其中r7为h。
[0531]
61.根据实施方式57-59中任一项所述的化合物，其中r7为未取代的c
1-c6烷基。
[0532]
62.根据实施方式61所述的化合物，其中r7为-ch3。
[0533]
63.根据实施方式57-62中任一项所述的化合物，其中r4为h。
[0534]
64.根据实施方式57-62中任一项所述的化合物，其中r4为未取代的c
1-c6烷基。
[0535]
65.根据实施方式64所述的化合物，其中r4为-ch3。
[0536]
66.根据实施方式57-65中任一项所述的化合物，其中每个r1独立地为卤素、-ocf3、-cf3、-c(＝o)r9、未取代的苯氧基或未取代的c
6-c
10
芳基。
[0537]
67.根据实施方式57-65中任一项所述的化合物，其中每个r1独立地为-ocf3、-cf3、-c(＝o)r9、未取代的苯氧基或未取代的c
6-c
10
芳基。
[0538]
68.根据实施方式57-67中任一项所述的化合物，其中n为2。
[0539]
69.根据实施方式57-67中任一项所述的化合物，其中n为1。
[0540]
70.根据实施方式57-65中任一项所述的化合物，其中n为0。
[0541]
71.一种化合物，所述化合物选自：
[0542]
[0543]
[0544]
[0545]
[0546]
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
[0547]
72.一种化合物，所述化合物选自：
[0548][0548]
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
[0549]
73.一种化合物，所述化合物选自：
[0550][0550]
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
[0551]
74.一种化合物，所述化合物具有以下结构：
[0552]
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
[0553]
75.一种化合物，所述化合物选自：
[0554]54]54]
和
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
[0555]
76.一种化合物，所述化合物选自：
[0556][0556][0556]
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
[0557]
77.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据实施方式1-76中任一项所述的化
合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
[0558]
78.一种用于治疗受试者的疾病的方法，所述方法包括向有需要的所述受试者施用包含根据实施方式1-76中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药的组合物；其中所述疾病是癌症或唐氏综合征。
[0559]
79.根据实施方式78所述的方法，其中所述疾病是癌症。
[0560]
80.根据实施方式79所述的方法，其中所述癌症是脑癌、多形性成胶质细胞瘤、成神经管细胞瘤、星形细胞瘤、脑干胶质瘤、脑膜瘤、少突神经胶质瘤、黑素瘤、肺癌、乳腺癌或白血病。
[0561]
81.根据实施方式78所述的方法，其中所述疾病是唐氏综合征。
[0562]
82.一种用于抑制细胞中olig2活性的方法，所述方法包括使所述细胞与根据实施方式1-76中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药接触。
[0563]
实施例
[0564]
提供这些实施例仅用于说明目的，而不是限制本文提供的权利要求的范围。用于合成本文所述化合物的原料和试剂可以合成，也可以从商业来源获得，例如但不限于sigma-aldrich、acros organics、fluka和fischer scientific。
[0565]
hplc方法：平台(方法1)：柱-zorbax eclipse plus c18，尺寸2.1x50mm；溶剂a：0.10％甲酸的水溶液，溶剂b：0.00％甲酸的乙腈溶液；流速-0.7ml/min；梯度：在5min内从5％b升至95％b，并在95％b保持2min；uv检测器-通道1＝254nm，通道2＝254nm。
[0566]
实施例1：1-(4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(萘-2-基)脲(3)的合成
[0567][0568]
步骤1：2-异氰酸萘(1)
[0569][0570]
在0℃下用三光气(0.77g，2.6mmol)逐滴处理2-萘胺(1g，7.0mmol)、二氯甲烷(dcm，70ml)和饱和碳酸氢钠(nahco3，70ml)的搅拌混合物。将混合物在0℃下保持75分钟，此时tlc表明原料消耗。分离有机层，并在硫酸钠上干燥。过滤后，将有机物浓缩成油状物，将其静置固化，得到标题化合物(1)(1.2g，100％)。将该物质直接用于下一步骤中。
[0571]
步骤2：1-(4-氯-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(萘-2-基)脲(2)
[0572]
[0573]
将2-异氰酸萘(1)(1.2g，7.3mmol)、2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶(0.95g，6.6mmol)和甲苯(8.8ml)的混合物在100℃下加热过夜。冷却混合物，并用meoh(50.0ml)稀释。过滤所形成的沉淀，得到标题化合物(2)(1.3g，61％)。lc/ms：rt＝0.27min，m/z＝313.1[mh
+
]。
[0574]
步骤3：1-(4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(萘-2-基)脲(3)
[0575][0576]
将1-(4-氯-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(萘-2-基)脲(2)(75mg，0.23mmol)悬浮于2-丙醇(0.48ml)中。向其中加入三乙胺(0.05ml，0.36mmol)，然后加入n,n
’‑
二甲基-1,3-丙二胺(0.04ml，0.28mmol)，并将该混合物在80℃下在搅拌下加热过夜。冷却后，将该混合物用乙醇(3ml)稀释，过滤所形成的沉淀，得到标题化合物(3)(55mg，61％)。lc/ms：方法1：rt＝0.36min，m/z＝379.3[mh+]。
[0577]
根据实施例1所述的类似工序制备实施例2-19的化合物：
[0578]
[0579][0580]
实施例20：1-(4-((2-(1h-咪唑-2-基)乙基)氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(萘-2-基)脲(22)的合成
[0581][0582]
通过与实施例1类似的工序，使用3-(1h-咪唑-2-基)-乙胺二盐酸盐制备1-(4-((2-(1h-咪唑-2-基)乙基)氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(萘-2-基)脲(22)，不同的是通过
制备型tlc使用20％1m nh4oh在meoh/80％dcm中的溶液纯化最终产物。(13.0mg，21％)。lc/ms：rt＝1.62min，m/z＝388.2[mh
+
]。
[0583]
实施例21：1-(4-((3-(1h-咪唑-2-基)丙基)氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(萘-2-基)脲(23)的合成
[0584][0585]
通过与实施例16类似的工序，使用3-(1h-咪唑-2-基)丙-1-胺二盐酸盐制备1-(4-((3-(1h-咪唑-2-基)丙基)氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(萘-2-基)脲(23)。收率：(9.0mg，14％)。lc/ms：rt＝1.69min，m/z＝402.3[mh
+
]。
[0586]
实施例22：1-(4-((2-(1h-吡咯-2-基)乙基)氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(萘-2-基)脲(24)的合成
[0587][0588]
通过与实施例1类似的工序，使用2-吡咯-2-基乙胺制备1-(4-((2-(1h-吡咯-2-基)乙基)氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(萘-2-基)脲(24)，不同的是通过制备型tlc使用5％meoh的dcm溶液纯化最终产物。(15.0mg，24％)。lc/ms：rt＝2.64min，m/z＝388.2[mh+]。
[0589]
实施例23：3-((6-甲基-2-(3-(萘-2-基)脲基)嘧啶-4-基)氨基)丙酸甲酯(25)的合成
[0590][0591]
通过与实施例16类似的工序，使用3-氨基丙酸甲酯盐酸盐制备3-((6-甲基-2-(3-(萘-2-基)脲基)嘧啶-4-基)氨基)丙酸甲酯(25)。收率：(7.0mg，11％)。lc/ms：rt＝2.33min，m/z＝380.2[mh
+
]。
[0592]
实施例24：3-((6-甲基-2-(3-(萘-2-基)脲基)嘧啶-4-基)氨基)丙酰胺(26)的合成
[0593][0594]
通过与实施例1类似的工序，使用3-氨基丙酰胺盐酸盐制备3-((6-甲基-2-(3-(萘-2-基)脲基)嘧啶-4-基)氨基)丙酰胺(26)，不同的是通过制备型tlc使用10％1m nh4oh在meoh/90％dcm中的溶液纯化最终产物。(6.0mg，7％)。lc/ms：rt＝1.89min，m/z＝365.2[mh
+
]。
[0595]
实施例25：1-(4-((2,2-二氟-3-羟丙基)氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(萘-2-基)脲(27)的合成
[0596][0597]
通过与实施例1类似的工序，使用3-氨基-2,2-二氟丙-1-醇制备1-(4-((2,2-二氟-3-羟基丙基)氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(萘-2-基)脲(27)，不同的是通过制备型tlc使用95/5dcm/meoh纯化最终产物。(4.0mg，4％)。lc/ms：rt＝2.22min，m/z＝388.2[mh+]。
[0598]
实施例26：1-(4-((2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)乙基)氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(萘-2-基)脲(28)的合成
[0599][0600]
通过与实施例23类似的工序，使用2-(2-二甲基氨基-乙氧基)-乙胺制备1-(4-((2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)乙基)氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(萘-2-基)脲(28)。收率：(8.0mg，8％)。lc/ms：rt＝1.52min，m/z＝409.3[mh+]。
[0601]
实施例27：1-(4-甲基-6-((2-(甲基氨基)乙基)氨基)嘧啶-2-基)-3-(萘-2-基)脲(30)的合成
[0602][0603]
步骤1：甲基(2-((6-甲基-2-(3-(萘-2-基)脲基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(29)
[0604][0605]
将1-(4-氯-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(萘-2-基)脲(2)(75mg，0.24mmol)、n-(2-氨基乙基)-n-甲基氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.29mmol)和三乙胺(0.05ml，0.36mmol)的混合物在2-丙醇(0.48ml)中在搅拌下加热至回流过夜。冷却后，加入甲醇(3ml)，并且30分钟后，过滤所形成的沉淀，得到标题化合物(29)(77mg，70％)。将该物质直接用于下一步骤中。
[0606]
步骤2：1-(4-甲基-6-((2-(甲基氨基)乙基)氨基)嘧啶-2-基)-3-(萘-2-基)脲(30)
[0607][0608]
将boc衍生物(29)(74mg，0.16mmol)悬浮于dcm(0.12ml)中，向其中加入三氟乙酸(0.12ml，1.5mmol)。将反应混合物搅拌2小时，然后加入更多三氟乙酸(0.15ml)。将该混合物温热至45℃并搅拌过夜。加入饱和nahco3溶液，并将该混合物搅拌30分钟。将沉淀过滤并用水洗涤，得到呈白色固体的所需化合物(30)(51mg，88％)。lc/ms：rt＝0.37min，m/z＝351.2[mh
+
]。
[0609]
实施例28：1-(4-甲基-6-((3-(甲基氨基)丙基)氨基)嘧啶-2-基)-3-(萘-2-基)脲(31)的合成
[0610][0611]
通过与实施例26类似的工序，使用(3-氨基丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯制备1-(4-甲基-6-((3-(甲基氨基)丙基)氨基)嘧啶-2-基)-3-(萘-2-基)脲，不同的是通过制备型tlc使用40％1m nh4oh在meoh/60％dcm中的溶液纯化最终产物。收率：(8.3mg，31％)。lc/ms：rt＝1.48min，m/z＝365.3[mh+]。
[0612]
实施例29：1-(4-甲基-6-((哌啶-3-基甲基)氨基)嘧啶-2-基)-3-(萘-2-基)脲(32)的合成
[0613][0614]
通过与实施例26类似的工序，使用3-(氨基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯制备1-(4-甲基-6-((哌啶-3-基甲基)氨基)嘧啶-2-基)-3-(萘-2-基)脲，不同的是通过制备型tlc使用10％1m nh4oh在meoh/90％dcm中的溶液纯化最终产物。收率：(21.2mg，31％)。lc/ms：rt＝1.59min，m/z＝391.3[mh+]。
[0615]
实施例30：1-(4-甲基-6-((4-(甲基氨基)丁基)氨基)嘧啶-2-基)-3-(萘-2-基)脲(33)的合成
[0616][0617]
通过与实施例26类似的工序，使用(3-氨基丁基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯制备1-(4-甲基-6-((4-(甲基氨基)丁基)氨基)嘧啶-2-基)-3-(萘-2-基)脲，不同的是通过制备型
tlc使用40％1m nh4oh在meoh/60％dcm中的溶液纯化最终产物。收率：(16.8mg，30％)。lc/ms：rt＝0.35min，m/z＝379.3[mh+]。
[0618]
实施例31：n-(3-((6-甲基-2-(3-(萘-2-基)脲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)乙酰胺(34)的合成
[0619][0620]
将1-(4-((3-氨基丙基)氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(萘-2-基)脲(实施例2，化合物4)(75mg，0.21mmol)、乙酸酐(0.02ml，0.24mmol)、吡啶(0.11ml，1.3mmol)和催化量的n,n-二甲基氨基吡啶在dcm(0.54ml)中的混合物在室温下搅拌3小时。此时，将该混合物冷却至-20℃，然后用meoh(5ml)稀释。将所得的固体过滤并干燥，得到标题产物(34)(42mg，50％)。lc/ms：rt＝2.05min，m/z＝393.3[mh+]。
[0621]
实施例32：n-(2-((6-甲基-2-(3-(萘-2-基)脲基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)乙酰胺(35)的合成
[0622][0623]
通过与实施例26类似的工序，从1-(4-((2-氨基乙基)氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(萘-2-基)脲(实施例2，化合物5)制备n-(2-((6-甲基-2-(3-(萘-2-基)脲基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)乙酰胺。收率：(67.0mg，79％)。lc/ms：rt＝1.85min，m/z＝379.2[mh+]。
[0624]
实施例33：n-(2-((6-甲基-2-(3-(萘-2-基)脲基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)甲磺酰胺(36)的合成
[0625][0626]
向冷却至0℃的1-(4-((2-氨基乙基)氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(萘-2-基)脲(实施例2，化合物5)(75mg，0.22mmol)和三乙胺(0.06ml，0.45mmol)在dcm(0.30ml)中的混合物中加入甲磺酰氯(0.02ml，0.25mmol)，并将其在室温下搅拌2小时。然后将该混合物在冰箱(-20℃)中冷却，然后用meoh(5ml)稀释，并过滤所得的固体。通过制备型tlc，使用5％meoh的dcm溶液作为洗脱剂纯化该物质，得到标题产物(36)(8mg，9％)。lc/ms：rt＝2.06min，m/z＝415.2[mh+]。
[0627]
实施例34：n-(3-((6-甲基-2-(3-(萘-2-基)脲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)甲磺酰胺(37)的合成
[0628][0629]
通过与实施例32类似的工序，从1-(4-((3-氨基丙基)氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(萘-2-基)脲(实施例2、4)制备n-(3-((6-甲基-2-(3-(萘-2-基)脲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)甲磺酰胺。收率：(5.2mg，6％)。lc/ms：rt＝2.08min，m/z＝429.2[mh+]。
[0630]
实施例35：2,2,2-三氟-n-(2-((6-甲基-2-(3-(萘-2-基)脲基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)乙酰胺(38)的合成
[0631][0632]
向冷却至0℃的1-(4-((2-氨基乙基)氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(萘-2-基)脲(实施例2，化合物5)(89mg，0.26mmol)和三乙胺(0.04ml，0.28mmol)在dcm(0.50ml)中的混合物中加入三氟乙酸酐(0.02ml，0.25mmol)，并将其在室温下搅拌1小时。此时，将该混合物用meoh(2ml)稀释，并过滤所得的固体，得到标题产物(38)(87.1mg，76％)。lc/ms：rt＝2.51min，m/z＝433.0[mh+]。
[0633]
实施例36：n,n-二甲基-3-((6-甲基-2-(3-(萘-2-基)脲基)嘧啶-4-基)氨基)丙酰胺(42)的合成
[0634][0635]
步骤1：(3-(二甲基氨基)-3-氧代丙基)氨基甲酸苄酯(40)
[0636][0637]
将3-(((苄氧基)羰基)氨基)丙酸(1.5g，6.6mmol)溶解于dmf中，并向该溶液中加入40％二甲胺水溶液(2.4ml)、1-羟基苯并三唑水合物(3.63g，24mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(5.15g，27mmol)。将所得混合物搅拌24小时。此时，将该混合物在乙酸乙酯和0.1n盐酸溶液之间分配。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次并用盐水洗涤一次，然后分离并经无水硫酸钠干燥。蒸发滤液，得到产物，将其直接使用。收率：(1.57g，95％)。
[0638]
步骤2：3-氨基-n,n-二甲基丙酰胺(41)
[0639][0640]
将(3-(二甲基氨基)-3-氧代丙基)氨基甲酸苄酯(40)(1.57g，6.3mmol)溶解于乙醇(12ml)和乙酸乙酯(12ml)中，并向其中加入钯(10％担载在活性炭上：0.1g)。在1个大气压下向容器中充入氢气，并将该混合物搅拌16小时。将混合物通过硅藻土过滤，并蒸发溶剂，得到澄清油状物(0.73g，100％)，将其直接用于下一步骤中。
[0641]
步骤3：n,n-二甲基-3-((6-甲基-2-(3-(萘-2-基)脲基)嘧啶-4-基)氨基)丙酰胺(42)
[0642][0643]
将1-(4-氯-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(萘-2-基)脲(2)(100mg，0.32mmol)与2-丙醇(3ml)、三乙胺(0.07ml，0.48mmol)和3-氨基-n,n-二甲基丙酰胺(41)(74mg，0.64mmol)混合，并将该混合物在80℃下剧烈搅拌过夜。冷却后，过滤固体并用乙醇洗涤，得到标题产物(42)(91mg，73％)。lc/ms：rt＝2.01min，m/z＝393.3[mh+]。
[0644]
实施例37：n-甲基-3-((6-甲基-2-(3-(萘-2-基)脲基)嘧啶-4-基)氨基)丙酰胺(43)的合成
[0645][0646]
通过与实施例36类似的工序，使用1-(4-((3-氨基丙基)氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(萘-2-基)脲(实施例2，化合物4)和40％甲胺水溶液制备n-甲基-3-((6-甲基-2-(3-(萘-2-基)脲基)嘧啶-4-基)氨基)丙酰胺。收率：(33mg，52％)。lc/ms：rt＝1.98min，m/z＝379.2[mh+]。
[0647]
实施例38：1-(4-(甲氧基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(萘-2-基)脲(44)的合成
[0648][0649]
通过与实施例1类似的工序，使用1-(4-((3-氨基丙基)氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(萘-2-基)脲(实施例2，化合物4)和o-甲基羟胺盐酸盐制备n-甲基-3-((6-甲基-2-(3-(萘-2-基)脲基)嘧啶-4-基)氨基)丙酰胺。收率：(33mg，30％)。lc/ms：rt＝3.17min，m/z＝324.2[mh+]。
[0650]
实施例39：1-(4-(羟氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(萘-2-基)脲(45)的合成
[0651][0652]
通过与实施例1类似的工序，使用1-(4-((3-氨基丙基))氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(萘-2-基)脲(实施例2、4)和羟胺盐酸盐制备1-(4-(羟氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(萘-2-基)脲。通过柱色谱法，以0-15％1n nh4oh的meoh/dcm溶液梯度洗脱，纯化标题产物。收率：(15mg，20％)。lc/ms：rt＝2.00min，m/z＝310.2[mh+]。
[0653]
实施例40：1-(4-氨基-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(萘-2-基)脲(47)的合成
[0654][0655]
步骤1：1-(4-((4-甲氧基苄基)氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(萘-2-基)脲(46)
[0656][0657]
通过与实施例1类似的工序，从1-(4-((3-氨基丙基)氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(萘-2-基)脲(实施例2、4)和4-甲氧基苄胺制备1-(4-((4-甲氧基苄基)氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(萘-2-基)脲。将该物质直接用于下一步骤中。
[0658]
步骤2：1-(4-氨基-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(萘-2-基)脲(47)
[0659][0660]
将1-(4-((4-甲氧基苄基)氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(萘-2-基)脲(46)溶解于dcm(0.07ml)中，并用三氟乙酸(0.07ml)处理。搅拌2小时后，首先将该混合物在40℃下加热20小时，然后在72℃下加热21小时。加入另外的三氟乙酸(0.5ml)，并在80℃下继续加热。4小时后，用dcm(2ml)和饱和碳酸氢钠溶液(2ml)分配该混合物，并且用dcm(2x2ml)再萃取水层。将合并的有机级分干燥，并通过柱色谱法纯化得到的残余物，首先用乙酸乙酯/己烷(50/50)洗脱，再以0-30％meoh的dcm溶液梯度洗脱。纯化得到标题产物。收率：(4.8mg，18％)。lc/ms：rt＝2.31min，m/z＝294.1[mh+]。
[0661]
实施例41：1-(4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(异喹啉-6-基)脲(50)的合成
6-基)脲(51)的合成
[0673][0674]
通过与实施例40类似的工序，使用1-(4-氯-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(异喹啉-6-基)脲(实施例41，化合物49)和n,n-二甲基乙二胺制备1-(4-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(异喹啉-6-基)脲。收率：(42mg，72％)。lc/ms：rt＝0.58min，m/z＝366.2[mh+]。
[0675]
实施例43：1-(4-((2-氨基乙基)氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(异喹啉-6-基)脲(52)的合成
[0676][0677]
通过与实施例40类似的工序，从1-(4-氯-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(异喹啉-6-基)脲(实施例41，化合物49)和乙二胺制备1-(4-((2-氨基乙基)氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(异喹啉-6-基)脲(52)，不同的是通过快速色谱法以0-45％3m甲醇氢氧化铵的dcm溶液梯度纯化产物。收率：(168mg，78％)。lc/ms：rt＝0.64min，m/z＝338.2[mh+]。
[0678]
实施例44：1-(4-((3-氨基丙基)氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(异喹啉-6-基)脲(53)的合成
[0679][0680]
通过与实施例40类似的工序，从1-(4-氯-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(异喹啉-6-基)脲(实施例41，化合物49)和1,3-二氨基丙烷制备1-(4-((3-氨基丙基)氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(异喹啉-6-基)脲(53)，不同的是过滤反应混合物并用etoh/et2o(1/1)洗涤，得到标题产物。收率：(178mg，79％)。lc/ms：rt＝0.56min，m/z＝352.2[mh+]。
[0681]
根据实施例44所述的类似工序制备实施例45-50的化合物：
[0682]
[0683][0684]
实施例51：1-(4-((2-羟乙基)氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(异喹啉-6-基)脲(60)的合成
[0685][0686]
通过与实施例43类似的工序，从1-(4-氯-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(异喹啉-6-基)脲(实施例41，化合物49)和乙醇胺制备1-(4-((2-羟乙基)氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(异喹啉-6-基)脲(60)，不同的是通过快速色谱法以0-30％3m甲醇氢氧化铵的dcm溶液梯度纯化产物。收率：(16mg，30％)。lc/ms：rt＝0.78min，m/z＝339.2[mh+]。
[0687]
实施例52：1-(异喹啉-6-基)-3-(4-(甲氧基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)脲(61)的合成
[0688][0689]
通过与实施例43类似的工序，从1-(4-氯-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(异喹啉-6-基)脲(实施例41、49)和o-甲基羟胺盐酸盐制备1-(异喹啉-6-基)-3-(4-(甲氧基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)脲(61)，不同的是通过快速色谱法在20％meoh的dcm溶液中纯化产物。收率：(22mg，20％)。lc/ms：rt＝1.48min，m/z＝325.2[mh+]。
[0690]
实施例53：1-(4-(羟氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(异喹啉-6-基)脲(62)的合成
[0691][0692]
通过与实施例44类似的工序，从1-(4-氯-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(异喹啉-6-基)脲(实施例41，化合物49)和羟胺盐酸盐制备1-(4-(羟氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(异喹啉-6-基)脲，不同的是在dcm和饱和nahco3之间分配所得的固体。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到标题产物(62)(22.5mg，30％)。lc/ms：rt＝1.21min，m/z＝311.1[mh+]。
[0693]
实施例54：1-(异喹啉-6-基)-3-(4-甲基-6-((3-(甲基氨基)丙基)氨基)嘧啶-2-基)脲(64)的合成
[0694][0695]
步骤1：(3-((2-(3-(异喹啉-6-基)脲基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(63)
[0696][0697]
将1-(4-氯-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(异喹啉-6-基)脲(实施例41，化合物49)(100mg，0.30mmol)、n-(3-氨基丙基)-n-甲基氨基甲酸叔丁酯(71mg，0.36mmol)和三乙胺(0.06ml，0.45mmol)的混合物在搅拌下在2-丙醇(3ml)中加热至90℃过夜。冷却后，蒸发溶剂，并将残余物通过柱色谱法以0-10％3m甲醇氢氧化铵的dcm溶液梯度洗脱进行纯化，得到标题产物(63)。(140mg，94％)。将该物质直接用于下一步骤中。
[0698]
步骤2：1-(异喹啉-6-基)-3-(4-甲基-6-((3-(甲基氨基)丙基)氨基)嘧啶-2-基)脲(64)
[0699][0700]
将boc衍生物(63)(140mg，0.29mmol)悬浮于dcm(2.8ml)中，向其中加入三氟乙酸(0.22ml，2.9mmol)。将反应混合物搅拌2小时，然后加入更多三氟乙酸(0.29ml)。将该混合物温热至45℃并搅拌过夜。加入饱和nahco3溶液。加入乙醇，并过滤沉淀。将该物质通过快速色谱法以0-20％3m甲醇氢氧化铵的dcm溶液梯度纯化，得到标题产物(64)(24mg，22％)。lc/ms：rt＝0.65min，m/z＝366.3[mh+]。
[0701]
实施例55：1-(异喹啉-6-基)-3-(4-甲基-6-((4-(甲基氨基)丁基)氨基)嘧啶-2-基)脲(65)的合成
[0702][0703]
通过与实施例54类似的工序，使用(3-氨基丁基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯制备1-(异喹啉-6-基)-3-(4-甲基-6-((4-(甲基氨基)丁基)氨基)嘧啶-2-基)脲(65)，不同的是将最终产物萃取到dcm中。干燥并蒸发溶剂，得到标题产物(11.5mg，9％)。lc/ms：rt＝0.69min，m/z＝380.3[mh+]。
[0704]
实施例56：n-(3-((2-(3-(异喹啉-6-基)脲基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)丙基)乙酰胺(66)的合成
[0705][0706]
将1-(4-((3-氨基丙基)氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(异喹啉-6-基)脲(实施例43，化合物52)(50mg，0.14mmol)、乙酸酐(0.01ml，0.15mmol)、吡啶(0.07ml，0.83mmol)和催化量的n,n-二甲基氨基吡啶在dcm(1ml)中的混合物在60℃下搅拌2小时。此时，浓缩该混合物，并将残余物通过快速色谱法在0-30％meoh的dcm溶液中纯化，并通过制备型tlc在5％-10％3m甲醇氢氧化铵的dcm溶液中纯化，得到标题产物(66)(27mg，48％)。lc/ms：rt＝0.83min，m/z＝394.1[mh+]。
[0707]
实施例57：n-(2-((2-(3-(异喹啉-6-基)脲基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)乙基)乙酰胺(67)的合成
[0708]
[0709]
通过与实施例56类似的工序，使用1-(4-((2-氨基乙基)氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(异喹啉-6-基)脲(实施例43，化合物52)制备n-(2-((2-(3-(异喹啉-6-基)脲基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)乙基)乙酰胺(67)。收率：(13.0mg，23％)。lc/ms：rt＝0.78min，m/z＝380.2[mh+]。
[0710]
实施例58：n-(3-((2-(3-(异喹啉-6-基)脲基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)丙基)甲磺酰胺(71)的合成
[0711][0712]
步骤1：(3-(甲基磺酰胺基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(69)
[0713][0714]
向叔丁基-3-氨基丙基-氨基甲酸酯(68)(1.07g，5.8mmol)于无水thf(15ml)中的溶液中加入三乙胺(1.2ml，8.7mmol)，并将该混合物冷却至0℃。加入甲磺酰氯(0.64ml，8.2mmol)，并将该混合物在0℃下搅拌1.5h。减压去除溶剂，并将所得的残余物用etoac稀释并用水洗涤。将水层用etoac反萃取三次。将有机层合并，并用饱和盐水洗涤，并在硫酸钠上干燥并过滤。蒸发溶剂，得到呈固体的标题化合物(69)(1.45g，95％)，将其直接使用。
[0715]
步骤2：n-(3-氨基丙基)甲磺酰胺盐酸盐(70)
[0716][0717]
将(3-(甲基磺酰胺基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(69)(1.45g，5.5mmol)溶解于4m hcl的二噁烷溶液(18ml)中并在室温下搅拌。通过tlc监测反应，直到原料耗尽。此时，蒸发溶剂并直接使用残余物。收率：(1.01g，93％)
[0718]
步骤3：n-(3-((2-(3-(异喹啉-6-基)脲基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)丙基)甲磺酰胺(71)
[0719][0720]
向1-(4-氯-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(异喹啉-6-基)脲(实施例41、49)(100mg，0.30mmol)和n-(3-氨基丙基)甲磺酰胺盐酸盐(70)(180mg，0.90mmol)在2-丙醇(3ml)中的混合物中加入三乙胺(0.21ml，1.5mmol)，并将其在90℃下加热过夜。将固体过滤，用乙醇洗涤并干燥，得到标题产物(71)(105mg，77％)。lc/ms：rt＝1.25min，m/z＝430.2[mh+]。
[0721]
实施例59：n-(2-((2-(3-(异喹啉-6-基)脲基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)乙基)甲
磺酰胺(75)的合成
[0722][0723]
步骤1：(2-(甲基磺酰胺基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(73)
[0724][0725]
向叔丁基-2-氨基乙基-氨基甲酸酯(72)(10g，61mmol)于无水thf(200ml)中的溶液中加入三乙胺(12.9ml，91.8mmol)，并将该混合物冷却至0℃。加入甲磺酰氯(6.7ml，85.6mmol)，并将该混合物在0℃下搅拌1.5小时。减压去除溶剂，并将所得的残余物用etoac稀释并用水洗涤。将水层用etoac反萃取三次。将有机层合并，并用饱和盐水洗涤，并在硫酸钠上干燥并过滤。蒸发溶剂，得到呈黄色固体的标题化合物(73)(12.9g，84％)，将其直接使用。
[0726]
步骤2：n-(2-氨基乙基)甲磺酰胺盐酸盐(74)
[0727][0728]
将(2-(甲基磺酰胺基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(73)(12.9g，51.5mmol)溶解于4m hcl的二噁烷溶液(170ml)中并在室温下搅拌。通过tlc监测反应，直到原料耗尽。此时，蒸发溶剂并直接使用残余物。
[0729]
步骤3：n-(2-((2-(3-(异喹啉-6-基)脲基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)乙基)甲磺酰胺(75)
[0730][0731]
向1-(4-氯-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(异喹啉-6-基)脲(实施例41，化合物49)(50mg，0.15mmol)和n-(2-氨基乙基)甲磺酰胺盐酸盐(74)(42mg，0.23mmol)在2-丙醇(1ml)中的混合物中加入三乙胺(0.06ml，0.45mmol)，并将其在90℃下加热过夜。浓缩该混合物，并将残余物通过快速色谱法使用0-20％meoh的dcm溶液梯度纯化，得到标题产物(75)(27mg，40％)。lc/ms：rt＝0.88min，m/z＝416.2[mh+]。
[0732]
实施例60：3-((2-(3-(异喹啉-6-基)脲基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-n,n-二甲基丙酰胺(76)的合成
[0733][0734]
将1-(4-氯-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(异喹啉-6-基)脲(实施例41，化合物49)(100mg，0.32mmol)与2-丙醇(3ml)、三乙胺(0.07ml，0.48mmol)和3-氨基-n,n-二甲基丙酰胺(41)(74mg，0.64mmol)混合，并将该混合物在80℃下剧烈搅拌过夜。冷却后，将固体过滤并用乙醇洗涤，得到标题产物(76)(100mg，76％)。lc/ms：rt＝0.92min，m/z＝394.2[mh+]。
[0735]
实施例61：3-((2-(3-(异喹啉-6-基)脲基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-n-甲基丙酰胺(77)的合成
[0736][0737]
通过与实施例37类似的工序，从1-(4-氯-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(异喹啉-6-基)脲(实施例41，化合物49)制备3-((2-(3-(异喹啉-6-基)脲基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)-n-甲基丙酰胺(77)。收率：(25mg，39％)。lc/ms：rt＝0.79min，m/z＝380.2[mh+]。
[0738]
实施例62：1-(苯并呋喃-5-基)-3-(4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)脲(80)的合成
[0739][0740]
步骤1：1-(苯并呋喃-5-基)-3-(4-氯-6-甲基嘧啶-2-基)脲(79)
[0741][0742]
向4-氨基苯并呋喃(78)(0.5g，3.6mmol)于dcm(35ml)中的溶液中加入三乙胺(0.77ml，5.5mmol)，并将该混合物冷却至0℃。在0℃下将三光气(1.1g，3.6mmol)分几批加入混合物中。移去冰浴，并使混合物温热至室温，然后再搅拌5小时。真空浓缩得到固体，将其用甲苯(30ml)稀释，并向其中一次性加入2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶(0.49g，3.3mmol)。将所得混合物在100℃下加热至回流过夜。将反应物用et2o稀释并过滤，得到淡粉色固体。通过快速色谱法(梯度洗脱，0-45％etoac/己烷)纯化该物质，然后在meoh/dcm/己烷中重结晶主要级分，得到呈白色固体的标题化合物(79)(0.42g，36％)。lc/ms：rt＝3.27min，m/z＝
303.1[mh+]。
[0743]
步骤2：1-(苯并呋喃-5-基)-3-(4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)脲(80)
[0744][0745]
将1-(苯并呋喃-5-基)-3-(4-氯-6-甲基嘧啶-2-基)脲(79)(50mg，0.16mmol)悬浮于2-丙醇(1ml)中。向其中加入三乙胺(0.03ml，0.24mmol)，然后加入n,n
’‑
二甲基-1,3-丙二胺(0.02ml，0.19mmol)，并将该混合物在90℃下在搅拌下加热过夜。冷却后，浓缩该混合物，并将残余物通过制备型tlc来纯化，用5％3m甲醇氨的dcm溶液洗脱，得到标题化合物(80)(40mg，66％)。lc/ms：方法1：rt＝1.15min，m/z＝379.3[mh+]。
[0746]
实施例63：1-(苯并呋喃-5-基)-3-(4-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)脲(81)的合成
[0747][0748]
通过与实施例62类似的工序，从1-(苯并呋喃-5-基)-3-(4-氯-6-甲基嘧啶-2-基)脲(实施例62，化合物79)制备1-(苯并呋喃-5-基)-3-(4-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)脲(81)。收率：(25mg，39％)。lc/ms：rt＝0.79min，m/z＝380.2[mh+]。
[0749]
实施例64：1-(4-((2-氨基乙基)氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(苯并呋喃-5-基)脲(82)的合成
[0750][0751]
通过与实施例62类似的工序，从1-(苯并呋喃-5-基)-3-(4-氯-6-甲基嘧啶-2-基)脲(实施例62，化合物79)制备1-(苯并呋喃-5-基)-3-(4-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)脲(82)，不同的是将标题产物通过快速色谱法用0-45％3m甲醇氨的dcm溶液洗脱进行纯化，然后通过制备型tlc在30％3m甲醇氨的dcm溶液中再纯化。收率：(30mg，28％)。lc/ms：rt＝1.23min，m/z＝327.2[mh+]。
[0752]
实施例65：1-(4-((3-氨基丙基)氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(苯并呋喃-5-基)脲(83)的合成
[0753][0754]
通过与实施例62类似的工序，从1-(苯并呋喃-5-基)-3-(4-氯-6-甲基嘧啶-2-基)脲(实施例62，化合物79)制备1-(4-((3-氨基丙基)氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(苯并呋喃-5-基)脲(83)，不同的是将标题产物通过快速色谱法用0-35％3m甲醇氨的dcm溶液洗脱进行纯化，然后通过制备型tlc在20％3m甲醇氨的dcm溶液中再纯化。收率：(30mg，28％)。lc/ms：rt＝1.10min，m/z＝341.2[mh+]。
[0755]
实施例66：n-(2-((2-(3-(苯并呋喃-5-基)脲基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)乙基)乙酰胺(84)的合成
[0756][0757]
将1-(4-((2-氨基乙基)氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(苯并呋喃-5-基)脲(实施例64，化合物82)(50mg，0.15mmol)、乙酸酐(0.02ml，0.17mmol)、吡啶(1ml，0.83mmol)和n,n-二甲基氨基吡啶(5mg，0.04mmol)在dcm(0.1ml)中的混合物在60℃下搅拌2小时。此时，浓缩该混合物，并将残余物通过快速色谱法在0-25％3m甲醇氨的dcm溶液中纯化，然后通过制备型tlc在5％-10％meoh的dcm溶液中纯化，得到标题产物(84)(18mg，32％)。lc/ms：rt＝1.50min，m/z＝369.2[mh+]。
[0758]
实施例67：n-(3-((2-(3-(苯并呋喃-5-基)脲基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)丙基)乙酰胺(85)的合成
[0759][0760]
通过与实施例66类似的工序，使用1-(4-((3-氨基丙基)氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(苯并呋喃-5-基)脲(实施例65，化合物83)制备n-(3-((2-(3-(苯并呋喃-5-基)脲基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)丙基)乙酰胺(85)。收率：(32mg，28％)。lc/ms：rt＝1.53min，m/z＝383.2[mh+]。
[0761]
实施例68：n-(2-((2-(3-(苯并呋喃-5-基)脲基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)乙基)甲磺酰胺(86)的合成
[0762][0763]
向1-(4-((2-氨基乙基)氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(苯并呋喃-5-基)脲(实施例64，化合物82)(50mg，0.15mmol)在吡啶(1ml)中的混合物中加入甲磺酰氯(0.03ml，0.44mmol)，并将其在60℃下加热2小时。此时，浓缩该混合物，并通过快速色谱法首先在0-5％meoh的dcm溶液中纯化，然后在0-25％3m甲醇氨的dcm溶液中纯化。通过制备型tlc，使用5-10％meoh的dcm溶液作为洗脱剂纯化该物质，得到标题产物(86)(22mg，36％)。lc/ms：rt＝1.63min，m/z＝405.2[mh+]。
[0764]
实施例69：1-(4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(异喹啉-3-基)脲(89)的合成
[0765][0766]
步骤1：异喹啉-3-羰基叠氮化物(87)
[0767][0768]
向异喹啉-3-羧酸(1g，5.7mmol)于无水dmf(10ml)中的溶液中加入三乙胺(0.95ml，6.7mmol)，然后加入二苯基磷酰叠氮化物(1.46ml，6.7mmol)，并将该混合物搅拌过夜。此时，将所得溶液用乙酸乙酯稀释，并用水反复洗涤。分离有机层，并在硫酸钠上干燥。过滤后，浓缩有机物，并将残余物通过硅胶色谱法纯化，用0-45％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱。蒸发级分后，得到呈白色固体的标题化合物(87)(0.80g，69％)。将该物质直接用于下一步骤中。
[0769]
步骤2：1-(4-氯-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(异喹啉-3-基)脲(88)
[0770][0771]
将异喹啉-3-羰基叠氮化物(87)(0.17g，0.83mmol)和2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶(0.10g，0.69mmol)在甲苯(13ml)中的混合物用n,n-二异丙基乙胺(0.18ml，1.0mmol)处理，并将该混合物在110℃下加热3小时。冷却该混合物，并蒸发溶剂，得到残余物，将该残余物通过快速色谱法以0-50％乙酸乙酯的己烷溶液梯度进行纯化，然后通过制备型tlc使用
50％乙酸乙酯的己烷溶液纯化。蒸发相关级分，得到标题化合物(88)(0.11g，50％)。将该物质直接用于下一步骤中。
[0772]
步骤3：1-(4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(异喹啉-3-基)脲(89)
[0773][0774]
将1-(4-氯-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(异喹啉-3-基)脲(88)(50mg，0.15mmol)悬浮于2-丙醇(1ml)中。向其中加入三乙胺(0.03ml，0.23mmol)，然后加入n,n
’‑
二甲基-1,3-丙二胺(0.02ml，0.18mmol)，并将该混合物在80℃下在搅拌下加热过夜。冷却后，通过制备型tlc，在15％3m甲醇氢氧化铵的dcm溶液中纯化该混合物，得到标题化合物(89)(35mg，58％)。lc/ms：rt＝1.22min，m/z＝380.2[mh+]。
[0775]
实施例70：1-(4-((2-氨基乙基)氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(异喹啉-3-基)脲(90)的合成
[0776][0777]
通过与实施例69类似的工序，从1-(4-氯-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(异喹啉-3-基)脲(88)(50mg，0.15mmol)制备1-(4-((2-氨基乙基)氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(异喹啉-3-基)脲(90)，其中通过快速色谱法在0-20％3m甲醇氢氧化铵的dcm溶液中纯化标题化合物。收率：(32mg，28％)。lc/ms：rt＝1.17min，m/z＝338.2[mh+]。
[0778]
实施例71：1-(4-((3-氨基丙基)氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(异喹啉-3-基)脲(91)的合成
[0779][0780]
通过与实施例69类似的工序，从1-(4-氯-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(异喹啉-3-基)脲(88)(170mg，0.52mmol)制备1-(4-((3-氨基丙基)氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(异喹啉-3-基)脲(91)，不同的是在冷却后过滤反应混合物，得到标题产物(50mg，26％)。lc/ms：rt＝1.27min，m/z＝352.2[mh+]。
[0781]
实施例72：n-(3-((2-(3-(异喹啉-3-基)脲基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)丙基)乙酰胺(92)的合成
[0782][0783]
将1-(4-((3-氨基丙基)氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(异喹啉-3-基)脲(实施例71，化合物91)(45mg，0.13mmol)、乙酸酐(0.01ml，0.14mmol)、吡啶(0.06ml，0.79mmol)和催化量的n,n-二甲基氨基吡啶在dcm(0.5ml)中的混合物在室温下搅拌2小时。此时，将该混合物在冰箱中冷却，然后用醚(5ml)稀释。将固体过滤并用醚洗涤，干燥后得到标题产物(92)。(25mg，50％)。lc/ms：rt＝1.56min，m/z＝394.2[mh+]。
[0784]
实施例73：n-(2-((2-(3-(异喹啉-3-基)脲基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)乙基)甲磺酰胺(93)的合成
[0785][0786]
向冷却至0℃的1-(4-((2-氨基乙基)氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(异喹啉-3-基)脲(实施例70，化合物90)(50mg，0.15mmol)和三乙胺(0.03ml，0.22mmol)在dcm(0.30ml)中的混合物中加入甲磺酰氯(0.01ml，0.16mmol)，并将其在室温下搅拌2小时。此时，将该混合物用dcm(5ml)稀释，并将该混合物通过快速色谱法使用0-20％3m甲醇氨的dcm溶液作为洗脱剂进行纯化，得到标题产物(93)(30mg，49％)。lc/ms：rt＝1.75min，m/z＝416.2[mh+]。
[0787]
实施例74：1-(4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(喹啉-2-基)脲(96)的合成
[0788][0789]
步骤1：喹啉-2-羰基叠氮化物(94)
[0790][0791]
向喹啉-2-羧酸(1g，5.7mmol)于无水dmf(10ml)中的溶液中加入三乙胺(0.95ml，6.8mmol)，然后加入二苯基磷酰叠氮化物(1.48ml，6.8mmol)，并将该混合物搅拌过夜。此时，将所得溶液用乙酸乙酯稀释，并用水反复洗涤。将有机层用盐水洗涤，分离并在硫酸钠上干燥。过滤后，浓缩有机物，并将残余物通过硅胶色谱法纯化，用0-20％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱。蒸发级分后，得到呈白色固体的标题化合物(94)(0.77g，65％)。将该物质直接用于下一步骤中。
[0792]
步骤2：1-(4-氯-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(喹啉-2-基)脲(95)
[0793][0794]
将喹啉-2-羰基叠氮化物(94)(0.17g，0.83mmol)和2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶(0.10g，0.69mmol)在甲苯(13ml)中的混合物用n,n-二异丙基乙胺(0.18ml，1.0mmol)处理，并将该混合物在110℃下加热3小时。冷却该混合物，并蒸发溶剂，得到残余物，将该残余物通过快速色谱法以0-40％乙酸乙酯的己烷溶液梯度进行纯化。蒸发相关级分，得到标题化合物(95)(0.20g，89％)。将该物质直接用于下一步骤中。
[0795]
步骤3：1-(4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(喹啉-2-基)脲(96)
[0796][0797]
将1-(4-氯-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(喹啉-2-基)脲(95)(50mg，0.15mmol)悬浮于2-丙醇(1ml)中。向其中加入三乙胺(0.03ml，0.23mmol)，然后加入n,n
’‑
二甲基-1,3-丙二胺(0.02ml，0.18mmol)，并将该混合物在80℃下在搅拌下加热过夜。冷却后，通过制备型tlc，在15％3m甲醇氢氧化铵的dcm溶液中纯化该混合物，得到标题化合物(96)(32mg，53％)。lc/ms：rt＝1.22min，m/z＝380.2[mh+]。
[0798]
实施例75：1-(4-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(喹啉-2-基)脲(97)的合成
[0799][0800]
通过与实施例74类似的工序，使用10％1m甲醇氢氧化铵的dcm溶液，从1-(4-氯-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(喹啉-2-基)脲(95)(50mg，0.15mmol)制备1-(4-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(喹啉-2-基)脲(97)，得到标题化合物。收率：(35mg，40％)。lc/ms：rt＝1.16min，m/z＝366.2[mh+]。
[0801]
实施例76：1-(4-((2-氨基乙基)氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(喹啉-2-基)脲(98)的合成
[0802][0803]
通过与实施例74类似的工序，从1-(4-氯-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(喹啉-2-基)脲(95)(50mg，0.15mmol)制备1-(4-((2-氨基乙基)氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(喹啉-2-基)脲(98)，得到标题化合物。收率：(11mg，7％)。lc/ms：rt＝1.18min，m/z＝338.2[mh+]。
[0804]
实施例77：1-(4-((3-氨基丙基)氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(喹啉-2-基)脲(99)的合成
[0805][0806]
通过与实施例74类似的工序，使用30％1m甲醇氢氧化铵的dcm溶液，从1-(4-氯-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(喹啉-2-基)脲(95)(50mg，0.15mmol)制备1-(4-((3-氨基丙基)氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(喹啉-2-基)脲(99)，得到标题化合物。收率：(35mg，40％)。lc/ms：rt＝1.16min，m/z＝366.2[mh+]。
[0807]
实施例78：n-(3-((6-甲基-2-(3-(喹啉-2-基)脲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)乙酰胺(100)的合成
[0808][0809]
将1-(4-((3-氨基丙基)氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(喹啉-2-基)脲(99)(50mg，0.14mmol)、乙酸酐(0.01ml，0.15mmol)、吡啶(0.07ml，0.87mmol)和催化量的n,n-二甲基氨基吡啶在dcm(0.5ml)中的混合物在室温下搅拌过夜。此时，将该混合物浓缩并通过制备型tlc使用30％meoh的dcm溶液纯化，干燥后得到标题产物(100)。收率：(17mg，31％)。lc/ms：rt＝1.68min，m/z＝394.2[mh+]。
[0810]
实施例79：n-(2-((6-甲基-2-(3-(喹啉-2-基)脲基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)乙酰胺(101)的合成
[0811][0812]
通过与实施例78类似的工序，从1-(4-((2-氨基乙基)氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(喹啉-2-基)脲(98)(35mg，0.10mmol)制备n-(2-((6-甲基-2-(3-(喹啉-2-基)脲基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)乙酰胺(101)。收率：(14mg，35％)。lc/ms：rt＝1.68min，m/z＝380.2
[mh+]。
[0813]
实施例80：n-(2-((6-甲基-2-(3-(喹啉-2-基)脲基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)甲磺酰胺(102)的合成
[0814][0815]
向冷却至0℃的1-(4-((2-氨基乙基)氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(喹啉-2-基)脲(98)(54mg，0.16mmol)和三乙胺(0.04ml，0.32mmol)在dcm(0.30ml)中的混合物中加入甲磺酰氯(0.01ml，0.18mmol)，并将其在室温下搅拌2天。此时，将该混合物浓缩并通过制备型tlc使用10％meoh的dcm溶液作为洗脱剂进行纯化，得到标题产物(102)(9mg，14％)。lc/ms：rt＝1.77min，m/z＝416.2[mh+]。
[0816]
实施例81：1-(4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(喹啉-6-基)脲(105)的合成
[0817][0818]
步骤1：喹啉-6-羰基叠氮化物(103)
[0819][0820]
向喹啉-2-羧酸(1g，5.6mmol)的无水dmf(10ml)溶液中加入三乙胺(0.95ml，6.7mmol)，然后加入二苯基磷酰叠氮化物(1.46ml，6.7mmol)，并将该混合物搅拌过夜。此时，将所得溶液用乙酸乙酯稀释，并用水反复洗涤。将有机层用盐水洗涤，分离并在硫酸钠上干燥。过滤后，浓缩有机物，并将残余物通过硅胶色谱法纯化，用0-40％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱。蒸发级分后，得到呈白色固体的标题化合物(103)(0.88g，75％)。将该物质直接用于下一步骤中。
[0821]
步骤2：1-(4-氯-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(喹啉-6-基)脲(104)
[0822][0823]
将喹啉-2-羰基叠氮化物(103)(0.17g，0.83mmol)和2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶(0.14g，0.69mmol)在甲苯(13ml)中的混合物用n,n-二异丙基乙胺(0.18ml，1.0mmol)处理，并将该混合物在110℃下加热3小时。冷却该混合物，并蒸发溶剂，得到残余物，将该残余物
通过快速色谱法以0-80％乙酸乙酯的己烷溶液梯度进行纯化。蒸发相关级分，得到标题化合物(104)(0.18g，76％)。将该物质直接用于下一步骤中。
[0824]
步骤3：1-(4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(喹啉-2-基)脲(105)
[0825][0826]
将1-(4-氯-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(喹啉-6-基)脲(104)(50mg，0.15mmol)悬浮于2-丙醇(1ml)中。向其中加入三乙胺(0.03ml，0.23mmol)，然后加入n,n
’‑
二甲基-1,3-丙二胺(0.02ml，0.18mmol)，并将该混合物在90℃下在搅拌下加热过夜。冷却后，通过制备型tlc，在15％3m甲醇氢氧化铵的dcm溶液中纯化该混合物，得到标题化合物(105)(33mg，55％)。lc/ms：rt＝0.73min，m/z＝380.3[mh+]。
[0827]
实施例82：1-(4-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(喹啉-6-基)脲(106)的合成
[0828][0829]
通过与实施例81类似的工序，使用5％3m甲醇氢氧化铵的dcm溶液作为制备型tlc溶剂，从1-(4-氯-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(喹啉-6-基)脲(104)(50mg，0.15mmol)制备1-(4-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(喹啉-6-基)脲(106)。收率：(35mg，67％)。lc/ms：rt＝0.70min，m/z＝366.2[mh+]。
[0830]
实施例83：1-(4-((2-氨基乙基)氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(喹啉-6-基)脲(107)的合成
[0831][0832]
通过与实施例81类似的工序，使用30％3m甲醇氢氧化铵的dcm溶液作为制备型tlc溶剂，从1-(4-氯-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(喹啉-6-基)脲(104)(150mg，0.45mmol)制备1-(4-((2-氨基乙基)氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(喹啉-6-基)脲(107)。收率：(106mg，66％)。lc/ms：rt＝0.67min，m/z＝328.2[mh+]。
[0833]
实施例84：1-(4-((3-氨基丙基)氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(喹啉-6-基)脲(108)的合成
[0834][0835]
通过与实施例81类似的工序，使用50％3m甲醇氢氧化铵的dcm溶液作为制备型tlc溶剂，从1-(4-氯-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(喹啉-6-基)脲(104)(150mg，0.45mmol)制备1-(4-((3-氨基丙基)氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(喹啉-6-基)脲(108)。收率：(135mg，80％)。lc/ms：rt＝0.68min，m/z＝352.2[mh+]。
[0836]
实施例85：n-(3-((6-甲基-2-(3-(喹啉-6-基)脲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)乙酰胺(109)的合成
[0837][0838]
将1-(4-((3-氨基丙基)氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(喹啉-6-基)脲(108)(50mg，0.14mmol)、乙酸酐(0.01ml，0.15mmol)、吡啶(0.07ml，0.84mmol)和催化量的n,n-二甲基氨基吡啶在dcm(1ml)中的混合物在室温下搅拌过夜。此时，将该混合物浓缩并通过制备型tlc使用5-30％3m甲醇氨的dcm溶液纯化，干燥后得到标题产物(109)。收率：(21mg，38％)。lc/ms：rt＝0.99min，m/z＝394.2[mh+]。
[0839]
实施例86：n-(2-((6-甲基-2-(3-(喹啉-6-基)脲基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)乙酰胺(110)的合成
[0840][0841]
通过与实施例85类似的工序，从1-(4-((2-氨基乙基)氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(喹啉-6-基)脲(107)(35mg，0.10mmol)制备n-(2-((6-甲基-2-(3-(喹啉-6-基)脲基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)乙酰胺(110)。收率：(15mg，33％)。lc/ms：rt＝0.94min，m/z＝380.2[mh+]。
[0842]
实施例87：n-(2-((6-甲基-2-(3-(喹啉-6-基)脲基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)甲磺酰胺(111)的合成
[0843][0844]
向冷却至0℃的1-(4-((2-氨基乙基)氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(喹啉-6-基)脲(107)(40mg，0.11mmol)和三乙胺(0.05ml，0.73mmol)在dcm(1ml)中的混合物中加入甲磺酰
氯(0.01ml，0.17mmol)，并将其在室温下搅拌过夜。将该混合物浓缩并通过制备型tlc使用10％3m甲醇氨的dcm溶液作为洗脱剂进行纯化，得到标题产物(111)(17mg，35％)。lc/ms：rt＝1.0min，m/z＝416.2[mh+]。
[0845]
实施例88：1-(4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(异喹啉-7-基)脲(114)的合成
[0846][0847]
步骤1：异喹啉-7-羰基叠氮化物(112)
[0848][0849]
向异喹啉-7-羧酸(1g，5.6mmol)于无水dmf(10ml)中的溶液中加入三乙胺(0.94ml，6.7mmol)，然后加入二苯基磷酰叠氮化物(1.49ml，6.7mmol)，并将该混合物搅拌4小时。此时，将该混合物在-20℃下保存过夜。将该溶液用乙酸乙酯稀释，并用水反复洗涤。将有机层用盐水洗涤，分离并在硫酸钠上干燥。过滤后，浓缩有机物，并将残余物通过硅胶色谱法纯化，用30-50％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱。蒸发级分后，得到呈白色固体的标题化合物(112)(0.85g，77％)。将该物质直接用于下一步骤中。
[0850]
步骤2：1-(4-氯-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(异喹啉-7-基)脲(113)
[0851][0852]
将异喹啉-7-羰基叠氮化物(112)(0.85g，4.2mmol)和2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶(0.51g，3.6mmol)在甲苯(30ml)中的混合物用n,n-二异丙基乙胺(0.93ml，5.4mmol)处理，并将该混合物在100℃下加热3小时，然后在75℃下加热过夜。冷却混合物，并用meoh(10ml)稀释混合物。过滤所得固体，得到标题产物(113)(0.69g，62％)。将该物质直接用于下一步骤中。
[0853]
步骤3：1-(4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(异喹啉-7-基)脲(114)
[0854][0855]
将1-(4-氯-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(异喹啉-7-基)脲(113)(75mg，0.24mmol)悬浮于2-丙醇(1ml)中。向其中加入三乙胺(0.05ml，0.36mmol)，然后加入n,n
’‑
二甲基-1,3-丙
二胺(0.04ml，0.29mmol)，并将该混合物在80℃下在搅拌下加热过夜。此时，加入另外部分的2-丙醇(0.5ml)、三乙胺(0.05ml，0.36mmol)和n,n'-二甲基-1,3-丙二胺(0.03ml，0.22mmol)，并继续加热1天。冷却后，用meoh(5ml)稀释该混合物，过滤所得固体，并通过制备型tlc在10％1m甲醇氢氧化铵的dcm溶液中对其进行纯化，得到标题化合物(114)(20mg，22％)。lc/ms：rt＝1.00min，m/z＝380.3[mh+]。
[0856]
实施例89：1-(4-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(异喹啉-7-基)脲(115)的合成
[0857][0858]
通过与实施例88类似的工序，从1-(4-氯-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(异喹啉-7-基)脲(113)(75mg，0.24mmol)制备1-(4-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(异喹啉-7-基)脲，不同的是用meoh(5ml)稀释反应混合物，并过滤固体，得到标题产物(115)(31mg，35％)。lc/ms：rt＝1.04min，m/z＝366.2[mh+]。
[0859]
实施例90：1-(4-((2-氨基乙基)氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(异喹啉-7-基)脲(116)的合成
[0860][0861]
通过与实施例88类似的工序，从1-(4-氯-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(异喹啉-7-基)脲(113)(150mg，0.48mmol)制备1-(4-((2-氨基乙基)氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(异喹啉-7-基)脲(116)，不同的是用meoh(10ml)稀释反应混合物并过滤所得固体。将这些物质通过快速色谱法使用0-30％3m甲醇氢氧化铵的dcm溶液进行纯化。收率：(40mg，25％)。lc/ms：rt＝0.99min，m/z＝338.2[mh+]。
[0862]
实施例91：1-(4-((3-氨基丙基)氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(异喹啉-7-基)脲(117)的合成
[0863][0864]
通过与实施例90类似的工序，从1-(4-氯-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(异喹啉-7-基)脲(113)(150mg，0.48mmol)制备1-(4-((3-氨基丙基)氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(异喹啉-7-基)脲(117)。收率：(43mg，25％)。lc/ms：rt＝1.02min，m/z＝352.2[mh+]。
[0865]
实施例92：n-(3-((2-(3-(异喹啉-7-基)脲基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)丙基)乙酰胺(118)的合成
[0866][0867]
将1-(4-((3-氨基丙基)氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(异喹啉-7-基)脲(117)(50mg，0.14mmol)、乙酸酐(0.01ml，0.15mmol)、吡啶(0.07ml，0.84mmol)和催化量的n,n-二甲基氨基吡啶在dcm(1ml)中的混合物在室温下搅拌过夜。此时，加入第二份乙酸酐(0.02ml，0.21mmol)，并将该混合物再搅拌一天。然后，将该混合物浓缩并通过制备型tlc使用10％meoh的dcm溶液纯化，干燥后得到标题产物(118)。收率：(15mg，27％)。lc/ms：rt＝1.21min，m/z＝394.2[mh+]。
[0868]
实施例93：n-(2-((2-(3-(异喹啉-7-基)脲基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)乙基)乙酰胺(119)的合成
[0869][0870]
通过与实施例92类似的工序，从1-(4-((2-氨基乙基)氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(异喹啉-7-基)脲(116)(57mg，0.16mmol)制备n-(2-((2-(3-(异喹啉-7-基)脲基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)乙基)乙酰胺(119)。收率(11mg，17％)。lc/ms：rt＝1.16min，m/z＝380.2[mh+]。
[0871]
实施例94：n-(2-((2-(3-(异喹啉-7-基)脲基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)乙基)甲磺酰胺(120)的合成
[0872][0873]
向0℃的1-(4-((2-氨基乙基)氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(异喹啉-7-基)脲(116)(29mg，0.09mmol)和三乙胺(0.05ml，0.34mmol)在dcm(0.3ml)中的混合物中加入甲磺酰氯(0.01ml，0.19mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入第二份甲磺酰氯(0.04ml，0.54mmol)并继续搅拌1小时。将混合物加热至40℃，保持2小时，然后浓缩。将该混合物通过快速色谱法使用0-10％meoh的dcm溶液作为洗脱剂进行纯化，得到标题产物(120)(2mg，6％)。lc/ms：rt＝1.24min，m/z＝416.2[mh+]。
[0874]
实施例95：n-(2-((2-(3-(3,4-二氯苯基)脲基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)乙基)甲磺酰胺(123)的合成
[0875]
[0876]
步骤1：1-(4-氯-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(3,4-二氯苯基)脲(121)的合成
[0877][0878]
向配备有氮气入口、冷凝器和磁力搅拌棒的1l圆底烧瓶中加入3,4-二氯苯基异氰酸酯(70.6g，367.8mmol)和无水甲苯(334ml)。将所得的溶液在室温下搅拌。在室温下向该溶液中加入4-氯-6-甲基嘧啶-2-胺(50g，334.3mmol)，并用氮气吹扫装置并保持在氮气气氛下。将反应混合物加热至回流15小时，在此期间部分非均相反应形成粘稠浆液。过滤所得浆液，并用大量meoh洗涤固体，然后用二乙醚洗涤。收集固体并减压干燥，得到标题产物(121)(112g，99％)。
[0879]
步骤2：1-(4-((2-氨基乙基)氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(3,4-二氯苯基)脲(122)
[0880][0881]
将1-(4-氯-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(3,4-二氯苯基)脲(121)(200mg，0.60mmol)悬浮于2-丙醇(0.9ml)中，向其中加入三乙胺(0.13ml，0.9mmol)和乙二胺(0.04ml，0.60mmol)。将该混合物加热至回流，并通过lc/ms监测反应完成情况。此时，过滤混合物，并用meoh和醚洗涤固体，得到标题产物(122)(159mg，71％)。lc/ms：rt＝1.8min，m/z＝355.1-357.1[mh+]。
[0882]
步骤3：n-(2-((2-(3-(3,4-二氯苯基)脲基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)乙基)甲磺酰胺(123)
[0883][0884]
向0℃的1-(4-((2-氨基乙基)氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(3,4-二氯苯基)脲(122)(75mg，0.21mmol)和三乙胺(0.04ml，0.32mmol)在dcm(0.7ml)的混合物中加入甲磺酰氯(0.02ml，0.23mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后将混合物储存在-20℃下。此时，将该混合物浓缩并通过柱色谱法使用0-30％3m甲醇氨的dcm溶液作为洗脱剂进行纯化，得到标题产物(123)(60mg，66％)。lc/ms：rt＝2.3min，m/z＝433.1-435.1[mh+]。
[0885]
实施例96：1-([1,1'-联苯基]-4-基)-3-(4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)脲(125)的合成
[0886][0887]
步骤1：1-([1,1'-联苯基]-4-基)-3-(4-氯-6-甲基嘧啶-2-基)脲(124)的合成
[0888][0889]
将2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶(0.5g，3.4mmol)和异氰酸4-联苯酯(0.82g，4.1mmol)和甲苯(3.1ml)的混合物在室温下搅拌，然后在110℃下加热过夜。过滤所得浆液，并用二乙醚洗涤固体，得到标题产物(124)(1.1g，98％)。将该物质直接用于下一步骤中。
[0890]
步骤2：1-([1,1'-联苯基]-4-基)-3-(4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)脲(125)
[0891][0892]
将1-([1,1'-联苯基]-4-基)-3-(4-氯-6-甲基嘧啶-2-基)脲(124)(200mg，0.57mmol)悬浮于2-丙醇(0.5ml)中，向其中加入三乙胺(0.12ml，0.86mmol)和3-(二甲基氨基)-1-丙胺(0.09ml，0.69mmol)。当形成沉淀时，将该混合物加热至80℃，保持2小时。冷却后，过滤该混合物，得到标题产物(125)(171mg，70％)。lc/ms：rt＝1.70min，m/z＝405.3[mh+]。
[0893]
实施例97：1-([1,1'-联苯基]-4-基)-3-(4-(乙基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)脲(126)的合成
[0894][0895]
通过与实施例96类似的工序，从1-([1,1'-联苯基]-4-基)-3-(4-氯-6-甲基嘧啶-2-基)脲(124)(200mg，0.57mmol)和乙胺制备1-([1,1'-联苯基]-4-基)-3-(4-(乙基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)脲(126)。收率：(146mg，70％)。lc/ms：rt＝2.84min，m/z＝348.2[mh+]。
[0896]
实施例98：1-(4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(3-苯氧基苯基)脲(128)的合成
[0897][0898]
步骤1：1-(4-氯-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(3-苯氧基苯基)脲(127)的合成
[0899][0900]
将2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶(0.5g，3.4mmol)和异氰酸3-苯氧基苯酯(0.87g，4.1mmol)和甲苯(3.1ml)的混合物在室温下搅拌，然后在110℃下加热过夜。过滤所得浆液，并用二乙醚洗涤固体，得到标题产物(127)(1.1g，89％)。将该物质直接用于下一步骤中。
[0901]
步骤2：1-(4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(3-苯氧基苯基)脲(128)
[0902][0903]
将1-(4-氯-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(3-苯氧基苯基)脲(127)(200mg，0.55mmol)悬浮于2-丙醇(0.5ml)中，向其中加入三乙胺(0.11ml，0.83mmol)和3-(二甲基氨基)-1-丙胺(0.09ml，0.69mmol)。当形成沉淀时，将该混合物加热至80℃，保持2小时。冷却后，过滤该混合物，得到标题产物(128)(200mg，83％)。lc/ms：rt＝1.73min，m/z＝421.3[mh+]。
[0904]
实施例99：1-([1,1'-联苯基]-3-基)-3-(4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)脲(131)的合成
[0905][0906]
步骤1：[1,1'-联苯基]-3-羰基叠氮化物(129)的合成
[0907][0908]
向[1,1'-联苯基]-3-羧酸(1g，4.9mmol)于无水dmf(10ml)中的溶液中加入三乙胺(0.77ml，5.4mmol)，然后加入二苯基磷酰叠氮化物(1.28ml，5.4mmol)，并搅拌该混合物，直到通过lc/ms判定反应完成。将该溶液用乙酸乙酯稀释，并用水反复洗涤。将有机层用盐水
洗涤，分离并在硫酸钠上干燥。过滤后，浓缩有机物，并将残余物直接用于下一步骤中。
[0909]
步骤2：1-([1,1'-联苯基]-3-基)-3-(4-氯-6-甲基嘧啶-2-基)脲(129)的合成
[0910][0911]
将2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶(0.5g，3.4mmol)和[1,1'-联苯基]-3-羰基叠氮化物(129)(0.98g，4.1mmol)在甲苯(65ml)中的混合物用n,n-二异丙基乙胺(0.47ml，5.2mmol)处理，并将该混合物在100℃下加热3小时。冷却混合物，并用meoh(10ml)稀释混合物。过滤所得固体，得到标题产物(130)(0.28g，24％)。将该物质直接用于下一步骤中。
[0912]
步骤3：1-([1,1'-联苯基]-3-基)-3-(4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)脲(131)的合成
[0913][0914]
将1-([1,1'-联苯基]-3-基)-3-(4-氯-6-甲基嘧啶-2-基)脲(130)(200mg，0.57mmol)悬浮于2-丙醇(0.5ml)中，向其中加入三乙胺(0.12ml，0.86mmol)和3-(二甲基氨基)-1-丙胺(0.09ml，0.69mmol)。当形成沉淀时，将该混合物加热至80℃，保持2小时。冷却后，过滤该混合物，并将固体通过柱色谱法以0-40％3m甲醇氨的dcm溶液梯度进行纯化，得到标题产物(131)(100mg，41％)。lc/ms：rt＝1.99min，m/z＝405.3[mh+]。
[0915]
实施例100：1-(4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(4-苯氧基苯基)脲(133)的合成
[0916][0917]
步骤1：1-(4-氯-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(4-苯氧基苯基)脲(132)的合成
[0918][0919]
将2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶(0.5g，3.4mmol)和异氰酸4-苯氧基苯酯(0.87g，4.1mmol)和甲苯(3.1ml)的混合物在室温下搅拌，然后在110℃下加热过夜。过滤所得浆液，并用二乙醚洗涤固体，得到标题产物(132)(1.1g，89％)。将该物质直接用于下一步骤中。
[0920]
步骤2：1-(4-((3-(二甲氨基)丙基)氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(4-苯氧基苯基)脲(133)
[0921][0922]
将1-(4-氯-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(4-苯氧基苯基)脲(132)(200mg，0.55mmol)悬浮于2-丙醇(0.5ml)中，向其中加入三乙胺(0.11ml，0.82mmol)和3-(二甲基氨基)-1-丙胺(0.09ml，0.66mmol)。当形成沉淀时，将该混合物加热至80℃，保持2小时。冷却后，过滤该混合物，得到标题产物(133)(150mg，62％)。lc/ms：rt＝1.78min，m/z＝421.0[mh+]。
[0923]
实施例101：1-(4-(乙基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(4-苯氧基苯基)脲(134)的合成
[0924][0925]
通过与实施例100类似的工序，从1-(4-氯-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(4-苯氧基苯基)脲(132)(200mg，0.57mmol)和乙胺制备1-(4-(乙基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(4-苯氧基苯基)脲(134)，其中通过柱色谱法使用3m甲醇氨的dcm溶液纯化反应产物。收率：(82mg，39％)。lc/ms：rt＝2.43min，m/z＝363.9[mh+]。
[0926]
实施例102：1-(4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(4-异丙氧基苯基)脲(136)的合成
[0927][0928]
步骤1：1-(4-氯-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(4-异丙氧基苯基)脲(135)的合成
[0929][0930]
将2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶(1.3g，8.8mmol)和4-甲基乙氧基苯异氰酸酯(1.72g，9.7mmol)和甲苯(8.8ml)的混合物在室温下搅拌，然后在110℃下加热4小时。加入meoh(10ml)，并将所得混合物浓缩成固体残余物，将其从meoh结晶，得到标题产物(135)(0.73g，26％)。将该物质直接用于下一步骤中。
[0931]
步骤2：1-(4-((3-(二甲氨基)丙基)氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(4-异丙氧基苯基)脲(136)
[0932][0933]
将1-(4-氯-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(4-异丙氧基苯基)脲(135)(75mg，0.23mmol)悬浮于2-丙醇(0.47ml)中，向其中加入三乙胺(0.05ml，0.35mmol)和3-(二甲基氨基)-1-丙胺(0.04ml，0.26mmol)。当形成沉淀时，将该混合物加热至80℃过夜。冷却后，过滤该混合物，并使用0-20％1m甲醇氨的dcm溶液对固体进行色谱分析，得到标题产物(136)(24mg，26％)。lc/ms：rt＝1.58min，m/z＝387.3[mh+]。
[0934]
实施例103：1-(4-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(4-异丙氧基苯基)脲(137)的合成
[0935][0936]
通过与实施例102类似的工序，从1-(4-氯-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(4-异丙氧基苯基)脲(135)(75mg，0.23mmol)和2-二甲基氨基乙胺制备1-(4-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(4-异丙氧基苯基)脲(137)。收率：(23mg，27％)。lc/ms：rt＝1.52min，m/z＝373.3[mh+]。
[0937]
实施例104：n-(2-((2-(3-(4-异丙氧基苯基)脲基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)乙基)甲磺酰胺(139)的合成
[0938][0939]
步骤1：1-(4-((2-氨基乙基)氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(4-异丙氧基苯基)脲(138)
[0940][0941]
将1-(4-氯-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(4-异丙氧基苯基)脲(135)(150mg，0.47mmol)悬浮于2-丙醇(0.9ml)中，向其中加入三乙胺(0.10ml，0.7mmol)和乙二胺(0.04ml，0.56mmol)。将该混合物加热至回流并加热过夜。此时，过滤该混合物，并使用10-30％1m甲醇氨的dcm溶液对固体进行色谱分析。将纯化的级分蒸发，并在dcm和饱和碳酸氢钠溶液之间进行分配，并用dcm反萃取水层。将合并的有机级分经无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到标题产物(138)(40mg，26％)。将该物质直接用于下一步骤中。
[0942]
步骤2：n-(2-((2-(3-(4-异丙氧基苯基)脲基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)乙基)甲
磺酰胺(139)
[0943][0944]
向0℃的1-(4-((2-氨基乙基)氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(4-异丙氧基苯基)脲(138)(64mg，0.18mmol)和吡啶(0.74ml，0.18mmol)的混合物中加入甲磺酰氯(0.04ml，0.55mmol)。在室温下将反应混合物搅拌4小时。此时，加入另外的甲磺酰氯(0.05ml，0.69mmol)并继续搅拌过夜。将该混合物用meoh(2ml)猝灭，浓缩，并将残余物通过柱色谱法使用0-10％meoh的dcm溶液作为洗脱剂进行纯化，得到标题产物(139)(23mg，30％)。lc/ms：rt＝1.99min，m/z＝424.2[mh+]。
[0945]
实施例105：n-(2-((2-(3-(4-异丙氧基苯基)脲基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)乙基)乙酰胺(140)的合成
[0946][0947]
将1-(4-((2-氨基乙基)氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(4-异丙氧基苯基)脲(138)(35mg，0.10mmol)、乙酸酐(0.01ml，0.11mmol)、吡啶(0.05ml，0.62mmol)和催化量的n,n-二甲基氨基吡啶在dcm(0.5ml)中的混合物在室温下搅拌过夜。然后，将该混合物浓缩并使用10％meoh的dcm溶液进行色谱分析，干燥后得到标题产物(140)。收率：(13mg，32％)。lc/ms：rt＝1.84min，m/z＝387.3[mh+]。
[0948]
实施例106：n-(3-((2-(3-(4-异丙氧基苯基)脲基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)丙基)乙酰胺(142)的合成
[0949][0950]
步骤1：1-(4-((3-氨基丙基)氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(4-异丙氧基苯基)脲(141)
[0951][0952]
将1-(4-氯-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(4-异丙氧基苯基)脲(135)(150mg，0.47mmol)悬浮于2-丙醇(0.5ml)中，向其中加入三乙胺(0.10ml，0.7mmol)和丙烷-1,3-二胺(0.05ml，0.56mmol)。将该混合物加热至回流并加热过夜。此时，过滤该混合物，并使用10-30％1m甲
醇氨的dcm溶液对固体进行色谱分析。将纯化的级分蒸发，并在dcm和饱和碳酸氢钠溶液之间进行分配，并用dcm反萃取水层。将合并的有机级分经无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到标题产物(141)(22mg，13％)。将该物质直接用于下一步骤中。
[0953]
步骤2：n-(3-((2-(3-(4-异丙氧基苯基)脲基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)丙基)乙酰胺(142)
[0954]
将1-(4-((3-氨基丙基)氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(4-异丙氧基苯基)脲(141)(22mg，0.06mmol)、乙酸酐(0.006ml，0.07mmol)、哌啶(0.07ml，0.30mmol)和催化量的n,n-二甲基氨基吡啶在dcm(0.5ml)中的混合物在室温下搅拌。加入第二份乙酸酐(0.08ml，0.93mmol)，并将该混合物搅拌过夜。加入dcm(1ml)，然后使用0-10％meoh的dcm溶液对该混合物进行色谱分析，干燥后得到标题产物(142)。收率：(15mg，57％)。lc/ms：rt＝1.83min，m/z＝401.3[mh+]。
[0955]
实施例107：1-(4-甲基-6-(甲基氨基)嘧啶-2-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)脲(144)的合成
[0956][0957]
步骤1：1-(4-氯-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)脲(143)
[0958][0959]
将2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶(4.2g，29.3mmol)和异氰酸4-(三氟甲氧基)苯酯(6.5g，32.2mmol)在二噁烷(39ml)中的混合物在100℃下加热7小时。加入meoh(40ml)，并将该混合物搅拌过夜。过滤固体，得到第一批标题产物(143)。浓缩滤液得到固体，将其从meoh(40ml)中结晶，得到第二份(7.4g，73％)。
[0960]
步骤2：1-(4-甲基-6-(甲基氨基)嘧啶-2-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)脲(144)
[0961][0962]
将1-(4-氯-6-甲基-2-嘧啶基)-3-(对三氟甲氧基苯基)脲(143)(75mg，0.22mmol)、三乙胺(0.04ml，0.32mmol)和甲胺(2m的thf溶液：0.13ml，0.26mmol)在2-丙醇(0.43ml)中的混合物在80℃下加热过夜。将反应混合物冷却并用meoh(3ml)处理。过滤白色沉淀，用meoh洗涤并风干，得到标题化合物(144)(44mg，59％)。lc/ms：rt＝2.17min，m/z＝342.2[mh
+
]。
[0963]
实施例108：1-(4-((2-羟乙基)氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯
基)脲(145)的合成
[0964][0965]
通过与实施例107类似的工序，从1-(4-氯-6-甲基-2-嘧啶基)-3-(对三氟甲氧基苯基)脲(143)(75mg，0.22mmol)和乙醇胺制备1-(4-((2-羟乙基)氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)脲(145)。收率：(52mg，60％)。lc/ms：rt＝2.17min，m/z＝372.2[mh+]。
[0966]
实施例109：1-(4-(甲氧基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)脲(146)的合成
[0967][0968]
通过与实施例107类似的工序，从1-(4-氯-6-甲基-2-嘧啶基)-3-(对三氟甲氧基苯基)脲(143)(100mg，0.29mmol)和o-甲基羟胺盐酸盐制备1-(4-(甲氧基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)脲(146)。依次使用5％和20％meoh的dcm溶液逐步对产物进行色谱分析。收率：(12mg，11％)。lc/ms：rt＝3.32min，m/z＝358.2[mh+]。
[0969]
实施例110：1-(4-(羟氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)脲(147)的合成
[0970][0971]
通过与实施例107类似的工序，从1-(4-氯-6-甲基-2-嘧啶基)-3-(对三氟甲氧基苯基)脲(143)(75mg，0.22mmol)和羟胺盐酸盐制备1-(4-(羟氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)脲(147)。将产物在0-20％1m甲醇氨的dcm溶液的梯度中进行色谱分析。收率：(11mg，15％)。lc/ms：rt＝2.12min，m/z＝358.2[mh+]。
[0972]
实施例111：1-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)-3-(4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)脲(149)的合成
[0973][0974]
步骤1：1-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)-3-(4-氯-6-甲基嘧啶-2-基)脲(148)
[0975][0976]
将2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶(0.60g，4.2mmol)和异氰酸3-氯-4-(三氟甲氧基)苯酯(1.1g，4.6mmol)在甲苯(8ml)中的混合物在100℃下加热过夜。加入meoh(10ml)，并过滤该混合物，得到固体，将其用meoh(5ml)洗涤，得到标题产物(148)(321mg，20％)。
[0977]
步骤2：1-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)-3-(4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)脲(149)
[0978][0979]
将1-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)-3-(4-氯-6-甲基嘧啶-2-基)脲(148)(75mg，0.20mmol)、三乙胺(0.04ml，0.30mmol)和3-(二甲基氨基)-1-丙胺(0.03ml，0.24mmol)在2-丙醇(0.40ml)中的混合物在80℃下加热过夜。将反应混合物冷却并用meoh(3ml)处理。将白色沉淀过滤，用meoh洗涤并风干，得到标题化合物(149)(44mg，50％)。lc/ms：rt＝2.10min，m/z＝447.2-449.2[mh
+
]。
[0980]
实施例112：1-(4-((2-氨基乙基)氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)脲(150)的合成
[0981][0982]
通过与实施例111类似的工序，从1-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)-3-(4-氯-6-甲基嘧啶-2-基)脲(148)(100mg，0.26mmol)和乙二胺制备1-(4-((2-氨基乙基)氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)脲(150)。收率：(63mg，60％)。lc/ms：rt＝1.93min，m/z＝403.1-405.1[mh+]。
[0983]
实施例113n-(2-((2-(3-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)脲基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)乙基)甲磺酰胺(151)的合成
[0984][0985]
向0℃的1-(4-((2-氨基乙基)氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(4-异丙氧基苯基)脲(150)(117mg，0.29mmol)和吡啶(1.16ml，0.29mmol)的混合物中加入甲磺酰氯(0.04ml，0.55mmol)。在室温下将反应混合物搅拌5小时。浓缩该混合物并将其溶解于dcm中，然后用饱和碳酸氢钠溶液萃取。用两体积的dcm洗涤水层，得到合并的有机级分，将其在硫酸钠上
干燥并蒸发，得到标题产物(151)(51mg，36％)。lc/ms：rt＝2.40min，m/z＝483.1-485.1[mh+]。
[0986]
实施例114：1-(4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)脲(153)的合成
[0987][0988]
步骤1：1-(4-氯-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)脲(152)
[0989][0990]
将2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶(0.65g，4.5mmol)和异氰酸3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯酯(1.1g，5.0mmol)在甲苯(9ml)中的混合物在80℃下加热过夜。加入meoh(5ml)，并过滤该混合物，得到固体，将其用meoh(5ml)洗涤，得到标题产物(152)(350mg，21％)。
[0991]
步骤2：1-(4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)脲(153)
[0992][0993]
将1-(4-氯-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)脲(152)(75mg，0.21mmol)、三乙胺(0.04ml，0.31mmol)和3-(二甲基氨基)-1-丙胺(0.03ml，0.25mmol)在2-丙醇(0.40ml)中的混合物在80℃下加热过夜。将反应混合物冷却并用meoh(3ml)处理。过滤白色沉淀，然后使用0-30％1m甲醇氨的dcm溶液进行色谱分析，得到标题化合物(153)(43mg，48％)。lc/ms：rt＝1.80min，m/z＝427.2[mh
+
]。
[0994]
实施例115：1-(4-((3-氨基丙基)氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(4-苯甲酰基苯基)脲(155)的合成
[0995][0996]
步骤1：1-(4-苯甲酰基苯基)-3-(4-氯-6-甲基嘧啶-2-基)脲(154)
[0997][0998]
将2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶(1.0g，6.8mmol)和异氰酸4-苯甲酰基苯酯(1.9g，8.1mmol)在甲苯(6.4ml)中的混合物在110℃下加热过夜。过滤该混合物，得到固体，将其用醚洗涤，得到标题产物(154)(2.5mg，96％)。
[0999]
步骤2：1-(4-((3-氨基丙基)氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(4-苯甲酰基苯基)脲(155)
[1000][1001]
将1-(4-苯甲酰基苯基)-3-(4-氯-6-甲基嘧啶-2-基)脲(154)(103mg，1.36mmol)、三乙胺(0.38ml，2.7mmol)和1,3-二氨基丙烷(0.12ml，1.36mmol)在2-丙醇(0.40ml)中的混合物在80℃下加热过夜。过滤白色沉淀，得到标题化合物(155)(165mg，57％)。lc/ms：rt＝1.84min，m/z＝405.3[mh
+
]。
[1002]
实施例116：1-(3,4-二氯苯基)-3-(4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)嘧啶-2-基)脲(157)的合成
[1003][1004]
步骤1：1-(4-氯嘧啶-2-基)-3-(3,4-二氯苯基)脲(156)
[1005][1006]
将2-氨基-4-氯-嘧啶(2.5g，18.5mmol)和异氰酸3,4-二氯苯酯(3.9g，20.4mmol)在甲苯(20ml)中的混合物在回流下加热过夜。过滤该混合物，得到固体，将其用乙醇洗涤并再乙醚洗涤，得到标题产物(156)(4.5g，74％)。
[1007]
步骤2：1-(3,4-二氯苯基)-3-(4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)嘧啶-2-基)脲(157)
[1008][1009]
将1-(4-氯嘧啶-2-基)-3-(3,4-二氯苯基)脲(156)(250mg，0.78mmol)、三乙胺
(0.13ml，0.9mmol)和n,n'-二甲基-1,3-丙二胺(0.22ml，1.9mmol)在2-丙醇(3ml)中的混合物在80℃下加热过夜。过滤白色沉淀，用无水乙醇洗涤，得到标题化合物(157)(152mg，48％)。lc/ms：rt＝1.78min，m/z＝383.2-385.2[mh
+
]。
[1010]
实施例117：1-(3,4-二氯苯基)-3-(4-(羟氨基)嘧啶-2-基)脲(158)的合成
[1011][1012]
通过与实施例116类似的工序，从1-(4-氯嘧啶-2-基)-3-(3,4-二氯苯基)脲(156)(200mg，0.63mmol)和羟胺盐酸盐制备1-(3,4-二氯苯基)-3-(4-(羟氨基)嘧啶-2-基)脲(158)。收率：(63mg，60％)。lc/ms：rt＝2.29min，m/z＝314.1-316.1[mh+]。
[1013]
实施例118：1-(4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)嘧啶-2-基)-3-(萘-2-基)脲(160)的合成
[1014][1015]
步骤1：1-(4-氯嘧啶-2-基)-3-(萘-2-基)脲(159)
[1016][1017]
将2-异氰酸萘(1)(0.94g，5.6mmol)和2-氨基-4-氯-嘧啶(0.67g，5.0mmol)和甲苯(25ml)的混合物加热回流过夜。冷却后，将所形成的沉淀物过滤，用乙醇洗涤并再用醚洗涤，得到标题化合物(159)(0.9g，58％)。lc/ms：rt＝3.96min，m/z＝299.1[mh
+
]。
[1018]
步骤2：1-(4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)嘧啶-2-基)-3-(萘-2-基)脲(160)
[1019][1020]
将1-(4-氯嘧啶-2-基)-3-(萘-2-基)脲(159)(200mg，0.67mmol)悬浮于2-丙醇(3ml)中。向其中加入三乙胺(0.11ml，0.80mmol)，然后加入n,n
’‑
二甲基-1,3-丙二胺(0.19ml，1.6mmol)，并将该混合物在80℃下在搅拌下加热过夜。冷却后，过滤该混合物并用乙醇洗涤，得到标题化合物(160)(100mg，39％)。lc/ms：方法1：rt＝1.61min，m/z＝365.3[mh+]。
[1021]
实施例119：1-(4-(羟氨基)嘧啶-2-基)-3-(萘-2-基)脲(161)的合成
[1022][1023]
通过与实施例118类似的工序，从1-(4-氯嘧啶-2-基)-3-(萘-2-基)脲(159)
(200mg，0.67mmol)和羟胺盐酸盐制备1-(4-(羟氨基)嘧啶-2-基)-3-(萘-2-基)脲(161)。收率：(177mg，85％)。lc/ms：rt＝1.97min，m/z＝296.1[mh+]。
[1024]
实施例120：1-(4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)嘧啶-2-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)脲(163)的合成
[1025][1026]
步骤1：1-(4-氯嘧啶-2-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)脲(162)
[1027][1028]
将2-氨基-4-氯嘧啶(2g，15.4mmol)和异氰酸4-(三氟甲氧基)苯酯(3.4g，17.0mmol)在二噁烷(21ml)中的混合物在100℃下加热2.5小时。加入meoh(30ml)，并浓缩该混合物。将固体在meoh(40ml)中搅拌2小时，然后过滤，得到标题产物(162)(2.7g，52％)。lc/ms：rt＝4.00min，m/z＝334.1[mh
+
]。
[1029]
步骤2：1-(4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)嘧啶-2-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)脲(163)
[1030][1031]
将1-(4-氯嘧啶-2-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)脲(162)(75mg，0.23mmol)、三乙胺(0.05ml，0.34mmol)和n,n'-二甲基-1,3-丙二胺(0.03ml，0.27mmol)在2-丙醇(0.45ml)中的混合物在80℃下加热4小时。通过制备型tlc使用10％1m甲醇氨的dcm溶液纯化反应混合物，得到标题化合物(163)(29mg，32％)。lc/ms：rt＝1.74min，m/z＝399.2[mh
+
]。
[1032]
实施例121：1-(3,4-二氯苯基)-3-(4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基)脲(168)的合成
[1033][1034]
步骤1：(1-乙氧基-2-氟-1,3-二氧代丙烷-2-基)钠(164)
[1035][1036]
在冷却(冰浴)下，在氮气流下向氢化钠(60％于矿物油中：6.8g，169mmol)中加入
二乙醚(240ml)。加入无水乙醇(0.8ml)，然后加入甲酸乙酯(12.9g，169mmol)，接着在1.5-2小时内逐滴加入氟乙酸乙酯(18.1g，169mmol)于二乙醚(100ml)中的溶液。将该混合物在室温下搅拌过夜，然后蒸发溶剂，得到标题化合物(164)(26.4g，100％)，将其直接用于下一步骤中。
[1037]
步骤2：2-氨基-5-氟嘧啶-4(5h)-酮(165)
[1038][1039]
向乙醇钠溶液(21重量％于乙醇中：189ml，507mmol)中加入盐酸胍(51.0g，507mmol)，将其在室温下搅拌30分钟，同时形成沉淀。将滤液加入(1-乙氧基-2-氟-1,3-二氧代丙烷-2-基)钠(164)(26.4g，169mmol)于无水乙醇(177ml)中的溶液中。将该混合物在90℃下加热过夜，然后冷却并浓缩。在0℃下用6n hcl溶液中和浓缩物，得到混悬液，将其在该温度下搅拌1小时。过滤得到棕色固体，使用0-7％水的乙腈溶液对其进行反相色谱分析，得到呈浅黄色固体的标题化合物(165)(5.1g，22％)，将其直接用于下一步骤中。
[1040]
步骤3：4-氯-5-氟嘧啶-2-胺(166)
[1041][1042]
用磷酰氯(24ml，255mmol)处理2-氨基-5-氟嘧啶-4(5h)-酮(165)(5.1g，37mmol)，并将该混合物加热4小时。将该均匀混合物冷却并倾倒在冰上。保持该温度同时加入水(500ml)并将ph调节至7。用乙酸乙酯(3x)萃取水层，并用盐水洗涤有机物。经硫酸钠干燥、过滤并蒸发溶剂，得到固体，将其在0-25％乙酸乙酯的己烷溶液中进行色谱分析。将纯化的物质从dcm的己烷溶液中结晶，得到标题产物(166)(0.99g，17％)。lc/ms：rt＝1.87min，m/z＝148.0[mh
+
]。
[1043]
步骤4：1-(4-氯-5-氟嘧啶-2-基)-3-(3,4-二氯苯基)脲(167)
[1044][1045]
将4-氯-5-氟嘧啶-2-胺(166)(0.1g，0.64mmol)和异氰酸3,4-二氯苯酯(0.24g，1.29mmol)在二噁烷(3ml)中的混合物在90℃下加热过夜。将该混合物在0-60％乙酸乙酯的己烷溶液中进行色谱分析，得到标题产物(167)(75mg，35％)。
[1046]
步骤5：1-(3,4-二氯苯基)-3-(4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基)脲(168)
[1047]
[1048]
将1-(4-氯-5-氟嘧啶-2-基)-3-(3,4-二氯苯基)脲(167)(20mg，0.06mmol)、三乙胺(0.02ml，0.17mmol)和n,n'-二甲基-1,3-丙二胺(0.01ml，0.11mmol)在2-丙醇(1ml)中的混合物在90℃下加热过夜。将白色沉淀过滤并用无水乙醇/醚(1/1)洗涤，得到标题化合物(168)(14mg，59％)。lc/ms：rt＝2.38min，m/z＝401.2-403.1[mh
+
]。
[1049]
实施例122：1-(4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基)-3-(萘-2-基)脲(170)的合成
[1050][1051]
步骤1：1-(4-氯-5-氟嘧啶-2-基)-3-(萘-2-基)脲(169)
[1052][1053]
将2-异氰酸萘(1)(0.22g，1.3mmol)和4-氯-5-氟嘧啶-2-胺(166)(0.1g，0.64mmol)和二噁烷(3ml)的混合物在90℃下加热过夜。将该混合物在0-60％乙酸乙酯的己烷溶液中进行色谱分析，得到标题产物(169)，并从dcm/meoh/己烷(55mg，26％)中结晶。
[1054]
步骤2：1-(4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基)-3-(萘-2-基)脲(170)
[1055][1056]
将1-(4-氯-5-氟嘧啶-2-基)-3-(萘-2-基)脲(169)(23mg，0.07mmol)悬浮于2-丙醇(1ml)中。向其中加入三乙胺(0.03ml，0.21mmol)，然后加入n,n
’‑
二甲基-1,3-丙二胺(0.02ml，0.16mmol)，并将该混合物在90℃下在搅拌下加热过夜。冷却后，将该混合物在0-30％1m甲醇氨的dcm溶液中进行色谱分析，得到标题化合物(170)(8mg，29％)。lc/ms：方法1：rt＝2.20min，m/z＝383.2[mh+]。
[1057]
实施例123：1-(4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)脲(172)的合成
[1058][1059]
步骤1：1-(4-氯-5-氟嘧啶-2-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)脲(171)
[1060]
[1061]
将4-(三氟甲氧基)苯基异氰酸酯(0.27g，1.3mmol)和4-氯-5-氟嘧啶-2-胺(166)(0.1g，0.64mmol)和二噁烷(3ml)的混合物在90℃下加热过夜。将该混合物在0-30％乙酸乙酯的己烷溶液中进行色谱分析，得到标题产物(171)(84mg，35％)。
[1062]
步骤2：1-(4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基)-3-(萘-2-基)脲(172)
[1063][1064]
将1-(4-氯-5-氟嘧啶-2-基)-3-(萘-2-基)脲(171)(20mg，0.05mmol)悬浮于2-丙醇(1ml)中。向其中加入三乙胺(0.02ml，0.16mmol)，然后加入n,n
’‑
二甲基-1,3-丙二胺(0.01ml，0.11mmol)，并将该混合物在90℃下在搅拌下加热过夜。冷却后，将该混合物在0-25％1m甲醇氨的dcm溶液中进行色谱分析，得到标题化合物(172)(6mg，25％)。lc/ms：方法1：rt＝2.35min，m/z＝417.2[mh+]。
[1065]
实施例124：1-(3,4-二氯苯基)-3-(4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)脲二甲磺酸盐(174)的合成
[1066][1067]
步骤1：1-(3,4-二氯苯基)-3-(4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)脲(173)
[1068][1069]
将1-(4-氯-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(3,4-二氯苯基)脲(实施例95，化合物121)(50g，149mmol)悬浮于2-丙醇(299ml)中，向其中加入三乙胺(31.5ml，224mmol)和n,n'-二甲基-1,3-丙二胺(22.8ml，179mmol)。将该混合物加热至回流过夜。冷却后，过滤该混合物，并用meoh洗涤固体。将所得固体在二乙醚中在搅拌下浆化30分钟，然后过滤并干燥固体，得到标题产物(173)(55.3g，89％)。将该物质直接用于下一步骤中。
[1070]
步骤2：1-(3,4-二氯苯基)-3-(4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)脲二甲磺酸盐(174)
[1071][1072]
将1-(3,4-二氯苯基)-3-(4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)脲
(173)(10g，25mmol)悬浮于dcm(101ml)中，向其中加入甲磺酸(3.9ml，60mmol)。搅拌该混合物，形成溶液，搅拌后成为混悬液。去除溶剂并加入最少量的甲醇溶解。当将混合物搅拌2小时时，将mtbe加至浊度点。过滤该混合物，得到标题产物(174)(10.2g，69％)。lc/ms：方法1：rt＝0.35，m/z＝397.2-399.2[mh+]。
[1073]
实施例125：1-(4-氨基-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(4-(三氟甲氧基)-苯基)脲(176)的合成
[1074][1075]
步骤1：1-(4-((4-甲氧基苄基)氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(4-(三氟-甲氧基)苯基)脲(175)
[1076][1077]
通过与实施例107类似的工序，从1-(4-氯-6-甲基-2-嘧啶基)-3-(对三氟甲氧基苯基)脲(143)(100mg，0.29mmol)和4-甲氧基苄胺(108mg，85％)制备1-(4-((4-甲氧基苄基)氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(4-(三氟甲氧基)-苯基)脲(175)。将该物质直接用于下一步骤中。
[1078]
步骤2：1-(4-氨基-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)脲(176)
[1079][1080]
将1-(4-((4-甲氧基苄基)氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)-3-(4-(三氟甲氧基)-苯基)脲(175)(108mg，0.24mmol)溶解于三氟乙酸(4.2ml)中。将该混合物在80℃下加热过夜。蒸发挥发物，并将固体悬浮于饱和碳酸氢钠溶液中。30分钟后，过滤固体，得到标题产物(176)(51mg，64％)。lc/ms：rt＝2.40min，m/z＝328.1[mh+]。
[1081]
实施例126：1-(3,4-二氯苯基)-3-(4-异丙基-6-((3-(甲基-氨基)丙基)氨基)嘧啶-2-基)脲(184)的合成
[1082][1083]
步骤1：2-氨基-6-异丙基嘧啶-4(5h)-酮(180)
[1084][1085]
向异丁酰基乙酸乙酯(5g，30mmol)和盐酸胍(4.5g，45mmol)于无水乙醇60ml中的混悬液中加入甲醇钠(25％于甲醇中：2.5g，45mmol)。将所得混合物密封在压力密封容器中并加热至100℃过夜。真空去除溶剂，并通过快速色谱法(梯度，20-80％etoac的己烷溶液；0-20％meoh的二氯甲烷溶液)纯化所得残余物，得到呈浅黄色固体的所需化合物(3.7g，76％)。将该物质直接用于下一步骤中。
[1086]
步骤2：4-氯-6-异丙基嘧啶-2-胺(181)
[1087][1088]
用磷酰氯(16ml)处理2-氨基-6-异丙基嘧啶-4(5h)-酮(180)(3.7g，24.0mmol)，并将该混合物加热4小时。将该均匀混合物冷却并倾倒在冰上。保持该温度同时加入水(500ml)并将ph调节至7。用乙酸乙酯(3x)萃取水层，并用盐水洗涤有机物。经硫酸钠干燥、过滤并蒸发溶剂，得到固体，将其在0-25％乙酸乙酯的己烷溶液中进行色谱分析。将纯化的物质从二氯甲烷的己烷溶液中结晶，得到标题产物(181)(2.1g，51％)。将该物质直接用于下一步骤中。
[1089]
步骤3：1-(4-氯-6-异丙基嘧啶-2-基)-3-(3,4-二氯苯基)脲(182)
[1090][1091]
将4-氯-6-异丙基嘧啶-2-胺(0.70g，3.78mmol)和3,4-二氯苯基-异氰酸酯(0.77g，3.78mmol)在甲苯(5ml)中的混合物加热至100℃保持3小时。通过过滤收集所形成的沉淀，并用醚/己烷(1:1)洗涤，得到呈白色固体的标题化合物(182)(1.38，94％)。lc/ms：rt＝5.06min，m/z＝359.1,361.1[mh+]。将该物质直接用于下一步骤中。
[1092]
步骤3：(3-((2-(3-(3,4-二氯苯基)脲基)-6-异丙基嘧啶-4-基)氨基)丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(183)
[1093][1094]
向1-(4-氯-6-异丙基嘧啶-2-基)-3-(3,4-二氯苯基)脲(182)(0.10g，0.26mmol)
在2-丙醇(5ml)中的混悬液中加入3-(n-boc-n-甲基氨基)-丙胺(0.08g，0.39mmol)和三乙胺(0.11ml，0.79mmol)。将该混合物加热至95℃过夜。浓缩反应物，并将其直接用于下面的去保护。(0.14g，100％)
[1095]
步骤4：1-(3,4-二氯苯基)-3-(4-异丙基-6-((3-(甲基氨基)丙基)-氨基)嘧啶-2-基)脲(184)
[1096][1097]
向粗(3-((2-(3-(3,4-二氯苯基)脲基)-6-异丙基嘧啶-4-基)氨基)丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(183)(0.14g)于二氯甲烷(1.25ml)中的溶液中加入tfa(1.25ml)。在室温下搅拌该混合物。搅拌3小时后，将反应混合物浓缩并用冷的5％氨水中和，浓缩并通过快速色谱法(梯度，0-30％1m nh3/meoh的二氯甲烷溶液)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(184)。(0.04g，37％)。lc/ms：rt＝1.89min，m/z＝411.2,413.2[mh+]。
[1098]
实施例127：1-(3,4-二氯苯基)-3-(4-(羟氨基)-6-异丙基-嘧啶-2-基)脲(185)的合成
[1099][1100]
步骤1：1-(3,4-二氯苯基)-3-(4-(羟氨基)-6-异丙基嘧啶-2-基)脲(185)
[1101][1102]
向1-(4-氯-6-异丙基嘧啶-2-基)-3-(3,4-二氯苯基)脲(182)(0.10g，0.26mmol)和羟胺盐酸盐(0.19g，2.6mmol)在2-丙醇(5ml)中的混合物中加入三乙胺(0.41ml，2.9mmol)，并将所得混合物加热至95℃，保持3小时。将该混合物浓缩并通过快速色谱法(梯度，0-15％1m nh3/meoh的二氯甲烷溶液)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(185)。(0.06g，62％)。lc/ms：rt＝2.69min，m/z＝356.1,358.1[mh+]。
[1103]
实施例128：1-(4-(羟氨基)-6-异丙基嘧啶-2-基)-3-(萘-2-基)脲(187)的合成
[1104]
[1105]
步骤1：1-(4-氯-6-异丙基嘧啶-2-基)-3-(萘-2-基)脲(186)
[1106][1107]
将4-氯-6-异丙基嘧啶-2-胺(181)(0.70g，3.78mmol)和2-萘基-异氰酸酯(0.69g，3.78mmol)在甲苯(5ml)中的混合物加热至100℃保持3小时。将所形成的沉淀通过过滤收集，并用醚/己烷(1:1)洗涤，得到呈白色固体的标题化合物(186)(0.85，61％)。lc/ms：rt＝4.1min，m/z＝341.2[mh+]。将该物质直接用于下一步骤中。
[1108]
步骤2：1-(4-(羟氨基)-6-异丙基嘧啶-2-基)-3-(萘-2-基)脲(187)
[1109][1110]
向1-(4-氯-6-异丙基嘧啶-2-基)-3-(萘-2-基)脲(186)(0.20g，0.59mmol)和羟胺盐酸盐(0.42g，5.9mmol)在2-丙醇(5ml)中的混合物中加入三乙胺(0.33ml，2.3mmol)，并将所得混合物加热至80℃，保持2小时。将该混合物过滤并用甲醇洗涤，得到呈白色固体的标题化合物(187)。(0.18g，85％)。lc/ms：rt＝2.37min，m/z＝338.2[mh+]。
[1111]
实施例129：1-(4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-6-异丙基嘧啶-2-基)-3-(萘-2-基)脲(188)的合成
[1112][1113]
步骤1：1-(4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-6-异丙基嘧啶-2-基)-3-(萘-2-基)脲(188)
[1114][1115]
向1-(4-氯-6-异丙基嘧啶-2-基)-3-(萘-2-基)脲(186，实施例128)(0.20g，0.59mmol)和3-(二甲基氨基)-1-丙胺(0.17ml，1.43mmol)在2-丙醇(3ml)中的混合物中加入三乙胺(0.1ml，0.7mmol)，并将所得混合物加热至80℃，保持15小时。将该混合物过滤并用甲醇洗涤，得到呈白色固体的标题化合物(188)(0.17g，66％)。lc/ms：rt＝1.73min，m/z＝407.3[mh+]。
[1116]
实施例130：1-(4-氨基-6-异丙基嘧啶-2-基)-3-(萘-2-基)脲(190)的合成
[1117][1118]
步骤1：1-(4-异丙基-6-((4-甲氧基苄基)氨基)嘧啶-2-基)-3-(萘-2-基)脲(189)
[1119][1120]
向1-(4-氯-6-异丙基嘧啶-2-基)-3-(萘-2-基)脲(186，实施例128)(0.15g，0.44mmol)和4-甲氧基苄胺(0.12ml，0.88mmol)在2-丙醇(2ml)中的混合物中加入三乙胺(0.16ml，1.1mmol)，并将所得混合物加热至80℃，保持15小时。过滤该混合物并用甲醇洗涤，得到呈白色固体的标题化合物(189)(0.21g，100％)。将该物质直接用于下一步骤中。
[1121]
步骤2：1-(4-氨基-6-异丙基嘧啶-2-基)-3-(萘-2-基)脲(190)
[1122][1123]
向1-(4-异丙基-6-((4-甲氧基苄基)氨基)嘧啶-2-基)-3-(萘-2-基)脲(189)(0.21g，0.44mmol)中加入tfa(7ml)，并将该混合物剧烈搅拌并加热至80℃，保持2小时。将该混合物减压浓缩，并加入10％氨水溶液中和反应，然后减压浓缩。使用二氯甲烷和氨的甲醇溶液，通过色谱法纯化残余物，得到标题化合物(190)(5mg，3％)。lc/ms：rt＝0.25min，m/z＝322.2[mh+]。
[1124]
实施例131：1-(4-异丙基-6-((3-(甲基氨基)丙基)氨基)嘧啶-2-基)-3-(萘-2-基)脲(192)的合成
[1125][1126]
步骤1：(3-((6-异丙基-2-(3-(萘-2-基)脲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(191)
[1127][1128]
向1-(4-氯-6-异丙基嘧啶-2-基)-3-(萘-2-基)脲(186，实施例129)(0.15g，0.44mmol)和3-(n-boc-n-甲基氨基)丙胺(0.11ml，0.53mmol)在2-丙醇(0.5ml)中的混合物中加入三乙胺(0.9ml，0.66mmol)，并将所得混合物加热至80℃，保持8小时。将该混合物用二乙醚稀释，过滤并干燥，得到呈白色固体的标题化合物(191)(0.14g，64％)。将该物质直接用于下一步骤中。
[1129]
步骤2：1-(4-异丙基-6-((3-(甲基氨基)丙基)氨基)嘧啶-2-基)-3-(萘-2-基)脲(192)。
[1130][1131]
将(3-((6-异丙基-2-(3-(萘-2-基)脲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(191)(0.12g，0.25mmol)悬浮于二氯甲烷(0.7ml)中，并加入tfa(0.3ml，4.2mmol)。搅拌所形成的溶液，2小时后进行浓缩。加入饱和碳酸氢钠溶液，使ph为8。将该混合物过滤，并依次用水、乙醇和醚洗涤，得到呈白色固体的标题化合物(192)(45g，46％)。lc/ms：rt＝1.72min，m/z＝393.3[mh+]。
[1132]
实施例132：1-(4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-6-异丙基嘧啶-2-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)脲(194)的合成
[1133][1134]
步骤1：1-(4-氯-6-异丙基嘧啶-2-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)脲(193)
[1135][1136]
将4-氯-6-异丙基嘧啶-2-胺(0.70g，3.87mmol)和异氰酸4-(三氟甲氧基)苯酯(0.80g，3.87mmol)在甲苯(5ml)中的混合物加热至100℃并保持3小时。将所形成的沉淀通过过滤收集，并用醚/己烷(1:1)洗涤，得到呈黄色固体的标题化合物(193)(0.78，51％)。lc/ms：rt＝4.61min，m/z＝375.1[mh+]。将该物质直接用于下一步骤中。
[1137]
步骤2：1-(4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-6-异丙基嘧啶-2-基)-3-(4-(三氟甲
氧基)苯基)脲(194)
[1138][1139]
向1-(4-氯-6-异丙基嘧啶-2-基)-3-(4-(三氟甲氧基)-苯基)脲(193)(75mg，0.20mmol)和3-(二甲基氨基)-1-丙胺(0.03ml，0.24mmol)在2-丙醇(0.5ml)中的混合物中加入三乙胺(0.04ml，0.3mmol)，并将所得混合物加热至80℃，保持1小时。冷却后，将该混合物用甲醇稀释并蒸发。通过制备型tlc在15％甲醇的二氯甲烷溶液中纯化残余物，得到产物(194)(20mg，23％)。lc/ms：rt＝1.92min，m/z＝441.3[mh+]。
[1140]
实施例133：1-(4-氨基-6-异丙基嘧啶-2-基)-3-(4-(三氟-甲氧基)苯基)脲(196)的合成
[1141][1142]
步骤1：1-(4-异丙基-6-((4-甲氧基苄基)氨基)嘧啶-2-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)脲(195)
[1143][1144]
向1-(4-氯-6-异丙基嘧啶-2-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)脲(193，实施例132)(75mg，0.20mmol)和4-甲氧基苄胺(0.05ml，0.40mmol)在2-丙醇(0.5ml)中的混合物中加入三乙胺(0.04ml，0.30mmol)，并将所得混合物加热至80℃，保持1小时。加入另一部分的4-甲氧基苄胺(0.03ml)并继续加热。3小时后，将该混合物用甲醇(3ml)稀释并过滤，得到呈白色固体的标题化合物(195)(69mg，72％)。将该物质直接用于下一步骤中。
[1145]
步骤2：1-(4-氨基-6-异丙基嘧啶-2-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)脲(196)
[1146][1147]
向1-(4-异丙基-6-((4-甲氧基苄基)氨基)嘧啶-2-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)脲(195)(69mg，0.14mmol)中加入tfa(2.5ml)，并将该混合物剧烈搅拌并加热至80℃过夜。减压浓缩该混合物，然后加入饱和碳酸氢钠至ph 8。将固体过滤并通过制备型tlc使用5％甲醇的二氯甲烷溶液进行纯化，得到标题化合物(196)(28mg，46％)。lc/ms：rt＝2.47min，
m/z＝356.2[mh+]。
[1148]
实施例134：1-(4-异丙基-6-((3-(甲基氨基)丙基)氨基)嘧啶-2-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)脲(198)的合成
[1149][1150]
步骤1：(3-((6-异丙基-2-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)脲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(197)
[1151][1152]
向1-(4-氯-6-异丙基嘧啶-2-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)脲(193，实施例132)(75mg，0.20mmol)和3-(n-boc-n-甲基氨基)丙胺(0.05g，0.24mmol))在2-丙醇(0.4ml)中的混合物中加入三乙胺(0.04ml，0.3mmol)，并将所得混合物加热至80℃，保持1小时。加入另外的溶解于2-丙醇(0.2ml)中的3-(n-boc-n-甲基氨基)丙胺(26mg)并继续加热。2小时后，将该混合物用甲醇稀释并过滤，得到固体(5mg)。将滤液浓缩，并通过制备型tlc[5％甲醇的二氯甲烷溶液]纯化，得到与初始固体相同的另外的固体，即标题化合物(197)(40mg，37％)。将该物质直接用于下一步骤中。
[1153]
步骤2：1-(4-异丙基-6-((3-(甲基氨基)丙基)氨基)嘧啶-2-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)脲(198)
[1154][1155]
将(3-((6-异丙基-2-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)脲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(197)(40mg，0.075mmol)悬浮于二氯甲烷(0.06ml)中，并加入tfa(0.06ml，0.75mmol)。搅拌所形成的溶液，1.5小时后进行浓缩。加入饱和碳酸氢钠溶液，使ph为8。搅拌2小时后，过滤该混合物，得到呈白色固体的标题化合物(198)(28mg，86％)。lc/ms：rt＝1.91min，m/z＝427.2[mh+]。
[1156]
实施例135：1-(4-(羟氨基)-6-异丙基嘧啶-2-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)脲(199)的合成
[1157][1158]
步骤1：1-(4-(羟氨基)-6-异丙基嘧啶-2-基)-3-(4-(三氟甲氧基)-苯基)脲(199)
[1159][1160]
向1-(4-氯-6-异丙基嘧啶-2-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)脲(193，实施例132)(75mg，0.20mmol)和羟胺盐酸盐(66mg，2mmol)在乙醇(0.5ml)中的混合物中加入三乙胺(0.11ml，0.8mmol)，并将所得混合物加热至80℃，保持3小时。将该混合物用甲醇(5ml)稀释并过滤。通过制备型tlc(15％meoh于二氯甲烷中)纯化固体，得到呈白色固体的标题化合物(199)(10mg，14％)。lc/ms：rt＝2.53min，m/z＝372.2[mh+]。
[1161]
实施例136：1-(4-环丙基-6-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-嘧啶-2-基)-3-(3,4-二氯苯基)脲(204)的合成
[1162][1163]
步骤1：2-氨基-6-环丙基嘧啶-4(5h)-酮(201)
[1164][1165]
向3-环丙基-3-氧代丙酸乙酯(200：10g，60.8mmol)和盐酸胍(12.2g，122mmol)在无水乙醇120ml中的混悬液中加入甲醇钠(25％于甲醇中：6.9g，122mmol)。将所得混合物密封在压力密封容器中并加热至100℃过夜。真空去除溶剂，并通过快速色谱法(梯度，20-80％etoac的己烷溶液；0-18％meoh的二氯甲烷溶液)纯化所得残余物，得到呈浅黄色固体的所需化合物(201)(7.7g，79％)。将该物质直接用于下一步骤中。
[1166]
步骤2：4-氯-6-环丙基嘧啶-2-胺(202)
[1167][1168]
用磷酰氯(50ml)处理2-氨基-6-环丙基嘧啶-4(5h)-酮(201)(7.7g，48.0mmol)，并将该混合物加热4小时。将该均匀混合物冷却并倾倒在冰上。保持该温度同时加入水(500ml)并将ph调节至7。用乙酸乙酯(3x)萃取水层，并用盐水洗涤有机物。经硫酸钠干燥、过滤并蒸发溶剂，得到固体，将其在0-25％乙酸乙酯的己烷溶液中进行色谱分析。将纯化的物质从二氯甲烷的己烷溶液中结晶，得到标题化合物(202)(1.5g，17％)。将该物质直接用于下一步骤中。
[1169]
步骤3：1-(4-氯-6-环丙基嘧啶-2-基)-3-(3,4-二氯苯基)脲(203)
[1170][1171]
将4-氯-6-环丙基嘧啶-2-胺(202：0.6g，3.36mmol)和3,4-二氯苯基-异氰酸酯(0.66g，3.36mmol)在甲苯(4ml)中的混合物加热至100℃保持3小时。将所形成的沉淀通过过滤收集，并用醚/己烷(1:1)洗涤，得到呈白色固体的标题化合物(203)(1.02，82％)。lc/ms：rt＝4.22min，m/z＝357.0,359.0[mh+]。将该物质直接用于下一步骤中。
[1172]
步骤3：1-(4-环丙基-6-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)嘧啶-2-基)-3-(3,4-二氯苯基)脲(204)
[1173][1174]
向1-(4-氯-6-环丙基嘧啶-2-基)-3-(3,4-二氯苯基)脲(203)(0.2g，0.56mmol)和3-(二甲基氨基)-1-丙胺(0.16ml，1.4mmol)在2-丙醇(3ml)中的混合物中加入三乙胺(0.09ml，0.67mmol)，并将所得混合物加热至80℃过夜。冷却后，过滤该混合物，得到标题化合物(204)(147mg，59％)。lc/ms：rt＝2.01min，m/z＝423.2,425.2[mh+]。
[1175]
实施例137：1-(4-环丙基-6-((3-(甲基氨基)丙基)氨基)嘧啶-2-基)-3-(3,4-二氯苯基)脲(206)的合成
[1176][1177]
步骤1：(3-((6-环丙基-2-(3-(3,4-二氯苯基)脲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(205)
[1178][1179]
向1-(4-氯-6-环丙基嘧啶-2-基)-3-(3,4-二氯苯基)脲(203)(0.2g，0.56mmol)和3-(n-boc-n-甲基氨基)丙胺(0.14g，0.67mmol)在2-丙醇(1.1ml)中的混合物中加入三乙胺(0.12ml，0.84mmol)，并将所得混合物加热至80℃，保持8小时。冷却后，将该混合物用醚稀释并过滤，得到固体产物(205)(0.14g，47％)。将该物质直接用于下一步骤中。
[1180]
步骤2：1-(4-环丙基-6-((3-(甲基氨基)丙基)氨基)嘧啶-2-基)-3-(3,4-二氯苯基)脲(206)。
[1181][1182]
将(3-((6-环丙基-2-(3-(3,4-二氯苯基)脲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(205)(0.14g，0.28mmol)悬浮于二氯甲烷(0.7ml)中，并加入tfa(0.5ml)。搅拌所形成的溶液，1.5小时后进行浓缩。加入饱和碳酸氢钠溶液，使ph为8。搅拌2小时后，将该混合物过滤并浓缩。通过色谱法[含有1n氨的30％甲醇的二氯甲烷溶液]纯化残余物，得到标题化合物(206)(70mg，43％)。lc/ms：rt＝2.07min，m/z＝409.1,411.1[mh+]。
[1183]
实施例138：1-(4-环丙基-6-(羟氨基)嘧啶-2-基)-3-(3,4-二氯苯基)脲(207)的合成
[1184][1185]
步骤1：1-(4-环丙基-6-(羟氨基)嘧啶-2-基)-3-(3,4-二氯苯基)脲(207)
[1186][1187]
向1-(4-氯-6-环丙基嘧啶-2-基)-3-(3,4-二氯苯基)脲(203)(75mg，0.20mmol)和羟胺盐酸盐(47mg，0.66mmol)在2-丙醇中的混合物中加入三乙胺(0.12ml，0.84mmol)，并将所得混合物加热至80℃过夜。将该混合物浓缩并通过快速色谱法纯化，得到固体，将其用甲醇研磨，过滤并干燥，得到标题化合物(207)(0.04g，5％)。lc/ms：rt＝0.24min，m/z＝354.1,356.1[mh+]。
[1188]
实施例139：1-(4-环丙基-6-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-嘧啶-2-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)脲(209)的合成
[1189][1190]
步骤1：1-(4-氯-6-环丙基嘧啶-2-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)脲(208)
[1191][1192]
将4-氯-6-环丙基嘧啶-2-胺(202：0.6g，3.36mmol)和异氰酸4-(三氟甲氧基)苯酯(0.69g，3.36mmol)在甲苯(4ml)中的混合物加热至100℃保持3小时。将所形成的沉淀通过过滤收集，并用醚/己烷(1:1)洗涤，得到呈白色固体的标题化合物(208)(0.84，64％)。lc/ms：rt＝4.03min，m/z＝373.1[mh+]。将该物质直接用于下一步骤中。
[1193]
步骤2：1-(4-环丙基-6-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)嘧啶-2-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)脲(209)
[1194][1195]
向1-(4-氯-6-环丙基嘧啶-2-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)脲(208)(75mg，0.20mmol)和3-(二甲基氨基)-1-丙胺(0.03ml，0.24mmol)在2-丙醇(0.5ml)中的混合物中加入三乙胺(0.04ml，0.30mmol)，并将所得混合物加热至80℃过夜。冷却后，浓缩该混合物，并通过制备型tlc在15％甲醇的二氯甲烷溶液纯化，得到标题化合物(209)(34mg，38％)。
lc/ms：rt＝2.00min，m/z＝439.2[mh+]。
[1196]
实施例140：1-(4-环丙基-6-((3-(甲基氨基)丙基)氨基)嘧啶-2-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)脲(211)的合成
[1197][1198]
步骤1：(3-((6-环丙基-2-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)脲基)-嘧啶-4-基)氨基)丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(210)
[1199][1200]
向1-(4-氯-6-环丙基嘧啶-2-基)-3-(4-(三氟甲氧基)-苯基)脲(208)(75mg，0.20mmol)和3-(n-boc-n-甲基氨基)丙胺(48mg，0.24mmol)在2-丙醇(0.5ml)中的混合物中加入三乙胺(0.04ml，0.30mmol)，并将所得混合物加热至80℃过夜。冷却后，浓缩该混合物，并通过制备型tlc在5％甲醇的二氯甲烷溶液中纯化，得到固体产物(210)(31mg，29％)。将该物质直接用于下一步骤中。
[1201]
步骤2：1-(4-环丙基-6-((3-(甲基氨基)丙基)氨基)嘧啶-2-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)脲(211)。
[1202][1203]
将(3-((6-环丙基-2-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)脲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(210)(31mg，0.06mmol)悬浮于二氯甲烷(0.04ml)中，并加入tfa(0.04ml)。搅拌所形成的溶液，3小时后进行浓缩。加入饱和碳酸氢钠溶液，使ph为8。搅拌1.5小时后，过滤该混合物，得到呈白色固体的标题化合物(211)(16mg，66％)。lc/ms：rt＝2.02min，m/z＝425.2[mh+]。
[1204]
实施例141：1-(4-环丙基-6-(羟氨基)嘧啶-2-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)脲(212)的合成
[1205][1206]
步骤1：1-(4-环丙基-6-(羟氨基)嘧啶-2-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)脲(212)
[1207][1208]
向1-(4-氯-6-环丙基嘧啶-2-基)-3-(3,4-二氯苯基)脲(203)(75mg，0.20mmol)和羟胺盐酸盐(66mg，2.0mmol)在乙醇(0.5ml)中的混合物中加入三乙胺(0.11ml，0.80mmol)，并将所得混合物加热至80℃。1小时后，将反应物冷却过夜。在80℃下恢复加热1小时。将该混合物用甲醇稀释并过滤，得到呈白色固体的标题化合物(212)。(28mg，38％)。lc/ms：rt＝2.80min，m/z＝370.1[mh+]。
[1209]
实施例142：化合物174的溶解度
[1210]
向1打兰的小瓶中加入化合物174的样品。加入去离子水，直到固体完全溶解。根据每ml水的固体添加量估计溶解度。估计溶解度为约30mg/ml(2次测定)。
[1211]
实施例143：gbm4和gbm8活力测定
[1212]
细胞培养基由nsa增殖试剂盒(neurocult)和neurocult补充剂(stemcell tech目录号05751)制备，并用20μl的10μg/ml rh egf、10μl的10μg/ml rh bfgf和10μl的0.2％肝素进行处理。在该培养基中，将人成胶质细胞瘤细胞在超低附着组织培养瓶中培养，直至达到1
×
106个细胞/ml(gbm4和gbm8是衍生自这些人患者组织的不同神经球细胞培养物)。将gbm4和gbm8细胞解离，并将10ml的每90ul含有4000个人成胶质细胞瘤细胞的培养基转移到超低结合96孔板中，并在37℃下孵育过夜。第二天，将10μl的测试化合物在测定培养基中的1％dmso溶液加入到含有细胞悬浮液的孔中，并将混合物在37℃下孵育3天。此时，将板从孵育箱中取出并使其达到室温。约30分钟后，向各孔中加入50μl cell titer glo溶液，并将板低速摇动1分钟。10分钟后，使用tecan safire2读数器记录发光。
[1213]
利用与仅dmso的对照孔相比的发光度减少确定细胞生长的抑制百分比。使用在prism(san diego)曲线拟合程序内符合4参数拟合的化合物的系列稀释液的发光抑制％计算ic50。表1(化合物3-188)和表2(化合物190-212)给出本文所述化合物的gbm4 ic50和gbm8 ic50。
[1214]
表1
[1215]
[1216]
[1217][1218]
ic50：a《0.5μm；0.5μm≤b≤5μm；5μm《c≤30μm；nt＝未测试
[1219]
表2
[1220][1221]
ic50：a《0.5μm；0.5μm≤b≤5μm；5μm《c≤30μm；nt＝未测试
[1222]
实施例144：通过western测量的成胶质细胞瘤细胞中的olig2耗竭
[1223]
将用不同浓度的olig2抑制剂处理的gbm细胞(10-6
/板孔)转移到离心管(epitube)中，并用含有抑制剂的ripa缓冲液(30-35μl)裂解。根据说明书使用pierce coumassie plus测定裂解物浓度。根据制造商的说明书制备protein simple wes试剂、dtt、fluorescent 5x预混液、生物素化梯状条带和10x样品缓冲液。
[1224]
制备裂解物样品用于western分析，最终浓度为0.4mg/ml。用0.1x样品缓冲液(用水以1:100稀释的10x样品缓冲液)稀释裂解物。将1份5x fluorescent预混液与4份裂解物
合并在微量离心管中，最终浓度为0.4mg/ml。将样品和生物素化梯状条带在95℃下变性5分钟，然后离心。根据制造商说明书，在蛋白质简单板上加载裂解物样品、稀释缓冲液、稀释的抗体olig2和gapdh以及鲁米诺试剂。ic
50
值基于针对内部对照进行归一化的条带密度的变化来计算。
[1225]
表3给出gbm4和gbm8细胞中olig2耗竭的ic
50
值。
[1226]
表3
[1227][1228]
实施例145：在小鼠侧腹肿瘤模型中olig2抑制剂的肿瘤生长抑制
[1229]
雌性nsg小鼠(nod.cg-prkdc
scid il2rg
tm1wjl
/szj，the jackson laboratory)在研究的第1天为六周龄，并且体重范围为17.8g至22.7g。给动物随意喂食水(反渗透，1ppm cl)以及由18.0％粗蛋白、5.0％粗脂肪和5.0％粗纤维组成的nih 31modified and irradiated lab在20-22℃(68-72℉)和40％-60％湿度下，采用12小时光照周期，将小鼠圈养在静态微隔离器中经辐照的enrich-o’cobs
tm
草垫上。
[1230]
将人gbm4或gbm8成胶质细胞瘤细胞系维持在含有20ng/ml egf、10ng/ml bfgf和2μg/ml肝素的complete neurocult增殖培养基中。将细胞在超低附着t75烧瓶(corning ref-3814)中培养，并使用neurocult chemical dissociation试剂盒(stemcell technologies目录号05707)每4-6天解离所得的神经球。在5％co2和95％空气的气氛中，将细胞培养物维持在37℃的潮湿孵育箱中的组织培养瓶中。在细胞植入之前收集细胞样品一代，并保存在冷冻培养基中。
[1231]
用于植入的细胞是在对数期生长期间收获的，并重悬于含有50％matrigel
tm
(bd biosciences)的冷pbs中。在第1天通过用1x107个肿瘤细胞(0.1ml细胞悬浮液)将gbm4细胞皮下注射到每只小鼠的右侧腹中来使肿瘤开始生长，并且从第12天开始监测四组(n＝8)中的肿瘤生长。用于治疗的组包括第1组(媒介物)、第2组(测试olig2抑制剂)、第3组(用替莫唑胺和放射治疗)和第4组(测试olig2抑制剂与替莫唑胺和放射的组合)。用卡尺在二个维度中测量肿瘤以监测大小。肿瘤大小使用下式计算：
[1232]
肿瘤体积(mm3)＝w
2 x l/2；其中w＝肿瘤的宽度并且l＝肿瘤的长度(mm)。
[1233]
可假设1mg相当于1mm3的肿瘤体积来估计肿瘤重量。在研究持续期间，每周用卡尺测量两次肿瘤。将替莫唑胺(merck&co.，批号l046487)以5mg/kg或10mg/kg的剂量口服施用。使用faxitron cp-160型x射线系统进行放射。将每只动物固定在现场的限制器中。在160kv和6.0ma下施用治疗1.3min，为每只动物提供1格雷(gy)的剂量。
[1234]
研究终点是2000mm3的肿瘤体积或第152天，两者中以先到者为准。当肿瘤达到体积终点时，对每只动物实施安乐死以观察肿瘤进展(tp)。使用下式计算每只动物到终点的
时间(tte)：
[1235]
tte(天)＝log
10
(终点体积，mm3)-b/m；其中b为截距，并且m为由对数转换的肿瘤生长数据集的线性回归获得的直线的斜率。
[1236]
该数据集由第一个超出研究终点体积的观察值和在就要达到终点体积前的三次连续观察值构成。在研究结束时对未达到终点的任何动物实施安乐死，并且给其分配了与研究的最后一天(第152天)相同的tte值。在对数转换计算的tte先于达到终点的前一天或超过达到肿瘤体积终点的那天的情况下，进行线性内插法以接近tte。确定死于治疗相关(tr)原因的任何动物被分配了与死亡日相同的tte值。死于非治疗相关(ntr)原因的任何动物都被排除在分析之外。
[1237]
从肿瘤生长延迟(tgd)评估治疗结果，tgd被定义为治疗组与对照组相比中值tte的增加：
[1238]
tgd＝t-c，
[1239]
以天数或以对照组的中值tte的百分比表示：
[1240]
tgd(％)＝t-c/c x 100
[1241]
t＝治疗组的中值tte，
[1242]
c＝对照组的中值tte。
[1243]
实施例化合物在单独施用(第2组治疗)时表现出tte的显著延迟(tgd)，并且在与替莫唑胺和放射组合(第4组)时表现出tte增加。相对于单独的替莫唑胺和放射，tte的延迟增加(组3)。
[1244]
gbm4和gbm8细胞中肿瘤生长抑制的数据(中值tte)在表4中给出。
[1245]
表4
[1246][1247][1248]
实施例146：olig2抑制剂在原位成胶质细胞瘤小鼠模型中的存活期
[1249]
与永生化的细胞系相比，本研究中使用的患者来源的异种移植样品是更忠实的人成胶质细胞瘤的代表。通过在小鼠中连续传代来维持患者来源的异种移植物已被提倡作为一种忠实地保存原始肿瘤的遗传特征的手段。通过短串联重复序列评估定期确认肿瘤完整性。这些方法用于获得g06细胞的细胞悬浮液以供体内使用。简而言之，将短期培养的细胞注射到无胸腺裸小鼠(nu/nu：envigo)的侧腹中。将在这些小鼠中生长的肿瘤收获并培养以
得到细胞悬浮液用于活力研究。使用co2对具有1-1.5cm3肿瘤的小鼠实施安乐死。将肿瘤用必妥碘(carefusion#29906-016)擦拭并用无菌手术刀切除。将肿瘤样品置于培养板中并用无菌注射器破碎。加入由试剂盒(stempro nsc sfm试剂盒：thermofisher scientific#a1050901：3ml)制备的干细胞培养基。[为了制成500ml，如下合并以下组分加l-谷氨酰胺和pen-strep溶液并过滤灭菌(nalgene：thermo scientific#156-4020)：敲除dmem/f-12基础培养基-500ml；stempro nsc sfm补充剂-10ml；fgf碱性重组人-10μg；egf重组人-10μg；l-谷氨酰胺(corning#25005ci)：10ml的200mm溶液和青霉素/链霉素(corning#30001ci；5000i.u./ml青霉素，5000μg/ml链霉素(p/s)5ml]。将细胞悬浮液均匀地分配到层粘连蛋白(sigma#l2020-1mg)涂覆的烧瓶(corning#430825)中，并添加另外的培养基(25-35ml)。将细胞维持在孵育箱(37℃，5％co2)中，直至完成对烧瓶的粘附(1-7天)。移除碎屑；补充培养基并培养细胞至80％-90％汇合度。此时，使用胰蛋白酶-edta(corning#25-052-ci；在hbss中的0.05％胰蛋白酶/0.53mm edta)对细胞进行胰蛋白酶处理。完成后，用dmem(10％fbs和1％p/s：10-20ml)(corning#10-013-cv)中和胰蛋白酶。将细胞和培养基在320rcf下离心3分钟。将沉淀重悬于干细胞培养基中至浓度为105个细胞/100μl，如通过血球计测得的。
[1250]
将g06或培养的gbm8细胞(3x105，3μl)颅内注射到麻醉的雌性无胸腺裸小鼠(nu/nu：envigo)中。恢复后，将小鼠随机分成8只小鼠的组：一组接受媒介物，其他组接受递增的口服剂量的实施例化合物。在细胞植入后第4天开始，基于小鼠体重每天以200μl/20g的剂量向治疗组施用制剂。继续施用，直到小鼠垂死或死亡。每天监测动物计数和体重一次。生存改善以药物治疗相对于媒介物的中值增加百分比来衡量。实施例化合物表现出中值存活期的统计学显著改善。
[1251]
化合物174和176的功效数据(估计的gbm存活期益处)在表5中给出。
[1252]
表5
[1253][1254]
实施例147：患有复发性rb阳性成胶质细胞瘤的患者中式(i)、(ii)、(iii)或(iv)的化合物的ii期临床试验
[1255]
该ii期试验的目的是确定式(i)、(ii)、(iii)或(iv)的化合物对患有复发性多形性成胶质细胞瘤或胶质肉瘤的rb阳性患者的功效(如通过6个月的无进展存活期测得)。总共将治疗30名患者；15名将进行计划的手术切除并在手术前接受药物7天，然后在手术恢复后接受药物，而其他15名患者将接受药物而不进行计划的外科手术。
[1256]
患者：合格的受试者将是18岁及以上的男性和女性
[1257]
标准：
[1258]
纳入标准：
[1259]
·
患有放射学证实的复发性颅内多形性成胶质细胞瘤或胶质肉瘤的患者将有资格进入该方案。患者必须具有rb阳性疾病的记录。
[1260]
·
所有患者必须签署知情同意书，表明他们清楚本研究的探索性质。患者必须已
经签署发布其受保护的健康信息的授权书。患者必须在用研究药物治疗前进行登记。治疗必须在登记后7天内进行；如果治疗延迟超过7天，必须重复进行资格和病史和体检的实验室测试。
[1261]
·
患者必须事先接受过外照射放射治疗和替莫唑胺化疗；对先前所用化学疗法的数量没有限制；患者可以在第一次、第二次或第三次复发时接受治疗
[1262]
·
患者必须》18岁，并且预期寿命》8周。
[1263]
·
患者必须具有》60的karnofsky表现状态。
[1264]
·
在登记时：患者必须已从先前治疗的毒性影响中恢复：从任何研究性药物恢复》28天[注：对于本方案的目的而言，fda批准的药剂的超说明书使用不被视为研究性的]，从先前的细胞毒性治疗恢复》28天，从亚硝基脲恢复》42天，从贝伐单抗恢复》28天，并且从非细胞毒性剂如干扰素、他莫昔芬、沙利度胺、顺式视黄酸和埃罗替尼恢复》7天。任何与非细胞毒性剂定义有关的问题都应直接提交给研究主席。
[1265]
·
患者在开始治疗前必须具有足够的骨髓功能(wbc》3,000/μl，anc》1,500/mm3，血小板计数》100,000/mm3，并且血红蛋白》10gm/dl)、足够的肝功能(sgot和胆红素《2倍uln)以及足够的肾功能(肌酐《1.5mg/dl)。所有患者都需要进行研究前ekg，并且患者必须具有正常的qt间期。这些测试必须在登记前14天内进行。血红蛋白的合格水平可通过输血达到。
[1266]
·
患者必须已通过mri扫描表现出明确的肿瘤进展的影像学证据。扫描应在登记前14天内进行，并且应在稳定至少7天的类固醇剂量下进行。如果在成像日期和登记日期之间类固醇剂量增加，则需要新的基线mri。在整个用于肿瘤测量的方案治疗期间必须使用相同类型的扫描，即mri。无法进行mr成像的患者将不符合资格。
[1267]
·
只要符合以下所有条件，最近经历过复发性或进展性肿瘤切除的患者将是合格的：
[1268]
ο他们已经从手术的影响中恢复过来。
[1269]
ο就参与研究的资格而言，对复发性颅内多形性成胶质细胞瘤或胶质肉瘤切除后的残留疾病没有强制要求。为了最好地评估术后残留疾病的程度，应在登记前14天内，在紧接在手术后不迟于96小时或手术后至少4周进行mri。如果所述的96-小时扫描是在登记前超过14天进行的，则需要重复扫描。如果在成像日期和登记日期之间类固醇剂量增加，则需要在至少7天的稳定类固醇剂量下进行新的基线mri。
[1270]
·
患者必须在先前的放射治疗和替莫唑胺中失败，并且从完成放射治疗到进入研究必须具有大于或等于42天的间隔。
[1271]
·
先前接受过包括间质短距离放射治疗、立体定向放射外科治疗或gliadel晶片(wafer)在内的治疗的患者必须基于pet扫描、mr光谱或疾病手术记录确诊为患有真正的进展性疾病，而不是放射性坏死。
[1272]
·
在计划的指定的手术切除之前，将招募15名患者的亚组。患者可以在手术前招募，只要他们是手术候选者，没有急性颅内出血的证据，并且能够在手术前7天的窗口内开始方案治疗即可。
[1273]
·
在适当的情况下，具有生殖潜力的男性和女性患者必须在研究治疗期间和研究治疗停止之后3个月内使用经批准的避孕方法(例如，宫内节育器[iud]、避孕药或屏障装
置)。具有生育潜力的女性必须在登记前14天内有β-hcg妊娠试验阴性记录。
[1274]
·
必须提供先前手术中的肿瘤组织块或载玻片以进行ihc rb染色。肿瘤呈阴性的患者(rb阴性)将被排除在研究之外。
[1275]
排除标准：
[1276]
·
患者不得患有在研究人员的观点里不能通过适当的治疗得到充分控制或者会损害患者耐受这种治疗的能力的任何重大医学疾病。
[1277]
·
有任何其他癌症病史(非黑素瘤皮肤癌或子宫颈原位癌除外)的患者，除非完全缓解并且至少在3年内停止该疾病的所有治疗，否则不合格。
[1278]
·
患者不得有活动性感染或严重的间发内科疾病。有急性颅内出血史的患者也将被排除在外。
[1279]
·
患者不得怀孕/哺乳，并且必须同意采取适当的避孕措施。
[1280]
·
患者不得患有任何会掩盖毒性或不利地改变药物代谢的疾病。
[1281]
·
由于药物相互作用的可能性，使用酶诱导抗癫痫药物或其他导致cyp3a酶诱导或抑制的药物的患者将不符合资格，除非他们停止治疗至少14天
[1282]
·
有先天性或其他原因导致ekg的qt间期延长的患者将被排除在外。
[1283]
研究设计：共有30名患有复发性成胶质细胞瘤或胶质肉瘤的患者将以每日125mg的剂量用式(i)、(ii)、(iii)或(iv)的化合物治疗连续21天，然后中断治疗7天(周期长度为28天)。在这30名患者中，15名患者将在指定的预期手术切除以观察进展之前接受药物治疗7天，然后在从手术恢复后以相同剂量恢复药物。治疗将每28天重复一次，并且在没有疾病进展的情况下，患者可以接受12个周期的治疗。在那时，患者可以选择继续研究超过12个周期，最多24个周期。
[1284]
登记后，必须提交先前手术中的可用块或载玻片用于诊断复审(确诊多形性成胶质细胞瘤或胶质肉瘤)和rb状态确定。只有患有rb阳性肿瘤的患者才能得到治疗，并且在任何治疗之前必须知道rb肿瘤状态。还将获取先前手术中的另外的组织用于评估肿瘤中的分子异常。这些研究将回顾性地进行，并无需在登记前进行。
[1285]
监测将包括在每个周期开始前(每4周)进行一次临床和神经系统检查。将在每个周期的第1天和第15天检查全血球计数。肝功能和肾功能将每4周进行一次。毒性和剂量修改将基于nci ctcae第4版。每个周期(每4周)对疾病状态进行临床评估，并在每个第二周期(每8周)后进行放射照相评估。
[1286]
主要结果量度：
[1287]
·
通过无进展存活期确定的功效[时间范围：1-2年][指定为安全性问题：否]
[1288]
·
确定式(i)、(ii)、(iii)或(iv)的化合物在具有呈rb阳性的复发性成胶质细胞瘤或胶质肉瘤患者中的功效，如通过6个月时的无进展存活期测得。总共将治疗30名患者；将进行计划的预期手术切除的15名患者将在手术前接受药物7天，然后在从手术恢复后接受药物，并且15名患者接受药物而不进行计划的外科手术。
[1289]
次要结果量度：
[1290]
·
作为安全性和耐受性量度的具有不良事件的参与者数量[时间范围：1-2年][指定为安全性问题：是]
[1291]
实施例146：具有复发性或难治性成神经管细胞瘤的成人中式(i)、(ii)、(iii)或
(iv)的化合物的安全性和功效的ii期临床试验。
[1292]
该ii期试验的目的是式(i)、(ii)、(iii)或(iv)的化合物对于治疗患有复发性或难治性成神经管细胞瘤的成人患者的效果如何。
[1293]
患者：合格的受试者将是22岁及以上的男性和女性。
[1294]
标准：
[1295]
纳入标准：
[1296]
·
具有组织学确诊的复发性、进行性或标准疗法难治性并且没有已知治愈性疗法的成神经管细胞瘤(包括后颅窝pnet)的患者是合格的；必须有如相关部分所述研究前mri中残留的可测量疾病或病变的证据；具有可测量的脊柱疾病的患者将是合格的
[1297]
·
诊断应在治疗机构确认，并且组织(来自诊断或复发或优选来自这两个时间点)必须可用于生物学研究
[1298]
·
具有神经功能缺陷的患者应具有在登记前至少稳定1周的缺陷；这应该记录在数据库中
[1299]
·
东部肿瘤协作组(ecog)表现状态0-2
[1300]
·
在进入研究前4周内未进行其他骨髓抑制化学疗法或免疫疗法(如果先前使用亚硝基脲，则为6周)
[1301]
·
在开始治疗之前，癸二烯剂量也应当稳定或减少至少1周(7天)
[1302]
·
在进入研究前颅内辐射(》＝23gy)的放射治疗(xrt)》＝3个月；局部辐射原发性肿瘤》＝8周；在进入研究前用于症状性转移部位的局灶辐射》＝2周
[1303]
·
在进入研究前去除所有集落刺激因子》＝1周(gcsf、gm csf、促红细胞生成素)
[1304]
·
绝对中性粒细胞计数(anc)》＝1000/μl
[1305]
·
血小板计数》＝50,000/ul(与输注无关)
[1306]
·
血红蛋白》＝8.0gm/dl(可接受rbc输注)
[1307]
·
肌酐清除率或放射性同位素gfr》＝70ml/min/1.73m2或者
[1308]
·
血清肌酐＝《2.0mg/dl
[1309]
·
总胆红素＝《1.5x年龄的正常上限(uln)
[1310]
·
血清谷氨酸丙酮酸转氨酶(sgpt)(丙氨酸氨基转移酶[alt])＝《2.5x机构uln
[1311]
·
血清谷氨酸-草酰胺转氨酶(sgot)(天冬氨酸氨基转移酶[ast])＝《2.5倍机构uln
[1312]
·
血清白蛋白》＝2.5g/dl
[1313]
·
在进入本研究之前，患者必须已从所有先前疗法的显著急性毒性中恢复，并满足所有其他资格标准
[1314]
·
对于具有生育潜力的女性，最后一次剂量后12个月内应避免怀孕；具有生育潜力的女性患者不得怀孕或哺乳；具有生育潜力的女性患者必须在开始治疗前24小时内进行血清或尿液妊娠阴性试验
[1315]
·
具有生育潜力的女性必须使用2种可接受的避孕方法，包括在参加研究期间和最后一次剂量后12个月内的一种屏障方法；出于医疗或个人原因，100％的禁欲承诺被认为是可接受的避孕形式。所有患者均应接受研究人员或具有该专业领域资格的ob/妇科医生或其他医生的避孕咨询。
[1316]
·
必须获得根据机构指南签署的知情同意书
[1317]
排除标准：
[1318]
·
患有会损害患者耐受方案治疗的能力或者可能会干扰研究程序或结果的任何临床上显著的无关全身性疾病(严重感染或显著的心脏、肺、肝或其他器官功能障碍)的患者
[1319]
·
接受任何其他抗癌或研究药物治疗的患者
[1320]
·
无法返回进行随访或获得评估治疗毒性所需的随访研究的患者
[1321]
·
由治疗医师确定的预期寿命《12周
[1322]
·
无法吞服胶囊
[1323]
·
食物吸收不良综合征或其他会干扰肠内吸收的病症
[1324]
·
充血性心力衰竭病史
[1325]
·
需要药物治疗的室性心律失常病史
[1326]
·
尽管有足够的电解质补充，但仍被定义为低于机构的正常下限的不受控的低钙血症、低镁血症、低钠血症或低钾血症
[1327]
·
先天性长qt综合征
[1328]
研究设计：患者在第1-28天每天口服接受一次式(i)、(ii)、(iii)或(iv)的化合物。在不存在疾病进展或不可接受的毒性的情况下，治疗每28天重复一次，最多26个疗程。
[1329]
主要结果：
[1330]
·
使用recist标准分级的客观响应率(pr和cr)[时间范围：最多12个月][指定为安全性问题：否]
[1331]
·
将为三个阶层中的每一个构建真实、未知的客观响应率百分之九十五的置信区间估值。对于三个阶层中的每一个，将描述性地报告具有确认的完全响应、部分响应和稳定疾病的患者的比例。还将提供时间对客观响应率的累积发生率函数。
[1332]
次要结果：
[1333]
·
持续客观响应率的持续时间[时间范围：从记录随后确认的完全响应或部分响应的初始扫描直到记录的研究中进展或死亡早期，评估长达12个月][指定为安全性问题：否]
[1334]
·
无进展存活期[时间范围：从最初用式(i)、(ii)、(iii)或(iv)的化合物治疗之日直到研究中的进展或死亡的最早期，评估长达12个月][指定为安全性问题：否]
[1335]
·
移植后前6个月的医疗费用
[1336]
·
患者和移植物存活期
[1337]
实施例148：式(i)、(ii)、(iii)或(iv)的化合物在治疗复发性恶性星形细胞瘤中的安全性、耐受性和抗肿瘤功效的i/ii期临床试验
[1338]
这是一项单中心、开放标签、非随机、i/iia期研究，旨在研究式(i)、(ii)、(iii)或(iv)的化合物对于患有复发性恶性星形细胞瘤(成胶质细胞瘤、胶质肉瘤、间变性星形细胞瘤、间变性少突神经胶质瘤、间变性少突星形细胞瘤和间变性室管膜瘤)的患者的安全性、耐受性和抗肿瘤功效。患者将接受最多5个周期的治疗。治疗周期被定义为28天+休息7天(周期1至4为28+7天，并且周期5为28天)。以下周期将在满足治疗持续标准之后开始。允许伴随的支持疗法。
[1339]
患者：合格的受试者将是18岁及以上的男性和女性
[1340]
标准：
[1341]
纳入标准：
[1342]
·
了解研究的性质并提供书面知情同意书
[1343]
·
至少年满18岁
[1344]
·
ecog表现为0、1或2，或kps(karnofsky表现状态)≥60。
[1345]
·
who 4级星形细胞瘤(成胶质细胞瘤或胶质肉瘤)或who 3级间变性星形细胞瘤、间变性少突神经胶质瘤、间变性少突星形细胞瘤或间变性室管膜瘤的病理学验证。
[1346]
·
至少一次失败的化疗和放射治疗后的记录复发性成胶质细胞瘤、胶质肉瘤、间变性星形细胞瘤、间变性少突神经胶质瘤、间变性少突星形细胞瘤或间变性室管膜瘤
[1347]
·
预期存活期为至少3个月
[1348]
·
距细胞减灭术(如果进行的话)至少2周，距贝伐单抗或其他化疗4周(如果先前的化疗是亚硝基脲，则为6周)，和距放疗完成12周。
[1349]
·
能够在不使用和使用成像染料的情况下如方案中所定义定期进行mri扫描
[1350]
·
在施用第一剂量的式(i)、(ii)、(iii)或(iv)的化合物之前，未使用诱导cyp2c9和cyp3a4的药物至少七(7)天
[1351]
·
保留主要器官功能，即：血液白细胞计数≥3.0x109/l血液绝对中性粒细胞计数≥1.5x109/l血液血小板计数≥100x109/l血液血红蛋白≥100g/l(允许输注)血浆总胆红素水平≤“正常”(即参考)范围的机构上限(uln)的1.5倍血浆ast(天冬氨酸氨基转移酶)或alt≤“正常”范围的机构上限(uln)的2.5倍血浆肌酐≤“正常”范围的机构上限(uln)的1.5倍描记正常的12导联ecg；或不具有临床意义且不需要医学干预的变化，且qtc《500ms在第一个研究治疗日之前至少七(7)天未使用抑制或诱导cyp2c9或cyp3a4的药物。
[1352]
排除标准：
[1353]
·
在研究人员看来会给患者带来不可接受的风险的正在进行的感染或其他近期或正在发生的主要疾病
[1354]
·
在随机化之前的过去28天内的3级或更高级便秘或过去14天内的2级便秘。(如果便秘降低到≤1级且对便秘进行了最佳管理，那么可对过去14天内患有2级便秘的患者重新筛查。)
[1355]
·
共存不受控的医疗状况，包括但不限于活动性心脏病和严重痴呆
[1356]
·
乙型肝炎或丙型肝炎，或需要抗逆转录病毒治疗的hiv感染
[1357]
·
除基底细胞皮肤癌之外的活动性恶性肿瘤
[1358]
·
在过去3年中的其他活动性恶性肿瘤
[1359]
·
4周内的大型外科手术
[1360]
·
先前的立体定向或伽玛刀放射外科手术或质子放射，除非有通过功能性神经成像(pet、动态mri、mrs、spect)或通过在具有复发组织学确认记录下的再次手术确认的明确进展。
[1361]
·
先前的抗肿瘤治疗，如下：距放射治疗至少12周；距先前使用替莫唑胺或贝伐单抗的治疗至少4周，距bcnu或ccnu 6周。
[1362]
·
具有生育潜力的女性(wocbp)不同意使用可接受的避孕方法(口服避孕药，
iud)。出于本研究的目的，wocbp包括经历初潮、未接受输卵管结扎且未绝经的任何女性。绝经定义为：无任何原因的闭经≥连续12个月。
[1363]
·
医学上不受控的1型或2型糖尿病
[1364]
·
孕期或哺乳期
[1365]
·
目前在4周内参与任何其他研究性临床试验。
[1366]
·
优化药物后，东部肿瘤协作组(ecog)表现状态》2(见附录4)或kps《60
[1367]
·
预计预期寿命少于3个月
[1368]
·
对研究产品的禁忌症或已知或疑似超敏反应
[1369]
·
必须服用诱导或有效抑制cyp2c9或cyp3a4敏感底物的合并用药且治疗范围窄的患者不得参加
[1370]
·
根据研究人员的判断，由于任何原因缺乏参与试验的适合性
[1371]
研究设计：
[1372]
试验将分为两个阶段。在第一阶段，将招募10-20名患者并用300-520mg bid的式(i)、(ii)、(iii)或(iv)的化合物治疗28天。第一阶段的主要终点是确定式(i)、(ii)、(iii)或(iv)的化合物在患有复发性或进行性成胶质细胞瘤的患者中的推荐2期剂量(rp2d)，并评估式(i)、(ii)、(iii)或(iv)的化合物在该患者群体中的安全性和毒性。该研究具有3+3设计，并且第一群组将用400mg式(i)、(ii)、(iii)或(iv)的化合物bid治疗28天，重复最多5个周期。如果发生诸如中性粒细胞减少症的剂量限制性毒性(dlt)，则将中断给药，并且在归一化之后，个体患者将根据标准化程序以相同或较低剂量水平重新开始。如果特定剂量水平的前3名患者中的两名或三名在用式(i)、(ii)、(iii)或(iv)的化合物治疗的前28天期间经历dlt，则以下患者将用较低剂量水平进行治疗。如果在前3名患者的给药的前28天期间发生一次dlt，则另外3名患者将以相同的剂量水平进行治疗。如果6名患者中有2名显示dlt，则下一名患者将用较低剂量水平进行治疗。6名患者中未发生dlt或最多发生一次dlt的最高剂量水平将是rptd。关于后续群组的剂量调整的所有评估将在治疗的前28天内完成。可对非进展性患者进行总共五个28天周期(24周)的治疗。
[1373]
在第二阶段，将招募12名患者并用所确定的rp2d的式(i)、(ii)、(iii)或(iv)的化合物治疗28天，重复五个周期。第二阶段的主要终点是评估24周的无进展的患者比例，并评估式(i)、(ii)、(iii)或(iv)的化合物的安全性、耐受性和不良事件概况。
[1374]
主要结果：
[1375]
·
i期-确定推荐的ii期剂量。[时间范围：8个月][指定为安全性问题：是]
[1376]
·
ii期-确定抗肿瘤效应[时间范围：4个月][指定为安全性问题：是]
[1377]
·
i期-作为安全性和耐受性量度的具有不良事件的参与者数量[时间范围：6个月][指定为安全性问题：是]
[1378]
·
身体/神经系统检查(病理学发现及质量和数量)
[1379]
·
不良事件(每剂量水平的质量和数量)
[1380]
·
生命体征、ecg、实验室参数(实验室参数的质量和数量形式的病理学发现，描述性统计)
[1381]
次要结果：
[1382]
·
肾脏i期-最大耐受剂量(mtd)[时间范围：8个月][指定为安全性问题：是]
[1383]
确定式(i)、(ii)、(iii)或(iv)的化合物的mtd。
[1384]
·
i期-最佳响应的分子标志物[时间范围：8个月][指定为安全性问题：是]
[1385]
评估可能预测最佳响应亚群体组的潜在分子标志物
[1386]
·
i期-igf(胰岛素样生长因子)-1r途径的分子标志物[时间范围：8个月][指定为安全性问题：是]
[1387]
评估使用式(i)、(ii)、(iii)或(iv)的化合物治疗恶性星形细胞瘤患者后igf-1r途径激活/抑制的替代分子标志物
[1388]
·
ii期-进展时间(ttp)和总体存活期(os)[时间范围：4个月][指定为安全性问题：是]
[1389]
确定使用式(i)、(ii)、(iii)或(iv)的化合物治疗的患者的进展时间(ttp)和总体存活期(os)
[1390]
·
ii期-总体响应率[时间范围：4个月][指定为安全性问题：是]
[1391]
评估使用式(i)、(ii)、(iii)或(iv)的化合物治疗后复发性恶性星形细胞瘤的总体响应率(orr)
[1392]
·
ii期-响应的成像证据。[时间范围：4个月][指定为安全性问题：是]
[1393]
通过rano标准(特别另外注意t2-flair、dwi(弥散加权成像)、灌注mri和多体素mrs(磁共振波谱)序列)确定mri(磁共振成像)序列上的响应的替代成像证据。
[1394]
实施例149：药物组合物
[1395]
实施例149a：肠胃外组合物
[1396]
为了制备适于通过注射施用的肠胃外药物组合物，将100mg的式(i)、(ii)、(iii)或(iv)的化合物溶解于dmso中，然后与10ml 0.9％无菌盐水混合。将混合物掺入适于通过注射施用的剂量单位形式中。
[1397]
在另一个实施方案中，将以下成分混合以形成可注射制剂：
[1398][1399]
将除水以外的所有上述成分合并并搅拌，必要时略微加热。然后加入足量的水。
[1400]
实施例149b：口服组合物
[1401]
为了制备用于口服递送的药物组合物，将100mg的式(i)、(ii)、(iii)或(iv)的化合物与750mg淀粉混合。将该混合物掺入适于口服施用的口服剂量单位中，例如硬明胶胶囊。
[1402]
在另一个实施方案中，将以下成分充分混合并压制成单个刻痕片剂。
[1403][1404]
在又一个实施方案中，将以下成分充分混合并装入硬壳明胶胶囊中。
[1405][1406]
在又一个实施方案中，将以下成分混合以形成用于口服施用的溶液剂/混悬剂：
[1407][1408]
实施例149c：舌下(硬锭剂)组合物
[1409]
为了制备用于经颊递送的药物组合物，例如硬锭剂，将100mg的式(i)、(ii)、(iii)或(iv)的化合物与420mg糖粉混合，该糖粉混有1.6ml淡玉米糖浆、2.4ml蒸馏水和0.42ml薄荷提取物。将混合物轻轻共混并倒入模具中以形成适于经颊施用的锭剂。
[1410]
实施例149d：吸入组合物
[1411]
为了制备用于吸入递送的药物组合物，将20mg的式(i)、(ii)、(iii)或(iv)的化合物与50mg无水柠檬酸和100ml 0.9％氯化钠溶液混合。将该混合物掺入适于吸入施用的吸入递送单元例如喷雾器中。
[1412]
实施例149e：经直肠凝胶组合物
[1413]
为了制备用于经直肠递送的药物组合物，将100mg的式(i)、(ii)、(iii)或(iv)的化合物与2.5g甲基纤维素(1500mpa)、100mg对羟基苯甲酸甲酯、5g甘油和100ml纯化水混合。然后，将所得凝胶混合物掺入适于经直肠施用的经直肠递送单元例如注射器中。
[1414]
实施例149f：栓剂制剂
[1415]
通过将式(i)、(ii)、(iii)或(iv)的化合物与witepsol
tm h-15(饱和植物脂肪酸的甘油三酯；riches-nelson,inc.,new york)混合来制备总重2.5g的栓剂，并且其具有以下组成：
[1416][1417]
实施例149g：局部凝胶组合物
[1418]
为了制备药物局部凝胶组合物，将100mg的式(i)、(ii)、(iii)或(iv)的化合物与1.75g羟丙基纤维素、10ml丙二醇、10ml肉豆蔻酸异丙酯和100ml纯化醇usp混合。然后，将所得凝胶混合物掺入适于局部施用的容器例如管中。
[1419]
实施例149h：眼科溶液剂组合物
[1420]
为了制备药物眼科溶液剂组合物，将100mg的式(i)、(ii)、(iii)或(iv)的化合物与0.9g nacl在100ml纯化水中混合，并使用0.2微米过滤器过滤。然后，将所得等渗溶液掺入适于眼科施用的眼科递送单元例如滴眼剂容器中。
[1421]
本文所述的实施例和实施方案仅用于说明目的，并且在一些实施方案中，各种修改或改变包括在所公开的范围和所附权利要求的范围内。