一种制备阿法沙龙关键中间体的方法与流程

1.本发明涉及一种制备阿法沙龙的中间体的方法，具体涉及5α-pregnne-3,11,20-trione(别孕烷三酮)的制备方法。


背景技术：

2.阿法沙龙是70年代至80年代由gsk开发上市，为固醇类麻醉药，是一种gabaar激动药。在中枢神经系统(central nervous system，cns)中，γ-氨基丁酸(gaba)受体以两种形式存在：gabaa受体(gabaar)和gabab受体(gababr)。gabaar在大脑调节记忆、意识及睡眠中具有重要的作用。阿法沙龙作为gabaar的激动药，具有镇静、麻醉、抗惊厥和神经保护作用。该药具有起效快、恢复快和较安全的特点。由于早期制备注射液的辅料为蓖麻油，容易引起过敏副作用而从人用药物中退市。现阶段主要作为兽药，用于全麻的诱导、短小手术及外科处置，或作为其他全麻的辅助药。直到最近，多篇专利(wo2011088503a1、cn107261152a、cn201180013975、cn202110443005)报道阿法沙龙用环糊精衍生物作为赋形剂，在非临床研究中发现该类型的制剂可降低过敏性副作用，该研究结果使阿法沙龙再次成为了当前静脉注射类麻醉药品的热点。因此，研究和开发阿法沙龙及其关键中间体的合成方法具有十分重要的意义。
3.阿法沙龙分子中甾体环的a,b环为反式结构，其中存在5αh和3αoh两个特殊的手性结构，它们是整个合成过程的难点。目前，阿法沙龙的合成方法主要有三种：一是，通过金属氨溶液制备5α-h，然后再通过选择性还原试剂制备3-α-oh，如线路1(参见：zonglei zhang,et al.first synthesis of a c-homosteroid from pregn-4-ene-3,11,20-trione[j].helveticachimica acta,2011,94.)。二是，通过pd催化剂加不同的助剂一步制备5α-h和3β-oh，然后3β-oh与甲磺酰氯酯化，最后在dmf与亚硝酸钾作用下发生构型翻转生成3α-oh产物，如路线2(参见：barbora slav
í
kov,et al.allopregnanolone and pregnanolone analogues modifified in the c ring:synthesis and activity.journal of medicinal chemistry,2013,56(6),2323-2336.)。三是，通过pd催化剂加不同的助剂制备5α-h为主导的产物，经过精制得到纯的5α-h中间体，然后通过稀有金属和助剂选择性地还原制备以3-α-oh为主导的产物，最后通过大位阻的酯化试剂在一定实验条件下只与e键上的β-oh反应，从而通过溶剂精制得到纯的产品，如专利wo2020006596报道的方法(如路线3)。
[0004][0005]
其中，方法一，第一步合成别孕烷三酮的5α-h时锂氨的制备和使用需要超低温，且要具有排氨放空设备，对操作人员和设备的要求高；第二步3-α-oh合成时使用还原剂三异丁基硼氢化钾，需要在超低温反应，需要无水、无氧操作，且试剂昂贵，不利于工业化生产。方法二，第一步用10％钯炭还原，共轭双键都被还原，所得结构为5α-h，3-β-oh，所用钯炭含量高易起火，操作不安全，生成的产物需过柱，收率低。方法三，第一步合成5α-h时，用pd/caco3作为加氢化剂，试剂价格贵，生产成本高，立体专一性差，且第一步存在15％左右的异构体，摩尔收率为56％，重量收率为58.28％，第二步氧化摩尔收率为51％，重量收率为50.2％，二步总重量收率为29.25％。
[0006]
以上三种方法虽然所用原料不同，但是方法一和方法三都是通过合成中间体5α-pregnne-3,11,20-trione(别孕烷三酮)，来制备阿法沙龙。因此，如何专一地合成具有5α-h结构的别孕烷三酮，是合成阿发沙龙的关键。而现有方法合成5α-h，要么条件苛刻，要么专一性差，收率低。


技术实现要素：

[0007]
针对以上技术问题，本发明的目的是提供提供一种制备阿法沙龙的关键中间体的方法，该制备方法工艺简单、选择性高、收率高、降低了生产成本，提高了生产效率，更适宜于工业化大生产。
[0008]
为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
[0009]
一种制备阿法沙龙关键中间体的方法，包括以下步骤：
[0010]
(1)以化合物a为起始原料，在钯炭与助剂组成的混合物存在的条件下，加氢反应，后处理获得化合物b，
[0011][0012]
(2)以所述化合物b为原料，在脱保护试剂存在的条件下，反应，后处理，经混合溶剂精制获得化合物c，即得所需中间体，
[0013][0014]
进一步地，所述化合物a的合成方法为：以4-孕烯-3,11,20-三酮为原料，用乙二醇保护3，20位酮，则可合成化合物a。
[0015]
进一步地，所述步骤(1)中，以化合物a为起始原料，在钯炭与助剂组成的混合物存在的条件下，加氢反应，后处理获得化合物b的方法，具体包括如下步骤：
[0016]
在溶剂一中，在含钯炭与助剂组成的混合物中加入化合物a，然后再加氢，反应压力3～8公斤，35～65℃反应16～40小时，tlc，pe:ea＝2:1，显示反应完后，然后从反应产物中收集化合物b；反应通式如下：
[0017][0018]
进一步地，所述钯炭与助剂组成的混合物中的助剂选自氯化铵、亚硫酸氢铵、磷酸铵、柠檬酸铵、甲酸铵、草酸铵、酒石酸铵、富马酸铵中的一种，优选为草酸铵；所述溶剂一选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙醚、异丙醚中的一种或多种，优选为四氢呋喃和甲醇混合溶剂。
[0019]
进一步地，所述钯炭与助剂组成的混合物采用如下方法制备：
[0020]
氮气保护下，往烧瓶中加入甲醇，搅拌，室温下加入5％钯炭，搅拌均匀，再加入铵盐，于室温搅拌2小时，冷存于冰箱，备用；优选，甲醇为化合物a的5份体积，5％钯炭的湿重为化合物a的0.15～0.85份重量，铵盐为化合物a的0.05～0.3份重量。
[0021]
进一步地，所述钯炭与助剂组成的混合物与所述化合物a的重量比为0.15～0.85:
1，优选为0.3～0.6:1。
[0022]
进一步地，所述反应压力为5.5～6.5公斤，反应温度为45～55℃，反应时间为20～30小时。
[0023]
进一步地，所述步骤(2)中，以化合物b为原料，在脱保护试剂存在的条件下，反应，后处理，经混合溶剂精制获得化合物c的方法，具体包括如下步骤：
[0024]
在溶剂二中，将碘或拟卤素作为缩酮的脱保护试剂加入化合物b，脱保护试剂与化合物b的重量比为0.05～0.5:1，20～40℃反应15～40小时，tlc，pe:ea＝1:1，显示反应完后，处理后，经混合溶剂
ⅴ
精制，得化合物c；反应通式如下：
[0025][0026]
进一步地，所述溶剂二选自丙酮、丁酮、甲基丙酮、2-戊酮、3-戊酮、环己酮中的一种，优选环己酮；所述脱保护试剂选自碘、氯化碘、溴化碘、氟化碘中的一种，优选为氯化碘；所述混合溶剂
ⅴ
选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、丙酮、乙醚、异丙醚，甲基叔丁基醚，石油醚，正己烷、正戊烷中的两种及两种以上的组合物，所述混合溶剂
ⅴ
优选为乙酸乙酯、丙酮、甲基叔丁基醚组成的混合溶剂，配比为：乙酸乙酯：丙酮：甲基叔丁基醚：化合物c＝0.2～1.2：0.3～0.8：0.5～5：1。
[0027]
进一步地，所述脱保护试剂与化合物b的重量比为0.1～0.2:1，所述反应温度为23～33℃，所述反应时间为25～35小时。
[0028]
本发明的合成过程中，化合物b的乙二醇缩酮在碘或拟卤素作为缩酮的脱保护试剂的催化作用下发生酮和缩酮的交换反应，脱下来的乙二醇与作为溶剂的量大的酮试剂形成比甾体环更稳定乙二醇缩酮，使反应正向进行，而化合物b则脱去保护成为化合物c；
[0029]
反应过程如下：
[0030][0031]
为解决现有技术合成别孕烷三酮过程中存在的问题，发明人设计了一种高选择性，高收率，合成别孕烷三酮的方法：以4-孕烯-3,11,20-三酮(化合物)为原料，参照mgerlein等(chemical studies with 11-oxygenated steroids.ii.11β-hydroxyprogesterone[j].am.chem.soc.1953,75,15,3654
–
3655.)报道的方法，用乙二醇保护3，20位酮，合成化合物a，乙二醇缩酮保护是现阶段甾体药物合成中的常规操作，本专利中不再赘述；化合物a在钯炭和高选择性助剂作用下专一地构建5α-h化合物b，化合物b反
应液过滤后浓干，在不精制出料的情况下，直接用碘或碘的拟卤素化合物高效地脱保护，经精制合成5α-pregnne-3,11,20-trione(别孕烷三酮)(化合物c)(路线4)。
[0032][0033]
上述工艺中使用助剂，提高了钯催化剂加氢的选择性，不经分离，直接做水解减少实验步骤，缩短了生产周期，提高了生产效率，降低了生产成本；脱保护时用碘或碘的拟卤素反应机理不同于常规水解的方法，避免了水解反应因可逆性导致原料反应不彻底的问题，提高了产率。本工艺适应于工业化大生产，促进了阿法沙龙及其衍生物制备工艺的技术革新，为阿法沙龙相关药物制备提供了稳定可靠的原料支持，同时对其他甾体化合物的制备也提供了思路。
[0034]
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
[0035]
本发明制备工艺简单，选择性高，收率高；使用的是常规操作和常规试剂，两步反应未经分离，直接做水解减少实验步骤，缩短了生产周期，提高了生产效率，降低了生产成本，总重量收率为75％以上。脱保护时用碘或碘的拟卤素反应机理不同于常规水解的方法，避免了水解反应因可逆性导致原料反应不彻底的问题，提高了产率；本工艺适应于工业化大生产，促进了阿法沙龙及其衍生物制备工艺的技术革新，为阿法沙龙相关药物制备提供了稳定可靠的原料支持，同时对其他甾体化合物的制备也提供了思路。
具体实施方式
[0036]
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
[0037]
以下实施例中所使用的材料均可自常规方式购买得到；
[0038]
实施例中的底物为化合物a；
[0039]
tlc，薄层层析；pe为石油醚，ea为乙酸乙酯；
[0040]
术语“重量收率”的定义如下：
[0041]
重量收率＝(目标产物重量/反应物重量)
×
100％；
[0042]
其中：反应物重量为化合物a的重量。
[0043]
实施例1
[0044]
往氢化釜中加入72ml四氢呋喃，16g底物，32ml甲醇，再加入钯炭与助剂组成的混合物(由2.56g5％钯炭，0.8g氯化铵，80ml甲醇按所提供的制备方法制备)，氮气置换，加氢至3公斤压力，搅拌升温至65℃，保温，反应40小时。tlc，(展开剂：pe：ea＝2：1)，显示原料基本反应完，停止反应。过滤，滤液减压浓缩至干。往体系中加入480ml丙酮，搅拌下加入0.8g碘，40℃反应，体系逐渐溶清，继续保温反应40小时。tlc(展开剂：pe：ea＝1：1)，显示反应
完，停止反应。
[0045]
于25～30℃，开始滴加n2s2o3溶液(1g五水硫代硫酸钠溶于10g水的溶液)，滴加过程中体系颜色变淡，滴完后，搅拌30分钟。减压浓缩掉溶剂，加入256ml二氯甲烷，搅拌溶清，静置分液，有机相用48ml水洗一次，分液，有机相再用盐水(14.4g工业盐溶于48g水的溶液)洗涤一次，留有机相。有机相减压浓缩二氯甲烷至小体积，加入16ml乙酸乙酯，9.6ml二氯甲烷，72ml石油醚的混合溶液，于0～5℃，搅拌析晶1～2小时，(优选1.5小时)，抽滤，干燥，得白色固体产品11.55g(重量收率72.2％)。
[0046]
mp:216.4～217.3℃，ms(m/z):353.4[m+na]+,elemental analysis:c,76.23；h,9.18；o,14.59.1h-nmr{400mhz,cdcl3(tms),δ(ppm)}:0.61(s,3h),1.20
–
1.22(m,5h),1.34
–
1.37(m,3h),1.38
–
1.40(m,1h),1.77
–
1.85(m,6h),1.79
–
2.10(m,4h),2.25
–
2.29(m,3h),2.45
–
2.51(m,2h),2.60
–
2.63(d,1h),2.71
–
2.80(m,2h)。
[0047]
实施例2
[0048]
往氢化釜中加入260ml四氢呋喃，20g底物，60ml甲醇，再加入钯炭与助剂组成的混合物(由7g5％钯炭，1.6g草酸铵，100ml甲醇按所提供的制备方法制备)，氮气置换，加氢至6公斤压力，搅拌升温至55℃，保温，反应25小时。tlc(展开剂：pe：ea＝2：1)，显示原料基本反应完，停止反应。过滤，滤液减压浓缩至干。往体系中加入500ml环己酮，搅拌下加入3g氯化碘，25～30℃(优选27℃)反应，体系逐渐溶清，继续保温反应20～24小时(优选22小时)。tlc(展开剂：pe：ea＝1：1)，显示反应完，停止反应。
[0049]
于25～30℃，开始滴加n2s2o3溶液(8.4g五水硫代硫酸钠溶于84g水的溶液)，滴加过程中体系颜色变淡，滴完后，搅拌30分钟。油泵减压浓缩掉溶剂，加入300ml二氯甲烷，搅拌溶清，静置分液，有机相用60ml水洗一次，分液，有机相再用盐水(18g工业盐溶于60g水的溶液)洗涤一次，留有机相。有机相减压浓缩二氯甲烷至小体积，加入10ml乙酸乙酯，10ml丙酮，60ml甲基叔丁基醚的混合溶液，于0～5℃，搅拌析晶1～2小时(优选2小时)，抽滤，干燥，得白色固体产品15.1g(重量收率75.4％)。
[0050]
mp:216.4～217.3℃，ms(m/z):353.4[m+na]+,elemental analysis:c,76.23；h,9.18；o,14.59.1h-nmr{400mhz,cdcl3(tms),δ(ppm)}:0.61(s,3h),1.20
–
1.22(m,5h),1.34
–
1.37(m,3h),1.38
–
1.40(m,1h),1.77
–
1.85(m,6h),1.79
–
2.10(m,4h),2.25
–
2.29(m,3h),2.45
–
2.51(m,2h),2.60
–
2.63(d,1h),2.71
–
2.80(m,2h)。
[0051]
实施例3
[0052]
往氢化釜中加入150ml四氢呋喃，15g底物，87ml甲醇，再加入钯炭与助剂组成的混合物(由12.6g5％钯炭，4.5g甲酸铵，75ml甲醇按所提供的制备方法制备)，氮气置换，加氢至7.8公斤压力，搅拌升温至35℃，保温，反应16小时。tlc(展开剂：pe：ea＝2：1)，显示原料基本反应完，停止反应。过滤，滤液减压浓缩至干。往体系中加入270ml丁酮，搅拌下加入7.5g溴化碘，25～30℃(优选28℃)反应，体系逐渐溶清，继续保温反应20～24小时(优选24小时)。tlc(展开剂：pe：ea＝1：1)，显示反应完，停止反应。
[0053]
于25～30℃，开始滴加n2s2o3溶液(11.7g五水硫代硫酸钠溶于117g水的溶液)，滴加过程中体系颜色变淡，滴完后，搅拌30分钟。减压浓缩掉溶剂，加入285ml二氯甲烷，搅拌溶清，静置分液，有机相用60ml水洗一次，分液，有机相再用盐水(13.5g工业盐溶于45g水的溶液)洗涤一次，留有机相。有机相减压浓缩二氯甲烷至小体积，加入5.25ml乙酸乙酯，
10.5ml丙酮，63ml甲基叔丁基醚的混合溶液，于0～5℃，搅拌析晶1～2小时(优选1小时)，抽滤，干燥，得白色固体产品10.97g(重量收率73.1％)。
[0054]
mp:216.5～217.8℃，ms(m/z):353.4[m+na]+,elemental analysis:c,76.23；h,9.18；o,14.59.1h-nmr{400mhz,cdcl3(tms),δ(ppm)}:0.61(s,3h),1.20
–
1.22(m,5h),1.34
–
1.37(m,3h),1.38
–
1.40(m,1h),1.77
–
1.85(m,6h),1.79
–
2.10(m,4h),2.25
–
2.29(m,3h),2.45
–
2.51(m,2h),2.60
–
2.63(d,1h),2.71
–
2.80(m,2h)。