手性3,4-二取代胺基吡啶催化剂的合成及在Black重排中的应用

本发明涉及手性催化剂的合成方法及应用，具体涉及手性3,4-二取代胺基吡啶催化剂的合成和在black重排中的应用，属于有机化学中的不对称合成领域。

背景技术：

1、在过去二十年中，手性dmap类催化剂在不对称催化中发挥重要作用。2012年，vincent levacher课题组首次报道了pd催化3-溴-dmap与胺buchwald-hartwig交叉偶联反应。该反应对胺空间位阻敏感，仅伯胺是合适反应底物。而对于位阻更大仲胺，仅有吡咯烷能够反应产率仅为50％，c-2位有取代基吡咯烷在该条件下无法反应(tetrahedronlett.2012,53,3284.)。

2、2019年，郭海明课题组报道了3-溴-4-硝基吡啶氮氧为与l-脯氨酰胺发生亲核取代，再将偶联产物经过三步转化，生成手性dmap催化剂。由于该合成路线步骤较多且收率较低，故不适用于大量合成及研究(angew.chem.,int.ed.2019,58,2839.)。

3、因此，仍需开发手性dmap催化剂的简便合成方法，得到系列催化剂，以便在更多重排反应中加以精细调节。

技术实现思路

1、本发明针对现有技术存在的上述不足，本发明提供了手性3,4-二取代胺基吡啶催化剂的改进合成方法及在black重排中的应用。以3-溴-4-取代氨基吡啶和手性脯氨酰胺通过铜催化c-n键交叉偶联反应，一步合成了c-3位氨基取代手性类dmap催化剂，并将其应用于苯并呋喃酮碳酸酯的不对称black重排反应中，高效合成了系列具有光学活性的苯并呋喃酮化合物。

2、本发明所述手性3,4-二取代胺基吡啶催化剂的合成方法，包括如下步骤：以3-溴-4-取代氨基吡啶1和手性脯氨酰胺2为原料，在铜(i)盐和无机碱存在下，有机溶剂中升温反应，得到手性3,4-二取代氨基吡啶催化剂。反应方程式表示如下：

3、

4、其中：nr1r1选自二甲胺基、吡咯烷基、六亚甲胺基或吗啉基；r2选自苯基、取代苯基，取代苯基中取代基为c1-c4烷基或卤素。

5、进一步地，在上述技术方案中，所述铜(i)盐选自cui、cubr、cucl或cu2o。

6、进一步地，在上述技术方案中，所述无机碱选自k2co3、na2co3、k3po4、na3po4或cs2co3。

7、进一步地，在上述技术方案中，所述有机溶剂选自醇类溶剂；反应温度为50-100℃。

8、本发明还提供了上述手性3,4-二取代胺基吡啶催化剂在black重排中的应用。

9、进一步地，在上述技术方案中，所述black重排为，3-取代苯并呋喃酮碳酸酯在手性3,4-二取代胺基吡啶催化剂存在下，在有机溶剂中反应，得到产物c-酰基苯并呋喃酮。反应方程式如下：

10、

11、其中：r3选自c1-c4烷基、3-氯丙基、甲氧甲基、烯丙基、苄基或苯基；r4选自c1-c4烷基、苯基、苄基或三氯甲基叔丁基。

12、进一步地，在上述技术方案中，所述有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈、甲苯、均三甲苯、氟苯、氯苯或三氟甲苯。

13、进一步地，在上述技术方案中，所述3,4-二取代胺基吡啶催化剂与3-取代苯并呋喃酮碳酸酯摩尔比为0.02-0.20：1。

14、进一步地，在上述技术方案中，反应温度为-78℃至25℃。优选反应温度为-78℃。

15、发明有益效果：

16、1、本发明采铜催化c-n键交叉偶联条件，将3-溴dmap与脯氨酰胺作为原料仅由一步反应即可得到手性dmap催化剂。为了证明该结构催化剂实用性，将其用于催化苯并呋喃酮碳酸酯重排，来构筑季碳立体中心。

17、2、本发明催化剂原料易得，产物结构丰富，催化活性高，也为c-酰苯并呋喃酮的制备提供了简便、廉价、高效的合成方法；应用于重排反应后，产物立体选择性高，反应后得到手性c-酰苯并呋喃酮化合物，收率最高可达96％，ee值最高可达97％。

技术特征：

1.手性3,4-二取代胺基吡啶催化剂的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：以3-溴-4-取代氨基吡啶1和手性脯氨酰胺2为原料，在铜(i)盐和无机碱存在下，有机溶剂中升温反应，得到手性3,4-二取代胺基吡啶催化剂；反应方程式表示如下：

2.根据权利要求1所述手性3,4-二取代胺基吡啶催化剂的合成方法，其特征在于：所述铜(i)盐选自cui、cubr、cucl或cu2o。

3.根据权利要求1所述手性3,4-二取代胺基吡啶催化剂的合成方法，其特征在于：所述无机碱选自k2co3、na2co3、k3po4、na3po4或cs2co3。

4.根据权利要求1所述手性3,4-二取代胺基吡啶催化剂的合成方法，其特征在于：所述有机溶剂选自醇类溶剂；反应温度为50-100℃。

5.根据权利要求1-4中任意一项所述手性3,4-二取代胺基吡啶催化剂在black重排中的应用。

6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于：所述black重排为，3-取代苯并呋喃酮碳酸酯在手性3,4-二取代胺基吡啶催化剂存在下，在有机溶剂中反应，得到产物c-酰基苯并呋喃酮，反应方程式如下：

7.根据权利要求6所述手性3,4-二取代胺基吡啶催化剂在black重排中的应用，其特征在于：所述有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈、甲苯、均三甲苯、氟苯、氯苯或三氟甲苯。

8.根据权利要求6所述手性3,4-二取代胺基吡啶催化剂在black重排中的应用，其特征在于：所述3,4-二取代胺基吡啶催化剂与3-取代苯并呋喃酮碳酸酯摩尔比为0.02-0.20：1。

9.根据权利要求6所述手性3,4-二取代胺基吡啶催化剂在black重排中的应用，其特征在于：反应温度为-78℃至25℃。

技术总结
本发明公开了手性3,4‑二取代胺基吡啶催化剂的合成及在Black重排中的应用。以3‑溴‑4‑取代氨基吡啶1和手性脯氨酰胺2为原料，在铜(I)盐和无机碱存在下，有机溶剂中升温反应，得到手性3,4‑二取代胺基吡啶催化剂，同时该方法也可用于合成手性N‑甲基咪唑催化剂；该类催化剂能催化苯并呋喃酮碳酸酯不对称Black重排反应，产率良好和对映选择性高，产物为应用较为广泛的3,3'‑二取代2‑苯并呋喃酮。

技术研发人员：谢明胜,王亚平,曹磊,武晓霞,王东超,郭海明
受保护的技术使用者：河南师范大学
技术研发日：
技术公布日：2024/3/12