一种紫杉烷化合物的水合物晶型C及其制备方法、用途与流程

本发明属于药物化学晶体制备，具体涉及一种紫杉烷化合物的水合物晶型c，还涉及所述水合物晶型c的制备方法以及用途。

背景技术：

1、药物分子通常具有不同的固体形式，包括盐类、多晶、共晶、无定形、水合物或溶剂化物。同一药物分子的不同晶型，在晶体结构、稳定性、可生产性和生物利用度等性质方面可能存在显著差异，从而影响药物的疗效以及可开发性，并且稳定有利于临床应用中药物的疗效不发生变化。因此，选择安全有效且稳定的晶型，已经成为新药和仿制药开发过程中重要的内容。

2、{2ar-[2aα,4β,4aβ,6β,9α(αr*,βs*),11α,12α,12aα,12bα]}-β-{[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基}-α-羟基苯丙酸{6-[(4-乙酰苯基)氨基甲酰氧]-12b-乙酰氧-12-苯甲酰氧-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-十二氢-4,11-二羟基-4a,8,13,13-四甲基-5-氧代-7,11-亚甲基-1h-环葵五烯并[3,4]苯并[1,2-b]氧杂丁环-9-基}酯是江苏吉贝尔药业股份有限公司开发的新型紫杉烷类药物分子，项目代号：jjh201601，该化合物已在申请号为cn201810185012.4的专利中公开并获得授权，分子结构如下图所示：

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4、初步药效研究结果显示，裸鼠模型药效显著提高，且毒副作用明显下降，能够消除肿瘤(抑瘤率达到99％以上)，停药后观察期内未发现肿瘤复发，该结果在肺癌a549、肝癌hepg2和胰腺癌panc-1模型上得以验证，目前该化合物已进入行政审批阶段，预计将广泛应用于相关疾病的临床质量中。

5、目前，尚无关于jjh201601晶型的相关报道。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供紫杉烷化合物jjh201601的水中溶解度高、固态物理化学稳定性佳、生物利用度佳的晶型及其制备方法、用途，适合大规模应用于生产及临床。

2、本发明为了实现上述技术目的，提供如下技术方案：一种紫杉烷化合物的水合物晶型c，其x射线粉末衍射图谱在下列2θ角中的至少三处具有衍射峰：6.356°±0.2，6.653°±0.2，7.970°±0.2，9.204°±0.2，11.284°±0.2，13.285°±0.2；所述紫杉烷化合物具有式i所示结构：

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4、进一步地，其x射线粉末衍射图谱在下列2θ角中的至少四处具有衍射峰：6.356°±0.2，6.653°±0.2，7.970°±0.2，9.204°±0.2，11.284°±0.2，13.285°±0.2。

5、进一步地，其x射线粉末衍射图谱在下列2θ角中的至少五处具有衍射峰：6.356°±0.2，6.653°±0.2，7.970°±0.2，9.204°±0.2，9.966°±0.2，11.284°±0.2，12.318°±0.2，13.052°±0.2，13.285°±0.2。

6、进一步地，其x射线粉末衍射图谱在下列2θ角的至少七处具有衍射峰：6.356°±0.2，6.653°±0.2，7.970°±0.2，9.204°±0.2，9.966°±0.2，11.284°±0.2，12.318°±0.2，13.052°±0.2，13.285°±0.2。

7、进一步地，所述紫杉烷化合物的水合物晶型c在150℃有失重。

8、进一步地，所述水合物晶型c中紫杉烷化合物与结晶水摩尔比为1:0.5-2。

9、进一步地，所述水合物晶型c中紫杉烷化合物与结晶水摩尔比为1:0.5或1:1或1:1.5或1:2。

10、本申请还公开了如上所述的紫杉烷化合物的水合物晶型c的制备方法，将式i所示紫杉烷化合物在极性非质子溶剂与极性质子溶剂的混合物中溶解，加热并搅拌后降至室温温、得到固体，将所得到的固体晾干后得到所述水合物晶型c。

11、进一步地，所述极性非质子溶剂为乙腈或丙酮，所述极性质子溶剂为水；

12、再进一步地，所述混合物为乙腈与水体积比为1:4的混合物或丙酮与水体积比为1:4的混合物。

13、进一步地，所述加热温度为40-55℃；

14、再进一步地，所述加热温度为50℃。

15、本申请还公开了一种药物组合物，包括有效量的如上所述的紫杉烷化合物水合物晶型c；

16、再进一步地，还包括药学上可接受的辅料。

17、本申请还公开了如上所述的紫杉烷化合物水合物晶型c或如上所述的药物组合物在制备用于预防和治疗肿瘤疾病的药物中的用途；

18、进一步地，所述肿瘤疾病包括肺癌、肝癌和胰腺癌；

19、再进一步地，所述肿瘤疾病具体包括肺癌a549、肝癌hepg2和胰腺癌panc-1。

20、由于采用了以上技术，本发明与现有技术相比，其显著优点为：

21、1)本发明的技术方案以极性非质子溶剂与极性质子溶剂的混合物为溶剂在加热条件下制备得到紫杉烷化合物水合物晶型c，具有水中溶解度高、固态物理化学稳定性佳的优点，尤其是将水中溶解度提高到了1.7μg/ml以上，适合应用于药物制剂生产过程中，解决了现有技术中因紫杉烷化合物较低的水溶性而导致的制剂制备及储存过程中产生的不便；

22、2)本发明的紫杉烷化合物水合物晶型c与常规的紫杉烷化合物无定形物及其它晶型相比具有更优秀的生物活性，更适合临床使用。

技术特征：

1.一种紫杉烷化合物的水合物晶型c，其特征在于，其x射线粉末衍射图谱在下列2θ角中的至少三处具有衍射峰：6.356°±0.2，6.653°±0.2，7.970°±0.2，9.204°±0.2，11.284°±0.2，13.285°±0.2；所述紫杉烷化合物具有式i所示结构：

2.根据权利要求1所述的水合物晶型c，其特征在于，其x射线粉末衍射图谱在下列2θ角中的至少四处具有衍射峰：6.356°±0.2，6.653°±0.2，7.970°±0.2，9.204°±0.2，11.284°±0.2，13.285°±0.2；

3.根据权利要求2所述的水合物晶型c，其特征在于，其x射线粉末衍射图谱在下列2θ角的至少七处具有衍射峰：6.356°±0.2，6.653°±0.2，7.970°±0.2，9.204°±0.2，9.966°±0.2，11.284°±0.2，12.318°±0.2，13.052°±0.2，13.285°±0.2。

4.根据权利要求1所述的水合物晶型c，其特征在于，在150℃有失重。

5.根据权利要求1～4任一项所述的水合物晶型c，其特征在于，所述水合物晶型c中紫杉烷化合物与结晶水摩尔比为1:0.5-2；

6.一种如权利要求1所述的紫杉烷化合物的水合物晶型c的制备方法，其特征在于，将式i所示紫杉烷化合物在极性非质子溶剂与极性质子溶剂的混合物中溶解，加热并搅拌后降至室温、得到固体，将所得到的固体晾干后得到所述水合物晶型c。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述极性非质子溶剂为乙腈、二甲基亚砜或丙酮，所述极性质子溶剂为水；

8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述加热温度为40-55℃；

9.一种药物组合物，其特征在于，包括有效量的如权利要求1-5任一项所述的紫杉烷化合物水合物晶型c；优选的，还包括药学上可接受的辅料。

10.权利要求1-5中任一项所述的紫杉烷化合物水合物晶型c或权利要求9所述的药物组合物在制备用于预防和治疗肿瘤疾病的药物中的用途；

技术总结
本发明涉及化合物晶型领域，具体涉及一种紫杉烷化合物的水合物晶型C及其制备方法、用途。本发明技术方案的紫杉烷化合物的水合物晶型C，具有水中溶解度高、固态物理化学稳定性佳、生物利用度佳的优点。

技术研发人员：吴修艮,李召广,聂丽云,魏福荣
受保护的技术使用者：江苏吉贝尔药业股份有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/4/24