一种光促进铜催化串联反应在含氟药物制备中的应用

1.本发明属于化工合成技术领域，具体地说是涉及一种光促进铜催化串联反应在含氟药物制备中的应用。


背景技术：

2.氧化吲哚类杂环化合物广泛存在于天然产物以及重要的药物分子结构当中，其独特生物学性质在药化领域颇受关注。在其c3位点引入氟元素可以得到许多具有良好生物学活性的3-氟氧化吲哚类衍生物，并且已经被广泛应用于疾病的治疗，例如抗神经障碍、抗中风以及孕酮受体调节剂等药物，其结构式如下所示：
[0003][0004]
然而，目前3-氟氧化吲哚类衍生物的合成手段在效率，成本以及安全性等方面存在不足，因此探索一种温和、高效以及简单环保的制备方法具有重要的意义。传统的合成方法主要利用环合以及直接氧化氟化吲哚衍生物来得到目标产物，其共同的缺点是都需要以较为复杂的合成前体作为底物，大大增加了合成步骤以及商业成本。此外，环化构建还会采用较为昂贵的有机金属催化剂，金属添加剂，碱以及苛刻的温度；直接氧化氟化构建法还会采用危险性较大的氟化试剂，因此以上传统的方法往往因其较高的成本，繁琐的合成步骤，较低的安全性以及较多的废弃物而大大降低了其实用性。


技术实现要素：

[0005]
为了克服现有技术存在的不足，本发明提供了一种操作简便、效率较高的光促进铜催化串联反应在含氟药物制备中的应用。
[0006]
本发明采用的技术方案为：
[0007]
一种光促进铜催化串联反应在含氟药物制备中的应用，所述含氟药物的结构式如(i)所示：
[0008][0009]
其中，r1为h、甲基、环己基甲基中的任意一种；r2选自下述基团中的任意一种：h、吲哚5位取代的溴、氰基以及吲哚6位取代的酯基；r3选自下述基团中的任意一种：h、甲基、苄基；r4为h、喹啉酮6位取代的氯、溴的任意一种。
[0010]
当r1分别为h、甲基、环己基甲基时，含氟药物(3-氟氧化吲哚类衍生物)结构式分别如(i-1)、(i-2)、(i-3)所示：
[0011][0012]
r2选自下述基团中的任意一种：h、吲哚5位取代的溴、氰基以及吲哚6位取代的酯基时，3-氟氧化吲哚类衍生物结构式分别如(i-4)、(i-5)、(i-6)、(i-7)所示：
[0013][0014]
当r3选自下述基团中的任意一种：h、甲基、苄基时，3-氟氧化吲哚类衍生物结构式分别如(i-8)、(i-9)、(i-10)所示：
[0015][0016]
当r4选自下述基团中的任意一种：h、喹啉酮6位取代的氯、溴的任意一种时，3-氟氧化吲哚类衍生物结构式分别如(i-11)、(i-12)、(i-13)所示：
[0017][0018]
作为优选，r1为甲基或环已基甲基；r2为h或吲哚5位取代的溴；r3为甲基，r4为h或喹啉酮6位取代的溴。
[0019]
作为优选，所述含氟药物通过下述步骤制备得到：
[0020]
(1)制备结构式如(ii)所示化合物；
[0021][0022]
(2)制备结构式如(iii)所示化合物；
[0023][0024]
(3)将结构式如(ii)所示化合物、结构式如(iii)所示化合物、含氟金属盐、光催化剂加入反应容器中，加入溶剂，在40～60℃下搅拌反应；随后在室温蓝光(455nm)照射条件下继续搅拌反应；得到结构式如(i)所示产物。
[0025]
本发明以光促进铜催化串联反应法制备含氟药物(3-氟氧化吲哚类衍生物)，其反应过程为：
[0026]
[0027]
作为优选，所述含氟金属盐为氟化镍或氟化铜；所述光催化剂为eosin y。
[0028]
作为优选，所述溶剂为1，2-二氯乙烷或二氯甲烷。
[0029]
作为优选，结构式如(ii)所示化合物、结构式如(iii)所示化合物、含氟金属盐、光催化剂的摩尔比为1：1.1：2：0.05。
[0030]
作为优选，反应温度为50℃，反应时间为12h；蓝光照射条件下反应时间为24h。
[0031]
作为优选，反应完成后，以二氯甲烷进行萃取，洗涤包括食盐水水洗两次，干燥用无水硫酸镁作为干燥剂，柱层析以200～300目硅胶为固定相，洗脱剂选择石油醚或正己烷与乙酸乙酯一定比例的混合溶液。
[0032]
本发明所提供的含氟药物(3-氟氧化吲哚类衍生物)的制备方法科学合理，采用廉价以及小剂量的光催化剂催化反应，并且高效利用安全以及廉价的含氟金属盐作为氟源以及催化剂，以温和、高效的光促进铜催化制备方法合成一系列3-氟氧化吲哚类衍生物。
[0033]
本发明的有益效果在于：
[0034]
(1)该反应体系采用廉价的含氟金属盐以及小剂量的光敏剂催化吲哚偶联/氧化/氟化串联反应，与需要利用昂贵有机金属催化剂、添加剂、碱或者危险性较大的氟化试剂的传统合成方法相比，反应条件更加温和、经济、高效且实用；
[0035]
(2)高效拓展了具有不同取代基的3-氟氧化吲哚类衍生物，反应体系具有较好的官能团兼容性且提供较高的收率，目标产物的收率可以高达90％以上；
[0036]
(3)以绿色能源可见光作为反应当中能量来源，以空气当中的氧气作为氧源，提高了原子利用率且更加绿色环保。
附图说明
[0037]
图1是实施例1制备得到的3-(3-氟-1-环己基甲基-2-氧代吲哚-3-基)-1-甲基喹啉-2(1h)-酮的核磁氢谱图；
[0038]
图2是实施例1制备得到的3-(3-氟-1-环己基甲基-2-氧代吲哚-3-基)-1-甲基喹啉-2(1h)-酮的核磁碳谱图；
[0039]
图3是实施例1制备得到的3-(3-氟-1-环己基甲基-2-氧代吲哚-3-基)-1-甲基喹啉-2(1h)-酮的核磁氟谱图；
[0040]
图4是实施例3制备得到的3-(5-溴-3-氟-1-甲基-2-氧代吲哚啉-3-基)-1-甲基喹啉-2(1h)-酮的核磁氢谱图；
[0041]
图5是实施例3制备得到的3-(5-溴-3-氟-1-甲基-2-氧代吲哚啉-3-基)-1-甲基喹啉-2(1h)-酮的核磁碳谱图；
[0042]
图6是实施例3制备得到的3-(5-溴-3-氟-1-甲基-2-氧代吲哚啉-3-基)-1-甲基喹啉-2(1h)-酮的核磁氟谱图；
[0043]
图7是实施例4制备得到的6-溴-3-(3-氟-1-甲基-2-氧代吲哚啉-3-基)-1-甲基喹啉-2(1h)-酮的核磁氢谱图；
[0044]
图8是实施例4制备得到的6-溴-3-(3-氟-1-甲基-2-氧代吲哚啉-3-基)-1-甲基喹啉-2(1h)-酮的核磁碳谱图；
[0045]
图9是实施例4制备得到的6-溴-3-(3-氟-1-甲基-2-氧代吲哚啉-3-基)-1-甲基喹啉-2(1h)-酮的核磁氟谱图。
具体实施方式
[0046]
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明所要保护的范围并不限于此。本领域的普通技术人员可以且应当知晓任何基于本发明实质精神的简单变化或者替换均应属于本发明所要求的保护范围。
[0047]
实施例1
[0048]
n-环己基甲基吲哚的制备(结构式(ii)中的r1为环己基甲基，r2为h)
[0049]
在50ml圆底烧瓶中分别加入吲哚(13.2mmol，1.55g)，氢氧化钾(46.2mmol，2.60g)，15ml n,n-二甲基甲酰胺(dmf)，于冰浴下搅拌，然后向圆底烧瓶中滴加(溴甲基)环己烷(15.84mmol，2.80g)的dmf溶液，滴加完毕后在室温下继续反应3个小时，反应用tlc检测。待反应完成后，将反应溶液用饱和氯化铵溶液洗涤，乙酸乙酯萃取，有机相再用食盐水洗涤，分出有机相，干燥，旋干，以石油醚和乙酸乙酯(80：1)比例为洗脱液过柱纯化，晾干后得到n-环己基甲基吲哚。
[0050]
n-甲基喹喔啉酮的制备(结构式(iii)中r1为甲基、r2为h)
[0051]
在100ml圆底烧瓶中分别加入2-羟基喹喔啉酮(12mmol，1.75g)，碳酸钾(24mmol，3.31g)，15ml n,n-二甲基甲酰胺(dmf)，于冰浴下搅拌，然后向圆底烧瓶中滴加碘甲烷(14.4mmol，2g)的dmf溶液，滴加完毕后在室温下继续反应6个小时，反应用tlc检测。待反应完成后，将反应溶液用饱和氯化铵溶液洗涤，乙酸乙酯萃取，有机相再用食盐水洗涤，分出有机相，旋干得到粗品，粗品再用乙酸乙酯/石油醚(1:4)进行重结晶得到较纯的n-甲基喹喔啉酮。
[0052]
3-(3-氟-1-环己基甲基-2-氧代吲哚-3-基)-1-甲基喹啉-2(1h)-酮的制备(结构式(i)中r1为环己基甲基、r2为h、r3为甲基，r4为h)
[0053]
在25ml反应瓶中分别加入n-环己基甲基吲哚(0.8mmol，170.8mg)，n-甲基喹喔啉酮(0.88mmol，140.8mg)，氟化铜(1.6mmol，162.4mg)，eosin y(0.004mmol，2.7mg)和10ml 1,2-二氯乙烷，在50℃下反应12个小时；随后将反应体系在室温蓝光(455nm)照射条件下继续反应24小时，反应用tlc检测。待反应完成后，用二氯甲烷萃取，有机相再用饱和食盐水洗涤，用mgso4干燥，然后过滤，减压浓缩，通过柱层析法(pe：ea＝2：1)分离提纯得到目标产物3-(3-氟-1-环己基甲基-2-氧代吲哚-3-基)-1-甲基喹啉-2(1h)-酮，产率为92％。
[0054]
3-(3-氟-1-环己基甲基-2-氧代吲哚-3-基)-1-甲基喹啉-2(1h)-酮的结构表征核磁共振数据如图1、图2、图3所示：1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.04(dd,j＝8.1,1.5hz,1h),7.76(ddd,j＝8.6,7.3,1.6hz,1h),7.64(d,j＝8.5hz,1h),7.54
–
7.45(m,2h),7.27
–
7.21(m,2h),7.02(t,j＝7.5hz,1h),3.61(dd,j＝7.0,2.0hz,2h),3.57(s,3h),1.87(dt,j＝12.4,3.5hz,2h),1.80
–
1.69(m,3h),1.66
–
1.60(m,1h),1.26
–
1.17(m,3h),1.08(tt,j＝11.9,6.4hz,2h)；
13
c nmr(101mhz,dmso-d6)δ152.12,146.32,133.70,132.56,132.24,132.13,130.41,125.04,124.70,124.32,123.07,115.69,110.48,46.43,36.41,30.69,29.40,26.39,25.81；
19
f nmr(471mhz,dmso-d6)δ-159.67.
[0055]
分析结果表明，获得的目标产物正确。
[0056]
实施例2
[0057]
不同含氟金属盐的影响
[0058]
以氟化镍替代氟化铜，制备得到的实施列1目标产物的产率为56％。
1-甲基喹啉-2(1h)-酮。
[0071]
6-溴-3-(3-氟-1-甲基-2-氧代吲哚啉-3-基)-1-甲基喹啉-2(1h)-酮的制备(结构式(i)中r1为甲基、r2为h、r3为甲基，r4为喹啉酮6位取代的溴)
[0072]
在25ml反应瓶中分别加入n-甲基吲哚(0.8mmol，105mg)，6-溴-1-甲基喹啉-2(1h)-酮(0.88mmol，210.4mg)，氟化铜(1.6mmol，162.4mg)，eosin y(0.004mmol，2.7mg)和10ml 1，2-二氯乙烷，在50℃下反应12个小时；随后将反应体系在室温蓝光(455nm)照射条件下继续反应24小时，反应用tlc检测。待反应完成后，用二氯甲烷萃取，有机相再用饱和食盐水洗涤，用mgso4干燥，然后过滤，减压浓缩，通过柱层析法(pe：ea＝1：1)分离提纯得到目标产物6-溴-3-(3-氟-1-甲基-2-氧代吲哚啉-3-基)-1-甲基喹啉-2(1h)-酮，产率为93％。
[0073]
6-溴-3-(3-氟-1-甲基-2-氧代吲哚啉-3-基)-1-甲基喹啉-2(1h)-酮的结构表征核磁共振数据如图7、图8、图9所示：1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.30(s,1h),7.76(d,j＝8.8hz,1h),7.46(t,j＝7.7hz,1h),7.25(d,j＝8.9hz,2h),7.05(t,j＝7.5hz,1h),6.97(d,j＝7.8hz,1h),3.60(s,3h),3.38(s,3h)；
13
c nmr(101mhz,chloroform-d)δ153.78,152.05,134.32,133.40,133.26,132.51,132.28,132.25,124.79,123.90,123.72,123.07,123.04,116.97,115.29,109.13,92.75,29.20,26.70；
19
f nmr(376mhz,chloroform-d)δ-163.49.
[0074]
分析结果表明，获得的目标产物正确。
[0075]
本发明采用廉价以及小剂量的光催化剂eosin y催化反应，并且高效利用安全以及廉价的含氟金属盐作为一种的氟源以及催化剂，以温和、高效的制备方法合成一系列3-氟氧化吲哚类衍生物。本发明的光促进铜催化串联反应条与需要利用昂贵有机金属催化剂、添加剂、碱或者危险性较大的氟化试剂的传统合成方法相比，反应条件更加温和、经济、高效且实用；拓展了具有不同取代基的3-氟氧化吲哚类衍生物，反应体系具有较好的官能团兼容性且提供较高的收率；合成过程以绿色能源可见光作为反应当中能量来源，以空气当中的氧气作为氧源，提高了原子利用率且更加绿色环保。
[0076]
应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本技术构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本技术的保护范围。