技术特征：
1.一种吡唑并[1,5-a]吡啶衍生物，其特征在于，所述吡唑并[1,5-a]吡啶衍生物为由通式(i)表示的化合物，及其光学异构体或其药学上可接受的盐：在上述通式(i)中，r1选自：氢原子、羧基、硝基、氨基、氰基、酰基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、卤素、同位素、卤代烯基、杂烷基、芳基烷基、环烷基、芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、杂环烯基、烷氧基烷基、烯氧基、炔氧基、烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基羰基、磺酰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、或氨基磺酰基；上述基团中的任一基团独立地可以被一个或多个取代基取代，这些取代基包括但不限于卤素、同位素、氨基、羧基、苯基、苄基、苯基氧基、＝o、-cf3、卤代烷基、烷基、杂烷基、烯基、炔基、羟基、羟烷基、烷氧基、和烷氧基烷基；l1选自：共价键、-ch
2-ch
2-、-ch＝ch-、-c≡c-、-nh-、、上述基团中的任一基团独立地可以被一个或多个取代基取代，这些取代基包括但不限于卤素、同位素、＝o、-cf3、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、和烷氧基烷基；l2选自：共价键、亚烷基、亚杂烷基、羰基、-c(o)-nh-、-烷基-c(o)-nh-、-烷基-nh-c(o)-，-烷基-o-；上述基团中的任一基团各自独立地可以被一个或多个取代基取代，这些取代基包括氢原子、同位素、烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基；l3选自：共价键、亚烷基、亚杂烷基、羰基、-o-、-nh-、-c(o)-nh-、-nh-c(o)-、-烷基-c(o)-nh-、-烷基-nh-c(o)-，-烷基-nh-，-烷基-o-；上述基团中的任一基团各自独立地可以被一个或多个取代基取代，这些取代基包括氢原子、同位素、烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基；r2选自：氢原子、烷基、杂烷基、烯基、炔基、芳基烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、烷醚基、杂烷醚基、芳基烷醚基、环烷醚基、芳醚基、杂芳醚基、杂芳基烷醚基、杂环烷醚基、羧基、羧基烷基氨基羰基、环烷基氨基羰基、杂芳基氨基羰基、杂芳基氨基羰基；上述基团中的任一基团各自独立地可不被取代或者可以被一个或多个取代基取代，这些取代基包括但不限于卤素、同位素、氨基、羧基、苯基、苄基、苯基氧基、＝o、-cf3、卤代烷基、烷基、烯基、炔基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧基烷基、杂烷基、芳基烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、杂环烯基、烷氧基烷基、烯氧基、炔氧基、烷基氨基、氨基
烷基、烷基氨基羰基、磺酰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、或氨基磺酰基；r3选自：氢原子、烷基、杂烷基、烯基、炔基、芳基烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、烷基醚基、杂烷基醚基、芳基烷醚基、环烷醚基、芳醚基、杂芳醚基、杂芳基烷醚基、杂环烷醚基、烷基氨基、杂烷氨基、芳基烷氨基、环烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、杂芳基烷基氨基、杂环烷基氨基、羧基、羧基烷基氨基羰基、环烷基氨基羰基、杂芳基氨基羰基、杂芳基氨基羰基；上述基团中的任一基团各自独立地可不被取代或者可以被一个或多个取代基取代，这些取代基包括但不限于卤素、同位素、氨基、羧基、苯基、苄基、苯基氧基、＝o、-cf3、卤代烷基、烷基、烯基、炔基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧基烷基、杂烷基、芳基烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、杂环烯基、烷氧基烷基、烯氧基、炔氧基、烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基羰基、磺酰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、或氨基磺酰基。2.根据权利要求1所述的吡唑并[1,5-a]吡啶衍生物，其特征在于,r1为氢原子、羧基、硝基、氨基、氰基、酰基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、卤素、同位素、卤代烯基、杂烷基、杂烷基、芳基、杂芳基；在以上基团中，各自可不被取代或被一个或多个取代基取代，这些取代基包括：卤素、同位素、＝o、-cf3、烷基、链烯基、链炔基、羧基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧烷基、-cn。3.根据权利要求1所述的吡唑并[1,5-a]吡啶衍生物，其特征在于，l3选自o-ch
2-r4；其中r4选自上述基团中的任一基团独立地可以被一个或多个取代基取代，这些取代基包括但不限于卤素、同位素、＝o、-cf3、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、和烷氧基烷基。4.根据权利要求1所述的吡唑并[1,5-a]吡啶衍生物，其特征在于，r3选自c1-c5烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基；上述基团中的任一基团各自独立地可不被取代或者可以被一个或多个取代基取代，这些取代基包括但不限于卤素、同位素、氨基、烷基。5.根据权利要求1所述的吡唑并[1,5-a]吡啶衍生物，其结构可以选自以下结构之一，或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药：
6.根据权利要求1-5任一项所述的吡唑并[1,5-a]吡啶衍生物的制备方法，其特征在于，l2＝-co-nh-，制备方法包括：s1、选择i作为原料，在催化剂的作用下脱去甲基，得到化合物ii；s2、在催化下，化合物ii与硼化合物iii作用得到iv；s3、在n-苯基双(三氟甲磺酰亚胺)的作用下，化合物iv即转化为化合物v；s4、化合物vi与化合物vii经过缩合所得的化合物viii；s5、化合物viii与化合物v反应，即得到化合物ix，即同通式(i)所示的目标化合物；7.根据权利要求1-5所述的吡唑并[1,5-a]吡啶衍生物的制备方法，其特征在于，化合物i-1为：化合物i-1的合成方法包括：a、x作为原料，经过酰化、氨化，得到xiv；b、在酸作用下，xiv环合得到化合物xvi；
c、在化合物xvi上引入甲酰基，后者经羟胺化转为晴基，再在催化剂的作用下脱去甲基，得到化合物i-1；8.根据权利要求1-5任一项所述的吡唑并[1,5-a]吡啶衍生物的制备方法，其特征在于，l1＝-ch＝ch-或-c≡c-，l
2-r2为取代苯基，所述的吡唑并[1,5-a]吡啶衍生物的制备方法包括：1)碘代化合物xix作为原料，在催化剂的作用下与xx反应，得到化合物xxi；2)化合物xxi在碱性甲醇溶液中反应得到xxii；3)xxii与化合物v反应，得到化合物xxiii；9.药学组合物，其含有根据权利要求1-5任一项所述的吡唑并[1,5-a]吡啶衍生物、其光学异构体、或其药学上可接受的盐，优选的，所述药学组合物为所述的吡唑并[1,5-a]吡啶衍生物、其光学异构体、或其药学上可接受的盐，与药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体所形成的任何一种药物剂型；进一步优选的，所述药学组合物还包括其它一种药物或多种联合治疗的药物。10.根据权利要求1-5任一项所述的吡唑并[1,5-a]吡啶衍生物、其光学异构体、或其药学上可接受的盐在抑制激酶的活性上的应用；所述抑制激酶的活性是指抑制trk或和ret、fghr、pdgfr、vegfr的活性。11.根据权利要求1-5任一项所述的吡唑并[1,5-a]吡啶衍生物、其光学异构体、或其药学上可接受的盐在制备治疗由细胞增殖和/或血管新生的破坏所导致、或与该破坏相关联或相伴随的病症的药物中的用途；优选的，所述病症是增生性疾病；进一步优选的，所述增
生性疾病是癌症。12.根据权利要求11所述的用途，其中，所述病症选自：增殖性疾病，包括非小细胞肺癌、肾细胞癌、胃癌、、肝细胞癌、结肠直肠癌、髓样甲状腺癌、滤泡性甲状腺癌、未分化甲状腺癌、乳头状甲状腺癌、脑瘤、腹膜腔癌、实体瘤、其它肺癌、头颈癌、神经胶质瘤、神经母细胞瘤、von hipple-lindau综合征和肾肿瘤、乳腺癌、输卵管癌、卵巢癌、过渡型细胞癌、前列腺癌、食道和食管胃连接处的癌症、胆道癌和腺癌、及带有增加的trk、ret、fghr、pdgfr、vegfr等任何一种或者多种激酶活性的任何恶性肿瘤；神经变性疾病，包括：亨廷顿病、聚谷氨酰胺病、帕金森病、阿尔茨海默病、癫痫发作、纹状体黑质变性、进行性核上性麻痹、扭转张力不全、痉挛性斜颈和运动障碍、家族性震颤、抽动秽语综合症、弥漫性路易体疾病、皮克病、颅内出血、原发性侧索硬化症、脊髓性肌肉萎缩症、肌萎缩侧索硬化症、肥大性间质性多神经病、视网膜色素变性、遗传性视神经萎缩、遗传性痉挛性截瘫、进行性共济失调症和shy-drager综合征；代谢性疾病，包括：2-型糖尿病；眼部退化疾病，包括：青光眼、老年黄斑变性、虹膜红变性青光眼：涉及血管新生的疾病，包括：癌症、牛皮癣；心理病症，包括：双相性精神障碍、精神分裂症、躁狂症、抑郁和痴呆；心血管疾病包括：心力衰竭、再狭窄和动脉硬化；纤维化疾病，包括：肝纤维化、囊性纤维病和血管纤维痛：感染性疾病，包括：真菌感染。例如：白色念珠菌，细菌感染、病毒性感染。例如：单纯疱疹，原虫感染，例如：疟疾、利什曼原虫感染、布氏锥虫感染、弓形体病和球虫病，以及造血性病症，包括：海洋性贫血、贫血和镰状细胞性贫血。
技术总结
本发明公开了一种新型吡唑并[1,5-a]吡啶衍生物及其制备方法和医药应用。更具体地说，本发明涉及的含吡唑并[1,5-a]吡啶衍生物可作为治疗增生性病症、及其它与TRK或和RET、FGHR、PDGFR、VEGFR等各种激酶表达异常有关的疾病的药物。其结构如通式(I)所示，其中，L1、L2、L3、R1、R2和R3定义见说明书：定义见说明书：定义见说明书：
技术研发人员：余聂芳 董金付 夏伟 吴文涛
受保护的技术使用者：徐诺药业（南京）有限公司
技术研发日：2022.11.28
技术公布日：2023/3/9