一种5-对甲苯磺酰基戊基-2-甲基丙二酸二乙酯的合成方法与流程

1.本技术属于放射性药物化学技术领域，具体涉及细胞凋亡显像剂
18
f-2-(5-氟-戊基)-2-甲基丙二酸(
18
f-ml-10)的标记前体，即5-对甲苯磺酰基戊基-2-甲基丙二酸二乙酯的合成方法。


背景技术：

2.细胞凋亡(apoptosis)又称程序性细胞死亡(programmed cell death，pcd)，是不同于坏死和意外死亡的、由基因调控的细胞主动性死亡过程。作为细胞生命周期中的重要组成部分，细胞凋亡的过程中伴随着一系列的生物分子及细胞形态学的改变。
3.肿瘤细胞凋亡显像是早期评价肿瘤治疗的方法之一，可以为患者筛选出最有效的治疗方案，减少无效治疗带来的不良反应及不必要的花费。
18
f-2-(5-氟-戊基)-2-甲基丙二酸(
18
f-ml-10)是第一个进入临床研究的凋亡显像的小分子正电子药物，其可以在凋亡细胞的早期进入细胞并在胞质中聚集，并可发现细胞膜的去极化和凋亡细胞的酸化作用。
18
f-ml-10有多个标记前体，其中5-对甲苯磺酰基戊基-2-甲基丙二酸二乙酯的脱保护条件相对比较温和，是应用最多的标记前体。
4.现有技术有两种合成5-对甲苯磺酰基戊基-2-甲基丙二酸二乙酯的方法，桂媛等在专利cn201310547429.8中公开了以5-溴-1-戊醇为起始原料，经四步反应合成得到目标产物，总产率为33％。dewkar等在文献microfluidic radio synthesis and biodistribution of[
18
f]2-(5-fluoro-pentyl)-2-methyl malonic acid(j.label compd.radiopharm 2013,56 289-294)中公开以1,5-二溴戊烷和2-甲基丙二酸二乙酯为起始原料，经二步反应生成目标产物，总产率为69％，但反应需要贵金属试剂对甲苯磺酸银参与。


技术实现要素：

[0005]
本发明要解决的技术问题是：为解决现有技术中存在的5-对甲苯磺酰基戊基-2-甲基丙二酸二乙酯合成产率低、使用贵金属试剂的不足，从而提供一种收率高、不使用贵金属试剂的5-对甲苯磺酰基戊基-2-甲基丙二酸二乙酯的合成方法。
[0006]
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：
[0007]
一种5-对甲苯磺酰基戊基-2-甲基丙二酸二乙酯的合成方法，包括如下步骤：在惰性气体保护条件下，使甲基丙二酸二乙酯和氢化钠在有机溶剂中反应，然后加入1,5-戊二醇双(对甲苯磺酸)酯反应，生成5-对甲苯磺酰基戊基-2-甲基丙二酸二乙酯；
[0008]
合成路线如下：
[0009][0010]
优选地，所述甲基丙二酸二乙酯和氢化钠反应的温度为-15℃～10℃；所述甲基丙二酸二乙酯和氢化钠反应的时间优选为30-90min。
[0011]
优选地，加入1,5-戊二醇双(对甲苯磺酸)酯反应的温度为50-100℃，反应的时间优选为12-24h。
[0012]
优选地，所述有机溶剂为n,n-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈、n,n-二甲基乙酰胺、n-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜中的至少一种。
[0013]
优选地，所述甲基丙二酸二乙酯、氢化钠、1,5-戊二醇双(对甲苯磺酸)酯的摩尔比为1:1.5～30:1～45。
[0014]
优选地，所述惰性气体为氮气、氦气、氩气中的至少一种或多种。
[0015]
优选地，生成5-对甲苯磺酰基戊基-2-甲基丙二酸二乙酯后，对反应液进行萃取，除去有机相中的有机溶剂，过柱纯化。
[0016]
优选地，萃取所用溶剂为水和有机萃取溶剂的混合物，所述有机萃取溶剂为乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯、二氯甲烷、氯仿中的至少一种。
[0017]
本发明的有益效果是：
[0018]
本发明以甲基丙二酸二乙酯、氢化钠、1,5-戊二醇双(对甲苯磺酸)为原料制备5-对甲苯磺酰基戊基-2-甲基丙二酸二乙酯，甲基丙二酸二乙酯和氢化钠反应后不需要后处理，即可将1,5-戊二醇双(对甲苯磺酸)酯直接加入反应体系中进行反应以得到目标产物，制备过程中无需使用贵金属试剂，制备5-对甲苯磺酰基戊基-2-甲基丙二酸二乙酯的工艺简单、成本低、收率高。
附图说明
[0019]
下面结合附图和实施例对本技术的技术方案进一步说明。
[0020]
图1为本技术实施例1制备的5-对甲苯磺酰基戊基-2-甲基丙二酸二乙酯的质谱图；
[0021]
图2为本技术实施例1制备的5-对甲苯磺酰基戊基-2-甲基丙二酸二乙酯的核磁图。
具体实施方式
[0022]
需要说明的是，在不冲突的情况下，本技术中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。
[0023]
下面将参考附图并结合实施例来详细说明本技术的技术方案。
[0024]
实施例1
[0025]
本实施例提供一种5-对甲苯磺酰基戊基-2-甲基丙二酸二乙酯的合成方法，包括
如下步骤：在氮气保护和-15℃条件下，使50mg甲基丙二酸二乙和12mg氢化钠在20ml n,n-二甲基甲酰胺(dmf)中反应30min，然后加入120mg 1,5-戊二醇双(对甲苯磺酸)酯反应，在50℃下搅拌12h，将反应液冷至室温，加入水和乙酸乙酯萃取，干燥并蒸干有机相，过柱纯化，得目标产物108mg，产率为90.78％；ms：453(m+k)；1h nmr(400mhz，cdcl3)δ7.78-7.83(d,2h,ar-h),7.33-7.38(d,2h,ar-h),4.13-4.22(q,4h,ch3ch
2-),3.98-4.04(t,2h,-ch2ots),2.44-2.48(s,3h,ar-ch3),1.77-1.83(m,2h,-ch
2-),1.61-1.70(m,3h,-cch3),1.33-1.39(m,4h,-ch
2-,),1.16-1.29(m,8h,-ch
2-,ch2ch3)。
[0026]
实施例2
[0027]
本实施例提供一种5-对甲苯磺酰基戊基-2-甲基丙二酸二乙酯的合成方法，包括如下步骤：在氦气保护和在冰水浴条件下，使250mg甲基丙二酸二乙酯和200mg氢化钠在30ml四氢呋喃(thf)中反应60min，然后加入1000mg 1,5-戊二醇双(对甲苯磺酸)酯反应，在70℃下搅拌18h，将反应液冷至室温，加入水和二氯甲烷萃取，干燥并蒸干有机相，过柱纯化，得目标产物565mg，产率为94.98％；ms：453(m+k)。
[0028]
实施例3
[0029]
本实施例提供一种5-对甲苯磺酰基戊基-2-甲基丙二酸二乙酯的合成方法，包括如下步骤：在氩气保护和10℃条件下，使500mg甲基丙二酸二乙酯和2000mg氢化钠在200ml n,n-二甲基甲酰胺(dmf)中反应90min，然后加入50g 1,5-戊二醇双(对甲苯磺酸)酯反应，在100℃下搅拌24h，将反应液冷至室温，加入水和乙酸乙酯萃取，干燥并蒸干有机相，过柱纯化，得目标产物1142mg，产率为95.99％；ms：453(m+k)。
[0030]
以上述依据本技术的理想实施例为启示，通过上述的说明内容，相关工作人员完全可以在不偏离本项申请技术思想的范围内，进行多样的变更以及修改。本项申请的技术性范围并不局限于说明书上的内容，必须要根据权利要求范围来确定其技术性范围。