一种苯丁酸钠的制备方法

一种苯丁酸钠的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种苯丁酸钠的制备方法。该方法包括如下步骤：1)在催化剂催化下，工业级苯基丁酸在醇类溶剂中进行反应，所述反应后的体系经处理得到4?苯丁酸酯；2)在碱性催化剂或酸性催化剂存在的条件下，所述4?苯丁酸酯在溶剂中进行水解反应得到纯化的苯基丁酸，即实现对所述工业级苯基丁酸的纯化；(2)在有机溶剂中，经步骤(1)纯化后的所述苯基丁酸与钠试剂进行反应，得到所述苯丁酸钠本发明制备方法以醇(甲醇和乙醇)作为反应溶剂，较现有技术中的合成方法，更加环保、绿色，经过三步常规的反应即实现了高纯度苯丁酸钠的制备，本发明方法制备的苯丁酸钠的纯度达到99.5％以上，单一杂质控制在0.1％以内。
【专利说明】
-种苯T酸纳的制备方法
技术领域
[0001] 本发明设及一种苯下酸钢的制备方法。
【背景技术】
[0002] 苯下酸钢（Sodium phenylbutyrate)，化学名4-苯基-1-下酸钢。苯下酸钢由 Ucyclyd Pharma公司申请，1996年FDA批准在美国上市。苯下酸钢对于因氨基甲酯憐酸合成 酶(CPS)、鸟氨酸氨甲酯转移酶(OTC)或精氨基班巧酸合成酶(AS)缺乏而致慢性脈循环素乱 的病人，可用作辅助治疗。苯下酸钢由苯基下酸在水中或有机溶剂中与氨氧化钢反应成钢 盐而制备得到，可见，苯下酸钢的制备，其难点在于获得高纯度(99.9%)产品，最好不含标 准规定之外的杂质。苯下酸钢本身的重结晶除杂质效果不好，需要使用高纯度的苯基下酸 (99.9%)成钢盐获得高纯度的苯下酸钢。因此为了获得高纯度的苯下酸钢，首先需要提供 高纯度的原料苯基下酸。
[0003] 苯基下酸的结构较为简单，其常规的制备方法有S种。方法一是由3-苯甲酯丙酸 经锋隶齐还原得到4-苯基-1-下酸。方法二是在路易斯酸的作用下，苯与4-漠-1-下酸醋进 行付克反应得到4-苯基-1-下酸醋，再经碱水解得到4-苯基-1-下酸。方法S是在S氯化侣 的催化下，由苯与下内醋反应，得到4-苯基-1-下酸。由上述合成路线可W看出，从化学W及 工艺的角度考虑，现有的制备苯基下酸的方法简单易行。但是，现有方法均使用苯作为反应 溶剂，在生产过程中对合成人员的身体伤害很大，而且对环境也具有很大的危害，不符合绿 色环保的要求。此外，由于苯基下酸工业品能够方便地获得，因此考虑对市售工业苯基下酸 进行纯化而获得高纯度苯基下酸，然后再利用纯化后的苯下酸制备高纯度的苯下酸钢。

【发明内容】

[0004] 本发明的目的是提供一种苯下酸钢的纯化方法，本发明对工业级苯基下酸进行纯 化，获得高纯度的苯基下酸，然后由高纯度苯基下酸制备高纯度苯下酸钢。
[0005] 本发明所提供的4-苯下酸钢的制备方法，包括如下步骤：
[0006] (1)4-苯基下酸的纯化
[0007] 1)在催化剂催化下，工业级苯基下酸在醇类溶剂中进行反应，所述反应后的体系 经处理得到4-苯下酸醋；
[000引2)在碱性催化剂或酸性催化剂存在的条件下，所述4-苯下酸醋在溶剂中进行水解 反应得到纯化的苯基下酸，即实现对所述工业级苯基下酸的纯化.
[0009] (2)苯下酸钢的制备
[0010] 在有机溶剂中，经步骤(1)纯化后的所述苯基下酸与钢试剂进行反应，得到所述苯 下酸钢。
[0011] 上述的制备方法中，所述工业级苯基下酸指的是生产用的化学品，其纯度一般为 95.0 ~99%。
[0012] 上述的制备方法中，所述(1)1)中，所述醇类溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇，优选为甲 醇或乙醇；
[0013] 上述的制备方法中，步骤（1)1)中，所述催化剂为浓硫酸或对甲苯横酸，优选为浓 硫酸；
[0014] 上述的制备方法中，步骤(1)1)中，所述工业级苯基下酸与所述催化剂的摩尔比为 1:0.05 ~0.3,具体可为 1:0.15;
[0015] 所述醇类溶剂的用量为：Ig所述工业级苯基下酸需要加入1~200mL所述醇类溶 剂，具体可为:Ig所述工业级苯基下酸需要加入ImL所述醇类试剂。
[0016] 上述的制备方法中，步骤(1)1)中，所述反应在回流状态下进行；
[0017] 所述反应的时间可为0.5~24小时，优选4~化。
[0018] 上述的制备方法中，步骤(1) 1)中，所述处理的步骤如下：
[0019] a)去除所述反应后的体系中的溶剂得到残余物；
[0020] b)将所述残余物置于水中，并调控其抑值至7.5~10,揽拌后静置分层，收集有机 相，记为有机相I;
[0021 ] C)用碳酸钢水溶液对所述有机相I进行洗涂，经静置分层后，收集有机相，记为有 机相n;
[0022] d)用水对所述有机相n进行洗涂，经静置分层，收集有机相，记为有机相虹，即为 所述4-苯下酸醋。
[0023] 上述的制备方法中，步骤b)中，利用氨氧化钢水溶液调控pH值至9;
[0024] 步骤C)中，所述碳酸钢水溶液的质量浓度可为5%~25%，具体可为5%。
[0025] 上述的制备方法中，步骤（1)2)中，所述水解反应的溫度为50~60°C，时间为30~ 60min。
[0026] 上述的制备方法中，步骤(1)2)中，所述溶剂为水、醇类化合物或酸类化合物，所述 醇类化合物为乙醇、甲醇、异丙醇，优选甲醇或乙醇，更优选乙醇，所述酸类化合物为乙二醇 二甲酸、二氧六环或四氨巧喃，优选二氧六环或四氨巧喃，更优选四氨巧喃；
[0027] 所述酸性催化剂为盐酸、硫酸、憐酸、氨漠酸、=氣乙酸或对甲苯横酸，优选盐酸；
[0028] 所述碱性催化剂为氨氧化钢、氨氧化钟、氨氧化裡、氨氧化巧、氨基钢、乙醇钢或甲 醇钢，优选氨氧化钢、氨氧化钟或氨氧化裡。
[0029] 上述的制备方法中，步骤（1)2)中，所述溶剂的用量为：Ig所述4-苯下酸醋需要加 入6~20mL所述溶剂，具体可为：Ig所述4-苯下酸醋需要加入6mL所述醇类试剂；
[0030] 所述4-苯下酸醋与所述碱性催化剂或所述酸性催化剂的摩尔比可为1:1.2~5。
[0031] 上述的制备方法中，步骤（1)2)中，所述方法还包括对所述苯基下酸进行如下处理 的步骤：
[0032] O去除所述水解反应后的体系中的溶剂得到残余物；
[0033] ii)将所述残余物置于水中，并调控其抑值至1~4,静置后过滤，收集固体，并用水 进行洗涂，经干燥即可。
[0034] 上述的制备方法中，步骤ii )中，利用浓盐酸调控pH值至3~4;
[0035] 所述静置的条件为:溫度可为0~10°C，时间可为1~36小时。
[0036] 上述的制备方法中，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或四氨巧喃；
[0037] 所述钢试剂为金属钢、氨氧化钢、甲醇钢、乙醇钢或叔下醇钢。
[0038] 上述的制备方法中，步骤(2)中，所述苯基下酸与所述钢试剂的摩尔比可为1:0.9 ~1.3,具体可为1:1;
[0039] 所述有机溶剂的用量为：Ig所述苯基下酸需要加入5~15mL所述有机溶剂，具体可 为:Ig所述苯基下酸需要加入6. ImL所述有机溶剂。
[0040] 上述的制备方法中还包括对所述苯下酸钢进行如下处理的步骤：
[0041] I)向所述反应后的体系中加入活性炭并进行回流；
[0042] n)过滤步骤I)处理后的体系，收集滤液；去除所述滤液中的部分溶剂得到剩余 物，将所述剩余物冷却至-20~2(TC，并静置，过滤，收集固体；
[0043] 虹）利用乙醇洗涂所述固体，然后置于40°C下干燥4小时，再置于60°C下干燥12小 时。
[0044] 本发明制备方法，W市售的苯基下酸工业品作为原料，首先制备4-苯下酸甲醋，然 后再经水解、酸化得到高纯度的苯基下酸，然后将高纯度苯基下酸与氨氧化钢进行反应，即 得到高纯度苯下酸钢。本发明制备方法W醇（甲醇和乙醇)作为反应溶剂，较现有技术中的 合成方法，更加环保、绿色，经过=步常规的反应即实现了高纯度苯下酸钢的制备，本发明 方法制备的苯下酸钢的纯度达到99.5% W上，单一杂质控制在0.1 % W内。
【附图说明】
[0045] 图巧本发明实施例1制备4-苯下酸甲醋的流程图。
[0046] 图2为本发明实施例1制备的4-苯下酸甲醋的高效液相色谱图。
[0047] 图3为本发明实施例3制备苯基下酸的流程图。
[0048] 图4为本发明实施例3制备的苯基下酸的高效液相色谱图。
[0049] 图5为本发明实施例5制备苯下酸钢的流程图。
【具体实施方式】
[0050] 下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
[0051] 下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
[0052] 实施例1、4-苯下酸甲醋的制备
[0053] W工业级苯基下酸为原料，按照图1所示的流程制备4-苯下酸甲醋。
[0054] 本实施例中原料工业级苯基下酸购自南京康满林化工实业有限公司，纯度为 97.5%。
[0055] 本实施例中各原料的用量如表1中所示。
[0056] 表1苯下酸甲醋制备原料投料表 [0化71
[0化引如图1所示，依次将甲醇1000 ml、工业级苯基下酸1000 g投入2000ml四口反应瓶中， 揽拌溶解后加入50ml浓硫酸。揽拌、加热至回流反应至原料消失。TLC监控反应(展开剂：乙 酸乙醋:S乙胺10:1，原料Rf = 0.2，苯下酸甲醋Rf = 0.75 )，约5个小时反应完全。
[0059] 后处理:控溫40°C W下，减压蒸馈除去溶剂。残余物冷却到20°C W下，加入500ml纯 水，用4N的氨氧化钢水溶液调pH值至9;揽拌10分钟后静置分层，收集有机相。有机相依次用 300ml 5%的碳酸钢水溶液、300ml纯水，揽拌洗涂10分钟后静置分层，收集有机相。有机相 用适量无水硫酸儀干燥4个小时后，过滤除去干燥剂，得苯下酸甲醋约1030g，收率94.9%， 纯度99.7% (检测条件为：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；Wo. 05mol/L憐酸二氨钢溶 液(用憐酸调pH值至3.0)-乙腊巧5:45,体积比）为流动相;检测波长为210nm;流速为每分钟 1.0ml;柱溫为30°C。），高效液相色谱图如图2所示，分析结果如表2所示，可W看出，单一杂 质均控制在0.1% W内。
[0060] 表2苯下酸甲醋的高效液相色谱分析结果 「AAiM 1
[0062] 实施例2、4-苯下酸甲醋的制备工艺中甲醇用量的考察
[0063] 4-苯下酸甲醋的制备过程是W甲醇作为反应溶剂的，本发明考察了甲醇的用量对 产品收率的影响。
[0064] 按照实施例1中的方法制备4-苯下酸甲醋，反应条件与实施例1中基本相同，不同 之处在于：甲醇的用量如表3所示，平行进行六次，各条件下4-苯下酸甲醋的收率如表2所 /J、- O
[0065] 由表3中的数据可W看出，在苯基下酸与甲醇的用量为l:l(g/L)、l:1.5(g/LWPl: 2(g/L)的条件下，4-苯下酸甲醋的收率基本一致(92%W上），并且在l:l(g/U的条件下，经 放大投料量的条件下，收率基本保持稳定，因此选择苯基下酸：甲醇为1:1 (g/L)作为最优的 配比。
[0066] 表3苯下酸甲醋试验及验证实验数据
[0067]
[0068] 实施例3、苯基下酸的制备
[0069] 对实施例1制备的4-苯下酸甲醋进行水解、酸化制备苯基下酸，流程图如图3所示。
[0070]本实施例中各原料的用量如表4中所示。
[0071 ]表4苯下酸制备原料投料表
[0072]
[0073] 如图3所示，依次将无水乙醇6000ml、氨氧化钢450g加入IOL四口反应瓶中，加热至 50-60°C、揽拌使溶解后，加入4-苯下酸甲醋1 OOOg，55°C揽拌反应。TLC监控反应进程(展开 剂：乙酸乙醋:S乙胺10:1，苯基下酸Rf = 0.2 4-苯下酸甲醋Rf = 0.75)，40分钟原料消失。
[0074] 后处理:50°C减压蒸馈除去溶剂，得到白色固体。将固体用IOL纯水揽拌溶解，用浓 盐酸将溶液PH值调至3.5,大量白色固体析出，5°C静置4小时，过滤，过滤收集固体，并用纯 水(每次200ml)洗涂S次。40°C鼓风干燥12小时W上，得苯基下酸870g，收率94.4% ,HPLC纯 度为99.85%，高效液相色谱图如图4所示，分析结果如表5所示，可W看出，单一杂质均控制 在 0.13%W 内。
[0075] 表5苯基下酸的高效液相色谱分析结果
[0076]
LUU//」 买砸例4、举巷J酸的制爸丄艺甲浴刑具用重的考祭
[0078] 考察W甲醇和乙醇作为反应溶剂对反应效果的影响。
[0079] 按照实施例3的方法制备苯基下酸，反应条件与实施例3中基本相同，不同之处在 于:反应溶剂为甲醇。反应结果：W甲醇作为反应溶剂得到的产品为红色，W乙醇作为反应 溶剂得到的产品为白色且纯度大于99.9%，因此选择乙醇作为反应溶剂。
[0080] 考察乙醇的用量对反应效果的影响。
[0081] 按照实施例3的方法制备苯基下酸，反应条件与实施例3中基本相同，乙醇的用量 调整为4-苯下酸甲醋：乙醇= l:5(g/L)，结果发现在回流反应过程中，反应体系整体固化， 对后续操作不便;而当4-苯下酸甲醋:无水乙醇= l:6(g/L)时，不出现"反应体系整体固化" 现象，几种投料量下的反应结果如表6中所示(表中化en-III表示4-苯下酸甲醋）。
[0082] 表6高纯苯下酸验证实验数据
[00831
[0084] 实施例5、苯下酸钢的制备
[0085] W实施例3制备的苯基下酸为原料制备高纯度的苯下酸钢，流程图如图5所示。
[0086] 本实施例中各原料的用量如表7中所示。
[0087] 表7苯下酸钢制备原料投料表 [OORRl
[0089] 如图5所示，依次将无水乙醇6000ml、氨氧化钢243.6g投入IOL四口反应瓶中，加 热、揽拌溶解后，加入实施例3制备的苯基下酸lOOOg，揽拌、加热使溶解，回流反应，TLC监控 反应进程(TLC展开剂：甲醇二氯甲烧=1:2,苯基下酸的Rf = 0.2,苯下酸钢的Rf = 0.1)，约 4小时反应结束。加入30g活性炭回流10分钟，稍冷，过滤除去活性炭。收集液体，50°C减压蒸 馈除去大部分溶剂，大量白色固体析出，剩余物冷却到15°C后，过滤收集固体，用100mL无水 乙醇洗涂。固体先40°C干燥4小时，再60°C干燥12小时，得到白色苯下酸钢1 OOOg，收率 88.2% ,HPLC纯度为99.77% (W十八烷基硅烷键合硅胶作为固定相，W冰醋酸-甲醇-水（1: 49:50)作为流动相;检测波长为245nm)，高效液相色谱图如图5所示，分析结果如表8所示， 可W看出，单一杂质均控制在0.1% W内。
[0090] 表8苯下酸钢的高效液相色谱分析结果
[0091]
【主权项】
1. 一种苯丁酸钠的制备方法，包括如下步骤： (1) 4-苯基丁酸的纯化 1) 在催化剂催化下，工业级苯基丁酸在醇类溶剂中进行反应，所述反应后的体系经处 理得到4-苯丁酸酯； 2) 在碱性催化剂或酸性催化剂存在的条件下，所述4-苯丁酸酯在溶剂中进行水解反应 得到纯化的苯基丁酸，即实现对所述工业级苯基丁酸的纯化； (2) 苯丁酸钠的制备 在有机溶剂中，经步骤（1)纯化后的所述苯基丁酸与钠试剂进行反应，得到所述苯丁酸 钠。2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤（1)1)中，所述醇类溶剂为甲醇、 乙醇或异丙醇； 所述催化剂为浓硫酸或对甲苯磺酸； 所述工业级苯基丁酸与所述催化剂的摩尔比为1: 0.05~0.3; 所述醇类溶剂的用量为：Ig所述工业级苯基丁酸需要加入1~200mL所述醇类溶剂。3. 根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于:步骤（1)1)中，所述反应在回流状 态下进行； 所述反应的时间为〇. 5~24小时。4. 根据权利要求1-3中任一项所述的制备方法，其特征在于:步骤(1)1)中，所述处理的 步骤如下： a) 去除所述反应后的体系中的溶剂得到残余物； b) 将所述残余物置于水中，并调控其pH值至7.5~10,搅拌后静置分层，收集有机相，记 为有机相I; c) 用碳酸钠水溶液对所述有机相I进行洗涤，经静置分层后，收集有机相，记为有机相 Π ; d) 用水对所述有机相π进行洗涤，经静置分层，收集有机相，记为有机相m，即为所述 4-苯丁酸酯。5. 根据权利要求4所述的纯化方法，其特征在于:步骤b)中，利用氢氧化钠水溶液调控 pH值至9; 步骤c)中，所述碳酸碳水溶液的质量浓度为5%~25%。6. 根据权利要求1-5中任一项所述的制备方法，其特征在于:步骤(1)2)中，所述溶剂为 水、醇类化合物或醚类化合物； 所述酸性催化剂为盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、三氟乙酸或对甲苯磺酸； 所述碱性催化剂为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙、氨基钠、乙醇钠或甲醇 钠； 所述水解反应的温度为50~60°C，时间为30~60min; 所述溶剂的用量为：Ig所述4-苯丁酸酯需要加入6~20mL所述溶剂； 所述4-苯丁酸酯与所述酸性催化剂或所述碱性催化剂的摩尔比为1:1.2~5。7. 根据权利要求1-6中任一项所述的制备方法，其特征在于:步骤(1)2)中，所述方法还 包括对所述苯基丁酸进行如下处理的步骤： i) 去除所述水解反应后的体系中的溶剂得到残余物； ii) 将所述残余物置于水中，并调控其PH值至1~4,静置后过滤，收集固体，并用水进行 洗涤，经干燥即可。8. 根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：步骤ii)中，利用浓盐酸调控pH值至3 ~4; 所述静置的条件为:温度为〇~10°c，时间为1~36小时。9. 根据权利要求1-8中任一项所述的制备方法，其特征在于:步骤(2)中，所述苯基丁酸 与所述钠试剂的摩尔比为1:0.9~1.3; 所述有机溶剂的用量为：Ig所述苯基丁酸需要加入5~15mL所述有机溶剂。10. 根据权利要求1-9中任一项所述的制备方法，其特征在于:步骤(2)中，所述方法还 包括对所述苯丁酸钠进行如下处理的步骤： l) 向所述反应后的体系中加入活性炭并进行回流； Π )过滤步骤I)处理后的体系，收集滤液;去除所述滤液中的溶剂得到剩余物，将所述 剩余物冷却至10~20 °C，并静置，过滤，收集固体； m) 利用乙醇洗涤所述固体，然后置于40°C下干燥4小时，再置于60°C下干燥12小时。
【文档编号】C07C51/41GK105924345SQ201610461306
【公开日】2016年9月7日
【申请日】2016年6月22日
【发明人】康彦龙, 邱春芳, 顾海东
【申请人】江苏永安制药有限公司