一种以RaneyNi为催化剂连续加氢制备四氢叶酸的方法

一种以raneyni为催化剂连续加氢制备四氢叶酸的方法
技术领域
1.本发明涉及药物合成技术领域，特别涉及一种以raney ni为催化剂连续加氢制备四氢叶酸的方法。


背景技术：

2.四氢叶酸是一碳基团(包括ch3、ch2、cho等)转移酶的辅酶，四氢叶酸具有传递一碳基团的作用，参与很多重要反应及核酸和氨基酸的合成。
3.目前，常见的四氢叶酸的合成方法为：将叶酸溶液以及催化剂置于反应釜中，通入氢气，在高压条件下发生催化加氢反应，生成四氢叶酸。该种合成过程中所需压力较大，用时较长，且催化剂难以回收再次利用，严重制约了四氢叶酸的发展。


技术实现要素：

4.针对现有技术的不足，本发明提出了一种以raney ni为催化剂连续加氢制备四氢叶酸的方法，该制备方法简单，反应时间短，反应压力低，减小了反应的危险系数，适合大规模生产；且raney ni催化剂的催化效率高且可以循环使用，克服了现有技术中催化剂用量大和难以回收重复利用的问题。
5.为解决上述技术问题，本发明提供一种以raney ni为催化剂连续加氢制备四氢叶酸的方法，至少包括以下步骤：
6.s1、将催化剂raney ni填充于连续流装置的反应柱中，通入氮气清空连续流装置内部空气；
7.s2、待连续流装置内部空气排空后，向连续流装置通入氢气，直至反应体系压力达到所需压力值；
8.s3、配制含有叶酸的反应物溶液，待反应体系的温度达到所需值时，将反应物溶液输送至反应柱中发生氢化反应；
9.s4、反应体系处于稳定状态后，在无氧环境中收集得到的产物，待产物提纯后，得到所述四氢叶酸。
10.进一步地，所述反应物溶液中叶酸的浓度为0.1-0.5mol/l。
11.进一步地，所述反应物溶液由叶酸和磷酸盐缓冲液配制而成。
12.进一步地，所述氢气的流速为10-40sccm。
13.进一步地，所述反应体系的压力为1-8mpa。
14.进一步地，所述反应物溶液的流速为0.1-2ml/min。
15.进一步地，所述反应体系的温度为40-100℃。
16.进一步地，产物提纯步骤为，将收集的产物置于0℃，滴加盐酸直至固体析出，收集析出的固体并用水洗涤数次并真空干燥。
17.进一步地，所述叶酸的转化率大于99％，所述四氢叶酸的选择性可达99％。
18.综上所述，本发明具有以下有益效果：
19.1、本发明所提供的四氢叶酸连续流制备方法简单，反应时间短，反应压力低，减小了反应的危险系数，适合大规模生产。
20.2、叶酸在raney ni催化剂的作用下还原制备得到四氢叶酸，叶酸的转化率大于99％，四氢叶酸的选择性可达99％。因此，raney ni催化剂的催化效率高且可以循环使用，克服了现有技术中催化剂用量大和难以回收重复利用的问题。
附图说明
21.为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图示出的结构获得其他的附图。
22.图1为四氢叶酸的制备流程图。
23.图2为在不同氢气流速下(a)叶酸的转化率和四氢叶酸的选择性；(b)产物中四氢叶酸和二氢叶酸的选择性。
24.图3在不同反应体系压力下(a)叶酸的转化率和四氢叶酸的选择性；(b)产物中四氢叶酸和二氢叶酸的选择性。
25.图4在不同反应物溶液的流速下(a)叶酸的转化率和四氢叶酸的选择性；(b)产物中四氢叶酸和二氢叶酸的选择性。
26.图5在不同的叶酸浓度下(a)叶酸的转化率和四氢叶酸的选择性；(b)产物中四氢叶酸和二氢叶酸的选择性。
27.图6在不同的反应温度下(a)叶酸的转化率和四氢叶酸的选择性；(b)产物中四氢叶酸和二氢叶酸的选择性。
28.其中，1、泵；2、气液混合器；3、反应柱、4、气液分离器；5、氢气钢瓶；6、氮气钢瓶；7、氢气安全阀；8、氮气安全阀；9、背压调节器；10、液体调节器；11、进料口。
29.本发明目的的实现、功能特点及优点将结合实施例，参照附图做进一步说明。
具体实施方式
30.下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
31.下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的试验材料和试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径获得。以下实施例中的定量试验，均设置三次重复实验，数据为三次重复实验的平均值或平均值
±
标准差。
32.另外，全文中的“和/或”包括三个方案，以a和/或b为例，包括a技术方案、b技术方案，以及a和b同时满足的技术方案；另外，各个实施例之间的技术方案可以相互结合，但是必须是以本领域普通技术人员能够实现为基础，当技术方案的结合出现相互矛盾或无法实现应当认为这种技术方案的结合不存在，也不在本发明要求的保护范围之内。
33.实施例1：确定合成四氢叶酸的最佳反应条件
34.范围选择为：反应物溶液中叶酸的浓度为0.1-0.5mol/l、氢气的流速为10-40sccm、反应体系的压力为1-5mpa、反应物溶液的流速为0.3-1.5ml/min、反应体系的温度为30-90℃。
35.本实施例中所用的装置为连续流装置，如图1所示，连续流装置包括反应柱3、以及分别连通于反应柱3两端的气液混合器2和气液分离器4、用于通入液体的进料口11、用于传输液体的泵1、氢气安全阀7、氮气安全阀8、液体调节器10、以及背压调节器9；其中，气液混合器2用于混合用于反应的反应物溶液以及气体，气液分离器4用于分离生成的产物及气体。
36.合成四氢叶酸的具体反应步骤为：
37.s1、在反应开始前，将催化剂raney ni填充于反应柱3中，之后从进料口11处通入水以润湿连续流装置；之后氮气钢瓶6向气液混合器2中通入氮气，氮气依次经过反应柱3、气液分离器4后，排出连续流装置，直至氮气清空连续流装置内部空气；氮气钢瓶6与气液分离器4之间的管路上设置有氮气安全阀8，当连续流装置内部压力过大时，氮气安全阀8自动泄压；
38.s2、待连续流装置内部空气排空后，通过氢气钢瓶5向气液混合器2中通入氢气，氢气依次经过反应柱3、气液分离器4，直至反应体系压力达到所需压力值；氢气钢瓶5与气液分离器4之间的管路上设置有氢气安全阀7，当连续流装置内部压力过大时，氢气安全阀7自动泄压；
39.s3、配置含有叶酸的反应物溶液，待反应体系的温度达到所需值时，将反应物溶液从进料口11通过泵1输送至反应柱3中发生氢化反应；
40.其中，反应物溶液的配制步骤为：将固体叶酸加入nah2po
4-na2hpo4缓冲液中，搅拌至均匀，之后用20％的naoh溶液调节溶液ph至7，叶酸完全溶解，得到反应物溶液；
41.s4、经过不少于5倍的反应物溶液停留时间后，一般认为反应体系处于稳定状态，气液分离器4处的液体达到一定的体积时，液体调节器10自动打开，在无氧环境中收集得到的产物；将收集的产物置于0℃，滴加盐酸直至固体析出，收集析出的固体并用水洗涤数次并真空干燥，得到四氢叶酸；
42.s5、反应结束后，降低反应体系温度至室温，并逐步调节背压调节器9的压力，直到反应体系内的压力降低至大气压；之后同时向气液混合器2通入氮气和水，氮气和水经过连续流装置，以充分去除反应体系中残留的产物；清理完毕后，反应柱3中的催化剂raney ni可以回收再利用。
43.实验结果如图2至图6所示。
44.由图2至图6可知，以raney ni为催化剂，连续加氢合成四氢叶酸的最优条件为：反应物溶液中叶酸的浓度0.2mol/l，氢气的流速40sccm，反应体系的压力3mpa，反应物溶液的流速0.3ml/min，反应体系的温度70℃。
45.实施例2-5与实施例1的具体合成步骤相同，其具体反应参数如表1所示。
46.表1实施例2-5的反应参数
[0047] 实施例2实施例3实施例4实施例5叶酸浓度/mol
·
l-1
0.20.20.30.3反应体系压力/mpa3533
氢气流速/sccm40404040反应体系温度/℃70707040反应物溶液流速/ml
·
min-1
0.30.31.51.5反应时间/min404088
[0048]
对比例1
[0049]
于25℃环境下，向100ml的三口烧瓶中加入1g固体叶酸，将烧瓶用氮气置换3次后，向烧瓶中加入10ml 0.2mol/l ph为7的nah2po
4-na2hpo4缓冲液，搅拌至均匀，得到混合溶液，用20％的naoh溶液调节混合溶液的ph至7，得到叶酸溶液；
[0050]
向反应釜中加入0.5g raney ni催化剂，将反应釜用氮气置换3次后，向反应釜中加入ph为7的叶酸溶液，将反应釜用氢气置换5次后，向反应釜中充入氢气，调节反应釜压力至5mpa，反应釜内部温度为70℃的条件下，发生氢化反应，反应24h后，得到含有四氢叶酸的溶液；
[0051]
用1mol/l盐酸溶液调节含有四氢叶酸的溶液的ph至3，析出四氢叶酸沉淀，将沉淀过滤后，利用真空干燥箱干燥8h，即得四氢叶酸。
[0052]
对比例2与实施例2的不同之处在于，催化剂为ni/sio2。
[0053]
实施例2-5、对比例1-2的实验结果如表2所示。
[0054]
表2叶酸转换率与四氢叶酸选择性的结果
[0055] 叶酸转化率四氢叶酸选择性实施例2》99％99％实施例3》99％99％实施例496％84％实施例590％43％对比例1》99％98％对比例2》99％60％
[0056]
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载范围。
[0057]
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。