芳基类化合物连续羧基化反应制备立他司特中间体的方法与流程

1.本发明属于杂环化合物技术领域，具体涉及一种芳基类化合物连续羧基化反应制备立他司特中间体的方法。


背景技术：

2.立他司特(lifitegrast)是一款用于改善成人干眼症的处方滴眼液，它是一种新型的小分子整合素抑制剂，可结合白细胞表面的淋巴细胞功能相关抗原-1，能抑制同源催化剂细胞间粘附因子-1的过量表达，因而可以作为一种有效的治疗干眼病的药物。制备lifitegrast的关键中间体需要涉及到芳基类化合物基的两步羧基化反应，通过向格氏(grignard)或锂阴离子中加入二氧化碳来向芳基类化合物中引入羧酸是一种常见的方法，其广泛用于化学和制药工业。采用间歇模式形成有机金属锂盐并随后用二氧化碳淬灭是最普遍的方式，虽然能得到目标产物，但均需超低温反应，加之烷基锂的高危险属性，反应条件极其苛刻，并且由于混合低效、体系密闭不到位等条件限制常常导致若干副产物，后处理还需经过萃取分液、酸化成盐等耗时较长的工序，因此限制了芳基类化合物羧基化反应的大规模应用。
3.立他司特关键中间体目前主要生产工艺由化合物i与n-buli进行锂化反应生成化合物ii，该步反应需在-85～-75℃下进行，随后通入二氧化碳生成化合物iii，反应时间较长(＞5h)，因该反应放热量大，锂化中间体和羧基化中间体活泼，因此产品的纯度和收率较低并且不稳定，需要经过多步除杂来提高纯度。此外，后处理过程需多步萃取分液，滴加盐酸对化合物iii进行酸化成盐以得到立他司特中间体，需要控温反应，因此反应时间较长(＞5h)，合成路线如下：
[0004][0005]
如何安全高效合成上述立他司特中间体是决定立他司特相关中间体能否大规模量产的关键。


技术实现要素：

[0006]
本发明的目的在于提供一种芳基类化合物连续羧基化反应制备立他司特中间体的方法，使用连续流技术，实现了温和条件下芳基类化合物的连续羧基化反应，能够高产率、大规模地生产立他司特中间体。
[0007]
本发明解决其技术问题所采取的技术方案是：
[0008]
本发明所述的芳基类化合物连续羧基化反应制备立他司特中间体的方法，包括以下步骤：
[0009]
(1)化合物i与烷基锂试剂、极性非质子溶剂在第一连续流反应器中进行锂化反
应，得到化合物ii；
[0010]
(2)化合物ii与二氧化碳在第二连续流反应器中进行羧基化反应，经连续淬灭和连续萃取，得到化合物iii；
[0011]
(3)化合物iii与hcl溶液在第三连续化反应器中酸化成盐反应，得到立他司特中间体；
[0012]
其中：化合物i、化合物ii、化合物iii、立他司特中间体的结构式如下：
[0013][0014]
其中：
[0015]
步骤(1)中，化合物i、烷基锂试剂的摩尔数之比为1:1.0～1.2，有利于进一步提高锂化产物的收率。所述的烷基锂试剂为正丁基锂正己烷溶液、叔丁基锂溶液、正己基锂溶液或苯基锂溶液中的一种或多种，进一步优选为正丁基锂正己烷溶液；所述烷基锂试剂的浓度为2.5m。本发明使用的烷基锂试剂具有良好的选择性和活性，采用该烷基锂试剂有利于减少锂化反应过程中副反应的产生，同时提高锂化产物的收率。
[0016]
步骤(1)中，极性非质子溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或甲苯中的一种或多种，进一步优选为四氢呋喃；极性非质子溶剂与化合物i的用量比为6～8:1，极性非质子溶剂以ml计，化合物i以g计。本发明使用的极性非质子溶剂对化合物i有较好的溶解性，且与烷基锂试剂具有良好的相容性，在反应过程中混合良好，能够进一步提高锂化反应的反应速率和锂化产物的收率。
[0017]
步骤(1)中，锂化反应温度为-60～-35℃，锂化反应的停留时间为0.85～2.5min。
[0018]
步骤(1)中，第一连续流反应器为微通道反应器或盘管式反应器，优选微通道反应器。
[0019]
优选地，步骤(1)中，化合物i溶解于极性非质子溶剂中，形成原料液，随后原料液与烷基锂试剂在第一连续流反应器中进行锂化反应，得到化合物ii。
[0020]
因烷基锂试剂的温度远高于上述连续锂化反应温度，因此采取对烷基锂试剂进行预冷操作有利于减少副反应，提高锂化产物的纯度。本发明中，对烷基锂试剂提前进行预冷，预冷的方式为烷基锂试剂提前进料至第一连续化反应器中，利用第一连续化反应器通道的1/5体积进行降温，待温度到达反应温度后，再加入原料液进行锂化反应。
[0021]
步骤(2)中，连续淬灭时采用的淬灭剂为柠檬酸水溶液/乙酸乙酯混合液，其中柠檬酸水溶液与乙酸乙酯的质量比为2:1；柠檬酸水溶液的浓度为12.5wt.％；淬灭剂的用量为化合物i质量的8倍。连续萃取时使用乙酸乙酯为萃取溶剂，萃取剂质量为化合物i质量的1.7倍。
[0022]
步骤(2)中，羧基化反应温度为-65～-30℃，羧基化反应的停留时间为0.5～3min；优选羧基化反应温度为-55～-30℃。
[0023]
步骤(2)中，第二连续流反应器为微气泡反应器或盘管式反应器；优选盘管式反应器。
[0024]
步骤(2)中，第二连续流反应器中二氧化碳的流速为2.35～5l/min。
[0025]
现有技术中，二氧化碳通气在液面以上，气液混合不均与、通气时间长，效率极低，且通气量不可控，造成较多二氧化碳损失。本发明是将连续锂化反应液与二氧化碳同时通入微气泡反应器或盘管式反应器中，在0.5～3min的停留时间内即可实现连续羧基化反应。
[0026]
优选地，步骤(2)中，化合物ii与二氧化碳在第二连续流反应器中进行羧基化反应结束后，需对反应后的流出液进行后处理，主要包括连续淬灭和连续萃取。连续淬灭在不锈钢管中进行，连续萃取使用膜分离萃取装置。
[0027]
具体地，步骤(2)中，羧基化反应后得到的羧基化产物从第二连续化反应器中流出，与柠檬酸水溶液/乙酸乙酯混合液通过一个四通连接器，同时进入连续淬灭不锈钢管中，淬灭液直接流入连续膜分离萃取装置中，经过萃取纯化的有机相流入缓冲容器中，同时取样hplc监测反应情况；之后，有机相再进行步骤(3)的酸化成盐反应。
[0028]
步骤(3)中，hcl溶液中hcl与化合物i的摩尔比为3.0:1，hcl溶液的浓度为30～36.5wt.％；酸化成盐反应的温度为0～40℃，优选酸化成盐反应的温度为15～25℃。
[0029]
步骤(3)中，第三连续化反应器为连续搅拌釜式反应器或动态管式反应器；优选动态管式反应器。采用连续搅拌釜式反应器时的酸化成盐反应时间为2～4h，采用动态管式反应器时的酸化成盐反应时间为5～6min。
[0030]
因锂化反应急剧放热，间歇反应会发生热量积累，因此会消耗更多的烷基锂试剂，此外，锂化反应阶段和羧基化反应阶段产生的锂阴离子活泼，因此会发生副反应产生较多的杂质，并且间歇反应需要在-85～-75℃超低温环境下进行，对控温设备要求较高。本发明采用微通道技术，增加了物料间的快速混合，可使锂化反应在瞬间完成，避免了杂质的生成，因此会显著提高产品的纯度和收率。
[0031]
本发明的有益效果如下：
[0032]
(1)本发明采用多种连续流设备和连续化后处理设备，实现了芳基类化合物的锂化、羧基化、酸化成盐反应以及后处理的全过程连续化，大大改善了现有工艺的合成效率、工艺安全性和工艺稳定性。
[0033]
(2)本发明整个连续化反应和连续化后处理过程反应时间可以精密控制，传质传热效率高，在不需要催化剂的工艺下，立他司特中间体的纯度和收率均高于间歇式釜式反应，锂化阶段反应温度从-85～-75℃提高到-60～-35℃，减少烷基锂试剂的用量，节约了生产成本，具备工业化放大的前景。
[0034]
综上所述，本发明提供的立他司特中间体全连续化合成方法具有成本低、收率高和工艺稳定，易于工业化放大等优点。
附图说明
[0035]
图1是芳基类化合物连续羧基化反应制备立他司特中间体的流程示意图；
[0036]
其中：1、化合物i进料泵；2、烷基锂试剂进料泵；3、第一连续反应器；4、第二连续反应器；5、二氧化碳流量计；6、二氧化碳钢瓶；7、乙酸乙酯进料泵；8、柠檬酸水溶液进料泵；9、四通连接器；10、淬灭不锈钢管；11、第一连续膜萃取分离装置；12、第二连续膜萃取分离装置；13、水相缓冲容器；14、有机相缓冲容器；15、水相进料泵；16、废水罐；17、有机相进料泵；18、第三连续反应器；19、hcl溶液进料泵；20、目标化合物罐；
[0037]
图2是本发明微通道反应器的实物图；
[0038]
图3是本发明连续微气泡反应器实物图；
[0039]
图4是本发明连续膜萃取分离装置的实物图。
具体实施方式
[0040]
以下结合实施例对本发明做进一步描述。
[0041]
实施例1
[0042]
(1)将60g化合物i溶解于360ml极性非质子溶剂四氢呋喃中，混合均匀，形成原料液。将上述原料液、正丁基锂正己烷溶液(浓度为2.5m，以化合物i为基准，正丁基锂正己烷溶液为1.2当量)分别与物料泵相连，并通过自动打料系统自动控制流速；先将正丁基锂正己烷溶液泵入连续化微通道反应器中，利用微通道反应器前1/5通道(微通道反应器通道体积共100ml)对正丁基锂正己烷溶液进行预降温，待降温完成后，同时将上述原料液泵入微通道反应器中，在后4/5通道中进行连续锂化反应，反应温度控制在-40℃，反应停留时间1.5min，得到锂化产物化合物ii。
[0043]
(2)提前开启二氧化碳钢瓶阀门，将二氧化碳通入连续微气泡反应器中，二氧化碳的流速为2.35l/min；二氧化碳钢瓶与连续微气泡反应器间连接有单向阀，保证锂化产物化合物ii不进入二氧化碳管路，二氧化碳的通气量通过气体流量计进行监测。
[0044]
锂化产物化合物ii流出微通道反应器，流入提前降温的连续微气泡反应器中，与二氧化碳进行羧基化反应，反应温度控制在-40℃，反应停留时间1.8min，得到羧基化产物。
[0045]
羧基化产物从连续微气泡反应器中流出，与480g柠檬酸水溶液/乙酸乙酯混合液(柠檬酸水溶液与乙酸乙酯的质量比为2:1，柠檬酸水溶液的浓度为12.5wt.％)通过一个四通连接器，同时进入连续淬灭不锈钢管中进行淬灭；淬灭结束后淬灭液直接流入第一连续膜分离萃取装置中，经过萃取分离后，有机相和水相分别被收集至有机相缓冲容器和水相缓冲容器中。
[0046]
随后使用物料泵将一次萃取的水相和102g乙酸乙酯同时输入第二连续膜分离萃取装置中进行二次萃取分离，二次萃取分离后，收集有机相至有机相缓冲容器中，水相弃去，同时取样有机相缓冲容器中的有机相检测，hplc显示有机相中化合物i的残留量为0.61％，得到化合物iii。
[0047]
(3)将上述化合物iii泵入连续搅拌釜式反应器中，滴加hcl溶液(浓度为36.5wt.％，以化合物i为基准，hcl溶液为3当量)进行酸化成盐反应，控制反应温度为20℃，反应时间为2h，酸化成盐反应结束后直接进行离心，烘干，得到目标化合物立他司特中间体，纯度为99.51％，三步总收率为96.85％。
[0048]
实施例2
[0049]
烷基锂试剂采用苯基锂溶液，其余步骤同实施例1。步骤(2)中，hplc显示有机相中化合物i的残留量为1.95％；最终，目标化合物立他司特中间体的纯度为98.20％，总收率为90.23％。
[0050]
实施例3
[0051]
极性非质子溶剂选用2-甲基四氢呋喃，其余步骤同实施例1。步骤(2)中，hplc显示有机相中化合物i的残留量为2.87％；最终，目标化合物立他司特中间体的纯度为98.81％，总收率为90.67％。
[0052]
实施例4
[0053]
锂化反应为-35℃，其余步骤同实施例1。步骤(2)中，hplc显示有机相中化合物i的残留量为1.85％；最终，目标化合物立他司特中间体的纯度为99.12％，总收率为93.58％。
[0054]
实施例5
[0055]
锂化反应为-60℃，其余步骤同实施例1。步骤(2)中，hplc显示有机相中化合物i的残留量为0.71％；最终，目标化合物立他司特中间体的纯度为99.53％，总收率为96.39％。
[0056]
实施例6
[0057]
羧基化反应温度为-30℃，其余步骤同实施例1。步骤(2)中，hplc显示有机相中化合物i的残留量为0.95％；最终，目标化合物立他司特中间体的纯度为98.67％，总收率为90.02％。
[0058]
实施例7
[0059]
羧基化反应温度为-65℃，其余步骤同实施例1。步骤(2)中，hplc显示有机相中化合物i的残留量为1.02％；最终，目标化合物立他司特中间体的纯度为98.83％，总收率为93.19％。
[0060]
实施例8
[0061]
酸化成盐反应温度为15℃，其余步骤同实施例1。步骤(2)中，hplc显示有机相中化合物i的残留量为0.83％；最终，目标化合物立他司特中间体的纯度为98.71％，总收率为96.46％。
[0062]
实施例9
[0063]
酸化成盐反应温度为25℃，其余步骤同实施例1。步骤(2)中，hplc显示有机相中化合物i的残留量为0.80％；最终，目标化合物立他司特中间体的纯度为98.76％，总收率为96.47％。
[0064]
实施例10
[0065]
化合物i规模为60g、100g时，酸化成盐反应采用连续搅拌釜式反应器；化合物i规模为300g、1000g、2000g时，酸化成盐反应采用动态管式反应器，同时缩短反应停留时间进行制备立他司特中间体，其余步骤同实施例1。过程中的数据如表1。
[0066]
表1反应过程中的数据
[0067][0068]
表1中的化合物i规模即化合物i的投料量，若规模较小，酸化成盐反应液不足以充满动态管式反应器，故小规模生产成盐依然采用连续搅拌釜式反应器，酸化成盐反应时间较长，随着规模的逐步变大，采用连续动态管式反应器进行酸化成盐反应。
[0069]
实施例10结果表明，随着反应规模的放大，增大流速、缩短反应停留时间并不会明显影响立他司特中间体的纯度和收率。此外，当规模达到300g以上时，使用动态管式反应器
对羧基化产物进行酸化成盐处理，并与微通道反应器、微气泡反应器联用，同时进一步增大流速，可以实现芳基类化合物连续羧基化反应的大规模合成，可以实现立他司特中间体全连续化产业化制备。
[0070]
对比例1
[0071]
正丁基锂正己烷溶液不进行预降温处理，直接将原料液、正丁基锂正己烷溶液同时泵入微通道反应器中进行连续化锂化反应，其余步骤同实施例1。步骤(2)中，hplc显示有机相中化合物i的残留量为2.75％；最终，目标化合物立他司特中间体的纯度为98.95％，总收率为93.67％。
[0072]
对比例2
[0073]
锂化反应为-26℃，其余步骤同实施例1。步骤(2)中，hplc显示有机相中化合物i的残留量为28.2％；最终，目标化合物立他司特中间体的纯度为62.5％，总收率为44.0％。
[0074]
对比例3
[0075]
锂化反应为-65℃，其余步骤同实施例1。步骤(2)中，hplc显示有机相中化合物i的残留量为16.6％；最终，目标化合物立他司特中间体的纯度为71.3％，总收率为52.61％。
[0076]
对比例4
[0077]
采用传统釜式羧基化反应，具体步骤如下：
[0078]
对反应设备进行氮气置换后，将60g化合物i溶于360ml四氢呋喃中，再加入14.12g碱性催化剂tmeda(四甲基乙二胺，0.9当量)，溶清后，降温至-85℃，使用注射器滴加正丁基锂溶液(2.5m，1.5当量)，保持体系温度低于-70℃，30min内滴加完毕后保持-85～-75℃搅拌反应1～2h。反应完全后，保持体系温度-70～-40℃通入二氧化碳气体，3h内通完，反应完全后，经淬灭、萃取后处理后，hplc检测显示化合物i的残留量为2.82％，有机相滴加36.5wt.％盐酸，20℃成盐反应2h，最终得到的目标产物化合物立他司特中间体的纯度为97.82％，收率为82.32％。
[0079]
比较实施例1和对比例1，利用微通道反应器前1/5通道对烷基锂试剂进行预降温，能够使得锂化反应程度更高，目标产物杂质更少。比较实施例1和对比例2～3，当锂化反应温度低于或高于-60～-35℃时，目标化合物立他司特中间体的纯度及收率明显降低。
[0080]
比较实施例1和对比例4，相对于传统釜式间歇反应，本发明芳基类化合物连续羧基化反应使用更少的烷基锂试剂，不需要使用碱性催化剂，锂化反应温度更温和，反应时长大大缩短，制备的目标产物立他司特中间体的纯度更高，收率远高于使用传统釜式间歇反应。
[0081]
综上，本发明提供了一种实现芳基类化合物的锂化、羧基化、酸化成盐反应以及后处理的全过程连续化的技术方案，大大改善了现有工艺存在的合成效率低、工艺安全性差和工艺不稳定等，此外锂化反应温度条件相对温和，减少了原材料的使用，提高了产品的纯度和收率具备工业化放大前景。