一种贝派地酸的合成方法及其中间体与流程

本发明属于化学合成领域，具体涉及一种贝派地酸的合成方法及其中间体。

背景技术：

1、贝派地酸是由艾斯柏伦治疗公司(esperion therapeutics)研发与上市的一种口服三磷酸腺苷柠檬酸裂解酶(acl)抑制剂，可通过抑制肝脏内的胆固醇合成，降低低密度脂蛋白胆固醇(ldl-c)。该药于2020年2月通过fda上市，可作为饮食和最大耐受他汀类药物的辅助药物，用于治疗杂合性家族性高胆固醇血症或已确立的动脉粥样硬化性心血管疾病的成人，需要进一步降低胆固醇(ldl-c)。

2、贝派地酸的化学名为8-羟基-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸。

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4、esperion therapeutics公司在国际专利wo2004067489说明书6.19和6.20中最早公布了贝派地酸的合成工艺，该专利方法第一步纯化需要进行减压蒸馏，且产物沸点很高(超过230℃)；第二步纯化需要进行柱层析，均不利于工业化生产，得到的终产物纯度低(83.8％)，收率也低(60％)；另外整体来说该合成路线较长，关键原料对甲苯磺酰甲基异腈属于比较难以获得的不常见原料，且部分反应需要在低温、无水和无氧环境下进行，中间体副产物较多不容易清除，影响终产品纯度，工艺操作繁琐，产品生产成本较高，而且三废较多，不太适合放大生产。

5、在此基础上，cn201711044728.4公开了以8-酮基-2,2,14,14-四甲基-十五烷二酸为原料制备贝派地酸的方法；cn202010399519.7公开了3-溴-2,2-二甲基丙酸甲酯、双联片哪醇硼酸酯为原料合成贝派度酸的方法；cn202010665264.4公开了以2,5-二溴戊烷作为起始原料合成贝派地酸的方法；cn202011389141.9公开了中间体8-异氰酸-2,2,14,14-四甲基-8-对乙酰戊二烯二酯以及贝派地酸的制备方法；cn202110060444.4公开了异丁酸乙酯与1，5-二溴戊烷作为起始原料合成贝派地酸的方法等等。这些专利文献中的合成方法从不同的角度提出了新的合成思路和制备方法，但是这些路线用于放大生产仍然存在一定缺陷，中间体副产物多、贝派地酸成品收率低、后处理具有一定危险性且三废较多,仍需继续研究贝派地酸的低成本、高效率、高收率的绿色合成路线，这对于贝派地酸原料药的经济技术发展至关重要。

技术实现思路

1、针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种贝派地酸的合成方法，该方法工艺路线简单、成本低廉、收率高、排污少、适宜工业化生产。

2、本发明目的之一是提供一种贝派地酸的合成方法，采用如下方案：

3、(1)在反应容器中加入取代反应溶剂、碱促进剂、异丁酸乙酯和5-溴-1-戊烯，在氮气和低温下取代反应得到化合物1-2；

4、(2)然后在金属催化剂作用下氧化反应得到中间体化合物1-3；

5、(3)在反应容器中加入取代反应溶剂、碱促进剂、异丁酸乙酯和1,6-二溴己烷，在氮气和低温下取代反应得到化合物2-2；

6、(4)化合物2-2在磷酸酯和甲苯或四氢呋喃作用下反应得到中间体化合物2-3；

7、(5)化合物2-3加入碱促进剂、缩合溶剂、化合物1-3，在氮气和室温下反应得到化合物3；

8、(6)化合物3溶解在四氢呋喃中，滴加二甲基硫醚硼烷在碱性试剂中加成反应得到化合物4；

9、(7)化合物4溶解于乙醇，再加入碱性试剂，反应回流经水解反应得到贝派地酸即化合物5。

10、所述路线如下所示：

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12、本发明目的之二是提供一种贝派地酸的合成方法，采用如下方案：

13、将化合物3溶解在四氢呋喃中，滴加二甲基硫醚硼烷在碱性试剂中加成反应得到化合物4；化合物4溶解于乙醇，再加入碱性试剂，反应回流经水解反应得到贝派地酸即化合物5：

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15、作为优选的技术方案，所述步骤(1)中的异丁酸乙酯、5-溴-1-戊烯和碱促进剂的投料摩尔比为1:0.9～1:1。

16、作为优选的技术方案，所述步骤(3)中的异丁酸乙酯、1,6-二溴己烷和碱促进剂的投料摩尔比为1:1～2:1。

17、作为优选的技术方案，所述碱促进剂为氢化钠、苯基锂、正丁基锂、叔丁基锂、二异丙基胺基锂或六甲基二硅基胺基锂，优选为二异丙基胺基锂。

18、作为优选的技术方案，所述取代反应溶剂为甲苯、二甲苯、二甲亚砜、n,n-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或乙腈，优选为四氢呋喃。

19、作为优选的技术方案，所述步骤(1)取代反应的反应温度为-30～-40℃；所示磷酸酯选自亚磷酸三甲酯、亚磷酸三乙酯、亚磷酸三苯酯，优选为亚磷酸三乙酯。

20、作为优选的技术方案，所述金属催化剂选自钯/碳、铂/碳、氢氧化钯/碳或氯化钯，优选为钯/碳。

21、作为优选的技术方案，所述碱性试剂选自碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、氢氧化钙，优选为氢氧化钠。

22、本发明目的之三是提供两种贝派地酸中间体化合物，结构式如下：

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24、通过以上技术方案，相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：本发明缩短了路线步骤，降低了工艺成本，并且改进了贝派地酸中间体的结构提高了它们的结晶性能，利于提高最终产品的纯度和收率，适合放大生产。

1.一种贝派地酸的合成方法，其特征在于，包括以下几个步骤：

2.一种贝派地酸的合成方法，其特征在于包括将化合物3溶解在四氢呋喃中，滴加二甲基硫醚硼烷在碱性试剂中加成反应得到化合物4；化合物4溶解于乙醇，再加入碱性试剂，反应回流经水解反应得到贝派地酸即化合物5：

3.根据权利要求1所述贝派地酸的合成方法，其特征在于：所述步骤(1)中的异丁酸乙酯、5-溴-1-戊烯和碱促进剂的投料摩尔比为1:0.9～1:1。

4.根据权利要求1所述贝派地酸的合成方法，其特征在于：所述步骤(3)中的异丁酸乙酯、1,6-二溴己烷和碱促进剂的投料摩尔比为1:1～2:1。

5.根据权利要求1所述贝派地酸的合成方法，其特征在于：所述碱促进剂为氢化钠、苯基锂、正丁基锂、叔丁基锂、二异丙基胺基锂或六甲基二硅基胺基锂，优选为二异丙基胺基锂。

6.根据权利要求1所述贝派地酸的合成方法，其特征在于：所述取代反应溶剂为甲苯、二甲苯、二甲亚砜、n,n-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或乙腈，优选为四氢呋喃。

7.根据权利要求1所述贝派地酸的合成方法，其特征在于：所述步骤(1)取代反应的反应温度为-30～-40℃；所示磷酸酯选自亚磷酸三甲酯、亚磷酸三乙酯、亚磷酸三苯酯，优选为亚磷酸三乙酯。

8.根据权利要求1所述贝派地酸的合成方法，其特征在于：所述金属催化剂选自钯/碳、铂/碳、氢氧化钯/碳或氯化钯，优选为钯/碳。

9.根据权利要求1、2所述贝派地酸的合成方法，其特征在于：所述碱性试剂选自碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、氢氧化钙，优选为氢氧化钠。

10.一种如下式(1-3)、(2-3)的化合物，其特征在于，结构式如下：