寡核苷酸的制作方法

本发明涉及选择、设计或修饰寡核苷酸以使其抑制环状gmp-amp合酶(cgas)、toll样受体3(tlr3)、toll样受体9(tlr9)、toll样受体8(tlr8)、和/或toll样受体7(tlr7)或增强tlr8的方法。另外，本发明涉及选择、设计或修饰寡核苷酸以使其表现出降低的cgas抑制活性的方法。

背景技术：

1、基于合成寡核苷酸的rna靶向疗法一直备受关注，在美国和欧盟获得了多个监管机构的批准(yin和rogge,2019)，并且近年来使得大型制药公司的许可交易额达数十亿美元(byrne等人,2020)。为了确保其与基因靶向活性相关的基本功能，基于寡核苷酸的疗法需要通过掺入经修饰的核苷酸(例如，与2'-o-甲基[2'ome]、2'-甲氧基乙基[2'moe]、2'-氟[2'f]或锁核酸[lna])和经修饰的核苷酸间键(例如，硫代磷酸酯[ps])来提高对其靶标的亲和力和对核酸酶活性的稳定性。

2、人们二十年前就已经发现了合成寡核苷酸和先天性免疫系统的核酸传感器在病原体的早期检测方面存在的复杂关系。例如，含有dna寡核苷酸的经ps修饰的未甲基化“cg”(cpg)具有激活dna传感器toll样受体(tlr)9的潜力(krieg等人,1995；hemmi等人,2000)，但也可以以序列和长度依赖的方式阻断此受体(krieg等人,1998；gursel等人,2003；barrat等人,2005；trieu等人,2006)。类似地，经2'ome修饰的rna阻断tlr7和tlr8(robbins等人,2007；sioud等人,2007)和维甲酸诱导基因-i(rig-i)(devarkar等人,2016)对rna的感测。这一知识对于设计寡核苷酸疗法非常重要，寡核苷酸疗法可以避开先天免疫传感器的激活，否则会导致患者产生强烈的脱靶促炎免疫应答(krieg等人,1995；judge等人,2005；judge等人,2006)。从这个角度，化学修饰可以具有双重益处：增加寡核苷酸的靶向效力，同时降低寡核苷酸的免疫刺激作用。

3、尽管如此，一段时间以来，人们也很清楚，选择经ps修饰的dna寡核苷酸(odn)具有广泛的免疫抑制作用(bayik等人,2016)。最好的例子是含有“ttaggg”的ps-odn a151，其参与抑制tlr9(gursel等人,2003)、tlr7(beignon等人,2005)、黑色素瘤缺乏因子2(aim2)(kaminski等人,2013)和环状gmp amp合酶(cgas)(steinhagen等人,2018)。这些作用是序列依赖性的，一些ps-dna odn在个体免疫传感器上显示出有限的免疫抑制活性(barrat等人,2005；bayik等人,2016)。类似地，2'ome寡核苷酸可以对tlr7/8感测表现出序列依赖性抑制作用(sarvestani等人,2015)。这些观察结果表明，经化学修饰的寡核苷酸具有复杂的免疫抑制情况，其中序列决定了寡核苷酸在核酸传感器上的活性。因为迄今为止，只有少数odn在不同受体中进行了研究(bayik等人,2016；steinhagen等人,2018)，所以目前，人们缺乏对odn免疫抑制序列决定因素的详细了解。此外，如在大多数已批准和正在开发的寡核苷酸疗法中所看到的那样，我们认为寡核苷酸联合碱基和/或主链修饰发挥免疫抑制作用，不过这种情况根本不存在。虽然可能有助于产生抗炎odn(mcwhirter和jefferies,2020)，但表征治疗性寡核苷酸的免疫抑制作用对于帮助避免开始接受odn疗法的大量患者群体增加感染易感性变得越来越重要(byrne等人,2020)。

4、cgas最近已成为源自病原体和受损内源性核酸的胞质dna的重要传感器(mcwhirter和jefferies,2020)。在被dna激活后，cgas驱动环状gmp-amp(cgamp)的形成，环状gmp-amp与干扰素基因的刺激因子(sting)结合，并促进irf3应答基因(包括cxcl10(ip-10)和ifnb1)的转录诱导。由于它会引发与多种疾病相关的有害免疫应答，目前正在研究各种治疗靶向cgas的方法(an等人,2018；lama等人,2019；padilla-salinas等人,2020；vincent等人,2017；zhao等人,2020)。为此，大多数药物设计策略都侧重于开发抑制cgas酶活性的小分子(an等人,2018；lama等人,2019；padilla-salinas等人,2020；vincent等人,2017；zhao等人,2020；dai等人,2019；hall等人,2017；wang等人,2018)，倾向于系统性地靶向cgas，而不是靶向特定组织。与cgas类似，tlr9也是自身免疫性疾病的重要因子，因此人们对开发有助于调节自身免疫性炎症的合成tlr9拮抗剂也很感兴趣。

5、因此，需要替代抑制剂来抑制cgas和/或tlr9活性的免疫刺激作用。

6、此外，还需要新型的或改善的toll样受体3(tlr3)、toll样受体9(tlr9)、toll样受体8(tlr8)和/或toll样受体7(tlr7)活性的抑制剂，或新型的或改善的增强tlr8活性的分子。

技术实现思路

1、在设计和测试寡核苷酸时，本发明的诸位发明人观察到有助于抑制cgas、tlr3、tlr7、tlr8和/或tlr9活性的结构特征或基序。本发明的诸位发明人还观察到这些寡核苷酸的有助于维持cgas活性的结构特征或基序。本发明的诸位发明人还观察到有助于增强tlr8活性的结构特征或基序。

2、因此，在一方面，本发明提供用于选择或设计抑制cgas活性的寡核苷酸的方法，该方法包括

3、i)扫描多核苷酸或其互补序列，以寻找具有包括选自由以下组成的组的序列的基序的区域：

4、5’-[a/g]gu[a/c][u/c]c-3’(seq id no:1)；

5、5’-a[g/a][u/g]c[u/c]c-3’(seq id no:2)；

6、5’-a[g/a][u/g]c[u/c]c[u/c][c/a]u-3’(seq id no:3)；

7、5’-gguaua-3’(seq id no:4)；

8、5’-uguuuc-3’(seq id no:5)；

9、5’-uguguc-3’(seq id no:6)；

10、5’-cguuuc-3’(seq id no:7)；

11、5’-cguguc-3’(seq id no:8)；

12、5’-auggcctttccgtgccaagg-3’(seq id no:9)；

13、5’-uccggcctcggaagcucucu-3’(seq id no:10)；

14、5’-gcauuccgtgcggaagccuu-3’(seq id no:11)；

15、5’-ggccgaactttcccgccuua-3’(seq id no:12)；

16、5’-ggucutggcttcgtggagca-3’(seq id no:13)；

17、5’-ggagcttcgaggccccaggc-3’(seq id no:14)；

18、5’-gguggtccacaaccccuuuc-3’(seq id no:15)；

19、5’-cauuaggtgcagaaaucuuc-3’(seq id no:16)；

20、5’-uucuggggacttccaguuua-3’(seq id no:17)；

21、5’-ugauuccaaagccaggguua-3’(seq id no:18)；

22、5’-cuuuagtcgtagttgcuucc-3’(seq id no:19)；

23、5’-uuaaataatctagttugaag-3’(seq id no:20)；

24、5’-guguccttcatgcttuggau-3’(seq id no:21)；

25、5’-agaaagaagcaaagauucaa-3’(seq id no:22)；

26、5’-agauuatcttcttttaauuu-3’(seq id no:23)；

27、5’-aaaagattatcttctuuuaa-3’(seq id no:24)；

28、5’-gaaaagattatcttcuuuua-3’(seq id no:25)；

29、5’-ugugaaaagattatcuucuu-3’(seq id no:26)；

30、5’-cuugugaaaagattaucuuc-3’(seq id no:27)；

31、5’-gguggccacaggcaacguca-3’(seq id no:28)；

32、5’-ccaugtcccaggcctccagu-3’(seq id no:29)；

33、5’-gcaguctccatgtcccaggc-3’(seq id no:30)；

34、5’-agcagtctccatgtcccagg-3’(seq id no:31)；

35、5’-aguggcacataccacacccu-3’(seq id no:32)；

36、5’-auuuccacatgcccaguguu-3’(seq id no:33)；

37、5’-ggucccatcccttctgcugc-3’(seq id no:34)；

38、5’-ucuggtcccatccctucugc-3’(seq id no:35)；

39、5’-ggguctcctccacacccuuc-3’(seq id no:36)；

40、5’-gcaaggcagagaaacuccag-3’(seq id no:37)；

41、5’-gauggttccagtcccucuuc-3’(seq id no:38)；

42、5’-uguuuccccggagagcaaug-3’(seq id no:39)；

43、5’-agccgaacagaaggagcguc-3’(seq id no:40)；

44、5’-gcguagtttctcttccuccc-3’(seq id no:41)；

45、5’-gcgguatccatgtcccaggc-3’(seq id no:42)；

46、5’-gcgguatacaggtcccaggc-3’(seq id no:43)；

47、5’-gcuguttccatgtcccaggc-3’(seq id no:44)；

48、5’-gcugugtccatgtcccaggc-3’(seq id no:45)；

49、5’-gccguttccatgtcccaggc-3’(seq id no:46)；

50、5’-gccgugtccatgtcccaggc-3’(seq id no:47)；

51、5’-gcgguatccatagtcuccau-3’(seq id no:48)；

52、5’-gcgguatccatcagauaucg-3’(seq id no:49)；

53、5’-cuuuagtcgtagttgucucu-3’(seq id no:50)；

54、5’-uccgggtcgtagttgcuucc-3’(seq id no:51)；

55、5’-uccggcctcggagtcuccau-3’(seq id no:52)；

56、5’-uccggcctcgggagaucucu-3’(seq id no:53)；

57、5’-gguatccccccccccccccc-3’(seq id no:54)；

58、5’-ggauuaaaacagattaauac-3’(seq id no:55)；

59、5’-gguau-3’(seq id no:56)；

60、5’-ggua-3’(seq id no:57)；

61、5’-guau-3’(seq id no:58)；

62、5’-ggu-3’(seq id no:59)；

63、5’-gua-3’(seq id no:60)；

64、5’-tgtctg-3’(seq id no:61)；

65、5’-gtct-3’(seq id no:62)；

66、5’-tctccg-3’(seq id no:63)；

67、5’-ctcc-3’(seq id no:64)；

68、5’-[g/a][a/c]ag[g/c][t/c]t[c/a](seq id no:65)；

69、5’-aaaggtta-3’(seq id no:66)；

70、5’-gaagcttc-3’(seq id no:67)；

71、5’-gcaggctc-3’(seq id no:68)；

72、5’-a[g/a]ggtt-3’(seq id no:69)；

73、5’-agggtt-3’(seq id no:70)；

74、5’-aaggtt-3’(seq id no:71)；

75、5’-ggtt-3’(seq id no:72)；

76、5’-[a/g]gct[t/c][t/c][g/c][t/a]-3’(seq id no:73)；

77、5’-agcttcct-3’(seq id no:74)；

78、5’-agcttcga-3’(seq id no:75)；

79、5’-ggcttcgt-3’(seq id no:76)；

80、5’-tgcttcct-3’(seq id no:77)；

81、5’-agctctct-3’(seq id no:78)；

82、5’-g[g/c]tt-3’(seq id no:79)；

83、5’-gctt-3’(seq id no:80)；

84、5’-cggaggtcttggcttcgtgg-3’(seq id no:81)；

85、5’-aggtcttggcttcgtggagc-3’(seq id no:82)；

86、5’-gggaaaggttatgcaaggtc-3’(seq id no:83)；

87、5’-ctgtgatcttgacatgctgc-3’(seq id no:84)；

88、5’-actgactgtcttgagggttc-3’(seq id no:85)；

89、5’-gcgtgtctggaagcttcctt-3’(seq id no:86)；

90、5’-gagtctctggagcttcctct-3’(seq id no:87)；

91、5’-agtcgtagttgcttcctaac-3’(seq id no:88)；

92、5’-gtcttggcttcgtggagcag-3’(seq id no:89)；

93、5’-ttggctcggcttgcctactt-3’(seq id no:90)；

94、5’-acagtgttgagatactcggg-3’(seq id no:91)；

95、5’-tcgcacttcagtctgagcag-3’(seq id no:92)；

96、5’-ggtgtccttgcacgtggctt-3’(seq id no:93)；

97、5’-tttgcacacttcgtacccaa-3’(seq id no:94)；

98、5’-gctgacaaagattcactggt-3’(seq id no:95)；

99、5’-gcggaggtcttggcttcgtg-3’(seq id no:96)；

100、5’-ccaagatcagcagtct-3’(seq id no:97)；

101、5’-cttgaagcatcgtatc-3’(seq id no:98)；

102、5’-gcacacttcgtaccca-3’(seq id no:99)；

103、5’-gatagcaccttcagca-3’(seq id no:100)；

104、5’-cgtattatagccgatt-3’(seq id no:101)；

105、5’-gcaggctcagtgatgt-3’(seq id no:102)；

106、5’-gaaaggttatgcaagg-3’(seq id no:103)；

107、5’-atggcctcccatctcc-3’(seq id no:104)；

108、5’-cgcttttctgtctggt-3’(seq id no:105)；

109、5’-gtgtctggaagcttcc-3’(seq id no:106)；

110、5’-tggcctcccatctcct-3’(seq id no:107)；

111、5’-atctggcagcccatca-3’(seq id no:108)；

112、5’-gaggtcttggcttcgt-3’(seq id no:109)；

113、5’-acacttcgtggggtcc-3’(seq id no:110)；

114、5’-ttcgtggggtcctttt-3’(seq id no:111)；

115、5’-ccacttggcagaccat-3’(seq id no:112)；

116、5’-ccatccatgaggtcct-3’(seq id no:113)；

117、5’-tccaacacttcgtggg-3’(seq id no:114)；

118、5’-tcttcatcggccctgc-3’(seq id no:115)；

119、5’-ccagcaggtcagcaaa-3’(seq id no:116)；

120、5’-cgcttttctctccggt-3’(seq id no:117)；

121、5’-gguauaggactccagatguuucc-3’(seq id no:118)；以及

122、与其具有至少约75％序列同一性的基序或其序列的变体；

123、其中u可以是t和/或t可以是u；

124、ii)产生包含该基序的一种或多种候选寡核苷酸；

125、iii)测试该一种或多种候选寡核苷酸抑制cgas活性的能力，以及

126、iv)选择抑制cgas活性的寡核苷酸。

127、在一个实施例中，步骤i)包括扫描多核苷酸或其互补序列，以寻找具有序列5’-[a/g]gu[a/c][u/c]c-3’(seq id no:1)、5’-a[g/a][u/g]c[u/c]c-3’(seq id no:2)或5’-a[g/a][u/g]c[u/c]c[u/c][c/a]u-3’(seq id no:3)的基序，其中u可以是t和/或t可以是u。适合地，5’-[a/g]gu[a/c][u/c]c-3’(seq id no:1)、5’-a[g/a][u/g]c[u/c]c-3’(seqid no:2)或5’-a[g/a][u/g]c[u/c]c[u/c][c/a]u-3’(seq id no:3)的基序在寡核苷酸的5’端或靠近寡核苷酸的5’端。

128、在另一个实施例中，步骤i)包括扫描多核苷酸或其互补序列，以寻找具有序列5’-gguaua-3’(seq id no:4)的基序或与其具有至少约75％序列同一性的变体，其中u可以是t和/或t可以是u。适合地，5’-gguaua-3’(seq id no:4)的基序在寡核苷酸的5’端或靠近寡核苷酸的5’端。

129、在另一个实施例中，步骤i)包括扫描多核苷酸或其互补序列，以寻找具有序列5’-gguau-3’(seq id no:56)、5’-ggua-3(seq id no:57)’、5’-guau-3’(seq id no:58)、5’-ggu-3’(seq id no:59)或5’-gua-3’(seq id no:60)的基序或与其具有至少约75％序列同一性的变体，其中u可以是t和/或t可以是u。适合地，5’-gguau-3’(seq id no:56)、5’-ggua-3’(seq id no:57)、5’-guau-3’(seq id no:58)、5’-ggu-3’(seq id no:59)或5’-gua-3’(seq id no:60)的基序在寡核苷酸的5’端或靠近寡核苷酸的5’端。

130、在一个相关方面，本发明提供增加寡核苷酸的cgas抑制活性的方法，该方法包括修饰寡核苷酸，使得经修饰的寡核苷酸包含具有选自由以下组成的组的序列的基序：

131、5’-[a/g]gu[a/c][u/c]c-3’(seq id no:1)；

132、5’-a[g/a][u/g]c[u/c]c-3’(seq id no:2)；

133、5’-a[g/a][u/g]c[u/c]c[u/c][c/a]u-3’(seq id no:3)；

134、5’-gguaua-3’(seq id no:4)；

135、5’-uguuuc-3’(seq id no:5)；

136、5’-uguguc-3’(seq id no:6)；

137、5’-cguuuc-3’(seq id no:7)；

138、5’-cguguc-3’(seq id no:8)；

139、5’-auggcctttccgtgccaagg-3’(seq id no:9)；

140、5’-uccggcctcggaagcucucu-3’(seq id no:10)；

141、5’-gcauuccgtgcggaagccuu-3’(seq id no:11)；

142、5’-ggccgaactttcccgccuua-3’(seq id no:12)；

143、5’-ggucutggcttcgtggagca-3’(seq id no:13)；

144、5’-ggagcttcgaggccccaggc-3’(seq id no:14)；

145、5’-gguggtccacaaccccuuuc-3’(seq id no:15)；

146、5’-cauuaggtgcagaaaucuuc-3’(seq id no:16)；

147、5’-uucuggggacttccaguuua-3’(seq id no:17)；

148、5’-ugauuccaaagccaggguua-3’(seq id no:18)；

149、5’-cuuuagtcgtagttgcuucc-3’(seq id no:19)；

150、5’-uuaaataatctagttugaag-3’(seq id no:20)；

151、5’-guguccttcatgcttuggau-3’(seq id no:21)；

152、5’-agaaagaagcaaagauucaa-3’(seq id no:22)；

153、5’-agauuatcttcttttaauuu-3’(seq id no:23)；

154、5’-aaaagattatcttctuuuaa-3’(seq id no:24)；

155、5’-gaaaagattatcttcuuuua-3’(seq id no:25)；

156、5’-ugugaaaagattatcuucuu-3’(seq id no:26)；

157、5’-cuugugaaaagattaucuuc-3’(seq id no:27)；

158、5’-gguggccacaggcaacguca-3’(seq id no:28)；

159、5’-ccaugtcccaggcctccagu-3’(seq id no:29)；

160、5’-gcaguctccatgtcccaggc-3’(seq id no:30)；

161、5’-agcagtctccatgtcccagg-3’(seq id no:31)；

162、5’-aguggcacataccacacccu-3’(seq id no:32)；

163、5’-auuuccacatgcccaguguu-3’(seq id no:33)；

164、5’-ggucccatcccttctgcugc-3’(seq id no:34)；

165、5’-ucuggtcccatccctucugc-3’(seq id no:35)；

166、5’-ggguctcctccacacccuuc-3’(seq id no:36)；

167、5’-gcaaggcagagaaacuccag-3’(seq id no:37)；

168、5’-gauggttccagtcccucuuc-3’(seq id no:38)；

169、5’-uguuuccccggagagcaaug-3’(seq id no:39)；

170、5’-agccgaacagaaggagcguc-3’(seq id no:40)；

171、5’-gcguagtttctcttccuccc-3’(seq id no:41)；

172、5’-gcgguatccatgtcccaggc-3’(seq id no:42)；

173、5’-gcgguatacaggtcccaggc-3’(seq id no:43)；

174、5’-gcuguttccatgtcccaggc-3’(seq id no:44)；

175、5’-gcugugtccatgtcccaggc-3’(seq id no:45)；

176、5’-gccguttccatgtcccaggc-3’(seq id no:46)；

177、5’-gccgugtccatgtcccaggc-3’(seq id no:47)；

178、5’-gcgguatccatagtcuccau-3’(seq id no:48)；

179、5’-gcgguatccatcagauaucg-3’(seq id no:49)；

180、5’-cuuuagtcgtagttgucucu-3’(seq id no:50)；

181、5’-uccgggtcgtagttgcuucc-3’(seq id no:51)；

182、5’-uccggcctcggagtcuccau-3’(seq id no:52)；

183、5’-uccggcctcgggagaucucu-3’(seq id no:53)；

184、5’-gguatccccccccccccccc-3’(seq id no:54)；

185、5’-ggauuaaaacagattaauac-3’(seq id no:55)；

186、5’-gguau-3’(seq id no:56)；

187、5’-ggua-3’(seq id no:57)；

188、5’-guau-3’(seq id no:58)；

189、5’-ggu-3’(seq id no:59)；

190、5’-gua-3’(seq id no:60)；

191、5’-tgtctg-3’(seq id no:61)；

192、5’-gtct-3’(seq id no:62)；

193、5’-tctccg-3’(seq id no:63)；

194、5’-ctcc-3’(seq id no:64)；

195、5’-[g/a][a/c]ag[g/c][t/c]t[c/a](seq id no:65)；

196、5’-aaaggtta-3’(seq id no:66)；

197、5’-gaagcttc-3’(seq id no:67)；

198、5’-gcaggctc-3’(seq id no:68)；

199、5’-a[g/a]ggtt-3’(seq id no:69)；

200、5’-agggtt-3’(seq id no:70)；

201、5’-aaggtt-3’(seq id no:71)；

202、5’-ggtt-3’(seq id no:72)；

203、5’-[a/g]gct[t/c][t/c][g/c][t/a]-3’(seq id no:73)；

204、5’-agcttcct-3’(seq id no:74)；

205、5’-agcttcga-3’(seq id no:75)；

206、5’-ggcttcgt-3’(seq id no:76)；

207、5’-tgcttcct-3’(seq id no:77)；

208、5’-agctctct-3’(seq id no:78)；

209、5’-g[g/c]tt-3’(seq id no:79)；

210、5’-gctt-3’(seq id no:80)；

211、5’-cggaggtcttggcttcgtgg-3’(seq id no:81)；

212、5’-aggtcttggcttcgtggagc-3’(seq id no:82)；

213、5’-gggaaaggttatgcaaggtc-3’(seq id no:83)；

214、5’-ctgtgatcttgacatgctgc-3’(seq id no:84)；

215、5’-actgactgtcttgagggttc-3’(seq id no:85)；

216、5’-gcgtgtctggaagcttcctt-3’(seq id no:86)；

217、5’-gagtctctggagcttcctct-3’(seq id no:87)；

218、5’-agtcgtagttgcttcctaac-3’(seq id no:88)；

219、5’-gtcttggcttcgtggagcag-3’(seq id no:89)；

220、5’-ttggctcggcttgcctactt-3’(seq id no:90)；

221、5’-acagtgttgagatactcggg-3’(seq id no:91)；

222、5’-tcgcacttcagtctgagcag-3’(seq id no:92)；

223、5’-ggtgtccttgcacgtggctt-3’(seq id no:93)；

224、5’-tttgcacacttcgtacccaa-3’(seq id no:94)；

225、5’-gctgacaaagattcactggt-3’(seq id no:95)；

226、5’-gcggaggtcttggcttcgtg-3’(seq id no:96)；

227、5’-ccaagatcagcagtct-3’(seq id no:97)；

228、5’-cttgaagcatcgtatc-3’(seq id no:98)；

229、5’-gcacacttcgtaccca-3’(seq id no:99)；

230、5’-gatagcaccttcagca-3’(seq id no:100)；

231、5’-cgtattatagccgatt-3’(seq id no:101)；

232、5’-gcaggctcagtgatgt-3’(seq id no:102)；

233、5’-gaaaggttatgcaagg-3’(seq id no:103)；

234、5’-atggcctcccatctcc-3’(seq id no:104)；

235、5’-cgcttttctgtctggt-3’(seq id no:105)；

236、5’-gtgtctggaagcttcc-3’(seq id no:106)；

237、5’-tggcctcccatctcct-3’(seq id no:107)；

238、5’-atctggcagcccatca-3’(seq id no:108)；

239、5’-gaggtcttggcttcgt-3’(seq id no:109)；

240、5’-acacttcgtggggtcc-3’(seq id no:110)；

241、5’-ttcgtggggtcctttt-3’(seq id no:111)；

242、5’-ccacttggcagaccat-3’(seq id no:112)；

243、5’-ccatccatgaggtcct-3’(seq id no:113)；

244、5’-tccaacacttcgtggg-3’(seq id no:114)；

245、5’-tcttcatcggccctgc-3’(seq id no:115)；

246、5’-ccagcaggtcagcaaa-3’(seq id no:116)；

247、5’-cgcttttctctccggt-3’(seq id no:117)；

248、5’-gguauaggactccagatguuucc-3’(seq id no:118)；以及

249、与其具有至少约75％序列同一性的基序或其序列的变体；

250、其中u可以是t和/或t可以是u。

251、在一个实施例中，修饰寡核苷酸的步骤包括将核苷酸序列添加到寡核苷酸的5’端和/或3’端，使得经修饰的寡核苷酸包含该基序。

252、在一个特定实施例中，修饰寡核苷酸的步骤包括将核苷酸序列，例如5’-gguatc-3’(seq id no:119)、5’-gguauc-3’(seq id no:120)或其片段或部分添加到寡核苷酸的5’端，使得经修饰的寡核苷酸包含该基序。

253、在一些实施例中，修饰寡核苷酸的步骤包括将5’-gguaua-3’(seq id no:4)、5’-gguau-3’(seq id no:56)、5’-ggua-3’(seq id no:57)、5’-guau-3’(seq id no:58)、5’-ggu-3’(seq id no:59)、5’-gua-3’(seq id no:60)的基序或其片段或部分添加到寡核苷酸的5'端和/或3’端，使得经修饰的寡核苷酸包含该基序，其中u可以是t。更特别地，修饰寡核苷酸的步骤适合地包括将5’-gguaua-3’(seq id no:4)、5’-gguau-3’(seq id no:56)、5’-ggua-3’(seq id no:57)、5’-guau-3’(seq id no:58)、5’-ggu-3’(seq id no:59)、5’-gua-3’(seq id no:60)或其片段或部分添加到寡核苷酸的5'端，使得经修饰的寡核苷酸包含该基序，其中u可以是t。

254、在一个实施例中，本方面的方法还包括测试经修饰的寡核苷酸抑制cgas活性的能力，以及选择比未经修饰的寡核苷酸更大程度地抑制cgas活性的寡核苷酸。

255、在上述方面的一个实施例中，寡核苷酸不结合或不被设计为结合编码cgas或其互补序列的转录物。

256、在上述方面的另一个实施例中，寡核苷酸结合或被设计为结合不编码cgas或其互补序列的靶转录物。

257、在上述方面的一个替代性实施例中，寡核苷酸结合或被设计为结合编码cgas或其互补序列的靶转录物。

258、在另一个实施例中，寡核苷酸不结合或不被设计为结合靶转录物。

259、在上述方面的一个实施例中，该基序在寡核苷酸的5’端和/或3’端的11个碱基内。

260、在上述方面的另一个实施例中，该基序在寡核苷酸的5’端和/或3’端的8个碱基内。

261、在上述方面的另一个实施例中，该基序在寡核苷酸的5’端和/或3’端或靠近寡核苷酸的5’端和/或3’端。以举例的方式，在基序为5’-gguaua-3’(seq id no:4)、5’-gguau-3’(seq id no:56)、5’-ggua-3’(seq id no:57)、5’-guau-3’(seq id no:58)、5’-ggu-3’(seq id no:59)、5’-gua-3’(seq id no:60)的实施例中，该基序适合在寡核苷酸的5’端或靠近寡核苷酸的5’端，其中u可以是t。

262、上述方面的基序的实例包括但不限于具有以下序列的那些基序：5’-gguauc-3’(seq id no:120)、5’-agucuc-3’(seq id no:121)、5’-gguccc-3’(seq id no:122)、5’-ggucuc-3’(seq id no:123)、5’-aagcuc-3’(seq id no:124)、5’-aguccc-3’(seq id no:125)、5’-gguaua-3’(seq id no:4)、5’-uguuuc-3’(seq id no:5)、5’-uguguc-3’(seq idno:6)、5’-cguuuc-3’(seq id no:7)、5’-cguguc-3’(seq id no:8)、5’-gguau-3’(seq idno:56)、5’-ggua-3’(seq id no:57)、5’-guau-3’(seq id no:58)、5’-ggu-3’(seq id no:59)、5’-gua-3’(seq id no:60)、5’-tgtctg-3’(seq id no:61)、5’-gtct-3’(seq id no:62)、5’-tctccg-3’(seq id no:63)、5’-ctcc-3’(seq id no:64)、5’-aaaggtta-3’(seq idno:66)、5’-gaagcttc-3’(seq id no:67)、5’-gcaggctc-3’(seq id no:68)、5’-agggtt-3’(seq id no:70)、5’-aaggtt-3’(seq id no:71)、5’-ggtt-3’(seq id no:72)、5’-agcttcct-3’seq id no:74)、5’-agcttcga-3’(seq id no:75)、5’-ggcttcgt-3’(seq idno:76)、5’-tgcttcct-3’(seq id no:77)、5’-agctctct-3’(seq id no:78)或5’-gctt-3’(seq id no:80)，其中u可以是t。更特别地，上述方面的基序适合具有以下序列：5’-gguauc-3’(seq id no:120)、5’-gguatc-3’(seq id no:119)、5’-aguctc-3’(seq id no:126)、5’-agtctc-3’(seq id no:127)、5’-gguccc-3’(seq id no:122)、5’-gguctc-3’(seqid no:128)、5’-aagcuc-3’(seq id no:124)、5’-agtccc-3’(seq id no:129)、5’-gguata-3’(seq id no:130)、5’-uguttc-3’(seq id no:131)、5’-ugugtc-3’(seq id no:132)、5’-cguttc-3’(seq id no:133)、5’-cgugtc-3’(seq id no:134)、5’-gguau-3’(seq id no:56)、5’-gguat-3’(seq id no:135)、5’-ggua-3’(seq id no:57)、5’-guau-3’(seq id no:58)、5’-guat-3’(seq id no:136)、5’-ggu-3’(seq id no:59)、5’-gua-3’(seq id no:60)、5’-tgtctg-3’(seq id no:61)、5’-gtct-3’(seq id no:62)、5’-tctccg-3’(seq idno:63)、5’-ctcc-3’(seq id no:64)、5’-aaaggtta-3’(seq id no:66)、5’-gaagcttc-3’(seq id no:67)、5’-gcaggctc-3’(seq id no:68)、5’-agggtt-3’(seq id no:70)、5’-aaggtt-3’(seq id no:71)、5’-ggtt-3’(seq id no:72)、5’-agcttcct-3’(seq id no:74)、5’-agcttcga-3’(seq id no:75)、5’-ggcttcgt-3’(seq id no:76)、5’-tgcttcct-3’(seq id no:77)、5’-agctctct-3’(seq id no:78)或5’-gctt-3’(seq id no:80)。

263、在一个特定实施例中，上述方面的基序具有以下序列：5’-gguauc-3’(seq id no:120)、5’-gguatc-3’(seq id no:119)、5’-gcgguatccatgtcccaggc-3’(seq id no:42)、5’-gcgguauccatgtcccaggc-3’(seq id no:137)、5’-gguaua-3’(seq id no:4)、5’-gguau-3’(seq id no:56)、5’-ggua-3’(seq id no:57)、5’-guau-3’(seq id no:58)、5’-ggu-3’(seq id no:59)、5’-gua-3’(seq id no:60)、或与其具有至少约75％序列同一性的其变体，其中u可以是t和/或t可以是u。

264、在一个实施例中，上述方面的基序的碱基中的一个或多个是经修饰的碱基和/或具有经修饰的主链。

265、在一个特定实施例中，上述方面的基序具有以下序列：5’-mgmgmuatc-3’、5’-mgmgmuauc-3’、5’-mamgmuctc-3’、5’-mamgtctc-3’、5’-mgmgmumcmcc-3’、5’-mgmgmumctc-3’、5’-aagcmumc-3’、5’-agtccc-3’(seq id no:129)、5’-mgm gmuata-3’、5’-mumgmuttc-3’、5’-mumgmugtc-3’、5’-mcmg muttc-3’、5’-mcmgmugtc-3’、5’-mgmgmuau-3’、5’-mgmgmuat-3’、5’-mgmgmumau-3’、5’-mgmgmumat-3’、5’-mgmg mumamu-3’、5’-mgmgmua-3’、5’-mgmgmuma-3’、5’-mgmgmu-3’、5’-mtmgtctg-3’、5’-tgtctmg-3’、mtmgtctg-3’、5’-mgtct-3’、5’-gtct-3’(seq id no:62)、5’-tctccg-3’(seq id no:63)、5’-tctccmg-3’、5’-ctcc-3’(seq id no:64)、5’-mam aaggtta-3’、5’-gaagctmtmc-3’、5’-mgmcmaggctc-3’、5’-maaggtt-3’、5’-agmgmgmtmt-3’、5’-agctmtmcmcm t-3’、5’-agcttmcmcmt-3’、5’-mamgmcttcga-3’、5’-ggcttm cmgmt-3’、5’-ggcttcgt-3’(seq id no:76)、5’-tgcttcmcmt-3’或5’-agcmtmcmtmcmt-3’，其中m是经修饰的碱基和/或具有经修饰的主链。

266、在一个特定实施例中，上述方面的基序具有以下序列：

267、5’-mgmgmuatc-3’；

268、5’-mgmgmuauc-3’；

269、5’-mgmcmgmgmuatccatgtccmcmamgmgmc-3’；

270、5’-mgmcmgmgmuauccatgtccmcmamgmgmc-3’；

271、5’-mgmgmumamumc-3’；

272、5’-mgmcmgmgmumamumcmcmamumgmumcmcmcma mgmgmc-3’；

273、5’-mgmgmuatccccccccccccccc-3’；

274、5’-mgmgmuau-3’；

275、5’-mgmgmuat-3’；

276、5’-mgmgmumau-3’；

277、5’-mgmgmumat-3’；

278、5’-mgmgmumamu-3’；

279、5’-mgmgmua-3’；

280、5’-mgmgmuma-3’；

281、5’-mgmumamu-3’；

282、5’-mgmgmu-3’；

283、5’-mgmuma-3’；

284、或与其具有至少约75％序列同一性的其变体，其中u可以是t和/或t可以是u，并且其中m是经修饰的碱基和/或具有经修饰的主链。

285、在上述两个方面的一个实施例中，该基序具有以下序列：5’-cgcttttctgtctggt-3’(seq id no:105)；5’-gaaagg ttatgcaagg-3’(seq id no:103)；5’-gcaggctcagtgatgt-3’(seq id no:102)；或5’-gtgtctggaagcttcc-3’(seq id no:106)，其中u可以是t和/或t可以是u。

286、在上述两个方面的特定实施例中，该基序具有以下序列：

287、5’-mcmgmcttttctgtctmgmgmt-3’；

288、5’-mgmamaaggttatgcamamgmg-3’；

289、5’-mgmcmaggctcagtgamtmgmt-3’；或

290、5’-mgmtmgtctggaagctmtmcmc-3’；

291、其中u可以是t和/或t可以是u，并且其中m是经修饰的碱基和/或具有经修饰的主链。对于这样的实例，m适合为经2'-lna修饰的碱基。

292、在上述两个方面的另一个实施例中，该基序具有以下序列：

293、5’-cggaggtcttggcttcgtgg-3’(seq id no:81)；

294、5’-ggagcttcgaggccccaggc-3’(seq id no:14)；

295、5’-aggtcttggcttcgtggagc-3’(seq id no:82)；

296、5’-gggaaaggttatgcaaggtc-3’(seq id no:83)；

297、5’-ctgtgatcttgacatgctgc-3’(seq id no:84)；

298、5’-actgactgtcttgagggttc-3’(seq id no:85)；

299、5’-gcgtgtctggaagcttcctt-3’(seq id no:86)；

300、5’-tccggcctcggaagctctct-3’(seq id no:138)；

301、5’-gagtctctggagcttcctct-3’(seq id no:87)；

302、5’-ggtcttggcttcgtggagca-3’(seq id no:139)；或

303、5’-agtcgtagttgcttcctaac-3’(seq id no:88)；

304、其中u可以是t和/或t可以是u。

305、在上述两个方面的特定实施例中，该基序具有以下序列：

306、5’-mcmgmgmamggtcttggcttmcmgmtmgmg-3’；

307、5’-mgmgmamgmcttcgaggcccmcmamgmgmc-3’；

308、5’-mamgmgmtmcttggcttcgtmgmgmamgmc-3’；

309、5’-mgmgmgmamaaggttatgcamamgmgmtmc-3’；

310、5’-mcmtmgmtmgatcttgacatmgmcmtmgmc-3’；

311、5’-mamcmtmgmactgtcttgagmgmgmtmtmc-3’；

312、5’-mgmcmgmtmgtctggaagctmtmcmcmtmt-3’；

313、5’-mtmcmcmgmgcctcggaagcmtmcmtmcmt-3’；

314、5’-mgmamgmtmctctggagcttmcmcmtmcmt-3’；

315、5’-mgmgmtmcmttggcttcgtgmgmamgmcma-3’；或

316、5’-mamgmtmcmgtagttgcttcmcmtmamamc-3’；

317、其中u可以是t和/或t可以是u，并且其中m是经修饰的碱基和/或具有经修饰的主链。对于这样的实例，m适合为经2'-moe修饰的碱基。

318、在另一个方面，本发明提供用于选择或设计不抑制cgas活性的寡核苷酸的方法，该方法包括

319、i)扫描多核苷酸或其互补序列，以寻找具有包括选自由以下组成的组的序列的基序的区域：

320、5’-[c/u]cuucu-3’(seq id no:140)；

321、5’-cacccttctctctgguccca-3’(seq id no:141)；

322、5’-ccuuctctctggtcccaucc-3’(seq id no:142)；

323、5’-ucucuggtcccatcccuucu-3’(seq id no:143)；

324、5’-auauctgctgcccaccuucu-3’(seq id no:144)；

325、5’-gucccatcccttctgcugcc-3’(seq id no:145)；

326、5’-gucucctccacacccuucuc-3’(seq id no:146)；

327、5’-caggcctccagtgtcuucuc-3’(seq id no:147)；

328、5’-ucccaactcttctaacucgu-3’(seq id no:148)；以及

329、与其具有至少约75％序列同一性的基序或其序列的变体；

330、其中u可以是t和/或t可以是u；

331、ii)产生包含该基序的一种或多种候选寡核苷酸；

332、iii)测试该一种或多种候选寡核苷酸抑制cgas活性的能力，以及

333、iv)选择不抑制cgas活性的寡核苷酸。

334、在一个相关方面，本发明涉及用于降低寡核苷酸的cgas抑制活性的方法，该方法包括修饰寡核苷酸，使得经修饰的寡核苷酸包含具有选自由以下组成的组的序列的基序：

335、5’-[c/u]cuucu-3’(seq id no:140)；

336、5’-cacccttctctctgguccca-3’(seq id no:141)；

337、5’-ccuuctctctggtcccaucc-3’(seq id no:142)；

338、5’-ucucuggtcccatcccuucu-3’(seq id no:143)；

339、5’-auauctgctgcccaccuucu-3’(seq id no:144)；

340、5’-gucccatcccttctgcugcc-3’(seq id no:145)；

341、5’-gucucctccacacccuucuc-3’(seq id no:146)；

342、5’-caggcctccagtgtcuucuc-3’(seq id no:147)；

343、5’-ucccaactcttctaacucgu-3’(seq id no:148)；以及

344、与其具有至少约75％序列同一性的基序或其序列的变体；

345、其中u可以是t和/或t可以是u。

346、在一个实施例中，修饰寡核苷酸的步骤包括将核苷酸序列添加到寡核苷酸的5’端和/或3’端，使得经修饰的寡核苷酸包含该基序。

347、在一个实施例中，本方法还包括测试经修饰的寡核苷酸抑制cgas活性的能力，以及选择比未经修饰的寡核苷酸更低程度地抑制cgas活性的寡核苷酸。

348、参照上述两个方面，该基序适合在寡核苷酸的5’端和/或3’端的13个碱基内。更特别地，该基序适合在寡核苷酸的5’端和/或3’端的9个碱基内。甚至更特别地，该基序适合在寡核苷酸的5’端和/或3’端或靠近寡核苷酸的5’端和/或3’端。

349、在上述两个方面的一个实施例中，该基序具有序列5’-ccuucu-3’(seq id no:149)或5’-ucuucu-3’(seq id no:150)，其中u可以是t。

350、在上述两个方面的一个实施例中，该基序的碱基中的一个或多个是经修饰的碱基和/或具有经修饰的主链。

351、在上述两个方面的一个实施例中，该基序具有以下序列：5’-mcmcuucu-3’、5’-mcmcmumumcu-3’、5’-cmcmumumcm u-3’、5’-ccuucu-3’(seq id no:149)、5’-ccmumumcmu-3’、5’-ucmumumcmu-3’、5’-ucuucu-3’(seq id no:150)、5’-umcm umumcmu-3’或5’-cmcmumumcmu-3’，其中u可以是t，并且其中m是经修饰的碱基和/或具有经修饰的主链。

352、在上述方面的任何实施例中，在具有或不具有定义的特定修饰的情况下，该基序包含表1、1a、2、2a、3、3a、4、4a、5、5a或6中的任何序列、基本上由其组成或由其组成，该基序在实例中显示以抑制cgas活性。

353、关于上述方面，该方法可以包括测试一种或多种候选寡核苷酸或经修饰的寡核苷酸抑制tlr3、tlr7和/或tlr9活性的能力，并且任选地选择抑制或基本上不抑制tlr3、tlr7和/或tlr9活性的寡核苷酸的进一步步骤。

354、在特定实施例中，一种或多种候选寡核苷酸或经修饰的寡核苷酸抑制cgas和tlr7活性。这种实施例的基序的实例包括5’-gcaguctccatgtcccaggc-3’(seq id no:30)、5’-gauggttccagtcccucuuc-3’(seq id no:38)、5’-agcagtctccatgtcccagg-3’(seq id no:31)、5’-ggguctcctccacacccuuc-3’(seq id no:36)、5’-gguggccacaggcaacguca-3’(seqid no:28)、5’-gccguttccatgtcccaggc-3’(seq id no:46)、5’-gcgguatccatgtcccaggc-3’(seq id no:42)、5’-gcgguatacaggtcccaggc-3’(seq id no:43)、5’-gcuguttccatgtcccaggc-3’(seq id no:44)、5’-gcugugtccatgtcccaggc-3’(seq id no:45)、5’-gccgugtccatgtcccaggc-3’(seq id no:47)、5’-gcgguauccaugucccaggc-3’(seqid no:151)、5’-gguatccccccccccccccc-3’(seq id no:54)、5’-ccaugtcccaggcctccagu-3’(seq id no:29)、5’-gcaaggcagagaaacuccag-3’(seq id no:37)、5’-ggauuaaaacagattaauac-3’(seq id no:55)、5’-agccgaacagaaggagcguc-3’(seq id no:40)、5’-uccggcctcggaagcucucu-3’(seq id no:10)、5’-uccggcctcggagtcuccau-3’(seqid no:52)和5’-gcgguatccatagtcuccau-3’(seq id no:48)。

355、在其他实施例中，一种或多种候选寡核苷酸或经修饰的寡核苷酸抑制cgas和tlr7活性，但基本上不抑制tlr9活性。这种实施例的基序的实例包括5’-gcaguctccatgtcccaggc-3’(seq idno:30)、5’-gauggttccagtcccucuuc-3’(seq id no:38)、5’-agcagtctccatgtcccagg-3’(seq id no:31)、5’-ggguctcctccacacccuuc-3’(seqid no:36)、5’-gguggccacaggcaacguca-3’(seq id no:28)、5’-gccguttccatgtcccaggc-3’(seq id no:46)、5’-gcgguatccatgtcccaggc-3’(seq id no:42)、5’-gcgguatacaggtcccaggc-3’(seq id no:43)、5’-gcuguttccatgtcccaggc-3’(seq id no:44)、5’-gcugugtccatgtcccaggc-3’(seq id no:45)、5’-gccgugtccatgtcccaggc-3’(seqid no:47)、5’-gcgguauccaugucccaggc-3’(seq id no:151)和5’-gguatccccccccccccccc-3’(seq id no:54)。

356、在其他实施例中，一种或多种候选寡核苷酸或经修饰的寡核苷酸抑制cgas和tlr9活性。这种实施例的基序的实例包括5’-cuugugaaaagattaucuuc-3’(seq id no:27)、5’-ccaugtcccaggcctccagu-3’(seq id no:29)、5’-gcaaggcagagaaacuccag-3’(seq id no:37)、5’-ggauuaaaacagattaauac-3’(seq id no:55)、5’-agccgaacagaaggagcguc-3’(seqid no:40)、5’-uccggcctcggaagcucucu-3’(seq id no:10)、5’-uccggcctcggagtcuccau-3’(seq id no:52)和5’-gcgguatccatagtcuccau-3’(seq id no:48)。

357、在一些实施例中，一种或多种候选寡核苷酸或经修饰的寡核苷酸抑制cgas和tlr9活性，但基本上不抑制tlr7活性。这种实施例的基序的实例包括5’-cuugugaaaagattaucuuc-3’(seq id no:27)。

358、在其他实施例中，一种或多种候选寡核苷酸或经修饰的寡核苷酸抑制cgas、tlr7和tlr9活性。这种实施例的基序的实例包括5’-ccaugtcccaggcctccagu-3’(seq id no:29)、5’-gcaaggcagagaaacuccag-3’(seq id no:37)、5’-ggauuaaaacagattaauac-3’(seqid no:55)、5’-agccgaacagaaggagcguc-3’(seq id no:40)、5’-uccggcctcggaagcucucu-3’(seq id no:10)、5’-uccggcctcggagtcuccau-3’(seq id no:52)和5’-gcgguatccatagtcuccau-3’(seq id no:48)。

359、在替代性实施例中，一种或多种候选寡核苷酸或经修饰的寡核苷酸抑制cgas，但基本上不抑制tlr7和/或tlr9。

360、在替代性实施例中，在具有或不具有定义的特定修饰的情况下，抑制cgas的一种或多种候选寡核苷酸或经修饰的寡核苷酸包含表1、1a、2、2a、3、3a、4、4a、5、5a或6中的任何序列、基本上由其组成或由其组成，该寡核苷酸在实例中显示以抑制cgas活性。

361、在替代性实施例中，在具有或不具有定义的特定修饰的情况下，抑制cgas的一种或多种候选寡核苷酸或经修饰的寡核苷酸包含表1、1a、2、2a、3、3a、4、4a、5、5a或6中的任何序列或由其组成，该寡核苷酸在实例中显示以抑制cgas活性，并且该寡核苷酸抑制或基本上不抑制tlr3、tlr7、tlr8和/或tlr9活性。

362、关于上述两个方面，该方法可以包括测试一种或多种候选寡核苷酸或经修饰的寡核苷酸增强tlr8活性的能力，并且任选地选择增强或基本上不增强tlr8活性的寡核苷酸的进一步步骤。因此，在一些实施例中，一种或多种候选寡核苷酸或经修饰的寡核苷酸抑制cgas活性并增强tlr8活性。在其他实施例中，一种或多种候选寡核苷酸或经修饰的寡核苷酸抑制cgas活性，并且基本上不增强tlr8活性。

363、在任何实施例中，抑制cgas活性的候选寡核苷酸或经修饰的寡核苷酸的长度为至少15、16、17、18、19或20个核苷酸。在任何实施例中，抑制cgas活性的候选寡核苷酸或经修饰的寡核苷酸的长度为至少15个核苷酸但小于或等于20个核苷酸。

364、在另一个方面，本发明涉及用于选择或设计抑制tlr9活性的寡核苷酸的方法，该方法包括

365、i)扫描多核苷酸或其互补序列，以寻找具有包括选自由以下组成的组的序列的基序的区域：

366、5’-g[g/c]cct[c/g]-3’(seq id no:152)；

367、5’-cuu-3’(seq id no:153)，其中该基序在寡核苷酸的5’端和/或3’端的10个碱基内；

368、5’-cuugugaaaagattaucuuc-3’(seq id no:27)；

369、5’-cuucuctctggtcccauccc-3’(seq id no:154)；

370、5’-ccuuctctctggtcccaucc-3’(seq id no:142)；

371、5’-cccuuctctctggtcccauc-3’(seq id no:155)；

372、5’-acccutctctctggtcccau-3’(seq id no:156)；

373、5’-cuuccacaatcaagacauuc-3’(seq id no:157)；

374、5’-cuucgtggggtccttuucac-3’(seq id no:158)；

375、5’-cacuucgtggggtccuuuuc-3’(seq id no:159)；

376、5’-ccaacacttcgtgggguccu-3’(seq id no:160)；

377、5’-uccggcctcggaagcucucu-3’(seq id no:10)；

378、5’-ccaugtcccaggcctccagu-3’(seq id no:29)；

379、5’-uuggcctgtggatgcuuugu-3’(seq id no:161)；

380、5’-aaaugtcctggccctcacug-3’(seq id no:162)；

381、5’-uccggcctcggagtcuccau-3’(seq id no:52)；

382、5’-uccggcctcggcagauaucg-3’(seq id no:163)；

383、5’-ggccgaactttcccgccuua-3’(seq id no:12)；

384、5’-ggucutggcttcgtggagca-3’(seq id no:13)；

385、5’-ggagcttcgaggccccaggc-3’(seq id no:14)；

386、5’-gguggtccacaaccccuuuc-3’(seq id no:15)；

387、5’-cauuaggtgcagaaaucuuc-3’(seq id no:16)；

388、5’-uucuggggacttccaguuua-3’(seq id no:17)；

389、5’-ugauuccaaagccaggguua-3’(seq id no:18)；

390、5’-uccgggtcgtagttgcuucc-3’(seq id no:51)；

391、5’-ccuagaaagaagcaaagauu-3’(seq id no:164)；

392、5’-gauuaaaacagattaauaca-3’(seq id no:165)；

393、5’-ggauuaaaacagattaauac-3’(seq id no:55)；

394、5’-aauuuaaagcatgaauauua-3’(seq id no:166)；

395、5’-gcguagtttctcttccuccc-3’(seq id no:41)；

396、5’-ugacaaaacaataataacag-3’(seq id no:167)；

397、5’-aca-3’(seq id no:168)，其中该基序在寡核苷酸的5’端或靠近寡核苷酸的5’端；

398、5’-cac-3’(seq id no:169)，其中该基序在寡核苷酸的5’端或靠近寡核苷酸的5’端；

399、5’-acacttcgtggggtcctttt-3’(seq id no:170)；

400、5’-gcgtgtctggaagcttcctt-3’(seq id no:86)；

401、5’-tcaaaggactgaggaaaggg-3’(seq id no:171)；

402、5’-atccaacacttcgtggggtc-3’(seq id no:172)；

403、5’-gcccatccatgaggtcctgg-3’(seq id no:173)；

404、5’-gggtatcgaaagagtctgga-3’(seq id no:174)；

405、5’-ggttttggctgggatcaagt-3’(seq id no:175)；

406、5’-gcgactatacgcgcaatatg-3’(seq id no:176)；

407、5’-actgactgtcttgagggttc-3’(seq id no:85)；

408、5’-aacacttcgtggggtccttt-3’(seq id no:177)；

409、5’-gtccaagatcagcagtctca-3’(seq id no:178)；

410、5’-acagtgttgagatactcggg-3’(seq id no:91)；

411、5’-tgggctggaatccgagttat-3’(seq id no:179)；

412、5’-cggcatccaccacgtcgtcc-3’(seq id no:180)；

413、5’-gcgtattatagccgattaac-3’(seq id no:181)；

414、5’-ggaggtcttggcttcgtgga-3’(seq id no:182)；

415、5’-tgggttacggctcagtatgg-3’(seq id no:183)；

416、5’-ccgccatgtttcttcttgga-3’(seq id no:184)；

417、5’-agcttcgaggccccag-3’(seq id no:185)；

418、5’-gccatgtttcttcttg-3’(seq id no:186)；

419、5’-cacttcgtggggtcct-3’(seq id no:187)；

420、5’-cggcctcggaagctct-3’(seq id no:188)；

421、5’-acacttcgtggggtcc-3(seq id no:110)’；

422、5’-tgcacacttcgtaccc-3’(seq id no:189)；

423、5’-ccacatcctgtggctc-3’(seq id no:190)；

424、5’-ctgcagcttccttgtc-3’(seq id no:191)；

425、5’-acttcgtggggtcctt-3’(seq id no:192)；

426、5’-cccacttggcagacca-3’(seq id no:193)；

427、5’-gtcccctgttgactgg-3’(seq id no:194)；

428、5’-acgttcagtcctgtcc-3’(seq id no:195)；

429、5’-ggtcattacaatagct-3’(seq id no:196)；

430、5’-tcgtggggtccttttc-3’(seq id no:197)；

431、5’-gtgtctggaagcttcc-3’(seq id no:106)；

432、5’-atggcctcccatctcc-3’(seq id no:104)；

433、5’-tgctcctcggtctccc-3’(seq id no:198)；

434、5’-gcatccaccacgtcgt-3’(seq id no:199)；

435、5’-cttcgtggggtccttt-3’(seq id no:200)；

436、5’-aggcccttcgcacttc-3’(seq id no:201)；

437、5’-gcgguatccatgtcccaggc-3’；

438、5’-gcuguttccatgtcccaggc-3’；

439、5’-gcugugtccatgtcccaggc-3’；

440、5’-gccguttccatgtcccaggc-3’；

441、5’-gcgguatcc-3’；

442、5’-gcuguttcc-3’；

443、5’-gcugugtcc-3’；

444、5’-gccguttcc-3’；

445、5’-cuucgtggggtccttuucac；

446、5’-cuucgtggg-3’；

447、5’-ucg-3’；

448、5’-acg-3’；

449、5’-acc-3’；

450、5’-cgc-3’；

451、5’-gau-3’；

452、5’-ggg-3’；

453、5’-agc-3’；

454、5’-uuc-3’；

455、5’-uug-3’；

456、5’-cac-3’；以及

457、与其具有至少约75％序列同一性的基序或其序列的变体；

458、其中u可以是t和/或t可以是u；

459、ii)产生包含该基序的一种或多种候选寡核苷酸；

460、iii)测试该一种或多种候选寡核苷酸抑制tlr9活性的能力，以及

461、iv)选择抑制tlr9活性的寡核苷酸。

462、在一个相关方面，本发明涉及用于增加寡核苷酸的tlr9抑制活性的方法，该方法包括修饰寡核苷酸，使得经修饰的寡核苷酸包含具有选自由以下组成的组的序列的基序：

463、5’-g[g/c]cct[c/g]-3’(seq id no:152)；

464、5’-cuu-3’(seq id no:153)，其中该基序在寡核苷酸的5’端和/或3’端的10个碱基内；

465、5’-cuugugaaaagattaucuuc-3’(seq id no:27)；

466、5’-cuucuctctggtcccauccc-3’(seq id no:154)；

467、5’-ccuuctctctggtcccaucc-3’(seq id no:142)；

468、5’-cccuuctctctggtcccauc-3’(seq id no:155)；

469、5’-acccutctctctggtcccau-3’(seq id no:156)；

470、5’-cuuccacaatcaagacauuc-3’(seq id no:157)；

471、5’-cuucgtggggtccttuucac-3’(seq id no:158)；

472、5’-cacuucgtggggtccuuuuc-3’(seq id no:159)；

473、5’-ccaacacttcgtgggguccu-3’(seq id no:160)；

474、5’-uccggcctcggaagcucucu-3’(seq id no:10)；

475、5’-ccaugtcccaggcctccagu-3’(seq id no:29)；

476、5’-uuggcctgtggatgcuuugu-3’(seq id no:161)；

477、5’-aaaugtcctggccctcacug-3’(seq id no:162)；

478、5’-uccggcctcggagtcuccau-3’(seq id no:52)；

479、5’-uccggcctcggcagauaucg-3’(seq id no:163)；

480、5’-ggccgaactttcccgccuua-3’(seq id no:12)；

481、5’-ggucutggcttcgtggagca-3’(seq id no:13)；

482、5’-ggagcttcgaggccccaggc-3’(seq id no:14)；

483、5’-gguggtccacaaccccuuuc-3’(seq id no:15)；

484、5’-cauuaggtgcagaaaucuuc-3’(seq id no:16)；

485、5’-uucuggggacttccaguuua-3’(seq id no:17)；

486、5’-ugauuccaaagccaggguua-3’(seq id no:18)；

487、5’-uccgggtcgtagttgcuucc-3’(seq id no:51)；

488、5’-ccuagaaagaagcaaagauu-3’(seq id no:164)；

489、5’-gauuaaaacagattaauaca-3’(seq id no:165)；

490、5’-ggauuaaaacagattaauac-3’(seq id no:55)；

491、5’-aauuuaaagcatgaauauua-3’(seq id no:166)；

492、5’-gcguagtttctcttccuccc-3’(seq id no:41)；

493、5’-ugacaaaacaataataacag-3’(seq id no:167)；

494、5’-aca-3’(seq id no:168)，其中该基序在寡核苷酸的5’端或靠近寡核苷酸的5’端；

495、5’-cac-3’(seq id no:169)，其中该基序在寡核苷酸的5’端或靠近寡核苷酸的5’端；

496、5’-acacttcgtggggtcctttt-3’(seq id no:170)；

497、5’-gcgtgtctggaagcttcctt-3’(seq id no:86)；

498、5’-tcaaaggactgaggaaaggg-3’(seq id no:171)；

499、5’-atccaacacttcgtggggtc-3’(seq id no:172)；

500、5’-gcccatccatgaggtcctgg-3’(seq id no:173)；

501、5’-gggtatcgaaagagtctgga-3’(seq id no:174)；

502、5’-ggttttggctgggatcaagt-3’(seq id no:175)；

503、5’-gcgactatacgcgcaatatg-3’(seq id no:176)；

504、5’-actgactgtcttgagggttc-3’(seq id no:85)；

505、5’-aacacttcgtggggtccttt-3’(seq id no:177)；

506、5’-gtccaagatcagcagtctca-3’(seq id no:178)；

507、5’-acagtgttgagatactcggg-3’(seq id no:91)；

508、5’-tgggctggaatccgagttat-3’(seq id no:179)；

509、5’-cggcatccaccacgtcgtcc-3’(seq id no:180)；

510、5’-gcgtattatagccgattaac-3’(seq id no:181)；

511、5’-ggaggtcttggcttcgtgga-3’(seq id no:182)；

512、5’-tgggttacggctcagtatgg-3’(seq id no:183)；

513、5’-ccgccatgtttcttcttgga-3’(seq id no:184)；

514、5’-agcttcgaggccccag-3’(seq id no:185)；

515、5’-gccatgtttcttcttg-3’(seq id no:186)；

516、5’-cacttcgtggggtcct-3’(seq id no:187)；

517、5’-cggcctcggaagctct-3’(seq id no:188)；

518、5’-acacttcgtggggtcc-3(seq id no:110)’；

519、5’-tgcacacttcgtaccc-3’(seq id no:189)；

520、5’-ccacatcctgtggctc-3’(seq id no:190)；

521、5’-ctgcagcttccttgtc-3’(seq id no:191)；

522、5’-acttcgtggggtcctt-3’(seq id no:192)；

523、5’-cccacttggcagacca-3’(seq id no:193)；

524、5’-gtcccctgttgactgg-3’(seq id no:194)；

525、5’-acgttcagtcctgtcc-3’(seq id no:195)；

526、5’-ggtcattacaatagct-3’(seq id no:196)；

527、5’-tcgtggggtccttttc-3’(seq id no:197)；

528、5’-gtgtctggaagcttcc-3’(seq id no:106)；

529、5’-atggcctcccatctcc-3’(seq id no:104)；

530、5’-tgctcctcggtctccc-3’(seq id no:198)；

531、5’-gcatccaccacgtcgt-3’(seq id no:199)；

532、5’-cttcgtggggtccttt-3’(seq id no:200)；

533、5’-aggcccttcgcacttc-3’(seq id no:201)；

534、5’-gcgguatccatgtcccaggc-3’；

535、5’-gcuguttccatgtcccaggc-3’；

536、5’-gcugugtccatgtcccaggc-3’；

537、5’-gccguttccatgtcccaggc-3’；

538、5’-gcgguatcc-3’；

539、5’-gcuguttcc-3’；

540、5’-gcugugtcc-3’；

541、5’-gccguttcc-3’；

542、5’-cuucgtggggtccttuucac；

543、5’-cuucgtggg-3’；

544、5’-ucg-3’；

545、5’-acg-3’；

546、5’-acc-3’；

547、5’-cgc-3’；

548、5’-gau-3’；

549、5’-ggg-3’；

550、5’-agc-3’；

551、5’-uuc-3’；

552、5’-uug-3’；

553、5’-cac-3’；

554、以及

555、与其具有至少约75％序列同一性的基序或其序列的变体；

556、其中u可以是t和/或t可以是u。

557、在一个实施例中，本方法还包括测试经修饰的寡核苷酸抑制tlr9活性的能力，以及选择比未经修饰的寡核苷酸更大程度地抑制tlr9活性的寡核苷酸。

558、在一个实施例中，修饰寡核苷酸的步骤包括将核苷酸序列添加到寡核苷酸的5’端和/或3’端，使得经修饰的寡核苷酸包含该基序。

559、在一个实施例中，修饰寡核苷酸的步骤包括将核苷酸序列添加到寡核苷酸的5’端，使得经修饰的寡核苷酸包含基序5’-aca-3’(seq id no:168)、5’-cac-3’(seq id no:169)、5’-ucg-3’、5’-acg-3’、5’-acc-3’、5’-cgc-3’、5’-gau-3’、5’-ggg-3’、5’-agc-3’、5’-uuc-3’、5’-uug-3’、或5’-cac-3’。在一些实施例中，修饰寡核苷酸的步骤包括将5’-aca-3’(seq id no:168)、5’-cac-3’(seq id no:169)、5’-ucg-3’、5’-acg-3’、5’-acc-3’、5’-cgc-3’、5’-gau-3’、5’-ggg-3’、5’-agc-3’、5’-uuc-3’、5’-uug-3’、或5’-cac-3’或其部分或片段添加到寡核苷酸的5’端。

560、在一个实施例中，修饰寡核苷酸的步骤包括将核苷酸序列添加到寡核苷酸的5’端，使得经修饰的寡核苷酸包含基序5’-gcgguatcc-3’、5’-gcuguttcc-3’、5’-gcugugtcc-3’、5’-gccguttcc-3’、或5’-cuucgtggggtccttuucac-3’、或5’-cuucgtggg-3’。在一些实施例中，修饰寡核苷酸的步骤包括将5’-gcgguatcc-3’、5’-gcuguttcc-3’、5’-gcugugtcc-3’、5’-gccguttcc-3’、5’-cuucgtggggtccttuucac-3’、5’-cuucgtggg-3’、或其部分或片段添加到寡核苷酸的5’端。

561、在上述两个方面的一个实施例中，寡核苷酸不结合或不被设计为结合编码tlr9或其互补序列的转录物。

562、在上述两个方面的一个实施例中，寡核苷酸结合或被设计为结合不编码tlr9或其互补序列的靶转录物。

563、在上述两个方面的一个替代性实施例中，寡核苷酸结合或被设计为结合编码tlr9或其互补序列的靶转录物。

564、对于上述两个方面，该基序适合在寡核苷酸的5’端和/或3’端的10个碱基内。更特别地，该基序适合在寡核苷酸的5’端和/或3’端的5个碱基内。甚至更特别地，该基序适合在寡核苷酸的5’端和/或3’端或靠近寡核苷酸的5’端和/或3’端。甚至更特别地，该基序适合在寡核苷酸的5’端或靠近寡核苷酸的5’端。

565、上述两个方面的基序的实例包括但不限于具有序列5’-cuu-3’(seq id no:153)、5’-cut-3’(seq id no:202)、5’-ctt-3’(seq id no:203)、5’-ucg-3’、5’-acg-3’、5’-acc-3’、5’-cgc-3’、5’-gau-3’、5’-ggg-3’、5’-agc-3’、5’-uuc-3’、5’-uug-3’或5’-cac-3’的基序。

566、上述两个方面的基序的其他实例包括但不限于具有序列5’-ggcctc-3’(seq idno:204)、5’-ggcctg-3’(seq id no:205)、或5’-gccctc-3’(seq id no:206)的基序，其中t可以是u。

567、上述两个方面的基序的附加实例包括但不限于具有序列5’-aca-3’(seq id no:168)或5’-cac-3’(seq id no:169)的基序。

568、在一个特定实施例中，上述方面的基序具有序列5’-ggcctc-3’(seq id no:204)、5’-ggccuc-3’(seq id no:207)、5’-uccggcctcggaagcucucu-3’(seq id no:10)或与其具有至少约75％序列同一性的其变体，其中u可以是t和/或t可以是u。

569、在上述两个方面的一个实施例中，该基序的碱基中的一个或多个是经修饰的碱基和/或具有经修饰的主链。

570、在上述两个方面的一个实施例中，该基序具有序列5’-mcmumu-3’、5’-mcmut-3’、5’-mumcmg-3’、5’-mamcmg-3’、5’-mamcmc-3’、5’-mcmgmc-3’、5’-mgmamu-3’、5’-mgmgmg-3’、5’-mamgmc-3’、5’-mumumc-3’、5’-mumumg-3’或5’-mcma mc-3’；其中m是经修饰的碱基和/或具有经修饰的主链。对于这样的实施例，m适合为经2'-ome修饰的碱基。

571、在上述两个方面的一个实施例中，该基序具有序列5’-mgmgcctc-3’、5’-ggcctmc-3’、5’-mgmgmcctg-3’、或5’-gccctmc-3’，其中t可以是u，并且其中m是经修饰的碱基和/或具有经修饰的主链。对于这样的实施例，m适合为经2'-ome修饰的碱基。

572、在上述两个方面的一个实施例中，该基序具有序列5’-mamcma-3’或5’-mcmamc-3’，其中m是经修饰的碱基和/或具有经修饰的主链。对于这样的实例，m适合为经2’-lna、2'-moe和/或2’-ome修饰的碱基。

573、在一个特定实施例中，上述方面的基序具有序列5’-mgmgcctc-3’、5’-mgmgccuc-3’、5’-mumcmcmgmgcctc ggaagcmumcmumcmu-3’或与其具有至少约75％序列同一性的其变体，其中u可以是t和/或t可以是u，并且其中m是经修饰的碱基和/或具有经修饰的主链。

574、在上述两个方面的一个实施例中，该基序具有以下序列：

575、5’-cttcgtggggtccttt-3’(seq id no:200)；

576、5’-cacttcgtggggtcct-3’(seq id no:187)；

577、5’-acacttcgtggggtcc-3’(seq id no:110)；

578、5’-tgcacacttcgtaccc-3’(seq id no:189)；

579、5’-cggcctcggaagctct-3’(seq id no:188)；

580、5’-agcttcgaggccccag-3’(seq id no:185)；

581、5’-gccatgtttcttcttg-3’(seq id no:186)；或

582、5’-ctgcagcttccttgtc-3’(seq id no:191)；

583、其中u可以是t和/或t可以是u。

584、在上述两个方面的特定实施例中，该基序具有以下序列：

585、5’-mcmtmtcgtggggtccmtmtmt-3’；

586、5’-mcmamcttcgtggggtmcmcmt-3’；

587、5’-mamcmacttcgtggggmtmcmc-3’；

588、5’-mtmgmcacacttcgtamcmcmc-3’；

589、5’-mcmgmgcctcggaagcmtmcmt-3’；

590、5’-mamgmcttcgaggcccmcmamg-3’；

591、5’-mgmcmcatgtttcttcmtmtmg-3’；或

592、5’-mcmtmgcagcttccttmgmtmc-3’；

593、其中u可以是t和/或t可以是u，并且其中m是经修饰的碱基和/或具有经修饰的主链。对于这样的实例，m适合为经2'-lna修饰的碱基。

594、在上述两个方面的另一个实施例中，该基序具有以下序列：

595、5’-acacttcgtggggtcctttt-3’(seq id no:170)；

596、5’-aacacttcgtggggtccttt-3’(seq id no:177)；

597、5’-caacacttcgtggggtcctt-3’(seq id no:208)；

598、5’-ccaacacttcgtggggtcct-3’(seq id no:209)；

599、5’-gcgtgtctggaagcttcctt-3’(seq id no:86)；

600、5’-gcccatccatgaggtcctgg-3’(seq id no:173)；

601、5’-gggtatcgaaagagtctgga-3’(seq id no:174)；

602、5’-tgggctggaatccgagttat-3’(seq id no:179)；

603、5’-ggttttggctgggatcaagt-3’(seq id no:175)；

604、5’-tcaaaggactgaggaaaggg-3’(seq id no:171)；

605、5’-tccggcctcggaagctctct-3’(seq id no:138)；

606、5’-ggtggtccacaacccctttc-3’(seq id no:210)；

607、5’-actgactgtcttgagggttc-3’(seq id no:85)；

608、5’-gcgtattatagccgattaac-3’(seq id no:181)；或

609、5’-gcgactatacgcgcaatatg-3’(seq id no:176)；

610、其中u可以是t和/或t可以是u。

611、在上述两个方面的特定实施例中，该基序具有以下序列：

612、5’-mamcmamcmttcgtggggtcmcmtmtmtmt-3’；

613、5’-mamamcmamcttcgtggggtmcmcmtmtmt-3’；

614、5’-mcmamamcmacttcgtggggmtmcmcmtmt-3’；

615、5’-mcmcmamamcacttcgtgggmgmtmcmcmt-3’；

616、5’-mgmcmgmtmgtctggaagctmtmcmcmtmt-3’；

617、5’-mgmcmcmcmatccatgaggtmcmcmtmgmg-3’；

618、5’-mgmgmgmtmatcgaaagagtmcmtmgmgma-3’；

619、5’-mtmgmgmgmctggaatccgamgmtmtmamt-3’；

620、5’-mgmgmtmtmttggctgggatmcmamamgmt-3’；

621、5’-mtmcmamamaggactgaggamamamgmgmg-3’；

622、5’-mtmcmcmgmgcctcggaagcmtmcmtmcmt-3’；

623、5’-mgmgmtmgmgtccacaacccmcmtmtmtmc-3’；

624、5’-mamcmtmgmactgtcttgagmgmgmtmtmc-3’；

625、5’-mgmcmgmtmattatagccgamtmtmamamc-3’；或

626、5’-mgmcmgmamctatacgcgcamamtmamtmg-3’；

627、其中u可以是t和/或t可以是u，并且其中m是经修饰的碱基和/或具有经修饰的主链。对于这样的实例，m适合为经2'-moe修饰的碱基。

628、在上述两个方面的特定实施例中，该基序具有以下序列：

629、5’-mumcmcmgmgcctcggaagcmumcmumcmu-3’；

630、5’-mumcmcmgmgcctcggagtcmumcmcmamu-3’；

631、5’-mumcmcmgmgcctcggcagamumamumcmg-3’；

632、5’mgmcmgmgmuatccatgtccmcmamgmgmc-3’；

633、5’-mgmcmumgmuttccatgtccmcmamgmgmc-3’；

634、5’-mgmcmumgmugtccatgtccmcmamgmgmc-3’；

635、5’-mgmcmcmgmuttccatgtccmcmamgmgmc-3’；

636、5’-mgmcmgmgmuatcc-3’；

637、5’-mgmcmumgmuttcc-3’；

638、5’-mgmcmumgmugtcc-3’；

639、5’-mgmcmcmgmuttcc-3’；

640、5’-mcmumumcmgtggggtccttmumumcmamc；以及

641、5’-mcmumumcmgtggg-3’；

642、其中t可以是u，并且其中m是经修饰的碱基和/或具有经修饰的主链。优选地，每个碱基具有经修饰的主链，并且经修饰的主链是硫代磷酸酯。

643、在上述两个方面的特定实施例中，该基序具有以下序列：

644、5’-mg*mc*mg*mg*mu*a*t*c*c*a*t*g*t*c*c*mc*ma*mg*mg*mc-3’；

645、5’-mu*mc*mc*mg*mg*c*c*t*c*g*g*a*a*g*c*mu*mc*mu*mc*mu-3’；

646、5’-mu*mc*mc*mg*mg*c*c*t*c*g*g*a*g*t*c*mu*mc*mc*ma*mu-3’；

647、5’-mu*mc*mc*mg*mg*c*c*t*c*g*g*c*a*g*a*mu*ma*mu*mc*mg-3’；

648、5’-mg*mc*mu*mg*mu*t*t*c*c*a*t*g*t*c*c*mc*ma*mg*mg*mc-3’；

649、5’-mg*mc*mu*mg*mu*g*t*c*c*a*t*g*t*c*c*mc*ma*mg*mg*mc-3’；

650、5’-mg*mc*mc*mg*mu*t*t*c*c*a*t*g*t*c*c*mc*ma*mg*mg*mc-3’；

651、5’-mg*mc*mg*mg*mu*a*t*c*c*-3’；

652、5’-mg*mc*mu*mg*mu*t*t*c*c*-3’；

653、5’-mg*mc*mu*mg*mu*g*t*c*c*-3’；

654、5’-mg*mc*mc*mg*mu*t*t*c*c*-3’；

655、5’-mc*mu*mu*mc*mg*t*g*g*g*g*t*c*c*t*t*mu*mu*mc*ma*mc-3’；以及

656、5’-mc*mu*mu*mc*mg*t*g*g*g*-3’；

657、其中u可以是t和/或t可以是u，并且其中‘m’表示2'ome碱基，并且*表示硫代磷酸酯主链。

658、在另一个方面，本发明提供用于选择或设计抑制tlr9活性的寡核苷酸的方法，该方法包括

659、i)扫描多核苷酸或其互补序列，以寻找具有至少约50％腺嘌呤碱基的区域；

660、ii)产生一种或多种候选寡核苷酸，该候选寡核苷酸包含5’区域，3’区域和包含核糖核酸、脱氧核糖核酸或其组合、碱基的中间区域，该碱基任选地具有经修饰的主链，其中该5’区域和3’区域中的一个或两个包含经修饰的碱基和/或具有经修饰的主链的碱基，并且其中该中间区域的碱基的至少约50％为腺嘌呤碱基；

661、iii)测试该一种或多种候选寡核苷酸抑制tlr9活性的能力，以及

662、iv)选择抑制tlr9活性的寡核苷酸。

663、在一个实施例中，该寡核苷酸包含序列为5’-[t/g][a/t][g/a/t]aa[a/c][a/g][g/c/a]a[t/g][t/g/c]a[a/t]-3’(seq id no:211)的基序，其中t可以是u。

664、适合地，该5’区域和/或该3’区域的长度为约5个碱基，并且该中间区域的长度为约10个碱基，其中该中间区域包含至少5个腺嘌呤碱基。在一个实施例中，该至少五个腺嘌呤碱基中的两个、三个和/或四个处于连续序列中。

665、在一个实施例中，该寡核苷酸不结合或不被设计为结合编码tlr9或其互补序列的转录物。

666、在一个实施例中，该寡核苷酸结合或被设计为结合不编码tlr9或其互补序列的靶转录物。

667、在上述方面的任何实施例中，在具有或不具有定义的特定修饰的情况下，该基序包含表1、1a、2、2a、3、3a、4、4a、5、5a或6中的任何序列、基本上由其组成或由其组成，该基序在实例中显示以抑制tlr9活性。

668、关于上述三个方面，该方法可以包括测试一种或多种候选寡核苷酸或经修饰的寡核苷酸抑制tlr3、tlr7和/或cgas活性的能力，并且任选地选择抑制或基本上不抑制tlr3、tlr7和/或cgas活性的寡核苷酸的进一步步骤。

669、在特定实施例中，一种或多种候选寡核苷酸或经修饰的寡核苷酸抑制tlr9和tlr7活性。这种实施例的基序的实例包括5’-ccaugtcccaggcctccagu-3’(seq id no:29)、5’-gcaaggcagagaaacuccag-3’(seq id no:37)、5’-ggauuaaaacagattaauac-3’(seq id no:55)、5’-agccgaacagaaggagcguc-3’(seq id no:40)、5’-uccggcctcggaagcucucu-3’(seqid no:10)、5’-uccggcctcggagtcuccau-3’(seq id no:52)、5’-gcgguatccatagtcuccau-3’(seq id no:48)、5’-gauuaaaacagattaauaca-3’(seq id no:165)、5’-ugacaaaacaataataacag-3’(seq id no:167)和5’-ccaacacttcgtgggguccu-3’(seq id no:160)。

670、在特定实施例中，一种或多种候选寡核苷酸或经修饰的寡核苷酸抑制tlr9和tlr7活性，但基本上不抑制cgas活性。这种实施例的基序的实例包括5’-gauuaaaacagattaauaca-3’(seq id no:165)和5’-ugacaaaacaataataacag-3’(seq id no:167)。

671、在其他实施例中，一种或多种候选寡核苷酸或经修饰的寡核苷酸抑制tlr9和cgas活性。这种实施例的基序的实例包括5’-cuugugaaaagattaucuuc-3’(seq id no:27)、5’-ccaugtcccaggcctccagu-3’(seq id no:29)、5’-gcaaggcagagaaacuccag-3’(seq id no:37)、5’-ggauuaaaacagattaauac-3’(seq id no:55)、5’-agccgaacagaaggagcguc-3’(seqid no:40)、5’-uccggcctcggaagcucucu-3’(seq id no:10)、5’-uccggcctcggagtcuccau-3’(seq id no:52)和5’-gcgguatccatagtcuccau-3’(seq id no:48)。

672、在其他实施例中，一种或多种候选寡核苷酸或经修饰的寡核苷酸抑制tlr9和cgas活性，但基本上不抑制tlr7活性。这种实施例的基序的实例包括5’-cuugugaaaagattaucuuc-3’(seq id no:27)。

673、在其他实施例中，一种或多种候选寡核苷酸或经修饰的寡核苷酸抑制tlr9、tlr7和cgas活性。这种实施例的基序的实例包括5’-ccaugtcccaggcctccagu-3’(seq id no:29)、5’-gcaaggcagagaaacuccag-3’(seq id no:37)、5’-ggauuaaaacagattaauac-3’(seqid no:55)、5’-agccgaacagaaggagcguc-3’(seq id no:40)、5’-uccggcctcggaagcucucu-3’(seq id no:10)、5’-uccggcctcggagtcuccau-3’(seq id no:52)和5’-gcgguatccatagtcuccau-3’(seq id no:48)。

674、在替代性实施例中，一种或多种候选寡核苷酸或经修饰的寡核苷酸抑制tlr9，但基本上不抑制tlr7和/或cgas。这种实施例的基序的实例包括5’-cacuucgtggggtccuuuuc-3’(seq id no:159)。

675、在替代性实施例中，在具有或不具有定义的特定修饰的情况下，抑制tlr9的一种或多种候选寡核苷酸或经修饰的寡核苷酸包含表1、1a、2、2a、3、3a、4、4a、5、5a或6中的任何序列或由其组成，该寡核苷酸在实例中显示以抑制tlr9活性。

676、在替代性实施例中，在具有或不具有定义的特定修饰的情况下，抑制tlr9的一种或多种候选寡核苷酸或经修饰的寡核苷酸包含表1、1a、2、2a、3、3a、4、4a、5、5a或6中的任何序列或由其组成，该寡核苷酸在实例中显示以抑制tlr9活性，并且该寡核苷酸抑制或基本上不抑制tlr3、tlr8、tlr7和/或cgas活性。

677、关于上述两个方面，该方法可以包括测试一种或多种候选寡核苷酸或经修饰的寡核苷酸增强tlr8活性的能力，并且任选地选择增强或基本上不增强tlr8活性的寡核苷酸的进一步步骤。因此，在一些实施例中，一种或多种候选寡核苷酸或经修饰的寡核苷酸抑制tlr9活性并增强tlr8活性。在其他实施例中，一种或多种候选寡核苷酸或经修饰的寡核苷酸抑制tlr9活性，并且基本上不增强tlr8活性。

678、在任何实施例中，抑制tlr9活性的候选寡核苷酸或经修饰的寡核苷酸的长度为至少3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、30、40或50个核苷酸。在一个实施例中，抑制tlr9活性的候选寡核苷酸或经修饰的寡核苷酸的长度为至少3个核苷酸但小于或等于20个核苷酸，任选地至少9个核苷酸但小于或等于20个核苷酸。

679、在另一个方面，本发明提供用于选择或设计抑制tlr7活性的寡核苷酸的方法，该方法包括

680、i)扫描多核苷酸或其互补序列，以寻找具有包括选自由以下组成的组的序列的基序的区域：

681、5’-[a/g]gu[a/c][u/c]c-3’(seq id no:1)；

682、5’-a[g/a][u/g]c[u/c]c-3’(seq id no:2)；

683、5’-a[g/a][u/g]c[u/c]c[u/c][c/a]u-3’(seq id no:212)；

684、5’-gguaua-3’(seq id no:4)；

685、5’-uguuuc-3’(seq id no:5)；

686、5’-uguguc-3’(seq id no:6)；

687、5’-cguguc-3’(seq id no:8)；

688、5’-gcaguctccatgtcccaggc-3’(seq id no:30)；

689、5’-gauggttccagtcccucuuc-3’(seq id no:38)；

690、5’-agcagtctccatgtcccagg-3’(seq id no:31)；

691、5’-ggguctcctccacacccuuc-3’(seq id no:36)；

692、5’-gguggccacaggcaacguca-3’(seq id no:28)；

693、5’-gccguttccatgtcccaggc-3’(seq id no:46)；

694、5’-gcgguatccatgtcccaggc-3’(seq id no:42)；

695、5’-gcgguatacaggtcccaggc-3’(seq id no:43)；

696、5’-gcuguttccatgtcccaggc-3’(seq id no:44)；

697、5’-gcugugtccatgtcccaggc-3’(seq id no:45)；

698、5’-gccgugtccatgtcccaggc-3’(seq id no:47)；

699、5’-gcgguauccaugucccaggc-3’(seq id no:151)；

700、5’-gguatccccccccccccccc-3’(seq id no:54)；

701、5’-gucccatcccttctgcugcc-3’(seq id no:145)；

702、5’-uucuctctggtcccaucccu-3’(seq id no:213)；

703、5’-guucagtcagatcgcuggga-3’(seq id no:214)；

704、5’-augacatttcgtggcuccua-3’(seq id no:215)；

705、5’-ucuccatgtcccaggccucc-3’(seq id no:216)；

706、5’-agucuccatgtcccaggccu-3’(seq id no:217)；

707、5’-ccaugtcccaggcctccagu-3’(seq id no:29)；

708、5’-gcaaggcagagaaacuccag-3’(seq id no:37)；

709、5’-ggauuaaaacagattaauac-3’(seq id no:55)；

710、5’-agccgaacagaaggagcguc-3’(seq id no:40)；

711、5’-uccggcctcggaagcucucu-3’(seq id no:10)；

712、5’-uccggcctcggagtcuccau-3’(seq id no:52)；

713、5’-gcgguatccatagtcuccau-3’(seq id no:48)；

714、5’-gauuaaaacagattaauaca-3’(seq id no:165)；

715、5’-ugacaaaacaataataacag-3’(seq id no:167)；

716、5’-ccaacacttcgtgggguccu-3’(seq id no:160)；

717、5’-guguccttcatgcttuggau-3’(seq id no:21)；

718、5’-gucccaggcctccagugucu-3’(seq id no:218)；

719、5’-uuggcctgtggatgcuuugu-3’(seq id no:161)；

720、5’-guccgtacctccacccaccg-3’(seq id no:219)；

721、5’-guguutttaattttguagag-3’(seq id no:220)；

722、5’-gucaaacctagaaagaagca-3’(seq id no:221)；

723、5’-ggucucctccacacccuucu-3’(seq id no:222)；

724、5’-gucucctccacacccuucuc-3’(seq id no:146)；

725、5’-ugaugatgcttgcaggaggc-3’(seq id no:223)；

726、5’-uuaaataatctagttugaag-3’(seq id no:20)；

727、5’-aaagcagtctccatguccca-3’(seq id no:224)；

728、5’-gcguagtttctcttccuccc-3’(seq id no:41)；

729、5’-ucuggtcccatccctucugc-3’(seq id no:35)；

730、5’-uauuuccacatgcccagugu-3’(seq id no:225)；

731、5’-uguuuccccggagagcaaug-3’(seq id no:39)；

732、5’-uuagctccttgcctcguucc-3’(seq id no:226)；

733、5’-auuuccacatgcccaguguu-3’(seq id no:33)；

734、5’-uggcgtagtttctctuccuc-3’(seq id no:227)；

735、5’-ugacatttcgtggctccuac-3’(seq id no:228)；

736、5’-gaaaagattatcttcuuuua-3’(seq id no:25)；

737、5’-ugugaaaagattatcuucuu-3’(seq id no:26)；

738、5’-uugugaaaagattatcuucu-3’(seq id no:229)；

739、5’-uuugaaattcagaagauuug-3’(seq id no:230)；

740、5’-aagcagtctccatgtcccag-3’(seq id no:231)；

741、5’-aggautaaaacagatuaaua-3’(seq id no:232)；

742、5’-agauuatcttcttttaauuu-3’(seq id no:23)；

743、5’-ucccaactcttctaacucgu-3’(seq id no:148)；

744、5’-uaaaataaggggaatagggg-3’(seq id no:233)；

745、5’-aguggcacataccacacccu-3’(seq id no:32)；

746、5’-aagautatcttctttuaauu-3’(seq id no:234)；

747、5’-agaaagaagcaaagauucaa-3’(seq id no:22)；

748、5’-ucccatcccttctgcugcca-3(seq id no:235)’；

749、5’-acccutctctctggtcccau-3’(seq id no:156)；

750、5’-aauauctgctgcccaccuuc-3’(seq id no:236)；

751、5’-ucucuctggtcccatcccuu-3’(seq id no:237)；

752、5’-aggcctccagtgtctucucc-3’(seq id no:238)；

753、5’-caagccccagcgttccuccg-3’(seq id no:239)；

754、5’-aaaugtcctggccctcacug-3’(seq id no:162)；

755、5’-aauuuaaagcatgaauauua-3’(seq id no:166)；

756、5’-aaaagattatcttctuuuaa-3’(seq id no:24)；

757、5’-auauctgctgcccaccuucu-3’(seq id no:144)；

758、5’-caguctccatgtcccaggcc-3’(seq id no:240)；

759、5’-aaagattatcttcttuuaau-3’(seq id no:241)；

760、5’-cccuuctctctggtcccauc-3’(seq id no:155)；

761、5’-auggcctttccgtgccaagg-3’(seq id no:9)；

762、5’-gcauuccgtgcggaagccuu-3’(seq id no:11)；

763、5’-ggccgaactttcccgccuua-3’(seq id no:12)；

764、5’-ggucutggcttcgtggagca-3’(seq id no:13)；

765、5’-ggagcttcgaggccccaggc-3’(seq id no:14)；

766、5’-gguggtccacaaccccuuuc-3’(seq id no:15)；

767、5’-uucuggggacttccaguuua-3’(seq id no:17)；

768、5’-ugauuccaaagccaggguua-3’(seq id no:18)；

769、5’-ggguatcgaaagagtcugga-3’(seq id no:242)；

770、5’-cuugcacgtggcttcgucuc-3’(seq id no:243)；

771、5’-guguccttgcacgtggcuuc-3’(seq id no:244)；

772、5’-guaaaaagcttttgaaguga-3’(seq id no:245)；

773、5’-augccatccacttgauaggc-3’(seq id no:246)；

774、5’-ugaagtaaaaatcaauagcg-3’(seq id no:247)；

775、5’-aaggcccttcgcactucuua-3’(seq id no:248)；

776、5’-guacucgtcggcatccacca-3’(seq id no:249)；

777、5’-guccutgcacgtggcuucgu-3’(seq id no:250)；

778、5’-gcccatccatgaggtccugg-3’(seq id no:251)；

779、5’-guaaaaggagaaaacuaucu-3’(seq id no:252)；

780、5’-uugaagtgaagtaaaaggag-3’(seq id no:253)；

781、5’-guuactcgtgccttggcaaa-3’(seq id no:254)；

782、5’-guccaagatcagcagucuca-3’(seq id no:255)；

783、5’-uucaatgggagaataaagca-3’(seq id no:256)；

784、5’-gcaaggcccttcgcacuucu-3’(seq id no:257)；

785、5’-ggguccaccactagccagua-3’(seq id no:258)；

786、5’-guagagaaattatttuagga-3’(seq id no:259)；

787、5’-auccaccacgtcgtccaugu-3’(seq id no:260)；

788、5’-ggcauccaccacgtcgucca-3’(seq id no:261)；

789、5’-uuacuttaaaagcaaaagga-3’(seq id no:262)；

790、5’-uuugaagtgaagtaaaagga-3’(seq id no:263)；

791、5’-gaagugaagtaaaaggagaa-3’(seq id no:264)；

792、5’-ggccatctctgcttcuuggu-3’(seq id no:265)；

793、5’-ugggctggaatccgaguuau-3’(seq id no:266)；

794、5’-ggagatttcagagcagcuuc-3’(seq id no:267)；

795、5’-uuuacggttttcagaauauc-3’(seq id no:268)；

796、5’-gcgugtctggaagctuccuu-3’(seq id no:269)；

797、5’-gcuuattttaagcatauuaa-3’(seq id no:270)；

798、5’-uuauuttaagcatatuaaaa-3’(seq id no:271)；

799、5’-uucugcagcttccttguccu-3’(seq id no:272)；

800、5’-auuactttaaaagcaaaagg-3’(seq id no:273)；

801、5’-auuuuaagcatattaaaaag-3’(seq id no:274)；

802、5’-uguggcttgtcctcagacau-3’(seq id no:275)；

803、5’-aaaaggagaaaactaucuuc-3’(seq id no:276)；

804、5’-ggguccatacccaaggcauc-3’(seq id no:277)；

805、5’-acagugttgagatacucggg-3’(seq id no:278)；

806、5’-ggauctgcatgccctcaucu-3’(seq id no:279)；

807、5’-aguaaaaagcttttgaagug-3’(seq id no:280)；

808、5’-gucguggcaaatagtccuag-3’(seq id no:281)；

809、5’-ggagatcagatgagaggagc-3’(seq id no:282)；

810、5’-guggutaagtacatgagcuc-3’(seq id no:283)；

811、5’-ggacacttagctgttccucg-3’(seq id no:284)；

812、5’-gucuctactgttaccucuga-3’(seq id no:285)；

813、5’-gaguucttcgtaggcuucug-3’(seq id no:286)；

814、5’-aaagucaaaaagaaaaacug-3’(seq id no:287)；

815、5’-aaaagtgggaaataaagguu-3’(seq id no:288)；

816、5’-aguuuatagatttcaaguag-3’(seq id no:289)；

817、5’-aaaaagtgggaaataaaggu-3’(seq id no:290)；

818、5’-uuuauattacaaagcuacuu-3’(seq id no:291)；

819、5’-ugcuattcatattttuauuu-3’(seq id no:292)；

820、5’-gguau-3’(seq id no:56)；

821、5’-[g/a/c][g/a][g/a/c][t/a/c]tc-3’(seq id no:293)；

822、5’-[g/a/c]g[g/a/c][t/a/c]tc-3’(seq id no:294)；

823、5’-ggcttc-3’(seq id no:295)；

824、5’-ggcatc-3’(seq id no:296)；

825、5’-agcttc-3’(seq id no:297)；

826、5’-ggaatc-3’(seq id no:298)；

827、5’-cacatc-3’(seq id no:299)；

828、5’-ggcctc-3’(seq id no:204)；

829、5’-cacttc-3’(seq id no:300)；

830、5’-aagatc-3’(seq id no:301)；

831、5’-tgtccttgcacgtggcttcg-3’(seq id no:302)；

832、5’-tttgcacacttcgtacccaa-3’(seq id no:94)；

833、5’-gtccacatcctgtggctcgt-3’(seq id no:303)；

834、5’-tgtgatggcctcccatctcc-3’(seq id no:304)；

835、5’-ggttttggctgggatcaagt-3’(seq id no:175)；

836、5’-ggtgtccttgcacgtggctt-3’(seq id no:93)；

837、5’-ggtccatacccaaggcatcc-3’(seq id no:305)；

838、5’-gtgtcttcatcggccctgcc-3’(seq id no:306)；

839、5’-gtcttggcttcgtggagcag-3’(seq id no:89)；

840、5’-gctgacaaagattcactggt-3’(seq id no:95)；

841、5’-gaaaggttatgcaagg-3’(seq id no:103)；

842、5’-gactatacgcgcaata-3’(seq id no:307)；

843、5’-tgtgatggcctcccat-3’(seq id no:308)；

844、5’-tccaacacttcgtggg-3’(seq id no:114)；

845、5’-gtgtctggaagcttcc-3’(seq id no:106)；

846、5’-cttgaagcatcgtatc-3’(seq id no:98)；

847、5’-tcgtagttgcttccta-3’(seq id no:309)；

848、5’-cgcttttctgtctggt-3’(seq id no:105)；

849、5’-ggctggaatccgagtt-3’(seq id no:310)；

850、5’-gatagcaccttcagca-3’(seq id no:100)；

851、5’-aggactccagatgttt-3’(seq id no:311)；

852、5’-gtgatcttgacatgct-3’(seq id no:312)；

853、5’-agatttcagagcagct-3’(seq id no:313)；

854、5’-ggttacggctcagtat-3’(seq id no:314)；

855、5’-gttcagtcctgtccat-3’(seq id no:315)；

856、5’-aggtcttggcttcgtg-3’(seq id no:316)；

857、5’-ctgcagcttccttgtc-3’(seq id no:191)；

858、5’-gtccttgcacgtggct-3’(seq id no:317)；

859、5’-gtctctggagcttcct-3’(seq id no:318)；

860、5’-ggtcttggcttcgtgg-3’(seq id no:319)；

861、5’-ggua-3’(seq id no:57)；

862、5’-guau-3’(seq id no:58)；

863、5’-ggu-3’(seq id no:59)；

864、5’-gua-3’(seq id no:60)；

865、5’-guc-3’；

866、5’-gug-3’；

867、5’-guu-3’；

868、5’-ggc-3’；

869、5’-auc-3’；

870、5’-gaa-3’；

871、5’-gag-3’；

872、5’-gga-3’；

873、5’-gac-3’；

874、5’-gau-3’；

875、5’-aug-3’；

876、5’-gcg-3’；

877、5’-uuc-3’；

878、5’-gcc-3’；

879、5’-ggg-3’；

880、5’-auu-3’；

881、5’-gca-3’；

882、5’-agc-3’；

883、5’-aac-3’；

884、5’-cca-3’；

885、5’-ugc-3’；

886、5’-caa-3’；

887、5’-cgg-3’；

888、5’-acc-3’；

889、5’-aga-3’；

890、5’-ttt-3’；

891、5’-tct-3’以及

892、以及

893、与其具有至少约75％序列同一性的基序或其序列的变体；

894、其中u可以是t和/或t可以是u；

895、ii)产生包含该基序的一种或多种候选寡核苷酸；

896、iii)测试该一种或多种候选寡核苷酸抑制tlr7活性的能力，以及

897、iv)选择抑制tlr7活性的寡核苷酸。

898、在一个实施例中，步骤i)包括扫描多核苷酸或其互补序列，以寻找具有序列5’-gguau-3’(seq id no:56)的基序、其部分或片段、或与其具有至少约75％序列同一性的变体，其中u可以是t。适合地，5’-gguau-3’(seq id no:56)的基序在寡核苷酸的5’端或靠近寡核苷酸的5’端。

899、在一些实施例中，步骤i)包括扫描多核苷酸或其互补序列，以寻找具有以下序列的基序：5’-gguau-3’(seq id no:56)、5’-ggua-3’(seq id no:57)、5’-guau-3’(seq idno:58)、5’-ggu-3’(seq idno:59)、5’-gua-3’(seq id no:60)、5’-guc-3’；5’-gug-3’；5’-guu-3’；5’-ggc-3’；5’-auc-3’；5’-gaa-3’；5’-gag-3’；5’-gga-3’；5’-gac-3’；5’-gau-3’；5’-aug-3’；5’-gcg-3’；5’-uuc-3’；5’-gcc-3’；5’-ggg-3’；5’-auu-3’；5’-gca-3’；5’-agc-3’；5’-aac-3’；5’-cca-3’；5’-ugc-3’；5’-caa-3’；5’-cgg-3’；5’-acc-3’；5’-aga-3’；5’-ttt-3’；或5’-tct-3’或与其具有至少约75％序列同一性的变体，其中u可以是t。适合地，这种实施例的基序在寡核苷酸的5’端或靠近寡核苷酸的5’端。

900、在另一个方面，本发明涉及用于增加寡核苷酸的tlr7抑制活性的方法，该方法包括修饰寡核苷酸，使得经修饰的寡核苷酸包含具有选自由以下组成的组的序列的基序：

901、5’-[a/g]gu[a/c][u/c]c-3’(seq id no:1)；

902、5’-a[g/a][u/g]c[u/c]c-3’(seq id no:2)；

903、5’-a[g/a][u/g]c[u/c]c[u/c][c/a]u-3’(seq id no:212)；

904、5’-gguaua-3’(seq id no:4)；

905、5’-uguuuc-3’(seq id no:5)；

906、5’-uguguc-3’(seq id no:6)；

907、5’-cguguc-3’(seq id no:8)；

908、5’-gcaguctccatgtcccaggc-3’(seq id no:30)；

909、5’-gauggttccagtcccucuuc-3’(seq id no:38)；

910、5’-agcagtctccatgtcccagg-3’(seq id no:31)；

911、5’-ggguctcctccacacccuuc-3’(seq id no:36)；

912、5’-gguggccacaggcaacguca-3’(seq id no:28)；

913、5’-gccguttccatgtcccaggc-3’(seq id no:46)；

914、5’-gcgguatccatgtcccaggc-3’(seq id no:42)；

915、5’-gcgguatacaggtcccaggc-3’(seq id no:43)；

916、5’-gcuguttccatgtcccaggc-3’(seq id no:44)；

917、5’-gcugugtccatgtcccaggc-3’(seq id no:45)；

918、5’-gccgugtccatgtcccaggc-3’(seq id no:47)；

919、5’-gcgguauccaugucccaggc-3’(seq id no:151)；

920、5’-gguatccccccccccccccc-3’(seq id no:54)；

921、5’-gucccatcccttctgcugcc-3’(seq id no:145)；

922、5’-uucuctctggtcccaucccu-3’(seq id no:213)；

923、5’-guucagtcagatcgcuggga-3’(seq id no:214)；

924、5’-augacatttcgtggcuccua-3’(seq id no:215)；

925、5’-ucuccatgtcccaggccucc-3’(seq id no:216)；

926、5’-agucuccatgtcccaggccu-3’(seq id no:217)；

927、5’-ccaugtcccaggcctccagu-3’(seq id no:29)；

928、5’-gcaaggcagagaaacuccag-3’(seq id no:37)；

929、5’-ggauuaaaacagattaauac-3’(seq id no:55)；

930、5’-agccgaacagaaggagcguc-3’(seq id no:40)；

931、5’-uccggcctcggaagcucucu-3’(seq id no:10)；

932、5’-uccggcctcggagtcuccau-3’(seq id no:52)；

933、5’-gcgguatccatagtcuccau-3’(seq id no:48)；

934、5’-gauuaaaacagattaauaca-3’(seq id no:165)；

935、5’-ugacaaaacaataataacag-3’(seq id no:167)；

936、5’-ccaacacttcgtgggguccu-3’(seq id no:160)；

937、5’-guguccttcatgcttuggau-3’(seq id no:21)；

938、5’-gucccaggcctccagugucu-3’(seq id no:218)；

939、5’-uuggcctgtggatgcuuugu-3’(seq id no:161)；

940、5’-guccgtacctccacccaccg-3’(seq id no:219)；

941、5’-guguutttaattttguagag-3’(seq id no:220)；

942、5’-gucaaacctagaaagaagca-3’(seq id no:221)；

943、5’-ggucucctccacacccuucu-3’(seq id no:222)；

944、5’-gucucctccacacccuucuc-3’(seq id no:146)；

945、5’-ugaugatgcttgcaggaggc-3’(seq id no:223)；

946、5’-uuaaataatctagttugaag-3’(seq id no:20)；

947、5’-aaagcagtctccatguccca-3’(seq id no:224)；

948、5’-gcguagtttctcttccuccc-3’(seq id no:41)；

949、5’-ucuggtcccatccctucugc-3’(seq id no:35)；

950、5’-uauuuccacatgcccagugu-3’(seq id no:225)；

951、5’-uguuuccccggagagcaaug-3’(seq id no:39)；

952、5’-uuagctccttgcctcguucc-3’(seq id no:226)；

953、5’-auuuccacatgcccaguguu-3’(seq id no:33)；

954、5’-uggcgtagtttctctuccuc-3’(seq id no:227)；

955、5’-ugacatttcgtggctccuac-3’(seq id no:228)；

956、5’-gaaaagattatcttcuuuua-3’(seq id no:25)；

957、5’-ugugaaaagattatcuucuu-3’(seq id no:26)；

958、5’-uugugaaaagattatcuucu-3’(seq id no:229)；

959、5’-uuugaaattcagaagauuug-3’(seq id no:230)；

960、5’-aagcagtctccatgtcccag-3’(seq id no:231)；

961、5’-aggautaaaacagatuaaua-3’(seq id no:232)；

962、5’-agauuatcttcttttaauuu-3’(seq id no:23)；

963、5’-ucccaactcttctaacucgu-3’(seq id no:148)；

964、5’-uaaaataaggggaatagggg-3’(seq id no:233)；

965、5’-aguggcacataccacacccu-3’(seq id no:32)；

966、5’-aagautatcttctttuaauu-3’(seq id no:234)；

967、5’-agaaagaagcaaagauucaa-3’(seq id no:22)；

968、5’-ucccatcccttctgcugcca-3(seq id no:235)’；

969、5’-acccutctctctggtcccau-3’(seq id no:156)；

970、5’-aauauctgctgcccaccuuc-3’(seq id no:236)；

971、5’-ucucuctggtcccatcccuu-3’(seq id no:237)；

972、5’-aggcctccagtgtctucucc-3’(seq id no:238)；

973、5’-caagccccagcgttccuccg-3’(seq id no:239)；

974、5’-aaaugtcctggccctcacug-3’(seq id no:162)；

975、5’-aauuuaaagcatgaauauua-3’(seq id no:166)；

976、5’-aaaagattatcttctuuuaa-3’(seq id no:24)；

977、5’-auauctgctgcccaccuucu-3’(seq id no:144)；

978、5’-caguctccatgtcccaggcc-3’(seq id no:240)；

979、5’-aaagattatcttcttuuaau-3’(seq id no:241)；

980、5’-cccuuctctctggtcccauc-3’(seq id no:155)；

981、5’-auggcctttccgtgccaagg-3’(seq id no:9)；

982、5’-gcauuccgtgcggaagccuu-3’(seq id no:11)；

983、5’-ggccgaactttcccgccuua-3’(seq id no:12)；

984、5’-ggucutggcttcgtggagca-3’(seq id no:13)；

985、5’-ggagcttcgaggccccaggc-3’(seq id no:14)；

986、5’-gguggtccacaaccccuuuc-3’(seq id no:15)；

987、5’-uucuggggacttccaguuua-3’(seq id no:17)；

988、5’-ugauuccaaagccaggguua-3’(seq id no:18)；

989、5’-ggguatcgaaagagtcugga-3’(seq id no:242)；

990、5’-cuugcacgtggcttcgucuc-3’(seq id no:243)；

991、5’-guguccttgcacgtggcuuc-3’(seq id no:244)；

992、5’-guaaaaagcttttgaaguga-3’(seq id no:245)；

993、5’-augccatccacttgauaggc-3’(seq id no:246)；

994、5’-ugaagtaaaaatcaauagcg-3’(seq id no:247)；

995、5’-aaggcccttcgcactucuua-3’(seq id no:248)；

996、5’-guacucgtcggcatccacca-3’(seq id no:249)；

997、5’-guccutgcacgtggcuucgu-3’(seq id no:250)；

998、5’-gcccatccatgaggtccugg-3’(seq id no:251)；

999、5’-guaaaaggagaaaacuaucu-3’(seq id no:252)；

1000、5’-uugaagtgaagtaaaaggag-3’(seq id no:253)；

1001、5’-guuactcgtgccttggcaaa-3’(seq id no:254)；

1002、5’-guccaagatcagcagucuca-3’(seq id no:255)；

1003、5’-uucaatgggagaataaagca-3’(seq id no:256)；

1004、5’-gcaaggcccttcgcacuucu-3’(seq id no:257)；

1005、5’-ggguccaccactagccagua-3’(seq id no:258)；

1006、5’-guagagaaattatttuagga-3’(seq id no:259)；

1007、5’-auccaccacgtcgtccaugu-3’(seq id no:260)；

1008、5’-ggcauccaccacgtcgucca-3’(seq id no:261)；

1009、5’-uuacuttaaaagcaaaagga-3’(seq id no:262)；

1010、5’-uuugaagtgaagtaaaagga-3’(seq id no:263)；

1011、5’-gaagugaagtaaaaggagaa-3’(seq id no:264)；

1012、5’-ggccatctctgcttcuuggu-3’(seq id no:265)；

1013、5’-ugggctggaatccgaguuau-3’(seq id no:266)；

1014、5’-ggagatttcagagcagcuuc-3’(seq id no:267)；

1015、5’-uuuacggttttcagaauauc-3’(seq id no:268)；

1016、5’-gcgugtctggaagctuccuu-3’(seq id no:269)；

1017、5’-gcuuattttaagcatauuaa-3’(seq id no:270)；

1018、5’-uuauuttaagcatatuaaaa-3’(seq id no:271)；

1019、5’-uucugcagcttccttguccu-3’(seq id no:272)；

1020、5’-auuactttaaaagcaaaagg-3’(seq id no:273)；

1021、5’-auuuuaagcatattaaaaag-3’(seq id no:274)；

1022、5’-uguggcttgtcctcagacau-3’(seq id no:275)；

1023、5’-aaaaggagaaaactaucuuc-3’(seq id no:276)；

1024、5’-ggguccatacccaaggcauc-3’(seq id no:277)；

1025、5’-acagugttgagatacucggg-3’(seq id no:278)；

1026、5’-ggauctgcatgccctcaucu-3’(seq id no:279)；

1027、5’-aguaaaaagcttttgaagug-3’(seq id no:280)；

1028、5’-gucguggcaaatagtccuag-3’(seq id no:281)；

1029、5’-ggagatcagatgagaggagc-3’(seq id no:282)；

1030、5’-guggutaagtacatgagcuc-3’(seq id no:283)；

1031、5’-ggacacttagctgttccucg-3’(seq id no:284)；

1032、5’-gucuctactgttaccucuga-3’(seq id no:285)；

1033、5’-gaguucttcgtaggcuucug-3’(seq id no:286)；

1034、5’-aaagucaaaaagaaaaacug-3’(seq id no:287)；

1035、5’-aaaagtgggaaataaagguu-3’(seq id no:288)；

1036、5’-aguuuatagatttcaaguag-3’(seq id no:289)；

1037、5’-aaaaagtgggaaataaaggu-3’(seq id no:290)；

1038、5’-uuuauattacaaagcuacuu-3’(seq id no:291)；

1039、5’-ugcuattcatattttuauuu-3’(seq id no:292)；

1040、5’-gguau-3’(seq id no:56)；

1041、5’-[g/a/c][g/a][g/a/c][t/a/c]tc-3’(seq id no:293)；

1042、5’-[g/a/c]g[g/a/c][t/a/c]tc-3’(seq id no:294)；

1043、5’-ggcttc-3’(seq id no:295)；

1044、5’-ggcatc-3’(seq id no:296)；

1045、5’-agcttc-3’(seq id no:297)；

1046、5’-ggaatc-3’(seq id no:298)；

1047、5’-cacatc-3’(seq id no:299)；

1048、5’-ggcctc-3’(seq id no:204)；

1049、5’-cacttc-3’(seq id no:300)；

1050、5’-aagatc-3’(seq id no:301)；

1051、5’-tgtccttgcacgtggcttcg-3’(seq id no:302)；

1052、5’-tttgcacacttcgtacccaa-3’(seq id no:94)；

1053、5’-gtccacatcctgtggctcgt-3’(seq id no:303)；

1054、5’-tgtgatggcctcccatctcc-3’(seq id no:304)；

1055、5’-ggttttggctgggatcaagt-3’(seq id no:175)；

1056、5’-ggtgtccttgcacgtggctt-3’(seq id no:93)；

1057、5’-ggtccatacccaaggcatcc-3’(seq id no:305)；

1058、5’-gtgtcttcatcggccctgcc-3’(seq id no:306)；

1059、5’-gtcttggcttcgtggagcag-3’(seq id no:89)；

1060、5’-gctgacaaagattcactggt-3’(seq id no:95)；

1061、5’-gaaaggttatgcaagg-3’(seq id no:103)；

1062、5’-gactatacgcgcaata-3’(seq id no:307)；

1063、5’-tgtgatggcctcccat-3’(seq id no:308)；

1064、5’-tccaacacttcgtggg-3’(seq id no:114)；

1065、5’-gtgtctggaagcttcc-3’(seq id no:106)；

1066、5’-cttgaagcatcgtatc-3’(seq id no:98)；

1067、5’-tcgtagttgcttccta-3’(seq id no:309)；

1068、5’-cgcttttctgtctggt-3’(seq id no:105)；

1069、5’-ggctggaatccgagtt-3’(seq id no:310)；

1070、5’-gatagcaccttcagca-3’(seq id no:100)；

1071、5’-aggactccagatgttt-3’(seq id no:311)；

1072、5’-gtgatcttgacatgct-3’(seq id no:312)；

1073、5’-agatttcagagcagct-3’(seq id no:313)；

1074、5’-ggttacggctcagtat-3’(seq id no:314)；

1075、5’-gttcagtcctgtccat-3’(seq id no:315)；

1076、5’-aggtcttggcttcgtg-3’(seq id no:316)；

1077、5’-ctgcagcttccttgtc-3’(seq id no:191)；

1078、5’-gtccttgcacgtggct-3’(seq id no:317)；

1079、5’-gtctctggagcttcct-3’(seq id no:318)；

1080、5’-ggtcttggcttcgtgg-3’(seq id no:319)；

1081、5’-ggua-3’(seq id no:57)；

1082、5’-guau-3’(seq id no:58)；

1083、5’-ggu-3’(seq id no:59)；

1084、5’-gua-3’(seq id no:60)；

1085、5’-guc-3’；

1086、5’-gug-3’；

1087、5’-guu-3’；

1088、5’-ggc-3’；

1089、5’-auc-3’；

1090、5’-gaa-3’；

1091、5’-gag-3’；

1092、5’-gga-3’；

1093、5’-gac-3’；

1094、5’-gau-3’；

1095、5’-aug-3’；

1096、5’-gcg-3’；

1097、5’-uuc-3’；

1098、5’-gcc-3’；

1099、5’-ggg-3’；

1100、5’-auu-3’；

1101、5’-gca-3’；

1102、5’-agc-3’；

1103、5’-aac-3’；

1104、5’-cca-3’；

1105、5’-ugc-3’；

1106、5’-caa-3’；

1107、5’-cgg-3’；

1108、5’-acc-3’；

1109、5’-aga-3’；

1110、5’-ttt-3’；

1111、5’-tct-3’；

1112、以及

1113、与其具有至少约75％序列同一性的基序或其序列的变体；

1114、其中u可以是t和/或t可以是u。

1115、在一个实施例中，修饰寡核苷酸的步骤包括将核苷酸序列添加到寡核苷酸的5’端和/或3’端，使得经修饰的寡核苷酸包含该基序。

1116、在特定实施例中，修饰寡核苷酸的步骤包括将选自以下的基序添加到寡核苷酸的5’端和/或3’端，使得经修饰的寡核苷酸包含该基序：5’-gguau-3’(seq id no:56)、5’-ggua-3’(seq id no:57)、5’-guau-3’(seq id no:58)、5’-ggu-3’(seq id no:59)和5’-gua-3’(seq id no:60)、5’-guc-3’、5’-gug-3’、5’-guu-3’、5’-ggc-3’、5’-auc-3’、5’-gaa-3’、5’-gag-3’、5’-gga-3’、5’-gac-3’、5’-gau-3’、5’-aug-3’、5’-gcg-3’、5’-uuc-3’、5’-gcc-3’、5’-ggg-3’、5’-auu-3’、5’-gca-3’、5’-agc-3’、5’-aac-3’、5’-cca-3’、5’-ugc-3’、5’-caa-3’、5’-cgg-3’、5’-acc-3’、5’-aga-3’、5’-ttt-3’、5’-tct-3’、或其部分或片段，其中u可以是t。更特别地，修饰寡核苷酸的步骤适合地包括将选自以下的基序添加到寡核苷酸的5’端，使得经修饰的寡核苷酸包含该基序：5’-gguau-3’(seq id no:56)、5’-ggua-3’(seq id no:57)、5’-guau-3’(seq id no:58)、5’-ggu-3’(seq id no:59)、5’-gua-3’(seq id no:60)、5’-guc-3’、5’-gug-3’、5’-guu-3’、5’-gua-3’、5’-ggc-3’、5’-auc-3’、5’-gaa-3’、5’-gag-3’、5’-gga-3’、5’-gac-3’、5’-gau-3’、5’-aug-3’、5’-gcg-3’、5’-uuc-3’、5’-gcc-3’、5’-ggg-3’、5’-auu-3’、5’-gca-3’、5’-agc-3’、5’-aac-3’、5’-cca-3’、5’-ugc-3’、5’-caa-3’、5’-cgg-3’、5’-acc-3’、5’-aga-3’、5’-ttt-3’、或5’-tct-3’，其中u可以是t。

1117、在另一个实施例中，本方法还包括测试经修饰的寡核苷酸抑制tlr7活性的能力，以及选择比未经修饰的寡核苷酸更大程度地抑制tlr7活性的寡核苷酸。

1118、适合地，对于上述两个方面，该寡核苷酸不结合或不被设计为结合编码tlr7或其互补序列的转录物。

1119、适合地，对于上述两个方面，该寡核苷酸结合或被设计为结合不编码tlr7或其互补序列的靶转录物。

1120、在上述方面的一个替代性实施例中，该寡核苷酸结合或被设计为结合编码tlr7或其互补序列的靶转录物。

1121、在上述两个方面的一个实施例中，该基序在寡核苷酸的5’端和/或3’端的11个碱基内。

1122、在上述两个方面的一个实施例中，该基序在寡核苷酸的5’端和/或3’端的8个碱基内。

1123、在上述两个方面的一个实施例中，该基序在寡核苷酸的5’端和/或3’端或靠近寡核苷酸的5’端和/或3’端。

1124、在上述两个方面的一个实施例中，该基序具有以下序列：5’-[a/g]gu[a/c][u/c]c-3’(seq id no:1)；5’-a[g/a][u/g]c[u/c]c-3’(seq id no:2)；5’-a[g/a][u/g]c[u/c]c[u/c][c/a]u-3’(seq id no:212)；5’-gguaua-3’(seq id no:4)；5’-uguuuc-3’(seq idno:5)；5’-uguguc-3’(seq id no:6)；5’-cguguc-3’(seq id no:8)；5’-gcaguctccatgtcccaggc-3’(seq id no:30)；5’-gauggttccagtcccucuuc-3’(seq id no:38)；5’-agcagtctccatgtcccagg-3’(seq id no:31)；5’-ggguctcctccacacccuuc-3’(seqid no:36)；5’-gguggccacaggcaacguca-3’(seq id no:28)；5’-gccguttccatgtcccaggc-3’(seq id no:46)；5’-gcgguatccatgtcccaggc-3’(seq id no:42)；5’-gcgguatacaggtcccaggc-3’(seq id no:43)；5’-gcuguttccatgtcccaggc-3’(seq id no:44)；5’-gcugugtccatgtcccaggc-3’(seq id no:45)；5’-gccgugtccatgtcccaggc-3’(seqid no:47)；5’-gcgguauccaugucccaggc-3’(seq id no:151)；5’-gguatccccccccccccccc-3’(seq id no:54)；5’-gucccatcccttctgcugcc-3’(seq id no:145)；5’-uucuctctggtcccaucccu-3’(seq id no:213)；5’-guucagtcagatcgcuggga-3’(seq id no:214)；5’-augacatttcgtggcuccua-3’(seq id no:215)；5’-ucuccatgtcccaggccucc-3’(seqid no:216)；5’-agucuccatgtcccaggccu-3’(seq id no:217)；5’-ccaugtcccaggcctccagu-3’(seq id no:29)；5’-gcaaggcagagaaacuccag-3’(seq id no:37)；5’-ggauuaaaacagattaauac-3’(seq id no:55)；5’-agccgaacagaaggagcguc-3’(seq id no:40)；5’-uccggcctcggaagcucucu-3’(seq id no:10)；5’-uccggcctcggagtcuccau-3’(seqid no:52)；5’-gcgguatccatagtcuccau-3’(seq id no:48)；5’-gauuaaaacagattaauaca-3’(seq id no:165)；5’-ugacaaaacaataataacag-3’(seq id no:167)；或5’-ccaacacttcgtgggguccu-3’(seq id no:160)，其中u可以是t和/或t可以是u。

1125、在上述两个方面的一个实施例中，该基序具有以下序列：5’-ggcatccaccacgtcgtcca-3’(seq id no:320)；5’-gtccttgcacgtggcttcgt-3’(seq id no:321)；5’-tgtccttgcacgtggcttcg-3’(seq id no:302)；5’-ggagatttcagagcagcttc-3’(seqid no:322)；5’-ttctgcagcttccttgtcct-3’(seq id no:323)；5’-tgggctggaatccgagttat-3’(seq id no:179)；5’-gtccacatcctgtggctcgt-3’(seq id no:303)；5’-tgtgatggcctcccatctcc-3’(seq id no:304)；5’-tttgcacacttcgtacccaa-3’(seq id no:94)；或5’-gtccaagatcagcagtctca(seq id no:178)，其中u可以是t和/或t可以是u。

1126、在上述两个方面的特定实施例中，该基序具有以下序列：

1127、5’-mgmgmcmamtccaccacgtcmgmtmcmcma-3’；

1128、5’-mgmtmcmcmttgcacgtggcmtmtmcmgmt-3’；

1129、5’-mtmgmtmcmcttgcacgtggmcmtmtmcmg-3’；

1130、5’-mgmgmamgmatttcagagcamgmcmtmtmc-3’；

1131、5’-mtmtmcmtmgcagcttccttmgmtmcmcmt-3’；

1132、5’-mtmgmgmgmctggaatccgamgmtmtmamt-3’；

1133、5’-mgmtmcmcmacatcctgtggmcmtmcmgmt-3’；

1134、5’-mtmgmtmgmatggcctcccamtmcmtmcmc-3’；

1135、5’-mtmtmtmgmcacacttcgtamcmcmcmama-3’；或

1136、5’-mgmtmcmcmaagatcagcagmtmcmtmcma-3’；

1137、其中u可以是t和/或t可以是u，并且其中m是经修饰的碱基和/或具有经修饰的主链。对于这样的实例，m适合为经2'-moe修饰的碱基。

1138、在上述两个方面的一个实施例中，该基序具有以下序列：5’-gguauc-3’(seq idno:120)、5’-agucuc-3’(seq id no:121)、5’-gguccc-3’(seq id no:122)、5’-ggucuc-3’(seq id no:123)、5’-aagcuc-3’(seq id no:124)、5’-aguccc-3’(seq id no:125)、5’-gguaua-3’(seq id no:4)、5’-uguuuc-3’(seq id no:5)、5’-uguguc-3’(seq id no:6)、5’-cguuuc-3’(seq id no:7)、5’-cguguc-3’(seq id no:8)、5’-gguau-3’(seq id no:56)、5’-ggua-3’(seq id no:57)、5’-guau-3’(seq id no:58)、5’-ggu-3’(seq id no:59)或5’-gua-3’(seq id no:60)，其中u可以是t。

1139、在上述两个方面的一个实施例中，该基序具有以下序列：5’-gguauc-3’(seq idno:120)、5’-gguatc-3’(seq id no:119)、5’-aguctc-3’(seq id no:126)、5’-agtctc-3’(seq id no:127)、5’-gguccc-3’(seq id no:122)、5’-gguctc-3’(seq id no:128)、5’-aagcuc-3’(seq id no:124)、5’-agtccc-3’(seq id no:129)、5’-gguata-3’(seq id no:130)、5’-uguttc-3’(seq id no:131)、5’-ugugtc-3’(seq id no:132)、5’-cguttc-3’(seqid no:133)、5’-cgugtc-3’(seq id no:134)、5’-gguat-3’(seq id no:135)、5’-gguau-3’(seq id no:56)、5’-ggua-3’(seq id no:57)、5’-guau-3’(seq id no:58)、5’-guat-3’(seq id no:136)、5’-ggu-3’(seq id no:59)或5’-gua-3’(seq id no:60)、5’-guc-3’、5’-gug-3’、5’-guu-3’、5’-ggc-3’、5’-auc-3’、5’-gaa-3’、5’-gag-3’、5’-gga-3’、5’-gac-3’、5’-gau-3’、5’-aug-3’、5’-gcg-3’、5’-uuc-3’、5’-gcc-3’、5’-ggg-3’、5’-auu-3’、5’-gca-3’、5’-agc-3’、5’-aac-3’、5’-cca-3’、5’-ugc-3’、5’-caa-3’、5’-cgg-3’、5’-acc-3’、5’-aga-3’、5’-ttt-3’或5’-tct-3’。

1140、在一个实施例中，该基序具有序列5’-gguau-3’(seq id no:56)，其中u可以是t，并且其中该基序在寡核苷酸的5’端或靠近寡核苷酸的5’端。

1141、在另一个实施例中，该基序具有序列5’-ggua-3’(seq id no:57)，其中u可以是t，并且其中该基序在寡核苷酸的5’端或靠近寡核苷酸的5’端。

1142、在一个相关的实施例中，该基序具有序列5’-guau-3’(seq id no:58)，其中u可以是t，并且其中该基序在寡核苷酸的5’端或靠近寡核苷酸的5’端。

1143、在另一个实施例中，该基序具有序列5’-ggu-3’(seq id no:59)，其中u可以是t，并且其中该基序在寡核苷酸的5’端或靠近寡核苷酸的5’端。

1144、在一个实施例中，该基序具有序列5’-gua-3’(seq id no:60)，其中u可以是t，并且其中该基序在寡核苷酸的5’端或靠近寡核苷酸的5’端。

1145、在上述两个方面的一个实施例中，该基序碱基中的一个或多个是经修饰的碱基和/或具有经修饰的主链。

1146、在上述两个方面的一个实施例中，该基序具有序列5’-mgmgmuatc-3’、5’-mamgmuctc-3’、5’-mamgtctc-3’、5’-mgmgmumcmcc-3’、5’-mgmgmumctc-3’、5’-aagcmumc-3’、5’-agtccc-3’(seq id no:129)、5’-mgmgmuata-3’、5’-mumgmuttc-3’、5’-mumgmugtc-3’、5’-mcmgmuttc-3’、5’-mcmgmugtc-3’、5’-mgmgmuau-3’、5’-mgmgmuat-3’、5’-mgmgmumau-3’、5’-mgmgmumat-3’、5’-mgmgmumamu-3’、5’-mgmgmua-3’、5’-mgmgmuma-3’、5’-mgmumamu-3’、5’-mgmgmu-3’or 5’-mgmuma-3’，其中m是经修饰的碱基和/或具有经修饰的主链。

1147、在上述方面的任何实施例中，在具有或不具有定义的特定修饰的情况下，该基序包含表1、1a、2、2a、3、3a、4、4a、5、5a或6中的任何序列、基本上由其组成或由其组成，该基序在实例中显示以抑制tlr7活性。

1148、关于上述三个方面，该方法可以包括测试一种或多种候选寡核苷酸或经修饰的寡核苷酸抑制tlr3、tlr8、tlr9和/或cgas活性的能力，并且任选地选择抑制或基本上不抑制tlr3、tlr8、tlr9和/或cgas活性的寡核苷酸的进一步步骤。

1149、在特定实施例中，一种或多种候选寡核苷酸或经修饰的寡核苷酸抑制tlr7和tlr9活性。这种实施例的基序的实例包括5’-ccaugtcccaggcctccagu-3’(seq id no:29)、5’-gcaaggcagagaaacuccag-3’(seq id no:37)、5’-ggauuaaaacagattaauac-3’(seq id no:55)、5’-agccgaacagaaggagcguc-3’(seq id no:40)、5’-uccggcctcggaagcucucu-3’(seqid no:10)、5’-uccggcctcggagtcuccau-3’(seq id no:52)、5’-gcgguatccatagtcuccau-3’(seq id no:48)、5’-gauuaaaacagattaauaca-3’(seq id no:165)、5’-ugacaaaacaataataacag-3’(seq id no:167)和5’-ccaacacttcgtgggguccu-3’(seq id no:160)。

1150、在特定实施例中，一种或多种候选寡核苷酸或经修饰的寡核苷酸抑制tlr7和tlr9活性，但基本上不抑制cgas活性。这种实施例的基序的实例包括5’-gauuaaaacagattaauaca-3’(seq id no:165)和5’-ugacaaaacaataataacag-3’(seq id no:167)。

1151、在特定实施例中，一种或多种候选寡核苷酸或经修饰的寡核苷酸抑制tlr7和cgas活性。这种实施例的基序的实例包括5’-gcaguctccatgtcccaggc-3’(seq id no:30)、5’-gauggttccagtcccucuuc-3’(seq id no:38)、5’-agcagtctccatgtcccagg-3’(seq id no:31)、5’-ggguctcctccacacccuuc-3’(seq id no:36)、5’-gguggccacaggcaacguca-3’(seqid no:28)、5’-gccguttccatgtcccaggc-3’(seq id no:46)、5’-gcgguatccatgtcccaggc-3’(seq id no:42)、5’-gcgguatacaggtcccaggc-3’(seq id no:43)、5’-gcuguttccatgtcccaggc-3’(seq id no:44)、5’-gcugugtccatgtcccaggc-3’(seq id no:45)、5’-gccgugtccatgtcccaggc-3’(seq id no:47)、5’-gcgguauccaugucccaggc-3’(seqid no:151)、5’-gguatccccccccccccccc-3’(seq id no:54)、5’-ccaugtcccaggcctccagu-3’(seq id no:29)、5’-gcaaggcagagaaacuccag-3’(seq id no:37)、5’-ggauuaaaacagattaauac-3’(seq id no:55)、5’-agccgaacagaaggagcguc-3’(seq id no:40)、5’-uccggcctcggaagcucucu-3’(seq id no:10)、5’-uccggcctcggagtcuccau-3’(seqid no:52)、5’-gcgguatccatagtcuccau-3’(seq id no:48)、5’-gguau-3’(seq id no:56)、5’-ggua-3’(seq id no:57)、5’-guau-3’(seq id no:58)、5’-ggu-3’(seq id no:59)和5’-gua-3’(seq id no:60)。

1152、在其他实施例中，一种或多种候选寡核苷酸或经修饰的寡核苷酸抑制tlr7和cgas活性，但基本上不抑制tlr9活性。这种实施例的基序的实例包括5’-gcaguctccatgtcccaggc-3’(seq id no:30)、5’-gauggttccagtcccucuuc-3’(seq id no:38)、5’-agcagtctccatgtcccagg-3’(seq id no:31)、5’-ggguctcctccacacccuuc-3’(seqid no:36)、5’-gguggccacaggcaacguca-3’(seq id no:28)、5’-gccguttccatgtcccaggc-3’(seq id no:46)、5’-gcgguatccatgtcccaggc-3’(seq id no:42)、5’-gcgguatacaggtcccaggc-3’(seq id no:43)、5’-gcuguttccatgtcccaggc-3’(seq id no:44)、5’-gcugugtccatgtcccaggc-3’(seq id no:45)、5’-gccgugtccatgtcccaggc-3’(seqid no:47)、5’-gcgguauccaugucccaggc-3’(seq id no:151)和5’-gguatccccccccccccccc-3’(seq id no:54)、5’-gguau-3’(seq id no:56)、5’-ggua-3’(seq id no:57)、5’-guau-3’(seq id no:58)、5’-ggu-3’(seq id no:59)和5’-gua-3’(seq id no:60)。

1153、在其他实施例中，一种或多种候选寡核苷酸或经修饰的寡核苷酸抑制tlr7、tlr9和cgas活性。这种实施例的基序的实例包括5’-ccaugtcccaggcctccagu-3’(seq id no:29)、5’-gcaaggcagagaaacuccag-3’(seq id no:37)、5’-ggauuaaaacagattaauac-3’(seqid no:55)、5’-agccgaacagaaggagcguc-3’(seq id no:40)、5’-uccggcctcggaagcucucu-3’(seq id no:10)、5’-uccggcctcggagtcuccau-3’(seq id no:52)和5’-gcgguatccatagtcuccau-3’(seq id no:48)。

1154、在替代性实施例中，一种或多种候选寡核苷酸或经修饰的寡核苷酸抑制tlr7，但基本上不抑制tlr9和/或cgas。这种实施例的基序的实例包括5’-gucccatcccttctgcugcc-3’(seq id no:145)、5’-uucuctctggtcccaucccu-3’(seq id no:213)、5’-guucagtcagatcgcuggga-3’(seq id no:214)、5’-augacatttcgtggcuccua-3’(seq id no:215)、5’-ucuccatgtcccaggccucc-3’(seq id no:216)和5’-agucuccatgtcccaggccu-3’(seq id no:217)。

1155、关于上述两个方面，该方法可以包括测试一种或多种候选寡核苷酸或经修饰的寡核苷酸增强tlr8活性的能力，并且任选地选择增强或基本上不增强tlr8活性的寡核苷酸的进一步步骤。因此，在一些实施例中，一种或多种候选寡核苷酸或经修饰的寡核苷酸抑制tlr7活性并增强tlr8活性。在其他实施例中，一种或多种候选寡核苷酸或经修饰的寡核苷酸抑制tlr7活性，并且基本上不增强tlr8活性。

1156、在另一个方面，本发明涉及用于选择或设计增加或增强tlr8活性的寡核苷酸的方法，该方法包括

1157、i)扫描多核苷酸或其互补序列，以寻找具有包括选自由以下组成的组的序列的基序的区域：

1158、5’-cuucg-3’；

1159、5’-cuucgtg-3’；

1160、5’-cuucgtggg-3’；

1161、5’-ucg-3’；

1162、5’-uca-3’；

1163、5’-cgg-3’；

1164、5’-ugg-3’；

1165、5’-cgc-3’；

1166、5’-agg-3’；

1167、5’-gga-3’；

1168、5’-ggc-3’；

1169、5’-aga-3’；

1170、5’-cga-3’；

1171、5’-uag-3’；

1172、5’-ucu-3’；

1173、5’-agc-3’；

1174、5’-ggu-3’；

1175、5’-uga-3’；

1176、5’-agu-3’；

1177、5’-acg-3’；

1178、5’-cgu-3’；

1179、5’-ucc-3’；

1180、5’-gcg-3’；

1181、5’-ggg-3’；

1182、5’-ugu-3’；

1183、5’-uca-3’；

1184、5’-cug-3’；

1185、5’-uug-3’；

1186、5’-uua-3’；

1187、5’-ugc-3’；

1188、以及

1189、与其具有至少约75％序列同一性的基序或其序列的变体；

1190、其中u可以是t和/或t可以是u；

1191、ii)产生包含该基序的一种或多种候选寡核苷酸；

1192、iii)测试该一种或多种候选寡核苷酸增加或增强tlr8活性的能力，以及

1193、iv)选择增加或增强tlr8活性的寡核苷酸。

1194、在另一个方面，本发明涉及用于增加或增强寡核苷酸的tlr8活性、或增加或增强寡核苷酸的活性的方法，该方法包括修饰寡核苷酸，使得经修饰的寡核苷酸包含具有选自由以下组成的组的序列的基序：

1195、5’-cuucgtggggtccttuucac-3’；

1196、5’-cuucg-3’；

1197、5’-cuucgtg-3’；

1198、5’-cuucgtggg-3’；

1199、5’-ucg-3’；

1200、5’-uca-3’；

1201、5’-cgg-3’；

1202、5’-ugg-3’；

1203、5’-cgc-3’；

1204、5’-agg-3’；

1205、5’-gga-3’；

1206、5’-ggc-3’；

1207、5’-aga-3’；

1208、5’-cga-3’；

1209、5’-uag-3’；

1210、5’-ucu-3’；

1211、5’-agc-3’；

1212、5’-ggu-3’；

1213、5’-uga-3’；

1214、5’-agu-3’；

1215、5’-acg-3’；

1216、5’-cgu-3’；

1217、5’-ucc-3’；

1218、5’-gcg-3’；

1219、5’-ggg-3’；

1220、5’-ugu-3’；

1221、5’-uca-3’；

1222、5’-cug-3’；

1223、5’-uug-3’；

1224、5’-uua-3’；

1225、5’-ugc-3’；

1226、以及

1227、与其具有至少约75％序列同一性的基序或其序列的变体；

1228、其中u可以是t和/或t可以是u。

1229、在一个实施例中，修饰寡核苷酸的步骤包括将核苷酸序列添加到寡核苷酸的5’端和/或3’端，使得经修饰的寡核苷酸包含该基序。

1230、在特定实施例中，修饰寡核苷酸的步骤包括将选自以下的基序添加到寡核苷酸的5’和/或3’端：5’-cuucg-3’、5’-cuucgtg-3’、5’-cuucgtggg-3’、5’-ucg-3、5’-cgg-3’、5’-ugg-3’、5’-cgc-3’、5’-agg-3’、5’-gga-3’、5’-ggc-3’；5’-aga-3’；5’-cga-3’；5’-uag-3’；5’-ucu-3’；5’-agc-3’；5’-ggu-3’；5’-uga-3’；5’-agu-3’；5’-acg-3’；5’-cgu-3’；5’-ucc-3’；5’-gcg-3’；5’-ggg-3’；5’-ugu-3’；5’-uca-3’；5’-cug-3’；5’-uug-3’；5’-uua-3’和5’-ugc-3’或其部分或片段，使得经修饰的寡核苷酸包含该基序，其中u可以是t。更特别地，修饰寡核苷酸的步骤适合地包括将选自以下的基序添加到寡核苷酸的5’端：5’-cuucg-3’、5’-cuucgtg-3’、5’-cuucgtggg-3’、5’-ucg-3、5’-cgg-3’、5’-ugg-3’、5’-cgc-3’、5’-agg-3’、5’-gga-3’、5’-ggc-3’；5’-aga-3’；5’-cga-3’；5’-uag-3’；5’-ucu-3’；5’-agc-3’；5’-ggu-3’；5’-uga-3’；5’-agu-3’；5’-acg-3’；5’-cgu-3’；5’-ucc-3’；5’-gcg-3’；5’-ggg-3’；5’-ugu-3’；5’-uca-3’；5’-cug-3’；5’-uug-3’；5’-uua-3’和5’-ugc-3’，使得经修饰的寡核苷酸包含该基序，其中u可以是t。

1231、在另一个实施例中，本方法还包括测试经修饰的寡核苷酸增加或增强tlr8活性的能力，以及选择比未经修饰的寡核苷酸更大程度地增加或增强tlr8活性的寡核苷酸。

1232、适合地，对于上述两个方面，该寡核苷酸不结合或不被设计为结合编码tlr8或其互补序列的转录物。

1233、适合地，对于上述两个方面，该寡核苷酸结合或被设计为结合不编码tlr8或其互补序列的靶转录物。

1234、在上述方面的一个替代性实施例中，该寡核苷酸结合或被设计为结合编码tlr8或其互补序列的靶转录物。

1235、在上述两个方面的一个实施例中，该基序在寡核苷酸的5’端和/或3’端的11个碱基内。

1236、在上述两个方面的一个实施例中，该基序在寡核苷酸的5’端和/或3’端的8个碱基内。

1237、在上述两个方面的一个实施例中，该基序在寡核苷酸的5’端和/或3’端或靠近寡核苷酸的5’端和/或3’端。

1238、在上述两个方面的一个实施例中，该基序具有以下序列：5’-cuucg-3’、5’-cuucgtg-3’、5’-cuucgtggg-3’、5’-ucg-3、5’-cgg-3’、5’-ugg-3’、5’-cgc-3’、5’-agg-3’和5’-gga-3’，其中u可以是t和/或t可以是u。

1239、在上述两个方面的特定实施例中，该基序具有以下序列：

1240、5’-cuucg-3’、

1241、5’-cuucgtg-3’、

1242、5’-cuucgtggg-3’、

1243、5’-ucg-3’、

1244、5’-cgg-3’、

1245、5’-ugg-3’、

1246、5’-cgc-3’、

1247、5’-agg-3’、或

1248、5’-gga-3’，

1249、其中一个、两个或更多个碱基是经修饰的碱基和/或一个或多个核苷酸间键具有经修饰的主链，优选其中经修饰的碱基是2'ome，并且经修饰的主链是硫代磷酸酯。

1250、在上述两个方面的特定实施例中，该基序具有以下序列：

1251、5’-mcmumumcmg-3’、

1252、5’-mcmumumcmgtg-3’、

1253、5’-mcmumumcmgtggg-3’、

1254、5’-mumcmg-3’、

1255、5’-mcmgmg-3’、

1256、5’-mumgmg-3’、

1257、5’-mcmgmc-3’、

1258、5’-mamgmg-3’、或

1259、5’-mgmgma-3’，

1260、其中m是经修饰的碱基和/或具有经修饰的主链，优选其中经修饰的碱基是2'ome，并且经修饰的主链是硫代磷酸酯。

1261、在上述两个方面的特定实施例中，该基序具有以下序列：

1262、5’-mc*mu*mu*c*g*t*g*g*g*g*t*c*c*t*t*mu*mu*mc*ma*mc-3’；

1263、5’-mc*mu*mu*mc*mg-3’、

1264、5’-mc*mu*mu*mc*mg*t*g-3’、

1265、5’-mc*mu*mu*mc*mg*t*g*g*g-3’、

1266、5’-mu*mc*mg*-3’、

1267、5’-mc*mg*mg*-3’、

1268、5’-mu*mg*mg*-3’、

1269、5’-mc*mg*mc*-3’、

1270、5’-ma*mg*mg*-3’、或

1271、5’-mg*mg*ma*-3’，

1272、其中m是经2'ome修饰的碱基，t/g是dna碱基，并且*是经硫代磷酸酯修饰的主链。

1273、在上述两个方面的一个实施例中，该基序碱基中的一个或多个是经修饰的碱基和/或具有经修饰的主链。在一个实施例中，并非每个碱基都是经修饰的，例如一个或多个碱基可以是未经修饰的，并且一个或多个碱基可以是经修饰的，例如用2'ome修饰。

1274、在上述方面的任何实施例中，在具有或不具有定义的特定修饰的情况下，该基序包含表1、1a、2、2a、3、3a、4、4a、5、5a或6中的任何序列、基本上由其组成或由其组成，该基序在实例中显示以增加或增强tlr8的活性。

1275、关于上述三个方面，该方法可以包括测试一种或多种候选寡核苷酸或经修饰的寡核苷酸抑制tlr3、tlr7、tlr9和/或cgas活性的能力，并且任选地选择抑制或基本上不抑制tlr3、tlr7、tlr9和/或cgas活性的寡核苷酸的进一步步骤。

1276、在一个实施例中，在具有或不具有定义的特定修饰的情况下，该候选寡核苷酸或经修饰的寡核苷酸包含表1、1a、2、2a、3、3a、4、4a、5、5a或6中的任何序列、基本上由其组成或由其组成，该寡核苷酸在实例中显示以增加或增强tlr8的活性。

1277、在一个实施例中，该候选寡核苷酸或经修饰的寡核苷酸包含表1、1a、2、2a、3、3a、4、4a、5、5a或6中的任何序列、基本上由其组成或由其组成，该寡核苷酸在实例中显示以增加或增强tlr8活性，并且该寡核苷酸抑制或基本上不抑制tlr3、tlr7、tlr9和/或cgas活性。

1278、在另一个方面，本发明涉及用于选择或设计抑制tlr8活性的寡核苷酸的方法，该方法包括

1279、i)扫描多核苷酸或其互补序列，以寻找具有包括选自由以下组成的组的序列的基序的区域：

1280、5’-gag-3’；

1281、5’-gac-3’；

1282、5’-gau-3’；

1283、5’-gaa-3’；

1284、5’-guc-3’；

1285、5’-guu-3’；

1286、5’-gua-3’；

1287、5’-gug-3’；

1288、5’-aua-3’；

1289、5’-aug-3’；

1290、5’-cuu-3’；

1291、5’-aag-3’；

1292、5’-auc-3’；

1293、5’-ccc-3’；

1294、5’-gcu-3’；

1295、5’-ccu-3’；

1296、5’-cua-3’；

1297、5’-cuc-3’；

1298、5’-aac-3’；

1299、以及

1300、与其具有至少约75％序列同一性的基序或其序列的变体；

1301、其中u可以是t和/或t可以是u；

1302、ii)产生包含该基序的一种或多种候选寡核苷酸；

1303、iii)测试该一种或多种候选寡核苷酸抑制tlr8活性的能力，以及

1304、iv)选择抑制tlr8活性的寡核苷酸。

1305、在另一个方面，本发明涉及用于增加寡核苷酸的tlr8抑制活性的方法，该方法包括修饰寡核苷酸，使得经修饰的寡核苷酸包含具有选自由以下组成的组的序列的基序：

1306、5’-gag-3’；

1307、5’-gac-3’；

1308、5’-gau-3’；

1309、5’-gaa-3’；

1310、5’-guc-3’；

1311、5’-guu-3’；

1312、5’-gua-3’；

1313、5’-gug-3’；

1314、5’-aua-3’；

1315、5’-aug-3’；

1316、5’-cuu-3’；

1317、5’-aag-3’；

1318、5’-auc-3’；

1319、5’-ccc-3’；

1320、5’-gcu-3’；

1321、5’-ccu-3’；

1322、5’-cua-3’；

1323、5’-cuc-3’；

1324、5’-aac-3’；

1325、以及

1326、与其具有至少约75％序列同一性的基序或其序列的变体；

1327、其中u可以是t和/或t可以是u。

1328、在一个实施例中，修饰寡核苷酸的步骤包括将核苷酸序列添加到寡核苷酸的5’端和/或3’端，使得经修饰的寡核苷酸包含该基序。

1329、在特定实施例中，修饰寡核苷酸的步骤包括将选自以下的基序添加到寡核苷酸的5’端和/或3’端：5’-gag-3’；5’-gac-3’；5’-gau-3’；5’-gaa-3’；5’-guc-3’；5’-guu-3’；5’-gua-3’；5’-gug-3’；5’-aua-3’；5’-aug-3’；5’-cuu-3’；5’-aag-3’；5’-auc-3’；5’-ccc-3’；5’-gcu-3’；5’-ccu-3’；5’-cua-3’和5’-cuc-3’；5’-aac-3’或其部分或片段，使得经修饰的寡核苷酸包含该基序，其中u可以是t。更特别地，修饰寡核苷酸的步骤适合地包括将选自以下的基序添加到寡核苷酸的5’端：5’-gag-3’；5’-gac-3’；5’-gau-3’；5’-gaa-3’；5’-guc-3’；5’-guu-3’；5’-gua-3’；5’-gug-3’；5’-aua-3’；5’-aug-3’；5’-cuu-3’；5’-aag-3’；5’-auc-3’；5’-ccc-3’；5’-gcu-3’；5’-ccu-3’；5’-cua-3’；5’-cuc-3’和5’-aac-3’，使得经修饰的寡核苷酸包含该基序，其中u可以是t。

1330、在另一个实施例中，本方法还包括测试经修饰的寡核苷酸抑制tlr8活性的能力，以及选择比未经修饰的寡核苷酸更大程度地抑制tlr8活性的寡核苷酸。

1331、适合地，对于上述两个方面，该寡核苷酸不结合或不被设计为结合编码tlr8或其互补序列的转录物。

1332、适合地，对于上述两个方面，该寡核苷酸结合或被设计为结合不编码tlr8或其互补序列的靶转录物。

1333、在上述方面的一个替代性实施例中，该寡核苷酸结合或被设计为结合编码tlr8或其互补序列的靶转录物。

1334、在上述两个方面的一个实施例中，该基序在寡核苷酸的5’端和/或3’端的11个碱基内。

1335、在上述两个方面的一个实施例中，该基序在寡核苷酸的5’端和/或3’端的8个碱基内。

1336、在上述两个方面的一个实施例中，该基序在寡核苷酸的5’端和/或3’端或靠近寡核苷酸的5’端和/或3’端。

1337、在上述两个方面的一个实施例中，该基序具有以下序列：5’-gag-3’；5’-gac-3’；5’-gau-3’；5’-gaa-3’；5’-guc-3’；5’-guu-3’；5’-gua-3’；5’-gug-3’；5’-aua-3’；5’-aug-3’；5’-cuu-3’；5’-aag-3’；5’-auc-3’；5’-ccc-3’；5’-gcu-3’；5’-ccu-3’；5’-cua-3’；5’-cuc-3’；5’-aac-3’，其中u可以是t和/或t可以是u。

1338、在上述两个方面的特定实施例中，该基序具有以下序列：

1339、5’-gax-3’或5’-gux-3’，其中x是任意核苷酸，

1340、5’-gag-3’、

1341、5’-gac-3’、

1342、5’-gau-3’、

1343、5’-gaa-3’、

1344、5’-guc-3’、

1345、5’-guu-3’、

1346、5’-gua-3’、

1347、5’-gug-3’，

1348、其中一个、两个或更多个碱基是经修饰的碱基和/或一个或多个核苷酸间键具有经修饰的主链，优选其中经修饰的碱基是2'ome，并且经修饰的主链是硫代磷酸酯。

1349、在上述两个方面的特定实施例中，该基序具有以下序列：

1350、5’-mgmamx-3’或5’-mgmumx-3’，其中x是任意核苷酸，

1351、5’-mgmamg-3’、

1352、5’-mgmamc-3’、

1353、5’-mgmamu-3’、

1354、5’-mgmama-3’、

1355、5’-mgmumc-3’、

1356、5’-mgmumu-3’、

1357、5’-mgmuma-3’、

1358、5’-mgmumg-3’、

1359、其中m是经修饰的碱基和/或具有经修饰的主链，优选其中经修饰的碱基是2'ome，并且经修饰的主链是硫代磷酸酯。

1360、在上述两个方面的一个实施例中，该基序碱基中的一个或多个是经修饰的碱基和/或具有经修饰的主链。在一个实施例中，并非每个碱基都是经修饰的，例如一个或多个碱基可以是未经修饰的，并且一个或多个碱基可以是经修饰的，例如用2'ome修饰。

1361、在上述方面的任何实施例中，在具有或不具有定义的特定修饰的情况下，该基序包含表1、1a、2、2a、3、3a、4、4a、5、5a或6中的任何序列、基本上由其组成或由其组成，该基序在实例中显示以抑制tlr8活性。

1362、关于上述三个方面，该方法可以包括测试一种或多种候选寡核苷酸或经修饰的寡核苷酸抑制tlr3、tlr7、tlr9和/或cgas活性的能力，并且任选地选择抑制或基本上不抑制tlr3、tlr7、tlr9和/或cgas活性的寡核苷酸的进一步步骤。

1363、在一个实施例中，该候选寡核苷酸或经修饰的寡核苷酸包含表1、1a、2、2a、3、3a、4、4a、5、5a或6中的任何序列、基本上由其组成或由其组成，该寡核苷酸在实例中显示以抑制tlr8的活性。

1364、在另一个方面，本发明涉及用于选择或设计抑制tlr3活性的寡核苷酸的方法，该方法包括

1365、i)扫描多核苷酸或其互补序列，以寻找具有包括选自由以下组成的组的序列的基序的区域：

1366、5’-tac-3’；

1367、5’-cgc-3’；

1368、5’-gca-3’；

1369、5’-uga-3’；

1370、5’-cag-3’；

1371、5’-ugg-3’；

1372、5’-uca-3’；

1373、5’-tga-3’；

1374、5’-cgt-3’；

1375、5’-gac-3’；

1376、5’-cca-3’；

1377、5’-tag-3’；

1378、5’-tgg-3’；

1379、5’-tca-3’；

1380、5’-tgc-3’；

1381、5’-cac-3’；

1382、5’-cgg-3’；

1383、5’-ccc-3’；

1384、5’-act-3’；

1385、5’-gta-3’；

1386、5’-gga-3’；

1387、5’-aag-3’；

1388、5’-ata-3’；

1389、5’-guc-3’；

1390、5’-ucc-3’；

1391、5’-auc-3’；

1392、5’-ccg-3’；

1393、5’-caa-3’；

1394、5’-gau-3’；

1395、5’-cga-3’；

1396、以及

1397、与其具有至少约75％序列同一性的基序或其序列的变体；

1398、其中u可以是t和/或t可以是u；

1399、ii)产生包含该基序的一种或多种候选寡核苷酸；

1400、iii)测试该一种或多种候选寡核苷酸抑制tlr3活性的能力，以及

1401、iv)选择抑制tlr3活性的寡核苷酸。

1402、在另一个方面，本发明涉及用于增加寡核苷酸的tlr3抑制活性的方法，该方法包括修饰寡核苷酸，使得经修饰的寡核苷酸包含具有选自由以下组成的组的序列的基序：

1403、5’-tac-3’；

1404、5’-cgc-3’；

1405、5’-gca-3’；

1406、5’-uga-3’；

1407、5’-cag-3’；

1408、5’-ugg-3’；

1409、5’-uca-3’；

1410、5’-tga-3’；

1411、5’-cgt-3’；

1412、5’-gac-3’；

1413、5’-cca-3’；

1414、5’-tag-3’；

1415、5’-tgg-3’；

1416、5’-tca-3’；

1417、5’-tgc-3’；

1418、5’-cac-3’；

1419、5’-cgg-3’；

1420、5’-ccc-3’；

1421、5’-act-3’；

1422、5’-gta-3’；

1423、5’-gga-3’；

1424、5’-aag-3’；

1425、5’-ata-3’；

1426、5’-guc-3’；

1427、5’-ucc-3’；

1428、5’-auc-3’；

1429、5’-ccg-3’；

1430、5’-caa-3’；

1431、5’-gau-3’；

1432、5’-cga-3’；

1433、以及

1434、与其具有至少约75％序列同一性的基序或其序列的变体；

1435、其中u可以是t和/或t可以是u。

1436、在一个实施例中，修饰寡核苷酸的步骤包括将核苷酸序列添加到寡核苷酸的5’端和/或3’端，使得经修饰的寡核苷酸包含该基序。

1437、在特定实施例中，修饰寡核苷酸的步骤包括将选自5’-tac-3’、5’-cgc-3’、5’-gca-3’、5’-uga-3’、5’-cag-3’、5’-ugg-3’、5’-uca-3’或其部分或片段添加到寡核苷酸的5'端和/或3’端，使得经修饰的寡核苷酸包含该基序，其中u可以是t。更特别地，修饰寡核苷酸的步骤适合地包括将选自5’-tac-3’、5’-cgc-3’、5’-gca-3’、5’-uga-3’、5’-cag-3’、5’-ugg-3’、5’-uca-3’的基序添加到寡核苷酸的5'端，使得经修饰的寡核苷酸包含该基序，其中u可以是t。

1438、在另一个实施例中，本方法还包括测试经修饰的寡核苷酸抑制tlr3活性的能力，以及选择比未经修饰的寡核苷酸更大程度地抑制tlr3活性的寡核苷酸。

1439、适合地，对于上述两个方面，该寡核苷酸不结合或不被设计为结合编码tlr3或其互补序列的转录物。

1440、适合地，对于上述两个方面，该寡核苷酸结合或被设计为结合不编码tlr3或其互补序列的靶转录物。

1441、在上述方面的一个替代性实施例中，该寡核苷酸结合或被设计为结合编码tlr3或其互补序列的靶转录物。

1442、在上述两个方面的一个实施例中，该基序在寡核苷酸的5’端和/或3’端的11个碱基内。

1443、在上述两个方面的一个实施例中，该基序在寡核苷酸的5’端和/或3’端的8个碱基内。

1444、在上述两个方面的一个实施例中，该基序在寡核苷酸的5’端和/或3’端或靠近寡核苷酸的5’端和/或3’端。

1445、在上述两个方面的一个实施例中，该基序具有5’-tac-3’、5’-cgc-3’、5’-gca-3’、5’-uga-3’、5’-cag-3’、5’-ugg-3’、5’-uca-3’，其中u可以是t和/或t可以是u。

1446、在上述两个方面的特定实施例中，该基序具有以下序列：

1447、5’-tac-3’、

1448、5’-cgc-3’、

1449、5’-gca-3’、

1450、5’-uga-3’、

1451、5’-cag-3’、

1452、5’-ugg-3’、

1453、5’-uca-3’，

1454、其中一个、两个或更多个碱基是经修饰的碱基和/或一个或多个核苷酸间键具有经修饰的主链，优选其中经修饰的碱基是2'ome，并且经修饰的主链是硫代磷酸酯。

1455、在上述两个方面的特定实施例中，该基序具有以下序列：

1456、5’-mumamc-3’、

1457、5’-mcmgmc-3’、

1458、5’-mgmcma-3’、

1459、5’-mumgma-3’、

1460、5’-mcmamg-3’、

1461、5’-mumgmg-3’、

1462、5’-mumcma-3’，并且

1463、其中m是经修饰的碱基和/或具有经修饰的主链，优选其中经修饰的碱基是2'ome，并且经修饰的主链是硫代磷酸酯。

1464、在上述两个方面的一个实施例中，该基序碱基中的一个或多个是经修饰的碱基和/或具有经修饰的主链。

1465、在上述方面的任何实施例中，在具有或不具有定义的特定修饰的情况下，该基序包含表1、1a、2、2a、3、3a、4、4a、5、5a或6中的任何序列、基本上由其组成或由其组成，该基序在实例中显示以抑制tlr3活性。

1466、关于上述三个方面，该方法可以包括测试一种或多种候选寡核苷酸或经修饰的寡核苷酸抑制tlr8、tlr7、tlr9和/或cgas活性的能力，并且任选地选择抑制或基本上不抑制tlr8、tlr7、tlr9和/或cgas活性的寡核苷酸的进一步步骤。

1467、在一个实施例中，在具有或不具有定义的特定修饰的情况下，该候选寡核苷酸或经修饰的寡核苷酸包含表1、1a、2、2a、3、3a、4、4a、5、5a、6或7中的任何序列、基本上由其组成或由其组成，该寡核苷酸在实例中显示以抑制tlr3的活性。

1468、在另一个方面，本发明涉及使用上述方面的方法选择、设计或经修饰的寡核苷酸。

1469、在又一个方面，本发明涉及寡核苷酸，该寡核苷酸包含选自由以下组成的组的基序或序列、基本上由其组成、或由其组成：

1470、5’-[a/g]gu[a/c][u/c]c-3’(seq id no:1)；

1471、5’-a[g/a][u/g]c[u/c]c-3’(seq id no:2)；

1472、5’-a[g/a][u/g]c[u/c]c[u/c][c/a]u-3’(seq id no:3)；

1473、5’-gguaua-3’(seq id no:4)；

1474、5’-uguuuc-3’(seq id no:5)；

1475、5’-uguguc-3’(seq id no:6)；

1476、5’-cguuuc-3’(seq id no:7)；

1477、5’-cguguc-3’(seq id no:8)；

1478、5’-auggcctttccgtgccaagg-3’(seq id no:9)；

1479、5’-uccggcctcggaagcucucu-3’(seq id no:10)；

1480、5’-gcauuccgtgcggaagccuu-3’(seq id no:11)；

1481、5’-ggccgaactttcccgccuua-3’(seq id no:12)；

1482、5’-ggucutggcttcgtggagca-3’(seq id no:13)；

1483、5’-ggagcttcgaggccccaggc-3’(seq id no:14)；

1484、5’-gguggtccacaaccccuuuc-3’(seq id no:15)；

1485、5’-cauuaggtgcagaaaucuuc-3’(seq id no:16)；

1486、5’-uucuggggacttccaguuua-3’(seq id no:17)；

1487、5’-ugauuccaaagccaggguua-3’(seq id no:18)；

1488、5’-cuuuagtcgtagttgcuucc-3’(seq id no:19)；

1489、5’-uuaaataatctagttugaag-3’(seq id no:20)；

1490、5’-guguccttcatgcttuggau-3’(seq id no:21)；

1491、5’-agaaagaagcaaagauucaa-3’(seq id no:22)；

1492、5’-agauuatcttcttttaauuu-3’(seq id no:23)；

1493、5’-aaaagattatcttctuuuaa-3’(seq id no:24)；

1494、5’-gaaaagattatcttcuuuua-3’(seq id no:25)；

1495、5’-ugugaaaagattatcuucuu-3’(seq id no:26)；

1496、5’-cuugugaaaagattaucuuc-3’(seq id no:27)；

1497、5’-gguggccacaggcaacguca-3’(seq id no:28)；

1498、5’-ccaugtcccaggcctccagu-3’(seq id no:29)；

1499、5’-gcaguctccatgtcccaggc-3’(seq id no:30)；

1500、5’-agcagtctccatgtcccagg-3’(seq id no:31)；

1501、5’-aguggcacataccacacccu-3’(seq id no:32)；

1502、5’-auuuccacatgcccaguguu-3’(seq id no:33)；

1503、5’-ggucccatcccttctgcugc-3’(seq id no:34)；

1504、5’-ucuggtcccatccctucugc-3’(seq id no:35)；

1505、5’-ggguctcctccacacccuuc-3’(seq id no:36)；

1506、5’-gcaaggcagagaaacuccag-3’(seq id no:37)；

1507、5’-gauggttccagtcccucuuc-3’(seq id no:38)；

1508、5’-uguuuccccggagagcaaug-3’(seq id no:39)；

1509、5’-agccgaacagaaggagcguc-3’(seq id no:40)；

1510、5’-gcguagtttctcttccuccc-3’(seq id no:41)；

1511、5’-gcgguatccatgtcccaggc-3’(seq id no:42)；

1512、5’-gcgguatacaggtcccaggc-3’(seq id no:43)；

1513、5’-gcuguttccatgtcccaggc-3’(seq id no:44)；

1514、5’-gcugugtccatgtcccaggc-3’(seq id no:45)；

1515、5’-gccguttccatgtcccaggc-3’(seq id no:46)；

1516、5’-gccgugtccatgtcccaggc-3’(seq id no:47)；

1517、5’-gcgguatccatagtcuccau-3’(seq id no:48)；

1518、5’-gcgguatccatcagauaucg-3’(seq id no:49)；

1519、5’-cuuuagtcgtagttgucucu-3’(seq id no:50)；

1520、5’-uccgggtcgtagttgcuucc-3’(seq id no:51)；

1521、5’-uccggcctcggagtcuccau-3’(seq id no:52)；

1522、5’-uccggcctcgggagaucucu-3’(seq id no:53)；

1523、5’-gguatccccccccccccccc-3’(seq id no:54)；

1524、5’-ggauuaaaacagattaauac-3’(seq id no:55)；

1525、5’-gguau-3’(seq id no:56)；

1526、5’-ggua-3’(seq id no:57)；

1527、5’-guau-3’(seq id no:58)；

1528、5’-ggu-3’(seq id no:59)；

1529、5’-gua-3’(seq id no:60)；

1530、5’-tgtctg-3’(seq id no:61)；

1531、5’-gtct-3’(seq id no:62)；

1532、5’-tctccg-3’(seq id no:63)；

1533、5’-ctcc-3’(seq id no:64)；

1534、5’-[g/a][a/c]ag[g/c][t/c]t[c/a](seq id no:65)；

1535、5’-aaaggtta-3’(seq id no:66)；

1536、5’-gaagcttc-3’(seq id no:67)；

1537、5’-gcaggctc-3’(seq id no:68)；

1538、5’-a[g/a]ggtt-3’(seq id no:69)；

1539、5’-agggtt-3’(seq id no:70)；

1540、5’-aaggtt-3’(seq id no:71)；

1541、5’-ggtt-3’(seq id no:72)；

1542、5’-[a/g]gct[t/c][t/c][g/c][t/a]-3’(seq id no:73)；

1543、5’-agcttcct-3’(seq id no:74)；

1544、5’-agcttcga-3’(seq id no:75)；

1545、5’-ggcttcgt-3’(seq id no:76)；

1546、5’-tgcttcct-3’(seq id no:77)；

1547、5’-agctctct-3’(seq id no:78)；

1548、5’-g[g/c]tt-3’(seq id no:79)；

1549、5’-gctt-3’(seq id no:80)；

1550、5’-cggaggtcttggcttcgtgg-3’(seq id no:81)；

1551、5’-aggtcttggcttcgtggagc-3’(seq id no:82)；

1552、5’-gggaaaggttatgcaaggtc-3’(seq id no:83)；

1553、5’-ctgtgatcttgacatgctgc-3’(seq id no:84)；

1554、5’-actgactgtcttgagggttc-3’(seq id no:85)；

1555、5’-gcgtgtctggaagcttcctt-3’(seq id no:86)；

1556、5’-gagtctctggagcttcctct-3’(seq id no:87)；

1557、5’-agtcgtagttgcttcctaac-3’(seq id no:88)；

1558、5’-gtcttggcttcgtggagcag-3’(seq id no:89)；

1559、5’-ttggctcggcttgcctactt-3’(seq id no:90)；

1560、5’-acagtgttgagatactcggg-3’(seq id no:91)；

1561、5’-tcgcacttcagtctgagcag-3’(seq id no:92)；

1562、5’-ggtgtccttgcacgtggctt-3’(seq id no:93)；

1563、5’-tttgcacacttcgtacccaa-3’(seq id no:94)；

1564、5’-gctgacaaagattcactggt-3’(seq id no:95)；

1565、5’-gcggaggtcttggcttcgtg-3’(seq id no:96)；

1566、5’-ccaagatcagcagtct-3’(seq id no:97)；

1567、5’-cttgaagcatcgtatc-3’(seq id no:98)；

1568、5’-gcacacttcgtaccca-3’(seq id no:99)；

1569、5’-gatagcaccttcagca-3’(seq id no:100)；

1570、5’-cgtattatagccgatt-3’(seq id no:101)；

1571、5’-gcaggctcagtgatgt-3’(seq id no:102)；

1572、5’-gaaaggttatgcaagg-3’(seq id no:103)；

1573、5’-atggcctcccatctcc-3’(seq id no:104)；

1574、5’-cgcttttctgtctggt-3’(seq id no:105)；

1575、5’-gtgtctggaagcttcc-3’(seq id no:106)；

1576、5’-tggcctcccatctcct-3’(seq id no:107)；

1577、5’-atctggcagcccatca-3’(seq id no:108)；

1578、5’-gaggtcttggcttcgt-3’(seq id no:109)；

1579、5’-acacttcgtggggtcc-3’(seq id no:110)；

1580、5’-ttcgtggggtcctttt-3’(seq id no:111)；

1581、5’-ccacttggcagaccat-3’(seq id no:112)；

1582、5’-ccatccatgaggtcct-3’(seq id no:113)；

1583、5’-tccaacacttcgtggg-3’(seq id no:114)；

1584、5’-tcttcatcggccctgc-3’(seq id no:115)；

1585、5’-ccagcaggtcagcaaa-3’(seq id no:116)；

1586、5’-cgcttttctctccggt-3’(seq id no:117)；

1587、5’-gguauaggactccagatguuucc-3’(seq id no:118)；以及

1588、与其具有至少约75％序列同一性的基序或其序列的变体；

1589、其中u可以是t和/或t可以是u，并且其中寡核苷酸在向受试者施用时或在本文所述的任何测定中抑制cgas活性。

1590、在上述方面的一个实施例中，在具有或不具有定义的特定修饰的情况下，该寡核苷酸包含表1、1a、2、2a、3、3a、4、4a、5、5a或6中的任何序列或由其组成，该寡核苷酸在实例中显示以抑制cgas活性。

1591、在基序为5’-gguaua-3’(seq id no:4)、5’-gguau-3’(seq id no:56)、5’-ggua-3’(seq id no:57)、5’-guau-3’(seq id no:58)、5’-ggu-3’(seq id no:59)或5’-gua-3’(seq id no:60)的实施例中，该基序适合在寡核苷酸的5’端和/或3’端或靠近寡核苷酸的5’端和/或3’端，其中u可以是t。在某些实施例中，5’-gguaua-3’(seq id no:4)、5’-gguau-3’(seq id no:56)、5’-ggua-3’(seq id no:57)、5’-guau-3’(seq id no:58)、5’-ggu-3’(seq id no:59)或5’-gua-3’(seq id no:60)的基序在寡核苷酸的5’端或靠近寡核苷酸的5’端，其中u可以是t。

1592、在一个实施例中，寡核苷酸包含以下序列、基本上由其组成或由其组成：5’-gcgguatccatgtcccaggc-3’(seq id no:42)、5’-gcgguatacaggtcccaggc-3’(seq id no:43)、5’-gcuguttccatgtcccaggc-3’(seq id no:44)、5’-gcugugtccatgtcccaggc-3’(seqid no:45)、5’-gccguttccatgtcccaggc-3’(seq id no:46)、5’-gccgugtccatgtcccaggc-3’(seq id no:47)、5’-gcgguatccatagtcuccau-3’(seq id no:48)、5’-gcgguatccatcagauaucg-3’(seq id no:49)、5’-cuuuagtcgtagttgucucu-3’(seq id no:50)、5’-uccgggtcgtagttgcuucc-3’(seq id no:51)、5’-uccggcctcggagtcuccau-3’(seqid no:52)、5’-uccggcctcgggagaucucu-3’(seq id no:53)、5’-gguatccccccccccccccc-3’(seq id no:54)或与其具有至少约75％序列同一性的其变体，并且其中u可以是t和/或t可以是u。

1593、在一个实施例中，在具有或不具有定义的特定修饰的情况下，该寡核苷酸包含表1、1a、2、2a、3、3a、4、4a、5、5a或6中的任何序列、基本上由其组成或由其组成，该寡核苷酸在实例中显示以抑制cgas的活性。

1594、在一个实施例中，在具有或不具有定义的特定修饰的情况下，该寡核苷酸包含表1、1a、2、2a、3、3a、4、4a、5、5a或6中的任何序列、基本上由其组成或由其组成，该寡核苷酸在实例中显示以抑制cgas的活性，并且该寡核苷酸抑制或基本上不抑制tlr3、tlr7和/或tlr9活性。

1595、在其他实施例中，该寡核苷酸包含以下序列、基本上由其组成、或由其组成：

1596、5’-mgmcmgmgmuatccatgtccmcmamgmgmc-3’；

1597、5’-mgmcmgmgmumamumcmcmamumgmumcmcmcma mgmgmc-3’；

1598、5’-mgmcmgmgmuatacaggtccmcmamgmgmc-3’；

1599、5’-mgmcmumgmuttccatgtccmcmamgmgmc-3’；

1600、5’-mgmcmumgmugtccatgtccmcmamgmgmc-3’；

1601、5’-mgmcmcmgmuttccatgtccmcmamgmgmc-3’；

1602、5’-mgmcmcmgmugtccatgtccmcmamgmgmc-3’；

1603、5’-mgmcmgmgmuatccatagtcmumcmcmamu-3’；

1604、5’-mgmcmgmgmuatccatcagamumamumcmg-3’；

1605、5’-mcmumumumagtcgtagttgmumcmumcmu-3’；

1606、5’-mumcmcmgmggtcgtagttgmcmumumcmc-3’；

1607、5’-mumcmcmgmgcctcggagtcmumcmcmamu-3’，

1608、5’-mumcmcmgmgcctcgggagamumcmumcmu-3’；

1609、5’-mgmgmuatccccccccccccccc-3’；

1610、5’-mgmgmumamu-3’；

1611、5’-mgmgmuma-3’；

1612、5’-mgmumamu-3’；

1613、5’-mgmgmu-3’；

1614、5’-mgmuma-3’；

1615、或与其具有至少约75％序列同一性的其变体，并且其中u可以是t和/或t可以是u，并且其中m是经修饰的碱基和/或具有经修饰的主链。

1616、在另一个实施例中，该寡核苷酸包含序列5’-gcgguatccatgtcccaggc-3’(seq idno:42)或与其具有至少约75％序列同一性的其变体、基本上由其组成或由其组成，并且其中u可以是t和/或t可以是u。

1617、在一些实施例中，该寡核苷酸包含序列5’-gguau-3’(seq id no:56)或与其具有至少约75％序列同一性的其变体、基本上由其组成或由其组成，并且其中u可以是t。

1618、在其他实施例中，该寡核苷酸包含序列5’-ggua-3’(seq id no:57)或与其具有至少约75％序列同一性的其变体、基本上由其组成或由其组成，并且其中u可以是t。

1619、在一些实施例中，该寡核苷酸包含序列5’-guau-3’(seq id no:58)或与其具有至少约75％序列同一性的其变体、基本上由其组成或由其组成，并且其中u可以是t。

1620、在某些实施例中，该寡核苷酸包含序列5’-ggu-3’(seq id no:59)或与其具有至少约75％序列同一性的其变体、基本上由其组成或由其组成，并且其中u可以是t。

1621、在一些实施例中，该寡核苷酸包含序列5’-gua-3’(seq id no:60)或与其具有至少约75％序列同一性的其变体、基本上由其组成或由其组成，并且其中u可以是t。

1622、在特定实施例中，该寡核苷酸包含序列5’-mgmcmgmgmuatccatgtccmcmamgmgmc-3’或与其具有至少约75％序列同一性的其变体、基本上由其组成或由其组成，其中u可以是t和/或t可以是u，并且其中m是经修饰的碱基和/或具有经修饰的主链。

1623、在特定实施例中，该寡核苷酸包含序列5’-mgmcmgmgmumamumcmcmamumgmumcmcmcmamgm gmc-3’或与其具有至少约75％序列同一性的其变体、基本上由其组成或由其组成，其中u可以是t和/或t可以是u，并且其中m是经修饰的碱基和/或具有经修饰的主链。

1624、在本方面的任何实施例中，抑制cgas活性的寡核苷酸的长度为至少15、16、17、18、19或20个核苷酸。

1625、在另一个方面，本发明提供寡核苷酸，该寡核苷酸包含选自由以下组成的组的基序或序列：

1626、5’[c/u]cuucu-3’(seq id no:140)；

1627、5’-cacccttctctctgguccca-3’(seq id no:141)；

1628、5’-ccuuctctctggtcccaucc-3’(seq id no:142)；

1629、5’-ucucuggtcccatcccuucu-3’(seq id no:143)；

1630、5’-auauctgctgcccaccuucu-3’(seq id no:144)；

1631、5’-gucccatcccttctgcugcc-3’(seq id no:145)；

1632、5’-gucucctccacacccuucuc-3’(seq id no:146)；

1633、5’-caggcctccagtgtcuucuc-3’(seq id no:147)；

1634、5’-ucccaactcttctaacucgu-3’(seq id no:148)；以及

1635、与其具有至少约75％序列同一性的基序或其序列的变体；

1636、其中u可以是t和/或t可以是u，并且其中寡核苷酸在向受试者施用时或在本文所述的任何测定中不抑制或表现出对环状gmp-amp合酶(cgas)活性的抑制降低。

1637、在另一个方面，本发明涉及寡核苷酸，该寡核苷酸包含选自由以下组成的组的基序或序列、基本上由其组成、或由其组成：

1638、5’-g[g/c]cct[c/g]-3’(seq id no:152)；

1639、5’-cuu-3’(seq id no:153)，其中该基序在寡核苷酸的5’端和/或3’端的10个碱基内；

1640、5’-cuugugaaaagattaucuuc-3’(seq id no:27)；

1641、5’-cuucuctctggtcccauccc-3’(seq id no:154)；

1642、5’-ccuuctctctggtcccaucc-3’(seq id no:142)；

1643、5’-cccuuctctctggtcccauc-3’(seq id no:155)；

1644、5’-acccutctctctggtcccau-3’(seq id no:156)；

1645、5’-cuuccacaatcaagacauuc-3’(seq id no:157)；

1646、5’-cuucgtggggtccttuucac-3’(seq id no:158)；

1647、5’-cacuucgtggggtccuuuuc-3’(seq id no:159)；

1648、5’-ccaacacttcgtgggguccu-3’(seq id no:160)；

1649、5’-uccggcctcggaagcucucu-3’(seq id no:10)；

1650、5’-ccaugtcccaggcctccagu-3’(seq id no:29)；

1651、5’-uuggcctgtggatgcuuugu-3’(seq id no:161)；

1652、5’-aaaugtcctggccctcacug-3’(seq id no:162)；

1653、5’-uccggcctcggagtcuccau-3’(seq id no:52)；

1654、5’-uccggcctcggcagauaucg-3’(seq id no:163)；

1655、5’-ggccgaactttcccgccuua-3’(seq id no:12)；

1656、5’-ggucutggcttcgtggagca-3’(seq id no:13)；

1657、5’-ggagcttcgaggccccaggc-3’(seq id no:14)；

1658、5’-gguggtccacaaccccuuuc-3’(seq id no:15)；

1659、5’-cauuaggtgcagaaaucuuc-3’(seq id no:16)；

1660、5’-uucuggggacttccaguuua-3’(seq id no:17)；

1661、5’-ugauuccaaagccaggguua-3’(seq id no:18)；

1662、5’-uccgggtcgtagttgcuucc-3’(seq id no:51)；

1663、5’-ccuagaaagaagcaaagauu-3’(seq id no:164)；

1664、5’-gauuaaaacagattaauaca-3’(seq id no:165)；

1665、5’-ggauuaaaacagattaauac-3’(seq id no:55)；

1666、5’-aauuuaaagcatgaauauua-3’(seq id no:166)；

1667、5’-gcguagtttctcttccuccc-3’(seq id no:41)；

1668、5’-ugacaaaacaataataacag-3’(seq id no:167)；

1669、5’-aca-3’(seq id no:168)，其中该基序在寡核苷酸的5’端或靠近寡核苷酸的5’端；

1670、5’-cac-3’(seq id no:169)，其中该基序在寡核苷酸的5’端或靠近寡核苷酸的5’端；

1671、5’-acacttcgtggggtcctttt-3’(seq id no:170)；

1672、5’-gcgtgtctggaagcttcctt-3’(seq id no:86)；

1673、5’-tcaaaggactgaggaaaggg-3’(seq id no:171)；

1674、5’-atccaacacttcgtggggtc-3’(seq id no:172)；

1675、5’-gcccatccatgaggtcctgg-3’(seq id no:173)；

1676、5’-gggtatcgaaagagtctgga-3’(seq id no:174)；

1677、5’-ggttttggctgggatcaagt-3’(seq id no:175)；

1678、5’-gcgactatacgcgcaatatg-3’(seq id no:176)；

1679、5’-actgactgtcttgagggttc-3’(seq id no:85)；

1680、5’-aacacttcgtggggtccttt-3’(seq id no:177)；

1681、5’-gtccaagatcagcagtctca-3’(seq id no:178)；

1682、5’-acagtgttgagatactcggg-3’(seq id no:91)；

1683、5’-tgggctggaatccgagttat-3’(seq id no:179)；

1684、5’-cggcatccaccacgtcgtcc-3’(seq id no:180)；

1685、5’-gcgtattatagccgattaac-3’(seq id no:181)；

1686、5’-ggaggtcttggcttcgtgga-3’(seq id no:182)；

1687、5’-tgggttacggctcagtatgg-3’(seq id no:183)；

1688、5’-ccgccatgtttcttcttgga-3’(seq id no:184)；

1689、5’-agcttcgaggccccag-3’(seq id no:185)；

1690、5’-gccatgtttcttcttg-3’(seq id no:186)；

1691、5’-cacttcgtggggtcct-3’(seq id no:187)；

1692、5’-cggcctcggaagctct-3’(seq id no:188)；

1693、5’-acacttcgtggggtcc-3(seq id no:110)’；

1694、5’-tgcacacttcgtaccc-3’(seq id no:189)；

1695、5’-ccacatcctgtggctc-3’(seq id no:190)；

1696、5’-ctgcagcttccttgtc-3’(seq id no:191)；

1697、5’-acttcgtggggtcctt-3’(seq id no:192)；

1698、5’-cccacttggcagacca-3’(seq id no:193)；

1699、5’-gtcccctgttgactgg-3’(seq id no:194)；

1700、5’-acgttcagtcctgtcc-3’(seq id no:195)；

1701、5’-ggtcattacaatagct-3’(seq id no:196)；

1702、5’-tcgtggggtccttttc-3’(seq id no:197)；

1703、5’-gtgtctggaagcttcc-3’(seq id no:106)；

1704、5’-atggcctcccatctcc-3’(seq id no:104)；

1705、5’-tgctcctcggtctccc-3’(seq id no:198)；

1706、5’-gcatccaccacgtcgt-3’(seq id no:199)；

1707、5’-cttcgtggggtccttt-3’(seq id no:200)；

1708、5’-aggcccttcgcacttc-3’(seq id no:201)；

1709、5’-gcgguatccatgtcccaggc-3’；

1710、5’-gcuguttccatgtcccaggc-3’；

1711、5’-gcugugtccatgtcccaggc-3’；

1712、5’-gccguttccatgtcccaggc-3’；

1713、5’-gcgguatcc-3’；

1714、5’-gcuguttcc-3’；

1715、5’-gcugugtcc-3’；

1716、5’-gccguttcc-3’；

1717、5’-cuucgtggggtccttuucac-3’；

1718、5’-cuucgtggg-3’；

1719、5’-ucg-3’；

1720、5’-acg-3’；

1721、5’-acc-3’；

1722、5’-cgc-3’；

1723、5’-gau-3’；

1724、5’-ggg-3’；

1725、5’-agc-3’；

1726、5’-uuc-3’；

1727、5’-uug-3’；

1728、5’-cac-3’；

1729、以及

1730、与其具有至少约75％序列同一性的基序或其序列的变体；

1731、其中u可以是t和/或t可以是u，并且其中寡核苷酸在向受试者施用时或在本文所述的任何测定中抑制tlr9活性。

1732、在一个实施例中，该寡核苷酸的一个、两个或更多个碱基是经修饰的碱基，或者一个、两个或更多个核苷酸间键具有经修饰的主链，优选其中经修饰的碱基是2'ome。

1733、在一个实施例中，该寡核苷酸包含序列5’-uccggcctcggagtcuccau-3’(seq idno:52)、5’-gcgguatccatagtcuccau-3’(seq id no:48)、5’-ccaacacttcgtgggguccu-3’(seq id no:160)、5’-cacuucgtggggtccuuuuc-3’(seq id no:159)、5’-ugacaaaacaataataacag-3’(seq id no:167)或与其具有至少约75％序列同一性的其变体、基本上由其组成或由其组成，并且其中u可以是t和/或t可以是u。

1734、在一个实施例中，该寡核苷酸包含序列5’-acc-3’、5’-cgc-3’、5’-gau-3’、5’-ggg-3’、5’-ucg-3’或5’-acg-3’，优选5’-mamcmc-3’、5’-mcmgmc-3’、5’-mgmamu-3’、5’-mgmgmg-3’、5’-mumcmg-3’或5’mamcmg-3’、基本上由其组成或由其组成，其中m是经修饰的碱基和/或具有经修饰的主链，优选地其中经修饰的碱基是2'ome。

1735、在一个实施例中，在具有或不具有定义的特定修饰的情况下，该寡核苷酸包含表1、1a、2、2a、3、3a、4、4a、5、5a或6中的任何序列、基本上由其组成或由其组成，该寡核苷酸在实例中显示以抑制tlr9的活性。

1736、在一个实施例中，在具有或不具有定义的特定修饰的情况下，该寡核苷酸包含表1、1a、2、2a、3、3a、4、4a、5、5a或6中的任何序列、基本上由其组成或由其组成，该寡核苷酸在实例中显示以抑制tlr9的活性，并且该寡核苷酸抑制或基本上不抑制tlr3、tlr7和/或cgas活性。

1737、在一个实施例中，该寡核苷酸抑制tlr9活性并增强tlr8活性，例如，寡核苷酸包含序列5’-ucg-3’或5’-cgc-3’，优选5’-mumcmg-3’或5’-mcmgmc-3’、基本上由其组成或由其组成，其中m是经修饰的碱基和/或具有经修饰的主链，优选其中经修饰的碱基为2'ome。在其他实施例中，该寡核苷酸抑制tlr9活性并且基本上不增强tlr8活性或抑制tlr8活性，例如，寡核苷酸包含序列5’-gau-3’，优选5’-mgmamu-3’、基本上由其组成或由其组成，其中m是经修饰的碱基和/或具有经修饰的主链，优选其中经修饰的碱基为2'ome。

1738、在任何实施例中，抑制tlr9活性的寡核苷酸的长度为至少3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、30、40或50个核苷酸。在一个实施例中，抑制tlr9活性的寡核苷酸的长度为至少3个核苷酸但小于或等于20个核苷酸，任选地至少9个核苷酸但小于或等于20个核苷酸。

1739、在其他实施例中，该寡核苷酸包含以下序列、基本上由其组成、或由其组成：

1740、5’-mumcmcmgmgcctcggagtcmumcmcmamu-3’；

1741、5’-mgmcmgmgmuatccatagtcmumcmcmamu-3’；

1742、5’-mcmcmamamcacttcgtgggmgmumcmcmu-3’；

1743、5’-mcmamcmumucgtggggtccmumumumumc-3’；

1744、5’-mumgmamcmaaaacaataatmamamcmamg-3’；

1745、5’-mumcmcmgmgcctcggaagcmumcmumcmu-3’；

1746、5’-mumcmcmgmgcctcggagtcmumcmcmamu-3’；

1747、5’-mumcmcmgmgcctcggcagamumamumcmg-3’；

1748、或与其具有至少约75％序列同一性的其变体，并且其中u可以是t和/或t可以是u，并且其中m是经修饰的碱基和/或具有经修饰的主链。

1749、在其他实施例中，该寡核苷酸包含以下序列、基本上由其组成、或由其组成：

1750、5’-mgmcmgmgmuatccatgtccmcmamgmgmc-3’；

1751、5’-mgmcmumgmuttccatgtccmcmamgmgmc-3’；

1752、5’-mgmcmumgmugtccatgtccmcmamgmgmc-3’；

1753、5’-mgmcmcmgmuttccatgtccmcmamgmgmc-3’；

1754、5’-mgmcmgmgmuatcc-3’；

1755、5’-mgmcmumgmuttcc-3’；

1756、5’-mgmcmumgmugtcc-3’；

1757、5’-mgmcmcmgmuttcc-3’；

1758、5’-mcmumumcmgtggggtccttmumumcmamc-3’；以及5’-mcmumumcmgtggg-3’；

1759、或与其具有至少约75％序列同一性的其变体，并且其中t可以是u，并且其中m是经修饰的碱基和/或具有经修饰的主链。优选地，每个碱基具有经修饰的主链，并且经修饰的主链是硫代磷酸酯。

1760、在其他实施例中，该寡核苷酸包含以下序列、基本上由其组成、或由其组成：

1761、5’-mg*mc*mg*mg*mu*a*t*c*c*a*t*g*t*c*c*mc*ma*mg*mg*mc-3’；

1762、5’-mu*mc*mc*mg*mg*c*c*t*c*g*g*a*a*g*c*mu*mc*mu*mc*mu-3’；

1763、5’-mu*mc*mc*mg*mg*c*c*t*c*g*g*a*g*t*c*mu*mc*mc*ma*mu-3’；

1764、5’-mu*mc*mc*mg*mg*c*c*t*c*g*g*c*a*g*a*mu*ma*mu*mc*mg-3’；

1765、5’-mg*mc*mu*mg*mu*t*t*c*c*a*t*g*t*c*c*mc*ma*mg*mg*mc-3’；

1766、5’-mg*mc*mu*mg*mu*g*t*c*c*a*t*g*t*c*c*mc*ma*mg*mg*mc-3’；

1767、5’-mg*mc*mc*mg*mu*t*t*c*c*a*t*g*t*c*c*mc*ma*mg*mg*mc-3’；

1768、5’-mg*mc*mg*mg*mu*a*t*c*c*-3’；

1769、5’-mg*mc*mu*mg*mu*t*t*c*c*-3’；

1770、5’-mg*mc*mu*mg*mu*g*t*c*c*-3’；

1771、5’-mg*mc*mc*mg*mu*t*t*c*c*-3’；

1772、5’-mc*mu*mu*mc*mg*t*g*g*g*g*t*c*c*t*t*mu*mu*mc*ma*mc；以及

1773、5’-mc*mu*mu*mc*mg*t*g*g*g*-3’；

1774、其中u可以是t和/或t可以是u，并且其中‘m’表示2'ome碱基，并且*表示硫代磷酸酯主链。

1775、在另一个方面，本发明涉及寡核苷酸，该寡核苷酸包含：

1776、a)包含经修饰的碱基和/或具有经修饰的主链的碱基的5’区域，

1777、b)包含核糖核酸、脱氧核糖核酸或其组合、碱基的中间区域，碱基任选地具有经修饰的主链，其中该中间区域的至少约50％的碱基是腺嘌呤碱基；以及

1778、c)包含经修饰的碱基和/或具有经修饰的主链的碱基的3’区域；

1779、其中该寡核苷酸在向受试者施用时抑制tlr9活性。

1780、在一个实施例中，该寡核苷酸包含选自由以下组成的组的基序或序列：

1781、5’-gauuaaaacagattaauaca-3’(seq id no:165)；

1782、5’-ggauuaaaacagattaauac-3’(seq id no:55)；

1783、5’-cuugugaaaagattaucuuc-3’(seq id no:27)；

1784、5’-ccuagaaagaagcaaagauu-3’(seq id no:164)；

1785、5’-aauuuaaagcatgaauauua-3’(seq id no:166)；以及

1786、与其具有至少约75％序列同一性的基序或其序列的变体；

1787、其中u可以是t和/或t可以是u。

1788、在一个实施例中，该寡核苷酸包含选自由以下组成的组的基序或序列：

1789、5’-gauuaaaacagattaauaca-3’(seq id no:165)；

1790、5’-ggauuaaaacagattaauac-3’(seq id no:55)；

1791、5’-cuugugaaaagattaucuuc-3’(seq id no:27)；

1792、5’-ccuagaaagaagcaaagauu-3’(seq id no:164)；

1793、5’-aauuuaaagcatgaauauua-3’(seq id no:166)；以及

1794、与其具有至少约75％序列同一性的基序或其序列的变体；

1795、其中u可以是t和/或t可以是u。

1796、在另一个方面，本发明提供寡核苷酸，该寡核苷酸包含选自由以下组成的组的基序或序列、基本上由其组成、或由其组成：

1797、5’-[a/g]gu[a/c][u/c]c-3’(seq id no:1)；

1798、5’-a[g/a][u/g]c[u/c]c-3’(seq id no:2)；

1799、5’-a[g/a][u/g]c[u/c]c[u/c][c/a]u-3’(seq id no:212)；

1800、5’-gguaua-3’(seq id no:4)；

1801、5’-uguuuc-3’(seq id no:5)；

1802、5’-uguguc-3’(seq id no:6)；

1803、5’-cguguc-3’(seq id no:8)；

1804、5’-gcaguctccatgtcccaggc-3’(seq id no:30)；

1805、5’-gauggttccagtcccucuuc-3’(seq id no:38)；

1806、5’-agcagtctccatgtcccagg-3’(seq id no:31)；

1807、5’-ggguctcctccacacccuuc-3’(seq id no:36)；

1808、5’-gguggccacaggcaacguca-3’(seq id no:28)；

1809、5’-gccguttccatgtcccaggc-3’(seq id no:46)；

1810、5’-gcgguatccatgtcccaggc-3’(seq id no:42)；

1811、5’-gcgguatacaggtcccaggc-3’(seq id no:43)；

1812、5’-gcuguttccatgtcccaggc-3’(seq id no:44)；

1813、5’-gcugugtccatgtcccaggc-3’(seq id no:45)；

1814、5’-gccgugtccatgtcccaggc-3’(seq id no:47)；

1815、5’-gcgguauccaugucccaggc-3’(seq id no:151)；

1816、5’-gguatccccccccccccccc-3’(seq id no:54)；

1817、5’-gucccatcccttctgcugcc-3’(seq id no:145)；

1818、5’-uucuctctggtcccaucccu-3’(seq id no:213)；

1819、5’-guucagtcagatcgcuggga-3’(seq id no:214)；

1820、5’-augacatttcgtggcuccua-3’(seq id no:215)；

1821、5’-ucuccatgtcccaggccucc-3’(seq id no:216)；

1822、5’-agucuccatgtcccaggccu-3’(seq id no:217)；

1823、5’-ccaugtcccaggcctccagu-3’(seq id no:29)；

1824、5’-gcaaggcagagaaacuccag-3’(seq id no:37)；

1825、5’-ggauuaaaacagattaauac-3’(seq id no:55)；

1826、5’-agccgaacagaaggagcguc-3’(seq id no:40)；

1827、5’-uccggcctcggaagcucucu-3’(seq id no:10)；

1828、5’-uccggcctcggagtcuccau-3’(seq id no:52)；

1829、5’-gcgguatccatagtcuccau-3’(seq id no:48)；

1830、5’-gauuaaaacagattaauaca-3’(seq id no:165)；

1831、5’-ugacaaaacaataataacag-3’(seq id no:167)；

1832、5’-ccaacacttcgtgggguccu-3’(seq id no:160)；

1833、5’-guguccttcatgcttuggau-3’(seq id no:21)；

1834、5’-gucccaggcctccagugucu-3’(seq id no:218)；

1835、5’-uuggcctgtggatgcuuugu-3’(seq id no:161)；

1836、5’-guccgtacctccacccaccg-3’(seq id no:219)；

1837、5’-guguutttaattttguagag-3’(seq id no:220)；

1838、5’-gucaaacctagaaagaagca-3’(seq id no:221)；

1839、5’-ggucucctccacacccuucu-3’(seq id no:222)；

1840、5’-gucucctccacacccuucuc-3’(seq id no:146)；

1841、5’-ugaugatgcttgcaggaggc-3’(seq id no:223)；

1842、5’-uuaaataatctagttugaag-3’(seq id no:20)；

1843、5’-aaagcagtctccatguccca-3’(seq id no:224)；

1844、5’-gcguagtttctcttccuccc-3’(seq id no:41)；

1845、5’-ucuggtcccatccctucugc-3’(seq id no:35)；

1846、5’-uauuuccacatgcccagugu-3’(seq id no:225)；

1847、5’-uguuuccccggagagcaaug-3’(seq id no:39)；

1848、5’-uuagctccttgcctcguucc-3’(seq id no:226)；

1849、5’-auuuccacatgcccaguguu-3’(seq id no:33)；

1850、5’-uggcgtagtttctctuccuc-3’(seq id no:227)；

1851、5’-ugacatttcgtggctccuac-3’(seq id no:228)；

1852、5’-gaaaagattatcttcuuuua-3’(seq id no:25)；

1853、5’-ugugaaaagattatcuucuu-3’(seq id no:26)；

1854、5’-uugugaaaagattatcuucu-3’(seq id no:229)；

1855、5’-uuugaaattcagaagauuug-3’(seq id no:230)；

1856、5’-aagcagtctccatgtcccag-3’(seq id no:231)；

1857、5’-aggautaaaacagatuaaua-3’(seq id no:232)；

1858、5’-agauuatcttcttttaauuu-3’(seq id no:23)；

1859、5’-ucccaactcttctaacucgu-3’(seq id no:148)；

1860、5’-uaaaataaggggaatagggg-3’(seq id no:233)；

1861、5’-aguggcacataccacacccu-3’(seq id no:32)；

1862、5’-aagautatcttctttuaauu-3’(seq id no:234)；

1863、5’-agaaagaagcaaagauucaa-3’(seq id no:22)；

1864、5’-ucccatcccttctgcugcca-3(seq id no:235)’；

1865、5’-acccutctctctggtcccau-3’(seq id no:156)；

1866、5’-aauauctgctgcccaccuuc-3’(seq id no:236)；

1867、5’-ucucuctggtcccatcccuu-3’(seq id no:237)；

1868、5’-aggcctccagtgtctucucc-3’(seq id no:238)；

1869、5’-caagccccagcgttccuccg-3’(seq id no:239)；

1870、5’-aaaugtcctggccctcacug-3’(seq id no:162)；

1871、5’-aauuuaaagcatgaauauua-3’(seq id no:166)；

1872、5’-aaaagattatcttctuuuaa-3’(seq id no:24)；

1873、5’-auauctgctgcccaccuucu-3’(seq id no:144)；

1874、5’-caguctccatgtcccaggcc-3’(seq id no:240)；

1875、5’-aaagattatcttcttuuaau-3’(seq id no:241)；

1876、5’-cccuuctctctggtcccauc-3’(seq id no:155)；

1877、5’-auggcctttccgtgccaagg-3’(seq id no:9)；

1878、5’-gcauuccgtgcggaagccuu-3’(seq id no:11)；

1879、5’-ggccgaactttcccgccuua-3’(seq id no:12)；

1880、5’-ggucutggcttcgtggagca-3’(seq id no:13)；

1881、5’-ggagcttcgaggccccaggc-3’(seq id no:14)；

1882、5’-gguggtccacaaccccuuuc-3’(seq id no:15)；

1883、5’-uucuggggacttccaguuua-3’(seq id no:17)；

1884、5’-ugauuccaaagccaggguua-3’(seq id no:18)；

1885、5’-ggguatcgaaagagtcugga-3’(seq id no:242)；

1886、5’-cuugcacgtggcttcgucuc-3’(seq id no:243)；

1887、5’-guguccttgcacgtggcuuc-3’(seq id no:244)；

1888、5’-guaaaaagcttttgaaguga-3’(seq id no:245)；

1889、5’-augccatccacttgauaggc-3’(seq id no:246)；

1890、5’-ugaagtaaaaatcaauagcg-3’(seq id no:247)；

1891、5’-aaggcccttcgcactucuua-3’(seq id no:248)；

1892、5’-guacucgtcggcatccacca-3’(seq id no:249)；

1893、5’-guccutgcacgtggcuucgu-3’(seq id no:250)；

1894、5’-gcccatccatgaggtccugg-3’(seq id no:251)；

1895、5’-guaaaaggagaaaacuaucu-3’(seq id no:252)；

1896、5’-uugaagtgaagtaaaaggag-3’(seq id no:253)；

1897、5’-guuactcgtgccttggcaaa-3’(seq id no:254)；

1898、5’-guccaagatcagcagucuca-3’(seq id no:255)；

1899、5’-uucaatgggagaataaagca-3’(seq id no:256)；

1900、5’-gcaaggcccttcgcacuucu-3’(seq id no:257)；

1901、5’-ggguccaccactagccagua-3’(seq id no:258)；

1902、5’-guagagaaattatttuagga-3’(seq id no:259)；

1903、5’-auccaccacgtcgtccaugu-3’(seq id no:260)；

1904、5’-ggcauccaccacgtcgucca-3’(seq id no:261)；

1905、5’-uuacuttaaaagcaaaagga-3’(seq id no:262)；

1906、5’-uuugaagtgaagtaaaagga-3’(seq id no:263)；

1907、5’-gaagugaagtaaaaggagaa-3’(seq id no:264)；

1908、5’-ggccatctctgcttcuuggu-3’(seq id no:265)；

1909、5’-ugggctggaatccgaguuau-3’(seq id no:266)；

1910、5’-ggagatttcagagcagcuuc-3’(seq id no:267)；

1911、5’-uuuacggttttcagaauauc-3’(seq id no:268)；

1912、5’-gcgugtctggaagctuccuu-3’(seq id no:269)；

1913、5’-gcuuattttaagcatauuaa-3’(seq id no:270)；

1914、5’-uuauuttaagcatatuaaaa-3’(seq id no:271)；

1915、5’-uucugcagcttccttguccu-3’(seq id no:272)；

1916、5’-auuactttaaaagcaaaagg-3’(seq id no:273)；

1917、5’-auuuuaagcatattaaaaag-3’(seq id no:274)；

1918、5’-uguggcttgtcctcagacau-3’(seq id no:275)；

1919、5’-aaaaggagaaaactaucuuc-3’(seq id no:276)；

1920、5’-ggguccatacccaaggcauc-3’(seq id no:277)；

1921、5’-acagugttgagatacucggg-3’(seq id no:278)；

1922、5’-ggauctgcatgccctcaucu-3’(seq id no:279)；

1923、5’-aguaaaaagcttttgaagug-3’(seq id no:280)；

1924、5’-gucguggcaaatagtccuag-3’(seq id no:281)；

1925、5’-ggagatcagatgagaggagc-3’(seq id no:282)；

1926、5’-guggutaagtacatgagcuc-3’(seq id no:283)；

1927、5’-ggacacttagctgttccucg-3’(seq id no:284)；

1928、5’-gucuctactgttaccucuga-3’(seq id no:285)；

1929、5’-gaguucttcgtaggcuucug-3’(seq id no:286)；

1930、5’-aaagucaaaaagaaaaacug-3’(seq id no:287)；

1931、5’-aaaagtgggaaataaagguu-3’(seq id no:288)；

1932、5’-aguuuatagatttcaaguag-3’(seq id no:289)；

1933、5’-aaaaagtgggaaataaaggu-3’(seq id no:290)；

1934、5’-uuuauattacaaagcuacuu-3’(seq id no:291)；

1935、5’-ugcuattcatattttuauuu-3’(seq id no:292)；

1936、5’-gguau-3’(seq id no:56)；

1937、5’-[g/a/c][g/a][g/a/c][t/a/c]tc-3’(seq id no:293)；

1938、5’-[g/a/c]g[g/a/c][t/a/c]tc-3’(seq id no:294)；

1939、5’-ggcttc-3’(seq id no:295)；

1940、5’-ggcatc-3’(seq id no:296)；

1941、5’-agcttc-3’(seq id no:297)；

1942、5’-ggaatc-3’(seq id no:298)；

1943、5’-cacatc-3’(seq id no:299)；

1944、5’-ggcctc-3’(seq id no:204)；

1945、5’-cacttc-3’(seq id no:300)；

1946、5’-aagatc-3’(seq id no:301)；

1947、5’-tgtccttgcacgtggcttcg-3’(seq id no:302)；

1948、5’-tttgcacacttcgtacccaa-3’(seq id no:94)；

1949、5’-gtccacatcctgtggctcgt-3’(seq id no:303)；

1950、5’-tgtgatggcctcccatctcc-3’(seq id no:304)；

1951、5’-ggttttggctgggatcaagt-3’(seq id no:175)；

1952、5’-ggtgtccttgcacgtggctt-3’(seq id no:93)；

1953、5’-ggtccatacccaaggcatcc-3’(seq id no:305)；

1954、5’-gtgtcttcatcggccctgcc-3’(seq id no:306)；

1955、5’-gtcttggcttcgtggagcag-3’(seq id no:89)；

1956、5’-gctgacaaagattcactggt-3’(seq id no:95)；

1957、5’-gaaaggttatgcaagg-3’(seq id no:103)；

1958、5’-gactatacgcgcaata-3’(seq id no:307)；

1959、5’-tgtgatggcctcccat-3’(seq id no:308)；

1960、5’-tccaacacttcgtggg-3’(seq id no:114)；

1961、5’-gtgtctggaagcttcc-3’(seq id no:106)；

1962、5’-cttgaagcatcgtatc-3’(seq id no:98)；

1963、5’-tcgtagttgcttccta-3’(seq id no:309)；

1964、5’-cgcttttctgtctggt-3’(seq id no:105)；

1965、5’-ggctggaatccgagtt-3’(seq id no:310)；

1966、5’-gatagcaccttcagca-3’(seq id no:100)；

1967、5’-aggactccagatgttt-3’(seq id no:311)；

1968、5’-gtgatcttgacatgct-3’(seq id no:312)；

1969、5’-agatttcagagcagct-3’(seq id no:313)；

1970、5’-ggttacggctcagtat-3’(seq id no:314)；

1971、5’-gttcagtcctgtccat-3’(seq id no:315)；

1972、5’-aggtcttggcttcgtg-3’(seq id no:316)；

1973、5’-ctgcagcttccttgtc-3’(seq id no:191)；

1974、5’-gtccttgcacgtggct-3’(seq id no:317)；

1975、5’-gtctctggagcttcct-3’(seq id no:318)；

1976、5’-ggtcttggcttcgtgg-3’(seq id no:319)；

1977、5’-ggua-3’(seq id no:57)；

1978、5’-guau-3’(seq id no:58)；

1979、5’-ggu-3’(seq id no:59)；

1980、5’-gua-3’(seq id no:60)；

1981、5’-guc-3’；

1982、5’-gug-3’；

1983、5’-guu-3’；

1984、5’-ggc-3’；

1985、5’-auc-3’；

1986、5’-gag-3’；

1987、5’-gga-3’；

1988、5’-ttt-3’；

1989、5’-tct-3’；

1990、5’-gaa-3’；

1991、5’-gac-3’；

1992、5’-gau-3’；

1993、5’-aug-3’；

1994、5’-gcg-3’；

1995、5’-uuc-3’；

1996、5’-gcc-3’；

1997、5’-ggg-3’；

1998、5’-auu-3’；

1999、5’-gca-3’；

2000、5’-agc-3’；

2001、5’-aac-3’；

2002、5’-cca-3’；

2003、5’-ugc-3’；

2004、5’-caa-3’；

2005、5’-cgg-3’；

2006、5’-acc-3’；

2007、5’-aga-3’；

2008、5’-ttt-3’；

2009、5’-tct-3’；

2010、以及

2011、与其具有至少约75％序列同一性的基序或其序列的变体；

2012、其中u可以是t和/或t可以是u，并且其中寡核苷酸在向受试者施用时或在本文所述的任何测定中抑制tlr7活性。

2013、在一个实施例中，该寡核苷酸具有以下序列、基本上由其组成或由其组成：5’-[a/g]gu[a/c][u/c]c-3’(seq id no:1)；5’-a[g/a][u/g]c[u/c]c-3’(seq id no:2)；5’-a[g/a][u/g]c[u/c]c[u/c][c/a]u-3’(seq id no:212)；5’-gguaua-3’(seq id no:4)；5’-uguuuc-3’(seq id no:5)；5’-uguguc-3’(seq id no:6)；5’-cguguc-3’(seq id no:8)；5’-gcaguctccatgtccc aggc-3’(seq id no:30)；5’-gauggttccagtcccucuuc-3’(seq idno:38)；5’-agcagtctccatgtcccagg-3’(seq id no:31)；5’-ggguctcctccacacccuuc-3’(seq id no:36)；5’-gguggccacaggcaacguca-3’(seq id no:28)；5’-gccguttccatgtcccaggc-3’(seq id no:46)；5’-gcgguatccatgtcccaggc-3’(seq id no:42)；5’-gcgguatacaggtcccaggc-3’(seq id no:43)；5’-gcuguttccatgtcccaggc-3’(seqid no:44)；5’-gcugugtccatgtcccaggc-3’(seq id no:45)；5’-gccgugtccatgtcccaggc-3’(seq id no:47)；5’-gcgguauccaugucccaggc-3’(seq id no:151)；5’-gguatccccccccccccccc-3’(seq id no:54)；5’-gucccatcccttctgcugcc-3’(seq id no:145)；5’-uucuctctggtcccaucccu-3’(seq id no:213)；5’-guucagtcagatcgcuggga-3’(seqid no:214)；5’-augacatttcgtggcuccua-3’(seq id no:215)；5’-ucuccatgtcccaggccucc-3’(seq id no:216)；5’-agucuccatgtcccaggccu-3’(seq id no:217)；5’-ccaugtcccaggcctccagu-3’(seq id no:29)；5’-gcaaggcagagaaacuccag-3’(seq id no:37)；5’-ggauuaaaacagattaauac-3’(seq id no:55)；5’-agccgaacagaaggagcguc-3’(seqid no:40)；5’-uccggcctcggaagcucucu-3’(seq id no:10)；5’-uccggcctcggagtcuccau-3’(seq id no:52)；5’-gcgguatccatagtcuccau-3’(seq id no:48)；5’-gauuaaaacagattaauaca-3’(seq id no:165)；5’-ugacaaaacaataataacag-3’(seq id no:167)；5’-ccaacacttcgtgggguccu-3’(seq id no:160)或与其具有至少约75％序列同一性的其变体，其中u可以是t和/或t可以是u。

2014、在一个实施例中，该寡核苷酸包含以下序列、基本上由其组成或由其组成：5’-gux-3’或5’-gax-3’(其中x是任意核苷酸)、5’-guc-3’、5’-gug-3’、5’-gua-3’、5’-guu-3’、5’-ggc-3’、5’-auc-3’、5’-gag-3’、5’-gga-3’、5’-ttt-3’、5’-tct-3’、5’-gaa-3’；5’-gac-3’；5’-gau-3’；5’-aug-3’；5’-gcg-3’；5’-uuc-3’；5’-gcc-3’；5’-ggg-3’；5’-auu-3’；5’-gca-3’；5’-agc-3’；5’-aac-3’；5’-cca-3’；5’-ugc-3’；5’-caa-3’；5’-cgg-3’；5’-acc-3’；5’-aga-3’；5’-ttt-3’或5’-tct-3’，优选其中一个或两个碱基是经修饰的碱基，并且一个或多个核苷酸间键是经修饰的主链，优选5’-mgmumx-3’或5’-mgmamx-3’(其中x是任何核苷酸)、5’-mgmumc-3’、5’-mgmumg-3’、5’-mgmuma-3’、5’-mgmumu-3’、5’-mgmgmc-3’、5’-mamumc-3’、5’-mgmamg-3’、5’-mgmgma-3’、5’-mtmtmt-3’或5-mtmcmt-3’、5’-mgmama-3’；5’-mgmamc-3’；5’-mgmamu-3’；5’-mamumg-3’；5’-mgmcmg-3’；5’-mumumc-3’；5’-mgmcmc-3’；5’-mgmgmg-3’；5’-mamumu-3’；5’-mgmcma-3’；5’-mamgmc-3’；5’-mamamc-3’；5’-mcmcma-3’；5’-mumgmc-3’；5’-mcmama-3’；5’-mcmgmg-3’；5’-mamcmc-3’；5’-mamgma-3’；5’-mumumu-3’、5’mumcmu-3’、5’mtmtm-3’或5’-mtmcmt-3’，其中m是经修饰的碱基和/或具有经修饰的主链，优选其中经修饰的碱基是2'ome，并且经修饰的主链是硫代磷酸酯。

2015、在一个实施例中，在具有或不具有定义的特定修饰的情况下，该寡核苷酸包含表1、1a、2、2a、3、3a、4、4a、5、5a或6中的任何序列、基本上由其组成或由其组成，该寡核苷酸在实例中显示以抑制tlr7的活性。

2016、在一个实施例中，在具有或不具有定义的特定修饰的情况下，该寡核苷酸包含表1、1a、2、2a、3、3a、4、4a、5、5a或6中的任何序列、基本上由其组成或由其组成，该寡核苷酸在实例中显示以抑制tlr7的活性，并且该寡核苷酸抑制或基本上不抑制tlr3、tlr9和/或cgas活性。

2017、在一个实施例中，该寡核苷酸抑制tlr7活性并抑制tlr8活性，例如寡核苷酸包含以下序列、基本上由其组成或由其组成：5’-gux-3’或5’-gax-3’(其中x是任意核苷酸)、5’-guc-3’、5’-gug-3’、5’-gua-3’、5’-guu-3’、或5’-gag-3’、5’-gac-3’、5’-gau-3’、5’-gaa-3’，优选5’-mgmumx-3’或5’-mgmamx-3’(其中x是任意核苷酸)、5’-mgmumc-3’、5’-mgmumg-3’、5’-mgmuma-3’、5’-mgmumu-3’、5’-mgmamg-3’、5’-mgmamc-3’、5’-mgmamu-3’、5’-mgmama-3’，其中m是经修饰的碱基和/或具有经修饰的主链，优选其中经修饰的碱基是2'ome，并且经修饰的主链是硫代磷酸酯。

2018、参考上述方面，该寡核苷酸可以包含：

2019、a)包含经修饰的碱基和/或具有经修饰的主链的碱基的5’区域，

2020、b)包含核糖核酸、脱氧核糖核酸或其组合、碱基的中间区域，所述碱基任选地具有经修饰的主链，以及

2021、c)包含经修饰的碱基和/或具有经修饰的主链的碱基的3’区域。

2022、在一个实施例中，该中间区域的长度为约10个碱基。

2023、在一个实施例中，该5’区域和/或该3’区域：(a)长度为约3个碱基；或(b)长度为约5个碱基。在5’区域和/或3’区域的长度为约5个碱基的实施例中，适合地，碱基经2’-ome和/或2’-moe修饰。在5’区域和/或3’区域的长度为约3个碱基的实施例中，适合地，碱基经2’-lna修饰。

2024、在基序为5’-gguaua-3’(seq id no:4)、5’-gguau-3’(seq id no:56)、5’-ggua-3’(seq id no:57)、5’-guau-3’(seq id no:58)、5’-ggu-3’(seq id no:59)或5’-gua-3’(seq id no:60)的实施例中，该基序适合在寡核苷酸的5’端和/或3’端或靠近寡核苷酸的5’端和/或3’端，其中u可以是t。在某些实施例中，5’-gguaua-3’(seq id no:4)、5’-gguau-3’(seq id no:56)、5’-ggua-3’(seq id no:57)、5’-guau-3’(seq id no:58)、5’-ggu-3’(seq id no:59)或5’-gua-3’(seq id no:60)的基序在寡核苷酸的5’端或靠近寡核苷酸的5’端，其中u可以是t。

2025、在一些实施例中，该寡核苷酸包含序列5’-gguau-3’(seq id no:56)或与其具有至少约75％序列同一性的其变体、基本上由其组成或由其组成，并且其中u可以是t。

2026、在其他实施例中，该寡核苷酸包含序列5’-ggua-3’(seq id no:57)或与其具有至少约75％序列同一性的其变体、基本上由其组成或由其组成，并且其中u可以是t。

2027、在一些实施例中，该寡核苷酸包含序列5’-guau-3’(seq id no:58)或与其具有至少约75％序列同一性的其变体、基本上由其组成或由其组成，并且其中u可以是t。

2028、在某些实施例中，该寡核苷酸包含序列5’-ggu-3’(seq id no:59)或与其具有至少约75％序列同一性的其变体、基本上由其组成或由其组成，并且其中u可以是t。

2029、在一些实施例中，该寡核苷酸包含序列5’-gua-3’(seq id no:60)或与其具有至少约75％序列同一性的其变体、基本上由其组成或由其组成，并且其中u可以是t。

2030、在其他实施例中，该寡核苷酸包含以下序列、基本上由其组成、或由其组成：

2031、5’-mgmgmumamu-3’；

2032、5’-mgmgmuma-3’；

2033、5’-mgmumamu-3’；

2034、5’-mgmgmu-3’；

2035、5’-mgmuma-3’；

2036、或与其具有至少约75％序列同一性的其变体，并且其中u可以是t和/或t可以是u，并且其中m是经修饰的碱基和/或具有经修饰的主链。

2037、在另一个方面，本发明提供寡核苷酸，该寡核苷酸包含选自由以下组成的组的基序或序列：

2038、5’-cuucgtggggtccttuucac-3’；

2039、5’-cuucg-3’；

2040、5’-cuucgtg-3’；

2041、5’-cuucgtggg-3’；

2042、5’-ucg-3’；

2043、5’-uca-3’；

2044、5’-cgg-3’；

2045、5’-ugg-3’；

2046、5’-cgc-3’；

2047、5’-agg-3’；

2048、5’-gga-3’；

2049、5’-ggc-3’；

2050、5’-aga-3’；

2051、5’-cga-3’；

2052、5’-uag-3’；

2053、5’-ucu-3’；

2054、5’-agc-3’；

2055、5’-ggu-3’；

2056、5’-uga-3’；

2057、5’-agu-3’；

2058、5’-acg-3’；

2059、5’-cgu-3’；

2060、5’-ucc-3’；

2061、5’-gcg-3’；

2062、5’-ggg-3’；

2063、5’-ugu-3’；

2064、5’-uca-3’；

2065、5’-cug-3’；

2066、5’-uug-3’；

2067、5’-uua-3’；

2068、5’-ugc-3’；

2069、以及

2070、与其具有至少约75％序列同一性的基序或其序列的变体；

2071、其中u可以是t和/或t可以是u，并且其中寡核苷酸在向受试者施用时或在本文所述的任何测定中增强tlr8活性。

2072、在一个实施例中，该寡核苷酸包含以下序列、基本上由其组成或由其组成：5’-cgx-3’、5’-agx-3’、5’ggx-3’(其中x是任意核苷酸)、5’-ucg-3’；5’-uca-3’；5’-cgg-3’；5’-ugg-3’；5’-cgc-3’；5’-agg-3’；5’-gga-3’；5’-ggc-3’；5’-aga-3’；5’-cga-3’；5’-uag-3’；5’-ucu-3’；5’-agc-3’；5’-ggu-3’；5’-uga-3’；5’-agu-3’；5’-acg-3’；5’-cgu-3’；5’-ucc-3’；5’-gcg-3’；5’-ggg-3’；5’-ugu-3’；5’-uca-3’；5’-cug-3’；5’-uug-3’；5’-uua-3’或5’-ugc-3’；优选其中一个或两个碱基是经修饰的碱基和/或一个或多个核苷酸间键是经修饰的主链，更优选5’-mumcmg-3’；5’-mumcma-3’；5’-mcmgmg-3’；5’-mumgmg-3’；5’-mcmgmc-3’；5’-mamgmg-3’；5’-mgmgma-3’；5’-mgmgmc-3’；5’-mamgma-3’；5’-mcmgma-3’；5’-mumamg-3’；5’-mumcmu-3’；5’-mamgmc-3’；5’-mgmgmu-3’；5’-mumgma-3’；5’-mamgmu-3’；5’-mamcmg-3’；5’-mcmgmu-3’；5’-mumcmc-3’；5’-mgmcmg-3’；5’-mgmgmg-3’；5’-mumgmu-3’；5’-mumcma-3’；5’-mcmumg-3’；5’-mumumg-3’；5’-mumuma-3’或5’-mumgmc-3’，其中m是经修饰的碱基和/或具有经修饰的主链，优选其中经修饰的碱基是2'ome，并且经修饰的主链是硫代磷酸酯。

2073、在一个实施例中，该寡核苷酸包含mc*mu*mu*c*g*t*g*g*g*g*t*c*c*t*t*mu*mu*mc*ma*mc、基本上由其组成或由其组成，其中m是经修饰的碱基，该经修饰的碱基是2'ome，并且*是经修饰的主链硫代磷酸酯。该寡核苷酸可以在第一cg处具有lna。

2074、在一个实施例中，在具有或不具有定义的特定修饰的情况下，该寡核苷酸包含表1、1a、2、2a、3、3a、4、4a、5、5a或6中的任何序列、基本上由其组成或由其组成，该寡核苷酸在实例中显示以增强tlr8的活性。

2075、在一个实施例中，在具有或不具有定义的特定修饰的情况下，该寡核苷酸包含表1、1a、2、2a、3、3a、4、4a、5、5a或6中的任何序列、基本上由其组成或由其组成，该寡核苷酸在实例中显示以增强tlr8的活性，并且该寡核苷酸抑制或基本上不抑制tlr3、tlr7、tlr9和/或cgas活性。

2076、在另一个方面，本发明提供寡核苷酸，该寡核苷酸包含选自由以下组成的组的基序或序列：

2077、5’-gag-3’；

2078、5’-gac-3’；

2079、5’-gau-3’；

2080、5’-gaa-3’；

2081、5’-guc-3’；

2082、5’-guu-3’；

2083、5’-gua-3’；

2084、5’-gug-3’；

2085、5’-aua-3’；

2086、5’-aug-3’；

2087、5’-cuu-3’；

2088、5’-aag-3’；

2089、5’-auc-3’；

2090、5’-ccc-3’；

2091、5’-gcu-3’；

2092、5’-ccu-3’；

2093、5’-cua-3’；

2094、5’-cuc-3’；

2095、5’-aac-3’；

2096、以及

2097、其中u可以是t和/或t可以是u，并且其中寡核苷酸在向受试者施用时或在本文所述的任何测定中抑制tlr8活性。

2098、在一个实施例中，该寡核苷酸包含以下序列、基本上由其组成或由其组成：5’-gax-3’或5’-gux-3’(其中x是任意核苷酸)、5’-gag-3’、5’-gac-3’、5’-gau-3’、5’-gaa-3’、5’-guc-3’、5’-guu-3’、5’-gua-3’、5’-gug-3’、5’-aua-3’；5’-aug-3’；5’-cuu-3’；5’-aag-3’；5’-auc-3’；5’-ccc-3’；5’-gcu-3’；5’-ccu-3’；5’-cua-3；5’-cuc-3或5’-aac-3’；优选其中一个或两个碱基是经修饰的碱基和/或一个或多个核苷酸间键是经修饰的主链，更优选5’-mgmamx-3’或5’-mgmumx-3’(其中x是任意核苷酸)、5’-mgmamg-3’、5’-mgmamc-3’、5’-mgmamu-3’、5’-mgmama-3’、5’-mgmumc-3’、5’-mgmumu-3’、5’-mgmuma-3’、5’-mgmumg-3’、5’-mamuma-3’；5’-mamumg-3’；5’-mcmumu-3’；5’-mamamg-3’；5’-mamumc-3’；5’-mcmcmc-3’；5’-mgmcmu-3’；5’-mcmcmu-3’；5’-mcmuma-3；5’-mcmumc-3或5’-mamamc-3，其中m是经修饰的碱基和/或具有经修饰的主链，优选其中经修饰的碱基是2'ome，并且经修饰的主链是硫代磷酸酯。

2099、在一个实施例中，在具有或不具有定义的特定修饰的情况下，该寡核苷酸包含表1、1a、2、2a、3、3a、4、4a、5、5a或6中的任何序列、基本上由其组成或由其组成，该寡核苷酸在实例中显示以抑制tlr8的活性。

2100、在一个实施例中，在具有或不具有定义的特定修饰的情况下，该寡核苷酸包含表1、1a、2、2a、3、3a、4、4a、5、5a或6中的任何序列、基本上由其组成或由其组成，该寡核苷酸在实例中显示以抑制tlr8的活性，并且该寡核苷酸抑制或基本上不抑制tlr3、tlr7、tlr9和/或cgas活性。

2101、在另一个方面，本发明提供寡核苷酸，该寡核苷酸包含选自由以下组成的组的基序或序列：

2102、5’-tac-3’；

2103、5’-cgc-3’；

2104、5’-gca-3’；

2105、5’-uga-3’；

2106、5’-cag-3’；

2107、5’-ugg-3’；

2108、5’-uca-3’；

2109、5’-tga-3’；

2110、5’-cgt-3’；

2111、5’-gac-3’；

2112、5’-cca-3’；

2113、5’-tag-3’；

2114、5’-tgg-3’；

2115、5’-tca-3’；

2116、5’-tgc-3’；

2117、5’-cac-3’；

2118、5’-cgg-3’；

2119、5’-ccc-3’；

2120、5’-act-3’；

2121、5’-gta-3’；

2122、5’-gga-3’；

2123、5’-aag-3’；

2124、5’-ata-3’；

2125、5’-guc-3’；

2126、5’-ucc-3’；

2127、5’-auc-3’；

2128、5’-ccg-3’；

2129、5’-caa-3’；

2130、5’-gau-3’；

2131、5’-cga-3’；

2132、以及

2133、其中u可以是t和/或t可以是u，并且其中寡核苷酸在向受试者施用时或在本文所述的任何测定中抑制tlr3活性。

2134、在一个实施例中，该寡核苷酸包含以下序列、基本上由其组成或由其组成：5’-tac-3’、5’-cgc-3’、5’-gca-3’、5’-uga-3’、5’-cag-3’、5’-ugg-3’、或5’-uca-3’、优选5’-mtmamc-3’、5’-mcmgmc-3’、5’-mgmcma-3’、5’-mumgma-3’、5’-mcmamg-3’、5’-mumgmg-3’、5’-mumcma-3’，其中m是经修饰的碱基和/或具有经修饰的主链，优选地其中经修饰的碱基是2'ome并且经修饰的主链是硫代磷酸酯。

2135、在一个实施例中，在具有或不具有定义的特定修饰的情况下，该寡核苷酸包含表1、1a、2、2a、3、3a、4、4a、5、5a、6或7中的任何序列、基本上由其组成或由其组成，该寡核苷酸在实例中显示以抑制tlr3的活性。

2136、在一个实施例中，在具有或不具有定义的特定修饰的情况下，该寡核苷酸包含表1、1a、2、2a、3、3a、4、4a、5、5a、6或7中的任何序列、基本上由其组成或由其组成，该寡核苷酸在实例中显示以抑制tlr3的活性，并且该寡核苷酸抑制或基本上不抑制tlr8、tlr7、tlr9和/或cgas活性。

2137、在另一个方面，本发明提供组合物，该组合物包含上述方面或实施例的寡核苷酸、基本上由其组成或由其组成。

2138、在一个实施例中，该组合物还包含药学上或生理上可接受的载体。

2139、在一个实施例中，该组合物基本上由上述方面或实施例的寡核苷酸和药学上可接受的载体组成。

2140、在一个实施例中，该组合物还包含无毒性的药学上或生理上可接受的载体。

2141、在一个实施例中，该组合物中存在的唯一活性药物成分是上述方面或实施例的寡核苷酸。优选地，在使用之前，即在向受试者施用之前或在接触细胞之前，该组合物中存在的唯一活性药物成分是上述方面或实施例的寡核苷酸。

2142、在任何实施例中，该组合物的至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％或至少约100％的寡核苷酸含量是根据上述方面或实施例中任一项所述的寡核苷酸。优选地，在使用之前，即在向受试者施用之前或在接触细胞之前，该组合物具有上述寡核苷酸含量。

2143、在任何实施例中，该组合物的至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少100％的寡核苷酸含量是根据上述方面或实施例中任一项所述的寡核苷酸。优选地，在使用之前，即在向受试者施用之前或在接触细胞之前，该组合物具有上述寡核苷酸含量。

2144、在任何实施例中，该组合物的至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％或至少约100％的活性药物成分是根据上述方面或实施例中任一项所述的寡核苷酸。

2145、在另一个方面，本发明涉及降低细胞中靶基因表达的方法，该方法包括使细胞与上述方面的寡核苷酸或组合物接触。

2146、在又一个方面，本发明涉及治疗或预防受试者的疾病、病症或病况的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的上述方面的寡核苷酸或组合物，从而治疗或预防该受试者的疾病、病症或病况。

2147、在一个相关方面，本发明提供上述方面的寡核苷酸或组合物在制备用于治疗或预防受试者的疾病、病症或病况的药物中的用途。

2148、在另一个相关方面，本发明涉及用于治疗或预防受试者的疾病、病症或病况的上述方面的寡核苷酸或组合物。

2149、在上述三个方面的一个实施例中，该寡核苷酸或组合物降低与疾病、病症或病况有关的靶基因的表达。

2150、适合地，上述三个方面的疾病、病症或病况表现出增加、过度或异常的cgas表达、活性和/或信号传导。

2151、在一个实施例中，该疾病、病症或病况选自由以下组成的组：亨廷顿病、帕金森病、运动神经元疾病(mnd)、肌萎缩侧索硬化(als)、朊病毒疾病、额颞叶痴呆、创伤性脑损伤、阿尔茨海默病、急性胰腺炎、二氧化硅诱导的纤维化、年龄依赖性黄斑变性、aicardi-goutières综合征、心肌梗死、心力衰竭、多关节炎/胎儿和新生儿贫血、系统性红斑狼疮、急性肾损伤、酒精相关性肝病、非酒精性脂肪性肝病、二氧化硅驱动的肺部炎症、慢性阻塞性肺病、缺血性脑卒中后脑损伤、败血症、非酒精性脂肪性肝炎(nash)、癌症、镰状细胞病、炎症性肠病、2型糖尿病、营养过度诱导的肥胖、新冠肺炎、慢性阻塞性肺病(copd)、造血系统病症、老化相关炎症、痤疮丙酸杆菌感染、乙型肝炎、后段眼病、关节炎、类风湿性关节炎、肺气肿、结直肠癌、皮肤癌、转移和乳腺癌。

2152、在一些实施例中，上述三个方面的疾病、病症或病况是衰老相关的疾病、病症或病况，例如老化和/或老化相关的疾病、病症或病况。在这方面，寡核苷酸在向受试者施用时适合地抑制cgas活性。

2153、适合地，上述三个方面的疾病、病症或病况表现出增加、过度或异常的tlr9表达、活性和/或信号传导。在一个实施例中，该疾病、病症或病况选自由以下组成的组：银屑病、类风湿性关节炎、普遍性脱发、急性播散性脑脊髓炎、艾迪生病、过敏症、强直性脊柱炎、抗磷脂抗体综合征、动脉硬化、动脉粥样硬化、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性肝炎、大疱性类天疱疮、恰加斯氏病(chagas'disease)、慢性阻塞性肺病、乳糜泻、皮肤红斑狼疮(cle)、皮肌炎、糖尿病、扩张型心肌病(dc)、子宫内膜异位症、古德帕斯彻氏综合症(goodpasture's syndrome)、格雷夫斯氏病(graves'disease)、格林-巴利综合征(guillain-barre syndrome)、桥本氏病、化脓性汗腺炎、特发性血小板减少性紫癜、炎症性肠病、间质性膀胱炎、硬斑病、多发性硬化症(ms)、重症肌无力、心肌炎、嗜睡症、神经性肌强直、天疱疮、恶性贫血、多肌炎、原发性胆汁性肝硬化、类风湿性关节炎(ra)、精神分裂症、干燥综合征、系统性红斑狼疮(sle)、系统性硬化症、颞动脉炎、血管炎、白癜风、外阴炎、韦格纳肉芽肿病、创伤性疼痛、神经性疼痛和对乙酰氨基酚毒性，乳腺癌、宫颈鳞状细胞癌、胃癌、神经胶质瘤、肝细胞癌、肺癌、黑色素瘤、前列腺癌、复发性胶质母细胞瘤、复发性非霍奇金淋巴瘤和结直肠癌。

2154、在一个实施例中，该疾病、病症或病况表现出增加、过度或异常的tlr7表达、活性和/或信号传导。

2155、在一个实施例中，上述三个方面的疾病、病症或病况表现出增加、过度或异常的tlr8表达、活性和/或信号传导。

2156、在一个实施例中，上述三个方面的疾病、病症或病况表现出增加、过度或异常的tlr3表达、活性和/或信号传导。

2157、在其他实施例中，上述三个方面的疾病、病症或病况是与向受试者施用治疗性寡核苷酸相关的炎症性疾病、病症或病况。在这方面，炎症性疾病、病症或病况至少部分地与一种或多种核酸传感器(如cgas、tlr3、tlr8、tlr9和/或tlr7)在施用治疗性寡核苷酸后的激活相关。在一个实施例中，该炎症性疾病、病症或病况包含肝脏炎症。

2158、在另一个方面，本发明涉及抑制受试者中cgas的方法，该方法包括向受试者施用有效量的上述方面的寡核苷酸或组合物的步骤。

2159、在一个相关方面，本发明涉及抑制细胞中cgas的方法，该方法包括使细胞与有效量的上述方面的寡核苷酸或组合物接触的步骤。

2160、在上述两个方面的特定实施例中，该寡核苷酸包含选自下面的基序、由其组成或基本上由其组成：5’-gguaua-3’(seq id no:4)、5’-gguau-3’(seq id no:56)、5’-ggua-3’(seq id no:57)、5’-guau-3’(seq id no:58)、5’-gua-3’(seq id no:60)和5’-ggu-3’(seq id no:59)，其中u可以是t。在这样的实例中，该基序适合在寡核苷酸的5’端或靠近寡核苷酸的5’端。

2161、在一个实施例中，该寡核苷酸抑制或防止细胞的衰老。

2162、在一个实施例中，该细胞是免疫细胞。

2163、在一个实施例中，该细胞在细胞培养物中。在一个实施例中，该方法包括培养细胞。在一个实施例中，该方法比在相同条件下培养但缺乏寡核苷酸的细胞产生更多的活细胞。因此，该方法可以用于产生具有较少通道的给定数量的细胞。

2164、在上述方面的一个实施例中，该寡核苷酸包含以下序列、基本上由其组成、或由其组成：

2165、5’-gcaguctccatgtcccaggc-3’(seq id no:30)；

2166、5’-gauggttccagtcccucuuc-3’(seq id no:38)；

2167、5’-agcagtctccatgtcccagg-3’(seq id no:31)；

2168、5’-ggguctcctccacacccuuc-3’(seq id no:36)；

2169、5’-gguggccacaggcaacguca-3’(seq id no:28)；

2170、5’-gccguttccatgtcccaggc-3’(seq id no:46)；

2171、5’-gcgguatccatgtcccaggc-3’(seq id no:42)；

2172、5’-gcgguatacaggtcccaggc-3’(seq id no:43)；

2173、5’-gcuguttccatgtcccaggc-3’(seq id no:44)；

2174、5’-gcugugtccatgtcccaggc-3’(seq id no:45)；

2175、5’-gccgugtccatgtcccaggc-3’(seq id no:47)；

2176、5’-gcgguauccaugucccaggc-3’(seq id no:151)；

2177、5’-gguatccccccccccccccc-3’(seq id no:54)；

2178、5’-cuugugaaaagattaucuuc-3’(seq id no:27)；

2179、5’-ccaugtcccaggcctccagu-3’(seq id no:29)；

2180、5’-gcaaggcagagaaacuccag-3’(seq id no:37)；

2181、5’-ggauuaaaacagattaauac-3’(seq id no:55)；

2182、5’-agccgaacagaaggagcguc-3’(seq id no:40)；

2183、5’-uccggcctcggaagcucucu-3’(seq id no:10)；

2184、5’-uccggcctcggagtcuccau-3’(seq id no:52)；

2185、5’-gcgguatccatagtcuccau-3’(seq id no:48)；

2186、或与其具有至少约75％序列同一性的其变体，其中u可以是t和/或t可以是u。

2187、在一个实施例中，该寡核苷酸包含序列5’-gcgguatccat gtcccaggc-3’(seq idno:42)或与其具有至少约75％序列同一性的其变体、基本上由其组成或由其组成，其中u可以是t和/或t可以是u。

2188、在另一个实施例中，该寡核苷酸包含序列5’-mgmcmgmgmuatccatgtccmcmamgmgmc-3’或与其具有至少约75％序列同一性的其变体、基本上由其组成或由其组成，其中u可以是t和/或t可以是u，并且其中m是经修饰的碱基和/或具有经修饰的主链。

2189、在另一个实施例中，该寡核苷酸包含序列5’-mgmcmgmgmumamtmcmcmamtmgmtmcmcmcmamgm gmc-3’或与其具有至少约75％序列同一性的其变体、基本上由其组成或由其组成，其中u可以是t和/或t可以是u，并且其中m是经修饰的碱基和/或具有经修饰的主链。

2190、仍在另一个方面，本发明提供抑制受试者中tlr9的方法，该方法包括向受试者施用有效量的上述方面的寡核苷酸或组合物的步骤。

2191、在一个相关方面，本发明涉及抑制细胞中tlr9的方法，该方法包括使细胞与有效量的上述方面的寡核苷酸或组合物接触的步骤。

2192、关于上述两个方面，寡核苷酸适合地抑制细胞或受试者中tlr9对rna分子(如外源rna分子)的激活。

2193、在上述方面的一个实施例中，该寡核苷酸包含以下序列、基本上由其组成或由其组成：5’-uccggcctcggagtcuccau-3’(seq id no:52)、5’-gcgguatccatagtcuccau-3’(seqid no:48)、5’-ccaacacttcgtgggguccu-3’(seq id no:160)、5’-cacuucgtggggtccuuuuc-3’(seq id no:159)、5’-uccggcctcggaagcucucu-3’(seq id no:10)、5’-gauuaaaacagattaauaca-3’(seq id no:165)、5’-ugacaaaacaataataacag-3’(seq id no:167)、5’-uccggcctcggaagcucucu-3’(seq id no:10)；或与其具有至少约75％序列同一性的其变体，并且其中u可以是t和/或t可以是u。

2194、在一个实施例中，该寡核苷酸包含序列5’-uccggcctcggaagcucucu-3’(seq idno:10)或与其具有至少约75％序列同一性的其变体、基本上由其组成或由其组成，其中u可以是t和/或t可以是u。

2195、在另一个实施例中，该寡核苷酸包含序列5’-mumcmcmgmgcctcggaagcmumcmumcmu-3’或与其具有至少约75％序列同一性的其变体、基本上由其组成或由其组成，其中u可以是t和/或t可以是u，并且其中m是经修饰的碱基和/或具有经修饰的主链。

2196、在另一个方面，本发明涉及抑制受试者中tlr7的方法，该方法包括向受试者施用有效量的上述方面的寡核苷酸或组合物的步骤。

2197、在一个相关方面，本发明提供抑制细胞中tlr7的方法，该方法包括使细胞与有效量的上述方面的寡核苷酸或组合物接触的步骤。

2198、关于上述两个方面，该寡核苷酸或组合物适合地抑制细胞或受试者中tlr7对rna分子(如外源rna分子)或tlr7激动剂(如小分子)的激活。

2199、在另一个相关方面，本发明涉及预防或抑制细胞中rna分子激活tlr7的方法，所述方法包括使细胞与有效量的上述方面的寡核苷酸接触的步骤。

2200、在另一个相关方面，本发明涉及预防或抑制受试者中rna分子或tlr7激动剂激活tlr7的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的上述方面的寡核苷酸的步骤。

2201、仍在另一个方面，本发明提供抑制受试者中tlr8的方法，该方法包括向受试者施用有效量的上述方面的寡核苷酸的步骤。

2202、在一个相关方面，本发明涉及抑制细胞中tlr8的方法，该方法包括使细胞与有效量的上述方面的寡核苷酸接触的步骤。

2203、关于上述两个方面，该寡核苷酸或组合物适合地抑制细胞或受试者中rna分子(如外源rna分子)或tlr8激动剂(如小分子，例如motolimod)激活tlr8。

2204、在另一个相关方面，本发明涉及预防或抑制细胞中rna分子或tlr8激动剂激活tlr8的方法，所述方法包括使细胞与有效量的上述方面的寡核苷酸或组合物接触的步骤。

2205、在另一个相关方面，本发明涉及预防或抑制受试者中rna分子激活tlr8的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的上述方面的寡核苷酸或组合物的步骤。

2206、仍在另一个方面，本发明提供抑制受试者中tlr3的方法，该方法包括向受试者施用有效量的上述方面的寡核苷酸的步骤。

2207、在一个相关方面，本发明涉及抑制细胞中tlr3的方法，该方法包括使细胞与有效量的上述方面的寡核苷酸接触的步骤。

2208、关于上述两个方面，该寡核苷酸或组合物适合地抑制细胞或受试者中rna分子(如外源rna分子)或tlr3激动剂(如小分子)激活tlr3。

2209、在另一个相关方面，本发明涉及预防或抑制细胞中rna分子或tlr3激动剂激活tlr3的方法，所述方法包括使细胞与有效量的上述方面的寡核苷酸或组合物接触的步骤。

2210、在另一个相关方面，本发明涉及预防或抑制受试者中rna分子或tlr3激动剂激活tlr3的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的上述方面的寡核苷酸或组合物的步骤。

2211、仍在另一个方面，本发明提供增加或增强受试者中tlr8的活性的方法，该方法包括向受试者施用有效量的上述方面的寡核苷酸的步骤。

2212、在一个相关方面，本发明涉及增加或增强细胞中tlr8的活性的方法，该方法包括使细胞与有效量的上述方面的寡核苷酸接触的步骤。

2213、关于上述两个方面，该寡核苷酸或组合物适合地增加细胞或受试者中rna分子(如外源rna分子)或tlr8激动剂(如小分子，例如motolimod)激活tlr8。因此，在共施用的tlr8激动剂存在的情况下，本发明的寡核苷酸对tlr8活性的增强允许本发明施用较低剂量的tlr8激动剂。其他可增强的tlr7/8激动剂包括r848、洛索立宾(loxoribine)、嘎德莫特(gardiquimod)、艾沙托立宾(isatoribine)、咪喹莫德(imiquimod)、cl075、cl097、cl264、cl307、852a或tl8-506。

2214、在另一个相关方面，本发明涉及增加或增强细胞中rna分子激活tlr8的方法，所述方法包括使细胞与有效量的上述方面的寡核苷酸或组合物接触的步骤。

2215、在另一个相关方面，本发明涉及增加或增强受试者中rna分子激活tlr8的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的上述方面的寡核苷酸或组合物的步骤。

2216、在特定实施例中，rna分子是信使rna(mrna)分子。适合地，该mrna分子是免疫原性组合物(如mrna疫苗组合物)的组分或包含在免疫原性组合物中。

2217、在另一个方面，本发明提供免疫原性组合物，该免疫原性组合物包含上述方面的rna分子和寡核苷酸。

2218、适合地，该免疫原性组合物是mrna疫苗组合物。

2219、在上述方面的一个实施例中，该寡核苷酸包含以下序列、基本上由其组成、或由其组成：5’-gcaguctccatgtcccaggc-3’(seq id no:30)；5’-gauggttccagtcccucuuc-3’(seqid no:38)；5’-agcagtctccatgtcccagg-3’(seq id no:31)；5’-ggguctcctccacacccuuc-3’(seq id no:36)；5’-gguggccacaggcaacguca-3’(seq id no:28)；5’-gccguttccatgtcccaggc-3’(seq id no:46)；5’-gcgguatccatgtcccaggc-3’(seq id no:42)；5’-gcgguatacaggtcccaggc-3’(seq id no:43)；5’-gcuguttccatgtcccaggc-3’(seqid no:44)；5’-gcugugtccatgtcccaggc-3’(seq id no:45)；5’-gccgugtccatgtcccaggc-3’(seq id no:47)；5’-gcgguauccaugucccaggc-3’(seq id no:151)；5’-gguatccccccccccccccc-3’(seq id no:54)；5’-gucccatcccttctgcugcc-3’(seq id no:145)；5’-uucuctctggtcccaucccu-3’(seq id no:213)；5’-guucagtcagatcgcuggga-3’(seqid no:214)；5’-augacatttcgtggcuccua-3’(seq id no:215)；5’-ucuccatgtcccaggccucc-3’(seq id no:216)；5’-agucuccatgtcccaggccu-3’(seq id no:217)；或与其具有至少约75％序列同一性的其变体，并且其中u可以是t和/或t可以是u。

2220、在上述五个方面的特定实施例中，该寡核苷酸包含选自下面的基序、由其组成或基本上由其组成：5’-gguaua-3’(seq id no:4)、5’-gguau-3’(seq id no:56)、5’-ggua-3’(seq id no:57)、5’-guau-3’(seq id no:58)、5’-gua-3’(seq id no:60)和5’-ggu-3’(seq id no:59)，其中u可以是t。在这样的实例中，该基序适合在寡核苷酸的5’端或靠近寡核苷酸的5’端。

2221、适合地，针对上述方面，该基序碱基中的一个或多个是经修饰的碱基和/或具有经修饰的主链，如本文所述的那些。

2222、可用于本发明的经修饰的碱基的实例包括但不限于包含2'-o-甲基、2'-o-甲氧基乙氧基、2'-氟、2'-烯丙基、2'-o-[2-(甲氨基)-2-氧代乙基]、4'-硫代、4'-ch2-o-2'-桥、4'-(ch2)2-o-2'-桥、2'-lna、2'-氨基、氟阿拉伯糖基核苷酸(fluoroarabinonucleotide)、苏糖核酸或2'-o-(n-甲基氨基甲酸酯)的那些。

2223、参照上述方面，该经修饰的主链适合包含硫代磷酸酯、取代硫原子的非桥接氧原子、膦酸盐如甲基膦酸酯、磷酸二酯、磷酸吗啉酸酯、磷酸哌嗪酸酯、酰胺、亚甲基(甲氨基)、自乙缩醛(fromacetal)、硫代甲缩醛、肽核酸或氨基磷酸盐如吗啉代磷二酰胺(pmo)，n3’-p5’亚磷酰胺或硫代亚磷酰胺。

2224、针对上述方面，该寡核苷酸的至少一部分适合具有/是核糖核酸、脱氧核糖核酸、dna硫代磷酸酯、rna硫代磷酸酯、2'-o-甲基-寡核苷酸、2'-o-甲基-寡脱氧核糖核苷酸、2'-o-烃基核糖核酸、2'-o-烃基dna、2'-o-烃基rna硫代磷酸酯、2'-o-烃基dna硫代磷酸酯、2'-f-硫代磷酸酯、2'-f-磷酸二酯、2'-甲氧基乙基硫代磷酸酯、2-甲氧基乙基磷酸二酯、脱氧亚甲基(甲基亚氨基)(脱氧mmi)、2'-o-烃基mmi、脱氧甲基膦膦酸酯、2'-o-烃基甲基膦酸酯、吗啉代、4'-硫代dna、4'-硫代rna、肽核酸、3'-酰胺、脱氧3'-酰胺、2'-o-烃基3'-酰胺基、锁核酸、环己烷核酸、三链dna、2'氟阿拉伯核酸、n3'-p5'磷酸酰胺、连接的氨基甲酸酯、连接的磷酸二酯、尼龙主链修及其任意组合。

2225、在上述方面的一个实施例中，该经修饰的碱基包含：

2226、(a)2’o-甲基和硫代磷酸酯主链；

2227、(b)2’-lna和硫代磷酸酯主链；或

2228、(c)2’-o-甲氧基乙氧基和硫代磷酸酯主链。

2229、在上述方面的一个实施例中，该寡核苷酸的碱基中的至少一个不与靶多核苷酸杂交。

2230、适合地，上述方面的寡核苷酸是反义寡核苷酸(如gapmer反义寡核苷酸)或用于基因沉默的双链寡核苷酸(如sirna或shrna)。在某些实施例中，通过体内核酸内切酶去除基序或寡核苷酸的一个或多个碱基。

2231、在替代性实施例中，本发明的寡核苷酸是合成寡核苷酸。在这方面，寡核苷酸被设计为不与靶多核苷酸(如细胞或天然存在的转录物)结合或杂交。

2232、除非另外具体说明，否则本文中的任何实施例应视为经必要修改后适用于任何其他实施例。

2233、本发明的范围不受本文所述的特定实施例的限制，这些实施例仅旨在用于举例说明的目的。功能上等效的产品、组合物和方法显然在如本文所述的本发明的范围内。

2234、贯穿本说明书，除非另外具体说明或上下文另有要求，否则提及单个步骤、物质成分、步骤组或物质成分组时，应视为涵盖这些步骤、物质成分、步骤组或物质成分组中的一项和多项(即一个或多个)。

2235、以下通过以下非限制性实例并参考附图来描述本发明。