抗GPC3抗体、多特异性抗体和使用方法与流程

文档序号:36836105发布日期:2024-01-26 16:53阅读:来源:国知局

技术特征:

1.一种结合gpc3和4-1bb的多特异性抗体,其包含:

2.如权利要求1所述的多特异性抗体,其中该单结构域抗体包含vhh。

3.如权利要求1或2所述的多特异性抗体,其中该单结构域抗体或该vhh包含重链可变区(vh)。

4.如权利要求1-3中任一项所述的多特异性抗体,其中该单结构域抗体以1x10-7m或更小的kd结合gpc3。

5.如权利要求1-4中任一项所述的多特异性抗体,其中该单结构域抗体以5x10-8m或更小的kd结合gpc3。

6.如权利要求1-5中任一项所述的多特异性抗体,其中该单结构域抗体以1x10-8m或更小的kd结合gpc3。

7.如权利要求1-6中任一项所述的多特异性抗体,其中该单结构域抗体以约1x10-10m至约5x 10-8m的kd结合gpc3。

8.如权利要求1-7中任一项所述的多特异性抗体,其中该单结构域抗体与包含重链可变区的参考单结构域抗体交叉竞争结合gpc3,该重链可变区包含:

9.如权利要求1-8中任一项所述的多特异性抗体,其中该单结构域抗体包含重链可变区,该重链可变区包含:

10.如权利要求1-9中任一项所述的多特异性抗体,其中该单结构域抗体包含重链可变区,该重链可变区包含cdr1结构域、cdr2结构域和cdr3结构域,其中该cdr1结构域、该cdr2结构域和该cdr3结构域分别包含参考重链可变区中包含的cdr1结构域、cdr2结构域和cdr3结构域,该参考重链可变区包含选自由seq id no:4、8和12组成的组的氨基酸序列。

11.如权利要求1-9中任一项所述的多特异性抗体,其中该单结构域抗体包含含有seqid no:1中所示氨基酸序列的重链可变区cdr1,含有seq id no:2中所示氨基酸序列的重链可变区cdr2,和含有seq id no:3中所示氨基酸序列的重链可变区cdr3。

12.如权利要求1-9中任一项所述的多特异性抗体,其中该单结构域抗体包含含有seqid no:5中所示氨基酸序列的重链可变区cdr1,含有seq id no:6中所示氨基酸序列的重链可变区cdr2,和含有seq id no:7中所示氨基酸序列的重链可变区cdr3。

13.如权利要求1-12中任一项所述的多特异性抗体,其中该单结构域抗体包含重链可变区,该重链可变区包含与选自由seq id no:4、8和12组成的组的氨基酸序列具有至少约90%序列同一性的氨基酸序列。

14.如权利要求1-13中任一项所述的多特异性抗体,其中该单结构域抗体包含重链可变区,该重链可变区包含seq id no:4中所示氨基酸序列。

15.如权利要求1-13中任一项所述的多特异性抗体,其中该单结构域抗体包含重链可变区,该重链可变区包含seq id no:8中所示氨基酸序列。

16.如权利要求1-13中任一项所述的多特异性抗体,其中该单结构域抗体包含重链可变区,该重链可变区包含seq id no:12中所示氨基酸序列。

17.如权利要求1-16中任一项所述的多特异性抗体,其中该单结构域抗体包含人源化框架。

18.如权利要求1-17中任一项所述的多特异性抗体,其中该第二抗原结合部分包含与参考抗4-1bb抗体交叉竞争的抗4-1bb抗体,该抗体包含:

19.如权利要求1-18中任一项所述的多特异性抗体,其中该第二抗原结合部分包含:重链可变结构域(vh)序列,其包含:(1)包含seq id no:51中所示氨基酸序列的cdr-h1,(2)包含seq id no:52中所示氨基酸序列的cdr-h2,和(3)包含seq id no:53中所示氨基酸序列的cdr-h3;和轻链可变结构域(vl)序列,其包含:(1)包含seq id no:54中所示氨基酸序列的cdr-l1,(2)包含seq id no:55中所示氨基酸序列的cdr-l2,和(3)包含seq id no:56中所示氨基酸序列的cdr-l3。

20.如权利要求1-18中任一项所述的多特异性抗体,其中该第二抗原结合部分包含:重链可变结构域(vh)序列,其包含:(1)包含seq id no:61中所示氨基酸序列的cdr-h1,(2)包含seq id no:62中所示氨基酸序列的cdr-h2,和(3)包含seq id no:63中所示氨基酸序列的cdr-h3;和轻链可变结构域(vl)序列,其包含:(1)包含seq id no:64中所示氨基酸序列的cdr-l1,(2)包含seq id no:65中所示氨基酸序列的cdr-l2,和(3)包含seq id no:66中所示氨基酸序列的cdr-l3。

21.如权利要求1-20中任一项所述的多特异性抗体,其中该第二抗原结合部分包含重链可变区和轻链可变区,该重链可变区包含seq id no:57中所示氨基酸序列,该轻链可变区包含seq id no:58中所示氨基酸序列。

22.如权利要求1-20中任一项所述的多特异性抗体,其中该第二抗原结合部分包含重链可变区和轻链可变区,该重链可变区包含seq id no:67中所示氨基酸序列,该轻链可变区包含seq id no:68中所示氨基酸序列。

23.如权利要求1-20中任一项所述的多特异性抗体,其中该第二抗原结合部分包含重链可变区和轻链可变区,该重链可变区包含seq id no:77中所示氨基酸序列,该轻链可变区包含seq id no:78中所示氨基酸序列。

24.如权利要求1-23中任一项所述的多特异性抗体,其中该抗4-1bb抗体包含人源化抗体。

25.如权利要求1-24中任一项所述的多特异性抗体,其中该第二抗原结合部分包含抗4-1bb抗体,该抗体包含两条抗体重链和两条抗体轻链。

26.如权利要求1-25中任一项所述的多特异性抗体,其中该第一抗原结合部分包含一个或多个抗gpc3抗体。

27.如权利要求1-26中任一项所述的多特异性抗体,其中该第一抗原结合部分包含两个抗gpc3抗体。

28.如权利要求1-27中任一项所述的多特异性抗体,其中两条抗4-1bb轻链中的至少一条的c末端与该第一抗原结合部分的抗gpc3抗体连接。

29.如权利要求28所述的多特异性抗体,其中该两条抗4-1bb轻链中每条的c末端与该第一抗原结合部分的抗gpc3抗体连接。

30.如权利要求1-29中任一项所述的多特异性抗体,其中两条抗4-1bb轻链中的至少一条的n末端与该第一抗原结合部分的抗gpc3抗体连接。

31.如权利要求30所述的多特异性抗体,其中该两条抗4-1bb轻链中每条的n末端与该第一抗原结合部分的抗gpc3抗体连接。

32.如权利要求1-31中任一项所述的多特异性抗体,其中两条抗4-1bb重链中的至少一条的c末端与该第一抗原结合部分的抗gpc3抗体连接。

33.如权利要求32所述的多特异性抗体,其中该两条抗4-1bb重链中每条的c末端与该第一抗原结合部分的抗gpc3抗体连接。

34.如权利要求1-33中任一项所述的多特异性抗体,其中该两条抗4-1bb重链中的至少一条的n末端与该第一抗原结合部分的抗gpc3抗体连接。

35.如权利要求34所述的多特异性抗体,其中该两条抗4-1bb重链中每条的n末端与该第一抗原结合部分的抗gpc3抗体连接。

36.如权利要求1-35中任一项所述的多特异性抗体,其中该第一抗原结合部分通过接头与该第二抗原结合部分连接。

37.如权利要求36所述的多特异性抗体,其中该接头是肽接头。

38.如权利要求37所述的多特异性抗体,其中该肽接头包含约4至约30个氨基酸。

39.如权利要求37或38所述的多特异性抗体,其中该肽接头包含选自由seq id no:16-50组成的组的氨基酸序列。

40.如权利要求1-39中任一项所述的多特异性抗体,其中该第二抗原结合部分的抗4-1bb抗体包含选自下组的fc区,该组由以下组成:igg、iga、igd、ige和igm的fc区。

41.如权利要求1-40中任一项所述的多特异性抗体,其中该第二抗原结合部分的抗4-1bb抗体包含选自下组的fc区,该组由以下组成:igg1、igg2、igg3和igg4的fc区。

42.如权利要求40或41所述的多特异性抗体,其中该fc区包含人fc区。

43.如权利要求40-42中任一项所述的多特异性抗体,其中该fc区包含igg1 fc区。

44.如权利要求43所述的多特异性抗体,其中该igg1 fc区包含s267e和l328f的突变。

45.如权利要求40-42中任一项所述的多特异性抗体,其中该fc区包含igg4 fc区。

46.如权利要求44所述的多特异性抗体,其中该igg4 fc区包含s228p突变。

47.如权利要求1-46中任一项所述的多特异性抗体,其中该多特异性抗体是双特异性抗体。

48.如权利要求1-47中任一项所述的多特异性抗体,其包含:

49.如权利要求1-47中任一项所述的多特异性抗体,其包含:

50.如权利要求1-49中任一项所述的多特异性抗体,其包含包含seq id no:81中所示氨基酸序列的与抗gpc3抗体连接的抗4-1bb抗体重链和包含seq id no:85中所示氨基酸序列的抗4-1bb抗体轻链。

51.如权利要求1-49中任一项所述的多特异性抗体,其包含包含seq id no:82中所示氨基酸序列的与抗gpc3抗体连接的抗4-1bb抗体重链和包含seq id no:85中所示氨基酸序列的抗4-1bb抗体轻链。

52.如权利要求1-49中任一项所述的多特异性抗体,其包含包含seq id no:83中所示氨基酸序列的与抗gpc3抗体连接的抗4-1bb抗体重链和包含seq id no:85中所示氨基酸序列的抗4-1bb抗体轻链。

53.如权利要求1-49中任一项所述的多特异性抗体,其包含包含seq id no:84中所示氨基酸序列的与抗gpc3抗体连接的抗4-1bb抗体重链和包含seq id no:85中所示氨基酸序列的抗4-1bb抗体轻链。

54.一种免疫缀合物,其包含与治疗剂连接的如权利要求1-53中任一项所述的多特异性抗体。

55.如权利要求54所述的免疫缀合物,其中该治疗剂是细胞毒素。

56.如权利要求55所述的免疫缀合物,其中该治疗剂是放射性同位素。

57.一种药物组合物,其包含:a)如权利要求1-53中任一项所述的多特异性抗体或如权利要求54-56中任一项所述的免疫缀合物,以及b)药学上可接受的载剂。

58.一种核酸,其编码如权利要求1-53中任一项所述的多特异性抗体。

59.一种载体,其包含如权利要求58所述的核酸。

60.一种宿主细胞,其包含如权利要求58所述的核酸或如权利要求59所述的载体。

61.一种制备如权利要求1-53中任一项所述的多特异性抗体的方法,该方法包括在如权利要求60所述的宿主细胞中表达该多特异性抗体并从该宿主细胞中分离该多特异性抗体。

62.一种减轻受试者的肿瘤负荷的方法,该方法包括向该受试者施用有效量的如权利要求1-53中任一项所述的多特异性抗体、如权利要求54-56中任一项所述的免疫缀合物或如权利要求57所述的药物组合物。

63.如权利要求62所述的方法,其中该方法减少肿瘤细胞的数量。

64.如权利要求62或63所述的方法,其中该方法减小肿瘤大小。

65.如权利要求62-64中任一项所述的方法,其中该方法根除受试者的肿瘤。

66.如权利要求62-65中任一项所述的方法,其中该肿瘤表现出高微卫星不稳定性(msi)。

67.如权利要求62-66中任一项所述的方法,其中该肿瘤选自下组,该组由以下组成:间皮瘤、肺癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、结肠癌、胸膜肿瘤、成胶质细胞瘤、食道癌、胃癌、滑膜肉瘤、胸腺癌、子宫内膜癌、胃肿瘤、胆管癌、头颈癌、血液癌及其组合。

68.一种治疗和/或预防癌症的方法,该方法包括向该受试者施用有效量的如权利要求1-53中任一项所述的多特异性抗体、如权利要求54-56中任一项所述的免疫缀合物或如权利要求57所述的药物组合物。

69.一种延长癌症受试者存活期的方法,该方法包括向该受试者施用有效量的如权利要求1-53中任一项所述的多特异性抗体、如权利要求54-56中任一项所述的免疫缀合物或如权利要求57所述的药物组合物。

70.如权利要求68或69所述的方法,其中该癌症表现出高微卫星不稳定性(msi)。

71.如权利要求68-70中任一项所述的方法,其中该癌症选自下组,该组由以下组成:间皮瘤、肺癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、结肠癌、胸膜肿瘤、成胶质细胞瘤、食道癌、胃癌、滑膜肉瘤、胸腺癌、子宫内膜癌、胃肿瘤、胆管癌、头颈癌、血液癌及其组合。

72.如权利要求1-53中任一项所述的多特异性抗体,其用作药物。

73.如权利要求1-53中任一项所述的多特异性抗体,其用于治疗癌症。

74.如权利要求57所述的药物组合物,其用作药物。

75.如权利要求57所述的药物组合物,其用于治疗癌症。

76.如权利要求73所述的多特异性抗体或如权利要求75所述的药物组合物,其中该癌症表现出高微卫星不稳定性(msi)。

77.如权利要求73所述的多特异性抗体或如权利要求75所述的药物组合物,其中该癌症选自下组,该组由以下组成:间皮瘤、肺癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、结肠癌、胸膜肿瘤、成胶质细胞瘤、食道癌、胃癌、滑膜肉瘤、胸腺癌、子宫内膜癌、胃肿瘤、胆管癌、头颈癌、血液癌及其组合。

78.一种试剂盒,其包含如权利要求1-53中任一项所述的多特异性抗体、如权利要求54-56中任一项所述的免疫缀合物、如权利要求57所述的药物组合物、如权利要求58所述的核酸或如权利要求59所述的载体。

79.如权利要求78所述的试剂盒,其还包含用于治疗和/或预防赘生物的书面说明书。


技术总结
本披露提供了与GPC3结合的抗体和抗体衍生物及其使用方法。该抗体或抗体衍生物包含与GPC3结合的单结构域抗体。该抗体衍生物是与GPC3和另外的抗原例如4‑1BB结合的多特异性抗体。

技术研发人员:哈桑·伊萨弗拉斯,许文峰,姜伟东,金兴男
受保护的技术使用者:上海复宏汉霖生物技术股份有限公司
技术研发日:
技术公布日:2024/1/25
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