作为造血祖细胞激酶1(HPK1)抑制剂的卤素取代的氨基氮杂-杂芳基化合物的制作方法

本技术涉及卤素取代的氨基氮杂-杂芳基化合物、它们的制备方法、包含它们的组合物，以及它们在治疗中的用途。更具体地，本技术涉及可用于治疗可通过抑制hpk1进行治疗的疾病、紊乱或病症的卤素取代的氨基氮杂-杂芳基化合物，例如卤素取代的氨基-吡嗪和卤素取代的氨基-哒嗪衍生物。

背景技术：

1、肿瘤具有遗传异质性，并且已经进化出劫持细胞生长和调节通路的机制，这使得单一的疗法不太可能对患者生存率产生重大影响。因此，免疫疗法已成为治疗某些类型癌症的重要范例。免疫效应细胞(如t细胞和b细胞)可通过靶向异常的肿瘤表达抗原来抑制癌细胞的增殖。例如，最近对新型免疫疗法策略(例如抗pd1和抗pdl1)的临床试验表明，即使在患有转移性癌症的晚期患者中，也能获得前所未有的持久生存益处。然而，对靶向pd-1轴的药物的这些应答仅限于少数癌症患者，这一观察结果降低了对这种治疗方法的总体兴奋。因此，为了扩大癌症患者的应答率，迫切需要在免疫疗法的巨大前景基础上，更快地测试小分子与免疫治疗剂的合理组合。一种这样的方法是将小分子的造血祖细胞激酶1(hpk1)抑制剂与当前的抗pd1/pdl1免疫疗法相结合。hpk1抑制剂应通过刺激t细胞增殖、触发肿瘤细胞衰老和t细胞清除肿瘤来增强抗肿瘤的免疫应答。

2、造血祖细胞激酶1(hpk1、map4k1)是一种t细胞受体(tcr)近端激酶，参与调节原代t细胞的增殖和存活[nat immunol.2007；8(1):84-91]。hpk1仅在造血组织中表达，并激活c-jun n-末端激酶(jnk)和nf-kb通路[7]。瞬时敲低t细胞中hpk1可阻断nf-kb的激活[critrev oncol hematol.2008；66(1):52-64]。最引人注目的是，接受hpki(-/-)t细胞过继转移的小鼠变得抵抗肿瘤生长[immunol res.2012；54(1-3):262-5]。hpk1具有n末端激酶结构域和c末端citron同源结构域。抗原受体交联会导致t细胞和b细胞中的hpk1激活，从而导致hpk1重新定位到细胞质膜上，通过蛋白激酶d1(pkd1)发生自磷酸化和磷酸转移作用。随后通过pkd1的磷酸转移和激酶结构域内的自磷酸化导致hpk1完全激活，然后hpk1调节不同的细胞应答，包括凋亡、激活诱导的细胞死亡和自体免疫。hpk1通过slp-76的磷酸化介导免疫应答的负调控(s376)。激酶结构域的atp结合位点中的赖氨酸-46突变为甲硫氨酸(命名为hpk1-m46)消除了hpk1的催化激活，导致全长激酶的激酶死亡版本[genes dev.1996；10(18):2251-64]。据报道，与仅使用抗pd-1或抗pdl1疗法相比，当用抗pd-1或抗pdl1抗体治疗时，hpki激酶死亡敲入小鼠中的hpk1抑制在结肠癌癌症模型中显示出增强的功效(cellreports 2018,25,80–94，以及pct专利申请公开号wo2016/205942和wo2016/090300)。因此，组合或先后使用针对不同免疫通路的免疫疗法是一种合理的策略，可相对于单一药物提高抗肿瘤免疫应答的强度。

3、hpk1在调节淋巴细胞受体信号传导和功能方面发挥重要的作用。此外，hpk1在造血细胞中的受限表达和hpk1在免疫细胞中的作用表明，hpk1将是用于增强抗肿瘤免疫的理想药物靶点。此外，临床前研究数据表明，hpk1的基因靶向破坏可以促进各种免疫细胞(例如，t细胞、nk细胞和树突状细胞(dc))的增殖、存活和功能，并与抗pd-1/pdl-1mab协同地抑制肿瘤生长。文献中的一些报道明显支持了这一强有力的理论基础，即hpk1激酶死亡敲入的携带结直肠肿瘤的小鼠(mc38)在用抗pd1或抗pdl1抗体治疗后表现出显著的生长停滞(pct专利申请公开号wo2016/090300)。因此，将抑制hpk1的小分子与另一种免疫疗法相结合似乎是治疗癌症的一种合理且更有效的方法。

4、因此，抑制激酶例如hpk1，由于其在限制t细胞激活中的作用，代表了免疫肿瘤学有前景的靶点。同时，在追求这些靶点的过程中，希望对参与稳定的t细胞激活的其它激酶具有选择性。此类激酶的实例包括但不限于lck(sawasdikosol,et.al.structure 27,2019,1-3)。

技术实现思路

1、当前的癌症免疫疗法策略寻求通过调节t细胞共受体信号或使用天然生物分子或mab增强对肿瘤相关抗原的识别来逆转免疫耐受。选择性的hpk1抑制剂，与其它免疫调节剂相组合，应当能增强免疫细胞的抗肿瘤活性。本技术公开了具有这种活性的新化合物。

2、因此，本技术包括式(i)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或前药，

3、

4、其中：

5、x1选自n和cr1；

6、x2和x3独立地选自n和cr2；

7、x4和x5中的一个为n，另一个为cr3；

8、q为c1-4亚烷基，其任选地被选自o、s、s(o)、so2和nr4的杂原子中断，和/或任选地被r5中的一个或多个取代，和/或任选地在一个碳上被r5a和r5b双取代；条件是当q包含杂部分时，所述杂部分不通过亚甲基与环酰胺nh分开；或者

9、q为任选地被r5c中的一个或多个取代的c2-4亚烯基；或者

10、q任选地选自c＝n和n＝c，并且任选地被r5c取代；

11、r1选自h、卤素、or6、nr7r8、c1-6亚烷基nr7r8和c1-6烷基；

12、r2选自h、卤素和c1-6烷基；

13、r3为卤素；

14、r4选自h和c1-6烷基；

15、每个r5独立地选自＝o、卤素、c1-6烷基、c3-6环烷基、c3-6杂环烷基、c1-6亚烷基c3-6环烷基、c1-6亚烷基c3-6杂环烷基、oh、oc1-6烷基、nr9r10和c1-6亚烷基nr9r10；

16、r5a与r5b连接，从而与它们之间的碳原子一起形成3至6元饱和或不饱和环，该环任选地包含一个选自n、nh、nc1-6烷基、o、s、s(o)和so2的杂部分，并且任选地被卤素和c1-6烷基中的一个或多个取代；

17、每个r5c独立地选自卤素、c1-6烷基、c3-6环烷基、c3-6杂环烷基、c1-6亚烷基c3-6环烷基、c1-6亚烷基c3-6杂环烷基、oh、oc1-6烷基、nr9r10和c1-6亚烷基nr9r10；

18、r6选自h和c1-6烷基；

19、r7、r8、r9和r10各自独立地选自h和c1-6烷基；或者

20、r7与r8或r9与r10连接，从而与它们之间的氮原子一起形成3至7元饱和或不饱和环，该环任选地包含一个选自n、nh、nc1-6烷基、o、s、s(o)和so2的额外的杂部分，并且任选地被卤素和c1-6烷基中的一个或多个取代；

21、cy1为c6-20芳基或c5-20杂芳基，并且cy1为未取代的或被r11中的一个或多个取代，或者

22、cy1被z-cy2取代，或者

23、cy1被z-cy2和r11中的一个或多个取代；

24、每个r11独立地选自卤素、＝o、cn、no2、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、or12、c(o)r12、co2r12、p(o)r12r13、p(o)(or12)(or13)、sr12、s(o)r12、so2r12、s(o)(＝nr13)r12、so2nr12r13、sir14r14ar14b、c1-6亚烷基or12、oc1-6亚烷基or12、c1-6亚烷基nr12ar13a、oc1-6亚烷基nr12r13、nr13ac1-6亚烷基nr12r13、nr13ac1-6亚烷基or12、nr12ar13a、nr13acor12、nr13aco2r12、nr13aso2r12、c3-7环烷基、c3-7杂环烷基、c1-6亚烷基c3-7环烷基和c1-6亚烷基c3-7杂环烷基，后四个基团任选地被r15中的一个或多个取代；

25、r12选自h、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6亚烷基c3-10环烷基、c1-6亚烷基c3-10杂环烷基、c1-6亚烷基or16和c1-6亚烷基nr16ar16b，并且r12的烷基、烯基、炔基、亚烷基、杂环烷基和环烷基基团任选地被r17中的一个或多个取代；

26、r13选自h和c1-6烷基；或者

27、r12与r13连接，从而与它们之间的原子一起形成4至6元饱和或不饱和环，该环任选地包含一个选自n、nr18、o、s、so和so2的额外的杂部分，并且任选地被r17中的一个或多个取代；

28、r12a选自h、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6亚烷基c3-10环烷基、c1-6亚烷基c3-10杂环烷基、c1-6亚烷基or16和c1-6亚烷基nr16ar16b，并且r12a的所有烷基、烯基、炔基、亚烷基、杂环烷基和环烷基基团任选地被r17中的一个或多个取代；

29、r13a选自h和c1-6烷基；

30、r14、r14a和r14b独立地选自or19、c1-6烷基、c3-11环烷基、c3-10杂环烷基、c1-6亚烷基c3-10环烷基和c1-6亚烷基c3-10杂环烷基；

31、每个r15独立地选自卤素、oh、c1-6烷基、oc1-6烷基、cn和nr15ar15b；

32、r15a和r15b各自独立地选自h和c1-6烷基；

33、r16、r16a和r16b独立地选自h和c1-6烷基；

34、每个r17独立地选自卤素、c1-6烷基、cn和nr17ar17b；

35、r17a和r17b各自独立地选自h和c1-6烷基；

36、r18选自h和c1-6烷基；

37、r19选自h、c1-6烷基、c3-11环烷基、c3-10杂环烷基、c1-6亚烷基c3-10环烷基、c1-6亚烷基c3-10杂环烷基、c1-6亚烷基or20和c1-6亚烷基nr20r21；

38、r20和r21独立地选自h和c1-6烷基；

39、z不存在，或z选自c1-6亚烷基、o、c(o)、co2、s、s(o)、so2、s(o)(＝nr13b)和nr13b、c1-6亚烷基o、c1-6亚烷基c(o)、c1-6亚烷基co2、c1-6亚烷基s、c1-6亚烷基s(o)、c1-6亚烷基so2、c1-6亚烷基s(o)(＝nr13b)、c1-6亚烷基nr13b、oc1-6亚烷基、c(o)c1-6亚烷基、co2c1-6亚烷基、sc1-6亚烷基、s(o)c1-6亚烷基、so2c1-6亚烷基、s(o)(＝nr13b)c1-6亚烷基和nr13bc1-6亚烷基；

40、r13b选自h和c1-6烷基；

41、cy2选自c3-14环烷基和c3-14杂环烷基，并且cy2为未取代的或被r22中的一个或多个取代；

42、每个r22独立地选自卤素、＝o、cn、oh、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10环烷基、c3-10杂环烷基、c6-11芳基、c5-14杂芳基、c1-6亚烷基c3-10环烷基、c1-6亚烷基c3-10杂环烷基、c1-6亚烷基c6-11芳基、c1-6亚烷基c5-14杂芳基、oc1-6烷基、oc2-6烯基、oc2-6炔基、c1-6亚烷基or23、oc1-6亚烷基or23、c1-6亚烷基nr24r25、oc1-6亚烷基nr24r25、sc1-6烷基、sc2-6烯基、sc2-6炔基、c(o)c1-6烷基、c(o)c2-6烯基、c(o)c2-6炔基、c(o)c3-10环烷基、c(o)c3-10杂环烷基、c(o)c6-11芳基、c(o)c5-14杂芳基、c(o)c1-6亚烷基c3-10环烷基、c(o)c1-6亚烷基c3-10杂环烷基、c(o)c1-6亚烷基c6-11芳基、c(o)c1-6亚烷基c5-14杂芳基、c(o)c1-6亚烷基or23、c(o)c1-6亚烷基nr24r25、c(o)c1-6亚烷基oc1-6亚烷基nr24r25、c(o)nr24r25、co2c1-6烷基、co2c2-6烯基、co2c2-6炔基、co2c1-6亚烷基or23、co2c1-6亚烷基oc1-6亚烷基nr24r25、nr24r25、nr26c3-10环烷基、nr26c3-10杂环烷基、nr26c6-11芳基、nr26c5-14杂芳基、nr26c1-6亚烷基or23、nr26c1-6亚烷基nr24r25、nr26c1-6亚烷基c3-10环烷基、nr26c1-6亚烷基c3-10杂环烷基、nr26c1-6亚烷基c6-11芳基、nr26c1-6亚烷基c5-14杂芳基、nr26so2c1-6烷基、so2c1-6烷基、so2c2-6烯基、so2c2-6炔基和so2nr24r25，并且r22的烷基、烯基、炔基、亚烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基和环烷基基团任选地被r27中的一个或多个取代；

43、r23选自h、c1-6烷基、c1-6亚烷基oc1-6烷基、c3-11环烷基、c3-10杂环烷基、c6-11芳基、c5-14杂芳基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6亚烷基c3-10环烷基、c1-6亚烷基c3-10杂环烷基、c1-6亚烷基c6-11芳基和c1-6亚烷基c5-14杂芳基；

44、r24选自h和c1-6烷基；

45、r25选自h、c1-6烷基、c1-6亚烷基oc1-6烷基、c3-10环烷基、c3-10杂环烷基、c6-11芳基、c5-14杂芳基、c1-6亚烷基c3-10环烷基、c1-6亚烷基c3-10杂环烷基、c1-6亚烷基c6-11芳基和c1-6亚烷基c5-14杂芳基，或者

46、r24与r25连接，从而与它们之间的氮原子一起形成4至6元饱和或不饱和环，该环任选地包含一个选自n、nr28、o、s、s(o)和so2的额外的杂部分，并且任选地被卤素和c1-6烷基中的一个或多个取代；

47、r26选自h和c1-6烷基；

48、每个r27独立地选自卤素、c1-6烷基、cn和nr27ar27b；并且

49、r27a、r27b和r28各自独立地选自h和c1-6烷基；

50、其中所有可用的氢原子均任选地被氟原子取代。

51、本技术还包括含有本技术的一种或多种化合物以及载体的组合物。在实施方案中，该组合物是含有本技术的一种或多种化合物以及药学上可接受的载体的药物组合物。

52、在实施方案中，本技术的化合物用作药物。因此，本技术还包括用作药物的本技术化合物。

53、本技术的化合物已经显示出抑制hpk1。因此，本技术的化合物可用于治疗可通过抑制hpk1活性进行治疗的疾病、紊乱或病症。因此，本技术还包括一种治疗可通过抑制hpk1进行治疗的疾病、紊乱或病症的方法，该方法包括向有需要的个体施用治疗有效量的本技术的一种或多种化合物。

54、本技术还包括本技术的一种或多种化合物用于治疗可通过抑制hpk1进行治疗的疾病、紊乱或病症的用途，以及本技术的一种或多种化合物在制备用于治疗可通过抑制hpk1进行治疗的疾病、紊乱或病症的药物中的用途。本技术还包括用于治疗可通过抑制hpk1进行治疗的疾病、紊乱或病症的本技术的一种或多种化合物。

55、在另一个实施方案中，所述可通过抑制hpk1进行治疗的疾病、紊乱或病症是癌症，并且本技术的一种或多种化合物与一种或多种其它癌症疗法联合施用。在另一个实施方案中，所述其它癌症疗法选自放疗、化疗、靶向疗法(例如抗体疗法)和小分子疗法(例如酪氨酸激酶抑制剂)、免疫疗法、激素疗法和抗血管生成疗法。在另一个实施方案中，所述其它癌症疗法选自结合pd-1或pdl-1的抗体。

56、本技术还提供了一种用于制备本技术化合物的方法。一般和具体的方法将在下面的实施例中进行更详细的讨论和阐述。

57、根据以下详细描述，本技术的其它特征和优点将变得显而易见。然而，应当理解的是，详细描述和具体实施例虽然表明了本技术的实施方案，但仅以举例说明的方式给出，并且权利要求的范围不应受到这些实施方案的限制，而应给予与整个说明书相符的最宽泛的解释。