用于联合抗血管生成和光动力疗法的可光活化的前药纳米颗粒

发明领域本发明一般地属于合成前药及它们在联合抗血管生成和光动力疗法中的用途的领域。

背景技术：

0、发明背景

1、年龄相关性黄斑变性(amd)—一种主要影响50岁以上人群的退行性眼病—已经被认为是全球范围内不可逆视力丧失的主要原因1。仅在美国就报告了至少1100万例amd病例，相当于所有侵袭性癌症的总患病率，导致每年46亿美元的直接医疗费用2。其中，以进行性脉络膜新生血管(cnv)和视网膜损伤为特征的湿性amd导致大多数具有严重的视力损害的amd病例3,4。然而，由于其复杂的发病机制，没有有效的方法可以完全治愈湿性amd。目前的治疗方式包括通过玻璃体内给药的抗血管内皮生长因子(抗vegf)疗法、使用维替泊芬的光动力疗法(pdt)和热激光疗法5。特别是，由于vegf水平升高在病理性cnv生长中的关键作用，抗vegf疗法已成为临床干预的第一线选择6。在临床实践中，抗vegf剂经由睫状体平坦部直接注射到玻璃体中，因为静脉注射的全身使用可能会诱发严重的不良事件，包括动脉高血压和血栓栓塞7,8。虽然该治疗方式已被证明有效改善视力，且全身不良事件的风险相对低，但它仍存在一些缺点9。湿性amd的长期治疗通常需要反复玻璃体内注射抗vegf剂，这不仅增加眼内炎、视网膜脱离、白内障和其它由玻璃体内注射操作引起的眼部并发症的风险，还增加了患者的精神和经济压力10,11。因此，开发非侵入性和靶向递送技术是抗血管生成疗法的迫切需要。

2、考虑到抗vegf疗法对抑制成熟血管系统变得不太有效，通过pdt的选择性血管封闭已被广泛用于湿性amd晚期的治疗12。然而，pdt诱导的血栓形成通常导致血管活性因子如cnv病变中的vegf的上调，这损害pdt的有效性13。因此，引入了抗vegf剂和pdt的联合疗法，临床证据已经表明，抗vegf和pdt联合疗法可以导致湿性amd患者改善的视力以及延长的稳定性14,15。因此，抗血管生成和抗血管疗法的有效联合被认为是湿性amd治疗的更有效的方法，特别是对于那些对抗vegf或pdt单独治疗反应不良的患者16,17。

3、因此，仍然需要具有发挥有效的vegf抑制的靶向递送的联合疗法。

技术实现思路

0、发明简述

1、本发明涉及用于联合抗vegf和pdt治疗疾病的方法中的可光活化的前药组合物，所述疾病包括例如湿性amd，其使得经由例如非侵入性静脉注射将药物靶向递送至脉络膜新生血管(cnv)病变成为可能。在某些实施方案中，提供单线态氧可裂解的二聚体前药，并且可将其任选地与光敏剂(诸如例如fda批准的维替泊芬)和生物相容性聚合物(诸如例如dspe-peg2000)组合，用于可光活化的纳米颗粒的共组装。在某些实施方案中，基于前药的纳米组装体可用在用于释放活性抗vegf药物的方法中。在某些实施方案中，基于前药的纳米系统可用在用于治疗湿性amd的方法中。本发明的方法也可用于治疗其它眼病，诸如例如糖尿病性视网膜病和实体瘤。

技术特征：

1.一种化合物，其包含经由活性氧物质(ros)敏感的连接体连接的两个抗vegf剂分子或两种不同的抗vegf剂。

2.权利要求1所述的化合物，其中所述抗vegf剂是达沙替尼(das)、奥兰替尼、su5402和/或cgp60474。

3.权利要求1所述的化合物，其中所述ros敏感的连接体为硫缩酮连接体、硫醚连接体、过氧草酸酯连接体、氨基丙烯酸酯连接体、硒化物、二硒化物或含碲化物的连接体。

4.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式(i)、式(ii)、式(iii)、式(iv)、式(v)、式(vi)、式(vii)、式(viii)、式(ix)、式(x)或式(xi):

5.一种组合物，其包含浓度为约20％至约80％或约41.97％至约69.82％的权利要求1所述的化合物。

6.权利要求5所述的组合物，其还包含光敏剂和/或生物相容性聚合物材料。

7.权利要求6所述的组合物，其中所述组合物是纳米颗粒。

8.权利要求6所述的组合物，其中所述光敏剂是维替泊芬、替莫泊芬、帕多泊芬、2-[1-己氧基乙基]-2-脱乙烯基焦脱镁叶绿酸-a(hpph)、二氢卟酚e6及其类似物。

9.权利要求6所述的组合物，其中所述生物相容性聚合物材料是dspe-peg。

10.权利要求6所述的组合物，其中所述组合物有约0.5％至约20％的光敏剂。

11.权利要求10所述的组合物，其中所述组合物有约1.23％至约3.26％的光敏剂。

12.一种cnv闭合和抗血管生成疗法的方法，所述方法包括：

13.权利要求12所述的方法，其还包括：

14.权利要求12所述的方法，其中所述照射为在约100nm至约1000nm、约500nm至约900nm、约620nm至约750nm或约690nm波长下的非电离辐射。

15.权利要求12所述的方法，其中所述照射发生约1秒至约10分钟。

16.权利要求12所述的方法，其中所述照射的辐照度为约1mw/cm2至约1000mw/cm2、5mw/cm2至约500mw/cm2、10mw/cm2至约250mw/cm2、15mw/cm2至约150mw/cm2、25mw/cm2至约125mw/cm2或约100mw/cm2。

17.一种抑制肿瘤生长的方法，所述方法包括：

18.权利要求17所述的方法，其还包括：

19.权利要求17所述的方法，其中所述照射为在约100nm至约1000nm、约500nm至约900nm、约620nm至约750nm或约690nm波长下的非电离辐射。

20.权利要求17所述的方法，其中所述照射发生约1秒至约10分钟。

21.权利要求17所述的方法，其中所述照射的辐照度为约1mw/cm2至约1000mw/cm2、5mw/cm2至约500mw/cm2、10mw/cm2至约250mw/cm2、15mw/cm2至约150mw/cm2、25mw/cm2至约125mw/cm2或约100mw/cm2。

技术总结
提供了单线态氧可裂解的抗VEGF前药。提供了用于共组装具有单线态氧可裂解的抗VEGF前药的可光活化的纳米颗粒的包含光敏剂和生物相容性聚合物的组合物。该红光可活化的前药组合物可用在用于联合抗血管生成和PDT治疗湿性AMD和其他疾病的方法中，能够经由非侵入性静脉内给药将光可控药物递送至CNV病变和其他疾病部位。

技术研发人员：汪卫平,龙凯麒,许舒婷
受保护的技术使用者：香港大学
技术研发日：
技术公布日：2024/3/27