磺酰胺食欲素受体激动剂及其用途的制作方法

背景技术：

1、食欲素是一种神经肽，其由稀疏地位于下丘脑外侧和其周围区域中的特定神经元专门产生。食欲素由食欲素a和食欲素b两种亚型组成。食欲素a(ox-a)和食欲素b(ox-b)都是食欲素受体的内源性配体，其主要存在于脑中。已在哺乳动物中克隆和表征两种食欲素受体。所述两种食欲素受体属于g蛋白偶联受体的超家族：食欲素-1受体(ox或ox1r)对ox-a具有部分选择性，而食欲素-2受体(ox2或ox2r)能够以类似亲和力结合ox-a以及ox-b。据信，推测食欲素参与的生理作用是经由作为食欲素受体的两种亚型的ox1受体和ox2受体中的一者或两者表达的。

2、食欲素调控睡眠和觉醒状态，使得食欲素系统成为治疗睡眠障碍的潜在治疗方法的目标。已发现食欲素刺激大鼠的摄食量，表明这些肽在调控进食行为的中心反馈机制中作为介体的生理作用。还已指出食欲素在唤醒、情绪、能量稳态、奖励、学习和记忆中发挥作用。

3、需要调节食欲素受体的化合物以及用于治疗可通过施用食欲素激动剂治疗的疾病或病症的组合物和方法。

技术实现思路

1、本公开涉及作为食欲素-2受体的激动剂的化合物以及其药物组合物及其在治疗可通过施用食欲素激动剂治疗的疾病或病症中的用途。

2、在一个方面，本文提供了式(i)化合物：

3、

4、或其药学上可接受的盐或n-氧化物，

5、其中

6、a是杂芳基；

7、l1是-o-、-cr5r6-或键；

8、l2是-cr5r6；

9、r1是烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-nr7r8，或r1和r2与其所连接的原子一起形成杂环；

10、r2、r3、r4独立地是氢、烷基、环烷基、杂环基或卤素，或r2和r3与其所连接的原子一起形成碳环或杂环，或r2和r4与其所连接的原子一起形成碳环或杂环；

11、r5和r6各自独立地是氢、烷基、环烷基、杂环基、烷氧基、-o-环烷基、-o-杂环基或卤素，或r5和r6与其所连接的原子一起形成碳环或杂环；

12、r7和r8独立地是氢、烷基、环烷基或杂环基，或r7和r8与其所连接的原子一起形成杂环；

13、y是环烷基、杂环基、杂芳基或芳基；并且

14、z不存在或是杂芳基或芳基，其中如果l1是键或cr5r6，则z是杂芳基或芳基；并且其限制条件是化合物不是：

15、

16、在一个方面，本文提供了式(i)化合物：

17、

18、或其药学上可接受的盐，

19、其中

20、a是杂芳基；

21、l1是-o-、-cr5r6-或键；

22、l2是-cr5r6；

23、r1是烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-nr7r8，或r1和r2与其所连接的原子一起形成杂环；

24、r2、r3、r4独立地是氢、烷基、环烷基、杂环基或卤素，或r2和r3与其所连接的原子一起形成碳环或杂环，或r2和r4与其所连接的原子一起形成碳环或杂环；

25、r5和r6各自独立地是氢、烷基、环烷基、杂环基、烷氧基、-o-环烷基、-o-杂环基或卤素，或r5和r6与其所连接的原子一起形成碳环或杂环；

26、r7和r8独立地是氢、烷基、环烷基或杂环基，或r7和r8与其所连接的原子一起形成杂环；

27、y是环烷基、杂环基、杂芳基或芳基；并且

28、z不存在或是杂芳基或芳基，其中如果l1是键或cr5r6，则z是杂芳基或芳基；并且其限制条件是化合物不是：

29、

30、在一些实施方案中，本公开提供了一种式(i-a)化合物

31、

32、或其药学上可接受的盐，其中o、a、l1、l2、r1、r2、r3、r4和rb在本文中定义。

33、在一些实施方案中，本公开提供了一种式(i-a-i)化合物

34、

35、或其药学上可接受的盐，其中o、a、l1、l2、r1、r2、r3、r4和rb在本文中定义。

36、在一些实施方案中，本公开提供了一种式(i-b)化合物：

37、

38、或其药学上可接受的盐，其中o、q、a、l2、r1、r2、r3、r4、ra、rb在本文中定义。

39、在一些实施方案中，本公开提供了一种药物组合物，其包含一种或多种本公开化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载剂。

40、在一些实施方案中，本公开提供了一种药物组合物，其包含一种或多种本公开化合物或其药学上可接受的盐或n-氧化物和药学上可接受的载剂。

41、在一些实施方案中，本公开提供了一种治疗可通过施用食欲素激动剂治疗的疾病或病症的方法，其包括施用治疗有效量的一种或多种本公开化合物或其药学上可接受的盐。

42、具体实施方式

43、在本公开通篇中，引用了多个专利、专利申请和公布。这些专利、专利申请和公布的公开内容出于所有目的以引用的方式整体并入本公开中，以更充分地描述截至本公开的日期本领域技术人员已知的目前先进技术。在所引用的专利、专利申请和公布与本公开之间存在任何不一致的情况下，将以本公开为准。

44、定义

45、为方便起见，此处收集了说明书、实施例和随附权利要求中采用的某些术语。除非另有定义，否则本公开中使用的所有技术和科学术语均具有与本公开所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。

46、当紧位于数值之前时，术语“约”意指一个范围(例如，所述值加或减10％)。例如，除非本公开的上下文另外指示或与此类解释不一致，否则“约50”可意指45至55，“约25,000”可意指22,500至27,500等。例如，在诸如“约49、约50、约55、……”的数值清单中，“约50”意指延伸至比前值与后值之间的区间的一半小的范围，例如大于49.5至小于50.5。此外，短语“小于约”一个值或“大于约”一个值应根据本文所提供的术语“约”的定义来理解。类似地，当在一系列数值或值范围之前(例如，“约10、20、30”或“约10-30”)时，术语“约”分别指所述系列中的所有值，或所述范围的端点。

47、如本文中所使用的术语“施用(administer/administering/administrat ion)”是指向患者施用化合物或所述化合物的药学上可接受的盐或包含所述化合物或所述化合物的药学上可接受的盐的组合物或制剂。

48、术语“药学上可接受的盐”包括酸和碱加成盐。药学上可接受的盐包括如下获得的那些盐：使充当碱的活性化合物与无机酸或有机酸反应以形成盐，例如盐酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、樟脑磺酸、乙二酸、马来酸、琥珀酸、柠檬酸、甲酸、氢溴酸、苯甲酸、酒石酸、富马酸、水杨酸、扁桃酸、碳酸等的盐。碱加成盐包括但不限于乙二胺、n-甲基-葡糖胺、赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、胆碱、n,n'-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因(chloroprocaine)、二乙醇胺、普鲁卡因(procaine)、n-苄基苯乙胺、二乙胺、哌嗪、三-(羟甲基)-氨基甲烷、氢氧化四甲基铵、三乙胺、二苄胺、1-二苯羟甲胺(ephenamine)、去脱氢枞胺、n-乙基哌啶、苄胺、四甲铵、四乙铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、碱性氨基酸(例如，赖氨酸和精氨酸二环己胺)等。金属盐的实例包括锂盐、钠盐、钾盐、镁盐、钙盐等。铵盐和烷基化铵盐的实例包括铵、甲基铵、二甲基铵、三甲基铵、乙基铵、羟基乙基铵、二乙基铵、丁基铵、四甲基铵盐等。有机碱的实例包括赖氨酸、精氨酸、胍、二乙醇胺、胆碱等。本领域技术人员应进一步认识到，酸加成盐可通过使化合物与适当无机酸或有机酸经由多种已知方法中的任一种反应而制备。

49、如本文中关于患者所用的术语“治疗”是指改善患者的病症的至少一种症状。治疗可以是改善或至少部分减轻病症或病症的相关症状。

50、术语“有效量”和“治疗有效量”在本公开中可互换使用并且是指化合物或其盐(或含有所述化合物或盐的药物组合物)的量(其在施用患者时能够实现预定结果)。“有效量”将根据活性成分、待治疗的病况、病症或疾患和其严重程度以及待治疗哺乳动物的年龄、体重、身体状况和反应性而变化。

51、应用于剂量或量的术语“治疗有效”是指在施用有需要的患者后足以产生所需临床益处的化合物或药物制剂的量。

52、如本文可互换使用的术语“载剂”或“媒介物”包括载剂、赋形剂、佐剂和稀释剂或任何前述物质的组合，意指参与将药剂从一个器官或身体部分运送或运输至另一器官或身体部分的材料、组合物或媒介物，诸如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或囊封材料。除了本领域技术人员已知的佐剂、赋形剂和稀释剂之外，载剂还包括有机和无机性质的纳米颗粒。

53、当列出值范围时，旨在涵盖所述范围内的每个值和子范围。例如，“c1-c6烷基”旨在涵盖c1、c2、c3、c4、c5、c6、c1-6、c1-5、c1-4、c1-3、c1-2、c2-6、c2-5、c2-4、c2-3、c3-6、c3-5、c3-4、c4-6、c4-5和c5-6烷基。

54、“烷基”或“烷基基团”是指具有一至十二个碳原子并且通过单键连接至分子的其余部分的完全饱和、直链或支链烃链。包含1至12的任何数目个碳原子的烷基包括在内。包含至多12个碳原子的烷基是c1-c12烷基，包含至多10个碳原子的烷基是c1-c10烷基，包含至多6个碳原子的烷基是c1-c6烷基并且包含至多5个碳原子的烷基是c1-c5烷基。c1-c5烷基包括c5烷基、c4烷基、c3烷基、c2烷基和c1烷基(即，甲基)。c1-c6烷基不仅包括上文针对c1-c5烷基所述的全部部分，而且包括c6烷基。c1-c10烷基不仅包括上文针对c1-c5烷基和c1-c6烷基所述的全部部分，而且包括c7、c8、c9和c10烷基。类似地，c1-c12烷基不仅包括全部前述部分，而且包括c11和c12烷基。c1-c12烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、仲丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、叔戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基和正十二烷基。除非在说明书中另有具体说明，否则烷基可任选地被取代。

55、“亚烷基”或“亚烷基链”是指完全饱和的直链或支链二价烃链基团，并且具有一至十二个碳原子。c1-c12亚烷基的非限制性实例包括亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚正丁基等。亚烷基链通过单键连接至分子的其余部分并且通过单键连接至基团(例如，本文所述的那些)。亚烷基链与分子其余部分和基团的连接点可以通过链中的一个碳或任意两个碳。除非在说明书中另有具体说明，否则亚烷基链可任选地被取代。

56、“烯基”或“烯基基团”是指具有二至十二个碳原子并具有一个或多个碳-碳双键的直链或支链烃链。每个烯基通过单键连接至分子的其余部分。包含2至12的任意数量的碳原子的烯基包括在内。包含至多12个碳原子的烯基是c2-c12烯基，包含至多10个碳原子的烯基是c2-c10烯基，包含至多6个碳原子的烯基是c2-c6烯基，并且包含至多5个碳原子的烯基是c2-c5烯基。c2-c5烯基包括c5烯基、c4烯基、c3烯基和c2烯基。c2-c6烯基不仅包括上文针对c2-c5烯基所述的全部部分，而且包括c6烯基。c2-c10烯基不仅包括上文针对c2-c5烯基和c2-c6烯基所述的全部部分，而且包括c7、c8、c9和c10烯基。类似地，c2-c12烯基不仅包括全部前述部分，而且包括c11和c12烯基。c2-c12烯基的非限制性实例包括乙烯基(ethenyl/vinyl)、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、异丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、5-庚烯基、6-庚烯基、1-辛烯基、2-辛烯基、3-辛烯基、4-辛烯基、5-辛烯基、6-辛烯基、7-辛烯基、1-壬烯基、2-壬烯基、3-壬烯基、4-壬烯基、5-壬烯基、6-壬烯基、7-壬烯基、8-壬烯基、1-癸烯基、2-癸烯基、3-癸烯基、4-癸烯基、5-癸烯基、6-癸烯基、7-癸烯基、8-癸烯基、9-癸烯基、1-十一烯基、2-十一烯基、3-十一烯基、4-十一烯基、5-十一烯基、6-十一烯基、7-十一烯基、8-十一烯基、9-十一烯基、10-十一烯基、1-十二烯基、2-十二烯基、3-十二烯基、4-十二烯基、5-十二烯基、6-十二烯基、7-十二烯基、8-十二烯基、9-十二烯基、10-十二烯基和11-十二烯基。除非在本说明书中另有具体说明，否则烷基可任选地被取代。

57、“亚烯基”或“亚烯基链”是指具有一个或多个烯烃和二至十二个碳原子的不饱和直链或支链二价烃链基团。c2-c12亚烯基的非限制性实例包括亚乙烯基、亚丙烯基、亚正丁烯基等。亚烯基链通过单键连接至分子的其余部分并且通过单键连接至基团(例如，本文所述的那些)。亚烯基链与分子其余部分和基团的连接点可以通过链中的一个碳或任意两个碳。除非在说明书中另有具体说明，亚烯基链可任选地被取代。

58、“炔基”或“炔基基团”是指具有二至十二个碳原子并具有一个或多个碳-碳三键的直链或支链烃链。每个炔基通过单键连接至分子的其余部分。包含2至12的任意数量的碳原子的炔基包括在内。包含至多12个碳原子的炔基是c2-c12炔基，包含至多10个碳原子的炔基是c2-c10炔基，包含至多6个碳原子的炔基是c2-c6炔基，并且包含至多5个碳原子的炔基是c2-c5炔基。c2-c5炔基包括c5炔基、c4炔基、c3炔基和c2炔基。c2-c6炔基不仅包括上文针对c2-c5炔基所述的全部部分，而且包括c6炔基。c2-c10炔基不仅包括上文针对c2-c5炔基和c2-c6炔基所述的全部部分，而且包括c7、c8、c9和c10炔基。类似地，c2-c12炔基不仅包括全部前述部分，而且包括c11和c12炔基。c2-c12炔基的非限制性实例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基等。除非在说明书中另有具体说明，否则烷基可任选地被取代。

59、“亚炔基”或“亚炔基链”是指具有一个或多个炔烃和二至十二个碳原子的不饱和直链或支链二价烃链基团。c2-c12亚炔基的非限制性实例包括亚乙炔基、亚丙炔基、亚正丁炔基等。亚炔基链通过单键连接至分子的其余部分并且通过单键连接至基团(例如，本文所述的那些)。亚炔基链与分子其余部分和基团的连接点可以经由链内具有合适化合价的任意两个碳。除非在说明书中另有具体说明，否则亚炔基链可任选地被取代。

60、“烷氧基”是指式-ora的基团，其中ra是如上文所定义的含有一至十二个碳原子的烷基、烯基或炔基。除非在说明书中另有具体说明，否则烷氧基可任选地被取代。

61、“芳基”是指包含氢、6至18个碳原子和至少一个芳环的烃环系统，并且其通过单键连接至分子的其余部分。出于本公开的目的，芳基可以是单环、双环、三环或四环环系统，其可包括稠合或桥联环系统。芳基包括但不限于衍生自醋蒽烯(aceanthrylene)、苊烯、醋菲烯(acephenanthrylene)、蒽、薁、苯、屈、荧蒽、芴、不对称引达省(as-indacene)、对称引达省(s-indacene)、茚满、茚、萘、非那烯(phenalene)、菲(phenanthrene)、七曜烯(pleiadene)、芘和亚三苯。除非在说明书中另有具体说明，否则“芳基”可任选地被取代。

62、“芳烷基”或“芳基烷基”是指式-rb-rc的基团，其中rb是如上定义的亚烷基并且rc是一个或多个如上定义的芳基，例如苄基、二苯基甲基等。除非在说明书中另有具体说明，否则芳烷基可任选地被取代。

63、“碳环基”、“碳环(carbocyclic ring)”或“碳环(carbocycle)”是指环结构，其中形成环的原子各自是碳，并且通过单键与分子的其余部分连接。碳环可在环中包含3至20个碳原子。碳环包括如本文所定义的芳基和环烷基、环烯基和环炔基。除非在说明书中另有具体说明，否则碳环基可任选地被取代。

64、“环烷基”是指仅由碳和氢原子组成的稳定的非芳族单环或多环完全饱和烃，其可包括稠合、桥联或螺环系统，具有三至二十个碳原子(例如，具有三至十个碳原子)并通过单键连接至分子的其余部分。单环环烷基包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。多环环烷基包括例如金刚烷基、降冰片基、十氢萘基、7,7-二甲基-双环[2.2.1]庚基等。除非在说明书中另有具体说明，否则环烷基可任选地被取代。

65、“环烯基”是指仅由碳和氢原子组成的稳定的非芳族单环或多环烃，具有一个或多个碳-碳双键，其可包括稠合或桥联环系统，具有三个至二十个碳原子，优选具有三至十个碳原子，并通过单键连接至分子的其余部分。单环环烯基包括例如环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基等。多环环烯基包括例如双环[2.2.1]庚-2-烯基等。除非在说明书中另有具体说明，否则环烯基可任选地被取代。

66、“环炔基”是指仅由碳和氢原子组成的稳定的非芳族单环或多环烃，具有一个或多个碳-碳三键，其可包括稠合或桥联环系统，具有三个至二十个碳原子，优选具有三至十个碳原子，并通过单键连接至分子的其余部分。单环环炔基包括例如环庚炔基、环辛炔基等。除非在说明书中另有具体说明，否则环炔基可任选地被取代。

67、“卤烷基”是指如上文所定义的被一个或多个卤基取代的烷基，例如三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1,2-二氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1,2-二溴乙基等。除非在说明书中另有具体说明，否则卤烷基可任选地被取代。

68、“杂环基”、“杂环(heterocyclic ring)”或“杂环(heterocycle)”是指由二至十九个碳原子和一至六个选自由氮、氧和硫组成的组的杂原子组成的稳定的饱和、不饱和或芳族3至20元环，并通过单键连接至分子的其余部分。杂环基或杂环包括杂芳基、杂环基烷基、杂环基烯基和杂环基炔基。除非在说明书中另有具体说明，否则杂环基可以是单环、双环、三环或四环环系统，其可包括稠合、桥联或螺环系统；并且杂环基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化；氮原子可任选地被季铵化；并且杂环基可以是部分或完全饱和的。此类杂环基的实例包括但不限于二氧戊环基、噻吩基[1,3]二硫杂环己基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基，噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三硫杂环己基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、硫杂吗啉基、1-氧代-硫代吗啉基和1,1-二氧代-硫代吗啉基。除非在说明书中另有具体说明，否则杂环基可任选地被取代。

69、“杂芳基”是指包含氢原子、一至十九个碳原子、一至六个选自由氮、氧和硫组成的组的杂原子、至少一个芳环(包括具有芳族共振结构的化合物(例如2-吡啶酮))的5至20元环系统，并且其通过单键连接至分子的其余部分。出于本公开的目的，杂芳基可以是单环、双环、三环或四环环系统，其可包括稠合或桥联环系统；并且杂芳基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化；氮原子可任选地被季铵化。实例包括但不限于氮杂基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧杂环庚三烯基、1,4-苯并二噁烷基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并二氧杂环己烯基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(benzothienyl)(苯并噻吩基(benzothiophenyl))、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、异喹啉基、中氮茚基、异噁唑基、萘啶基、噁二唑基、2-氧代氮杂基、噁唑基、环氧乙烷基、1-氧桥基吡啶基、1-氧桥基嘧啶基、1-氧桥基吡嗪基、1-氧桥基哒嗪基、1苯基-1h-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、呔嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、奎宁环基、异喹啉基、四氢喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基和噻吩基(thiophenyl)(即噻吩基(thienyl))。除非在说明书中另有具体说明，否则杂芳基可任选地被取代。

70、“杂环基烷基”是指式-rb-re的基团，其中rb是如上定义的亚烷基、亚烯基或亚炔基，并且re是如上定义的杂环基。除非在说明书中另有具体说明，否则杂环基烷基可任选地被取代。

71、本文中所使用的术语“取代的”意指本文所述的基团中的任一种(例如，烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、芳烷基、碳环基、环烷基、环烯基、环炔基、卤代烷基、杂环基和/或杂芳基)，其中至少一个氢原子由连至诸如但不限于以下的非氢原子的键替换：卤素原子，诸如f、cl、br和i；诸如羟基、烷氧基和酯基的基团中的氧原子；诸如硫醇基、硫代烷基、砜基、磺酰基和亚砜基的基团中的硫原子；诸如胺、酰胺、烷基胺、二烷基胺、芳基胺、烷基芳基胺、二芳基胺、n-氧化物、酰亚胺和烯胺的基团中的氮原子；诸如三烷基甲硅烷基、二烷基芳基甲硅烷基、烷基二芳基甲硅烷基和三芳基甲硅烷基的基团中的硅原子；以及各种其他基团中的其他杂原子。“取代的”还意指任一种上述基团，其中一个或多个氢原子通过高级键(例如双键或三键)替换为杂原子，诸如氧代、羰基、羧基和酯基中的氧；和诸如亚胺、肟、腙和腈的基团中的氮。例如，“取代的”包括其中一个或多个氢原子被-nrgrh、-nrgc(＝o)rh、-nrgc(＝o)nrgrh、-nrgc(＝o)orh、-nrgso2rh、-oc(＝o)nrgrh、-org、-srg、-sorg、-so2rg、-oso2rg、-so2org、＝nso2rg和-so2nrgrh替换。“取代的”还意指其中一个或多个氢原子被-c(＝o)rg、-c(＝o)org、-c(＝o)nrgrh、-ch2so2rg、-ch2so2nrgrh的任何上述基团。在前述内容中，rg和rh相同或不同并且独立地是氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基氨基、硫代烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烯基、环炔基、环烷基烷基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、杂环基、n-杂环基、杂环基烷基、杂芳基、n-杂芳基和/或杂芳基烷基。“取代的”进一步意指任何上述基团，其中一个或多个氢原子由连至氨基、氰基、羟基、亚氨基、硝基、氧代、硫酮基、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基氨基、硫代烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烯基、环炔基、环烷基烷基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、杂环基、n-杂环基、杂环基烷基、杂芳基、n-杂芳基和/或杂芳基烷基。在一些实施方案中，“取代的”进一步意指任何烷基、环烷基或杂环基烷基中一个或多个氢原子由同位素(例如氘)替换。另外，前述取代基中的每一个还可任选地被以上取代基中的一个或多个取代。

72、如本文中所使用，符号(下文可称为“连接点键”)表示作为两个化学实体之间的连接点的键，其中一个被描绘为连接至连接点键，而另一个未描绘为连接至连接点键。例如，指示化学实体“xy”经由连接点键与另一化学实体键合。此外，可通过推断指定与未描绘的化学实体的特定连接点。例如，化合物ch3-r3，其中r3是h或意味着当r3是“xy”时，连接点键与r3被描述为与ch3键合的键是相同的键。

73、化合物

74、本公开提供了作为食欲素2型受体的激动剂的化合物以及其药物组合物及其在治疗各种疾病和病症中的用途。

75、在实施方案中，本公开提供了一种式(i)化合物：

76、

77、或其药学上可接受的盐或n-氧化物，

78、其中

79、a是杂芳基；

80、l1是-o-、-cr5r6-或键；

81、l2是-cr5r6；

82、r1是烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-nr7r8，或r1和r2与其所连接的原子一起形成杂环；

83、r2、r3、r4独立地是氢、烷基、环烷基、杂环基或卤素，或r2和r3与其所连接的原子一起形成碳环或杂环，或r2和r4与其所连接的原子一起形成碳环或杂环；

84、r5和r6各自独立地是氢、烷基、环烷基、杂环基、烷氧基、-o-环烷基、-o-杂环基或卤素，或r5和r6与其所连接的原子一起形成碳环或杂环；

85、r7和r8独立地是氢、烷基、环烷基或杂环基，或r7和r8与其所连接的原子一起形成杂环；

86、y是环烷基、杂环基、杂芳基或芳基；并且

87、z不存在或是杂芳基或芳基，其中如果l1是键或cr5r6，则z是杂芳基或芳基；并且其限制条件是化合物不是：

88、

89、在一些实施方案中，本公开提供了一种式(i)化合物：

90、

91、或其药学上可接受的盐，

92、其中

93、a是杂芳基；

94、l1是-o-、-cr5r6-或键；

95、l2是-cr5r6；

96、r1是烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-nr7r8，或r1和r2与其所连接的原子一起形成杂环；

97、r2、r3、r4独立地是氢、烷基、环烷基、杂环基或卤素，或r2和r3与其所连接的原子一起形成碳环或杂环，或r2和r4与其所连接的原子一起形成碳环或杂环；

98、r5和r6各自独立地是氢、烷基、环烷基、杂环基、烷氧基、-o-环烷基、-o-杂环基或卤素，或r5和r6与其所连接的原子一起形成碳环或杂环；

99、r7和r8独立地是氢、烷基、环烷基或杂环基，或r7和r8与其所连接的原子一起形成杂环；

100、y是环烷基、杂环基、杂芳基或芳基；并且

101、z不存在或是杂芳基或芳基，其中如果l1是键或cr5r6，则z是杂芳基或芳基；并且其限制条件是化合物不是：

102、

103、在一些实施方案中，本公开提供了一种式(i-a)化合物：

104、

105、或其药学上可接受的盐，其中o、a、l1、l2、r1、r2、r3、r4和rb在本文中定义。

106、在一些实施方案中，本公开提供了一种式(i-a)化合物：

107、

108、或其药学上可接受的盐，其中：

109、a是杂芳基；

110、l1是-o-、-cr5r6-或键；

111、l2是-cr5r6；

112、r1是烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-nr7r8，或r1和r2与其所连接的原子一起形成杂环；

113、r2、r3、r4独立地是氢、烷基、环烷基、杂环基或卤素，或r2和r3与其所连接的原子一起形成碳环或杂环，或r2和r4与其所连接的原子一起形成碳环或杂环；

114、r5和r6各自独立地是氢、烷基、环烷基、杂环基、烷氧基、-o-环烷基、-o-杂环基或卤素，或r5和r6与其所连接的原子一起形成碳环或杂环；

115、r7和r8独立地是氢、烷基、环烷基或杂环基，或r7和r8与其所连接的原子一起形成杂环；

116、rb在每次出现时独立地选自由以下组成的组：羟基、卤基、-no2、-cn、-nr7r8、-co2r10、-oc(o)r10、-cor10、-c(o)nr7r8、-nr7c(o)r10、-oc(o)nr7r8、-nr7c(o)or10、-s(o)wr10(其中w是0、1或2)、-oso2r10、-so3r10、-s(o)2nr7r8、-nr7s(o)2r10、-nr7c(o)nr7r8、-c1-6烷基-nr7r8、-c1-6烷基-o-c1-6烷基、-c1-6烷基、c1-6烷氧基、c2-6烯基和c2-6炔基；

117、r10在每次出现时独立地选自由以下组成的组：氢、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、芳基、环烷基、杂环基和杂芳基；并且

118、o是0、1、2、3、4或5。

119、在一些实施方案中，本公开提供了一种式(i-a-i)化合物：

120、

121、或其药学上可接受的盐，其中o、a、l1、l2、r1、r2、r3、r4和rb在本文中定义。

122、在一些实施方案中，本公开提供了一种式(i-a-i)化合物：

123、

124、或其药学上可接受的盐，其中：

125、a是杂芳基；

126、l1是-o-、-cr5r6-或键；

127、l2是-cr5r6；

128、r1是烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-nr7r8，或r1和r2与其所连接的原子一起形成杂环；

129、r2、r3、r4独立地是氢、烷基、环烷基、杂环基或卤素，或r2和r3与其所连接的原子一起形成碳环或杂环，或r2和r4与其所连接的原子一起形成碳环或杂环；

130、r5和r6各自独立地是氢、烷基、环烷基、杂环基、烷氧基、-o-环烷基、-o-杂环基或卤素，或r5和r6与其所连接的原子一起形成碳环或杂环；

131、r7和r8独立地是氢、烷基、环烷基或杂环基，或r7和r8与其所连接的原子一起形成杂环；

132、rb在每次出现时独立地选自由以下组成的组：羟基、卤基、-no2、-cn、-nr7r8、-co2r10、-oc(o)r10、-cor10、-c(o)nr7r8、-nr7c(o)r10、-oc(o)nr7r8、-nr7c(o)or10、-s(o)wr10(其中w是0、1或2)、-oso2r10、-so3r10、-s(o)2nr7r8、-nr7s(o)2r10、-nr7c(o)nr7r8、-c1-6烷基-nr7r8、-c1-6烷基-o-c1-6烷基、-c1-6烷基、c1-6烷氧基、c2-6烯基和c2-6炔基；

133、r10在每次出现时独立地选自由以下组成的组：氢、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、芳基、环烷基、杂环基和杂芳基；并且

134、o是0、1、2、3、4或5。

135、在一些实施方案中，本公开提供了一种式(i-b)化合物：

136、

137、或其药学上可接受的盐，其中o、q、a、l2、r1、r2、r3、r4、ra和rb在本文中定义。

138、在一些实施方案中，本公开提供了一种式(i-b)化合物：

139、

140、或其药学上可接受的盐，其中：

141、a是杂芳基；

142、l2是-cr5r6；

143、r1是烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-nr7r8，或r1和r2与其所连接的原子一起形成杂环；

144、r2、r3、r4独立地是氢、烷基、环烷基、杂环基或卤素，或r2和r3与其所连接的原子一起形成碳环或杂环，或r2和r4与其所连接的原子一起形成碳环或杂环；

145、r5和r6各自独立地是氢、烷基、环烷基、杂环基、烷氧基、-o-环烷基、-o-杂环基或卤素，或r5和r6与其所连接的原子一起形成碳环或杂环；

146、r7和r8独立地是氢、烷基、环烷基或杂环基，或r7和r8与其所连接的原子一起形成杂环；

147、ra和rb在每次出现时独立地选自由以下组成的组：羟基、卤基、-no2、-cn、-nr7r8、-co2r10、-oc(o)r10、-cor10、-c(o)nr7r8、-nr7c(o)r10、-oc(o)nr7r8、-nr7c(o)or10、-s(o)wr10(其中w是0、1或2)、-oso2r10、-so3r10、-s(o)2nr7r8、-nr7s(o)2r10、-nr7c(o)nr7r8、c1-6烷基-nr7r8、-c1-6烷基-o-c1-6烷基、-c1-6烷基、c1-6烷氧基、c2-6烯基和c2-6炔基；

148、r10在每次出现时独立地选自由以下组成的组：氢、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、芳基、环烷基、杂环基和杂芳基；

149、q是0、1、2、3或4；并且

150、o是0、1、2、3、4或5。

151、在式(i)、(i-a)、(i-a-i)和(i-b)化合物的一些实施方案中，a是杂芳基。

152、在式(i)、(i)、(i)、(i)和(i-b)化合物的一些实施方案中，a是含有至少一个氮原子的取代或未取代的杂芳基。在一些实施方案中，a含有一个氮原子。在一些实施方案中，a含有两个氮原子。

153、在式(i)、(i-a)、(i-a-i)和(i-b)化合物的一些实施方案中，a是取代或未取代的单环或双环含氮杂芳基。

154、在式(i)、(i-a)、(i-a-i)和(i-b)化合物的实施方案中，a选自由以下组成的组：

155、

156、

157、在式(i)、(i-a)、(i-a-i)和(i-b)化合物的一些实施方案中，a选自由以下组成的组：

158、

159、在式(i)、(i-a)、(i-a-i)和(i-b)化合物的一些实施方案中，a是在一些实施方案中，a是在式(i)、(i-a)、(i-a-i)和(i-b)化合物的一些实施方案中，a是在式(i)、(i-a)、(i-a-i)和(i-b)化合物的一些实施方案中，a是在式(i)、(i-a)、(i-a-i)和(i-b)化合物的一些实施方案中，a是在式(i)、(i-a)、(i-a-i)和(i-b)化合物的一些实施方案中，a是在式(i)、(i-a)、(i-a-i)和(i-b)化合物的实施方案中，a是在式(i)、(i-a)、(i-a-i)和(i-b)化合物的实施方案中，a是在式(i)、(i-a)、(i-a-i)和(i-b)化合物的实施方案中，a是在式(i)、(i-a)、(i-a-i)和(i-b)化合物的实施方案中，a是在式(i)、(i-a)、(i-a-i)和(i-b)化合物的实施方案中，a是

160、在式(i)、(i-a)、(i-a-i)和(i-b)化合物的实施方案中，r11是任选地被氰基、卤烷基、环烷基或杂环基取代的烷基。

161、在式(i)、(i-a)、(i-a-i)和(i-b)化合物的实施方案中，r11是任选地被氰基取代的烷基。在实施方案中，r11是卤烷基。在实施方案中，r11是c3-6环烷基。在实施方案中，r11是杂环基。

162、在式(i)、(i-a)、(i-a-i)和(i-b)化合物的一些实施方案中，r11是烷基、环烷基或杂环基。

163、在式(i)、(i-a)、(i-a-i)和(i-b)化合物的实施方案中，r11是烷基或卤烷基。

164、在式(i)、(i-a)、(i-a-i)和(i-b)化合物的一些实施方案中，r11是取代的烷基。在一些实施方案中，r11是未取代的烷基。在一些实施方案中，r11是任选地被一个或多个氘原子取代的烷基。

165、在式(i)、(i-a)、(i-a-i)和(i-b)化合物的一些实施方案中，r11是甲基、-ch2cn、环丙基、-ch2cf2h或-cf2h。

166、在式(i)、(i-a)、(i-a-i)和(i-b)化合物的一些实施方案中，n是0-6的整数(即0、1、2、3、4、5或6)。在一些实施方案中，n是0-4或1-4的整数。在一些实施方案中，n是0-3或1-3的整数。在实施方案中，n是0、1或2。在一些实施方案中，n是1或2。在一些实施方案中，n是0。在一些实施方案中，n是1。在一些实施方案中，n是2。在一些实施方案中，n是3。在一些实施方案中，n是4。在一些实施方案中，n是5。在一些实施方案中，n是6。

167、在式(i)、(i-a)、(i-a-i)和(i-b)化合物的一些实施方案中，a任选地被一个或多个r9取代。在一些实施方案中，a被r9取代。在一些实施方案中，a未被取代。

168、在式(i)、(i-a)、(i-a-i)和(i-b)化合物的一些实施方案中，r9在每次出现时独立地是氢、烷基、卤素、氰基、烷氧基、环烷基、杂环基或杂芳基。在一些实施方案中，r9是任选地被一个或多个氘原子取代的烷基。

169、在式(i)、(i-a)、(i-a-i)和(i-b)化合物的一些实施方案中，r9在每次出现时独立地是烷基、卤素、氰基、烷氧基或杂芳基。

170、在式(i)、(i-a)、(i-a-i)和(i-b)化合物的一些实施方案中，r9在每次出现时独立地是-ch3、-och3、-ch2ch3、-cf3、-ochf2、-br、-cl、-f、氰基、吡啶基或吡唑基。

171、在式(i)、(i-a)、(i-a-i)和(i-b)化合物的一些实施方案中，r9在每次出现时独立地是氢、烷基、卤素、氰基或烷氧基。

172、在式(i)、(i-a)、(i-a-i)和(i-b)化合物的一些实施方案中，r9在每次出现时独立地是烷基、卤素、氰基或烷氧基。在实施方案中，r9是烷基或卤素。

173、在式(i)、(i-a)、(i-a-i)和(i-b)化合物的一些实施方案中，r9在每次出现时独立地是c1-3烷基、c1-3烷氧基、-br、-cl、-f和氰基。在一些实施方案中，c1-3烷基和c1-3烷氧基任选地被一个或多个-f取代。

174、在式(i)、(i-a)、(i-a-i)和(i-b)化合物的一些实施方案中，r9在每次出现时独立地是-ch3、-och3、-ch2ch3、-cf3、-ochf2、-br、-cl、-f或氰基。

175、在式(i)、(i-a)、(i-a-i)和(i-b)化合物的一些实施方案中，n是2并且r9独立地是c1-3烷基或卤素。在一些实施方案中，r9是未取代的c1-3烷基。在一些实施方案中，r9是甲基。在一些实施方案中，r9是-cl。

176、在式(i)、(i-a)、(i-a-i)和(i-b)化合物的实施方案中，a选自由以下组成的组：

177、

178、

179、其中n是0-6的整数；

180、r9是氢、烷基、卤烷基、卤烷氧基、卤素、氰基、烷氧基、环烷基、杂环基或杂芳基；并且

181、r11是任选地被氰基、卤烷基、环烷基或杂环基取代的烷基。

182、在式(i)、(i-a)、(i-a-i)和(i-b)化合物的一些实施方案中，a选自由以下组成的组：

183、

184、

185、其中n是0-6的整数；

186、r9是氢、烷基、卤素、氰基、烷氧基、环烷基、杂环基或杂芳基；并且

187、r11是烷基、环烷基或杂环基。

188、在式(i)、(i-a)、(i-a-i)和(i-b)化合物的一些实施方案中，n是1并且r9是-ch3、-och3、-ch2ch3、-cf3、-ochf2、-br、-cl、-f或氰基。在一些实施方案中，n是2并且r9独立地是杂芳基、-ch3或卤基。

189、在式(i)、(i-a)和(i-a-i)化合物的一些实施方案中，l1是-o-、-cr5r6-或键。在一些实施方案中，l1是-o-。在一些实施方案中，l1是键。在一些实施方案中，l1是-cr5r6-。

190、在式(i)、(i-a)、(i-a-i)和(i-b)化合物的实施方案中，l2是-cr5r6。

191、在式(i)、(i-a)、(i-a-i)和(i-b)化合物的一些实施方案中，r1是烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-nr7r8，或r1和r2与其所连接的原子一起形成杂环。

192、在式(i)、(i-a)、(i-a-i)和(i-b)化合物的一些实施方案中，r1是烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-nr7r8。

193、在式(i)、(i-a)、(i-a-i)和(i-b)化合物的实施方案中，r1是烷基、卤烷基、环烷基、亚烷基-烷氧基或-nr7r8。

194、在式(i)、(i-a)、(i-a-i)和(i-b)化合物的实施方案中，r1是甲基、-n(ch3)2、环丙基、-ch2cf2h、-ch2cf3、-ch2ch2f或-ch2ch2ome。

195、在式(i)、(i-a)、(i-a-i)和(i-b)化合物的实施方案中，r1是烷基、卤烷基或-nr7r8。

196、在式(i)、(i-a)、(i-a-i)和(i-b)化合物的一些实施方案中，r1是烷基或-nr7r8。

197、在式(i)、(i-a)、(i-a-i)和(i-b)化合物的一些实施方案中，r1是烷基。

198、在式(i)、(i-a)、(i-a-i)和(i-b)化合物的一些实施方案中，r1是甲基。

199、在式(i)、(i-a)、(i-a-i)和(i-b)化合物的一些实施方案中，r1是-nr7r8。

200、在式(i)、(i-a)、(i-a-i)和(i-b)化合物的一些实施方案中，r2、r3、r4独立地是氢、烷基、环烷基、杂环基、卤素或r2和r3与其所连接的原子一起形成碳环或杂环，或r2和r4与其所连接的原子一起形成碳环或杂环。

201、在式(i)、(i-a)、(i-a-i)和(i-b)化合物的一些实施方案中，r2、r3、r4独立地是氢、烷基、环烷基、杂环基、卤素。

202、在式(i)、(i-a)、(i-a-i)和(i-b)化合物的一些实施方案中，r2、r3、r4独立地是烷基或氢。

203、在式(i)、(i-a)、(i-a-i)和(i-b)化合物的实施方案中，r2和r3独立地是氢或烷基并且r4是氢。

204、在式(i)、(i-a)、(i-a-i)和(i-b)化合物的实施方案中，r2和r3独立地是氢或甲基并且r4是氢。

205、在式(i)、(i-a)、(i-a-i)和(i-b)化合物的一些实施方案中，r2、r3、r4中的至少一个是烷基。

206、在式(i)、(i-a)、(i-a-i)和(i-b)化合物的一些实施方案中，r2、r3、r4中的至少两个是烷基。

207、在式(i)、(i-a)、(i-a-i)和(i-b)化合物的一些实施方案中，r2、r3、r4是氢。

208、在式(i)、(i-a)、(i-a-i)和(i-b)化合物的一些实施方案中，r5和r6各自独立地是氢、烷基、环烷基、杂环基、烷氧基、-o-环烷基、-o-杂环基或卤素，或r5和r6与其所连接的原子一起形成碳环或杂环。

209、在式(i)、(i-a)、(i-a-i)和(i-b)化合物的一些实施方案中，r5和r6各自独立地是氢、烷基、环烷基、杂环基、烷氧基、-o-环烷基、-o-杂环基或卤素。

210、在式(i)、(i-a)、(i-a-i)和(i-b)化合物的一些实施方案中，r5和r6是氢。

211、在式(i)、(i-a)、(i-a-i)和(i-b)化合物的一些实施方案中，r7和r8独立地是氢、烷基、环烷基或杂环基，或r7和r8与其所连接的原子一起形成杂环；

212、在式(i)、(i-a)、(i-a-i)和(i-b)化合物的一些实施方案中，r7和r8独立地是氢、烷基、环烷基或杂环基。

213、在式(i)、(i-a)、(i-a-i)和(i-b)化合物的一些实施方案中，r7和r8是烷基。

214、在式(i)、(i-a)、(i-a-i)和(i-b)化合物的一些实施方案中，r7和r8是-ch3。

215、在式(i)化合物的一些实施方案中，y是环烷基、杂环基、杂芳基或芳基。

216、在式(i)化合物的一些实施方案中，y是环烷基或芳基。

217、在式(i)化合物的一些实施方案中，y是3-7元单环环烷基、5-8元双环环烷基、4-7元饱和杂环基、5-8元双环杂环基、5-6元杂芳基或苯基。在实施方案中，5-10元杂芳基或苯基被一个或多个卤素取代。

218、在式(i)化合物的一些实施方案中，y是3-7元单环环烷基。

219、在式(i)化合物的一些实施方案中，y是6元单环环烷基。

220、在式(i)化合物的一些实施方案中，y是未取代的环己基。

221、在式(i)化合物的一些实施方案中，y任选地被一个或多个如本文所定义的ra取代基取代。在一些实施方案中，y任选地被1、2、3或4个ra取代。

222、在式(i)化合物的实施方案中，y是任选地被一个或多个烷基或环烷基取代的2-氧杂螺[4.5]癸烷或环己基。

223、在式(i)化合物的实施方案中，y是任选地被c1-3烷基或环丙基取代的2-氧杂螺[4.5]癸烷或环己基。

224、在式(i)化合物的一些实施方案中，y是苯基。

225、在式(i)化合物的一些实施方案中，y任选地被一个或多个氘取代。

226、在式(i)化合物的一些实施方案中，z不存在或是杂芳基或芳基，其中如果l1是键或cr5r6，则z是杂芳基或芳基。

227、在式(i)化合物的一些实施方案中，z是杂芳基或芳基。

228、在式(i)化合物的一些实施方案中，z是杂芳基。

229、在式(i)化合物的一些实施方案中，z是芳基。

230、在式(i)化合物的一些实施方案中，z不存在。

231、在式(i)化合物的一些实施方案中，z是5-10元杂芳基或苯基。

232、在式(i)化合物的一些实施方案中，z是苯基。

233、在式(i)化合物的一些实施方案中，z是未取代的苯基。在一些实施方案中，z是被一个或多个氟取代的苯基。在一些实施方案中，z是被一个或两个卤素取代的苯基。

234、在式(i)化合物的实施方案中，z任选地被一个或多个如本文所定义的rb取代基取代。在实施方案中，z任选地被1、2、3、4或5个rb取代。

235、在式(i)化合物的一些实施方案中，y和z是苯基。

236、在式(i)化合物的一些实施方案中，y是环己基并且z是苯基。

237、在式(i)化合物的一些实施方案中，y和z合起来是：

238、

239、在式(i)、(i-a)、(i-a-i)和(i-b)化合物的一些实施方案中，ra和rb在每次出现时独立地选自由以下组成的组：羟基、卤基、-no2、-cn、-nr7r8、-co2r10、-oc(o)r10、-cor10、-c(o)nr7r8、-nr7c(o)r10、-oc(o)nr7r8、-nr7c(o)or10、-s(o)wr10(其中w是0、1或2)、-oso2r10、-so3r10、-s(o)2nr7r8、-nr7s(o)2r10、-nr7c(o)nr7r8、c1-6烷基-nr7r8、-c1-6烷基-o-c1-6烷基、-c1-6烷基、c1-6烷氧基、c2-6烯基和c2-6炔基。

240、在式(i)、(i-a)、(i-a-i)和(i-b)化合物的一些实施方案中，rb是卤素。

241、在式(i)、(i-a)、(i-a-i)和(i-b)化合物的一些实施方案中，rb是氟。

242、在式(i)、(i-a)、(i-a-i)和(i-b)化合物的一些实施方案中，o和q各自独立地是0、1、2、3、4或5。

243、在式(i)、(i-a)、(i-a-i)和(i-b)化合物的一些实施方案中，o是0或1。在一些实施方案中，o是0。在一些实施方案中，o是1。在一些实施方案中，o是2。在一些实施方案中，o是3。在一些实施方案中，o是4。在一些实施方案中，o是5。

244、在式(i)、(i-a)、(i-a-i)、和(i-b)化合物的一些实施方案中，o是1并且rb是氟。

245、在式(i)、(i-a)、(i-a-i)和(i-b)化合物的一些实施方案中，q是0或1。在一些实施方案中，q是0。在一些实施方案中，q是1。在一些实施方案中，q是2。在一些实施方案中，q是3。在一些实施方案中，q是4。在一些实施方案中，q是5。

246、在式(i)、(i-a)、(i-a-i)和(i-b)化合物的一些实施方案中，r10在每次出现时独立地选自由以下组成的组：氢、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、芳基、环烷基、杂环基和杂芳基。

247、在本公开的所有实施方案中，化合物不是：

248、

249、在一些实施方案中，本文所述的化合物还可包含一种或多种同位素取代。适合于包含于本公开化合物中的同位素的实例包括氢的同位素，诸如2h和3h；碳的同位素，诸如11c、13c和14c；氮的同位素，诸如13n和15n；氧的同位素，诸如18o；磷的同位素，诸如32p；硫的同位素，诸如35s；氟的同位素，诸如18f；碘的同位素，诸如123i和125i；和氯的同位素，诸如36cl。本公开的同位素富集化合物可例如通过本领域技术人员熟知的常规技术或通过与本文的方案和实例中描述的方法类似的方法，使用适当的同位素富集试剂和/或中间体来制备。

250、在一些实施方案中，本文所公开的化合物是外消旋混合物。在一些实施方案中，本文所公开的化合物以一种对映体富集。在一些实施方案中，本文所公开的化合物经富集而基本上不含相反对映体。在实施方案中，本文提供了本文所公开的化合物的(+)-对映体。在实施方案中，本文提供了本文所公开的化合物的(-)-对映体。在一些实施方案中，本文所公开的化合物具有约或大于约55％、约或大于约60％、约或大于约65％、约或大于约70％、约或大于约75％、约或大于约80％、约或大于约85％、约或大于约90％、约或大于约91％、约或大于约92％、约或大于约93％、约或大于约94％、约或大于约95％、约或大于约96％、约或大于约97％、约或大于约98％、约或大于约98.5％、约或大于约99％、约或大于约99.5％或更多(包括全部子范围和其间的值)的对映体过量。在一些实施方案中，本公开化合物以非对映体的混合物形式提供。在一些实施方案中，提供了本公开化合物的非对映体，其基本上不含其他可能的非对映体。在实施方案中，本公开包括任何所述化合物的互变异构体。

251、在一些实施方案中，本文提供了一种或多种选自表1的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体。

252、在一些实施方案中，本文提供了一种或多种选自表1的化合物或其药学上可接受的盐或其对映体。

253、在一些实施方案中，本文提供了一种或多种选自表1的化合物或其药学上可接受的盐，或其非对映体，或其非对映体的混合物。

254、在实施方案中，式(i)、(i-a)、(i-a-i)、(i-b)或表1化合物在用星号(*)标记的碳处具有(r)-构型：

255、

256、在实施方案中，式(i)、(i-a)、(i-a-i)、(i-b)或表1化合物在用星号(*)标记的碳处具有(s)-构型：

257、

258、在实施方案中，式(i)、(i-a)、(i-a-i)、(i-b)或表1化合物在用星号(*)标记的碳处具有(r)-构型。在实施方案中，式(i)、(i-a)、(i-a-i)、(i-b)或表1化合物在用星号(*)标记的碳处具有(s)-构型。在实施方案中，式(i)、(i-a)、(i-a-i)、(i-b)或表1化合物在用双星号(**)标记的碳处具有(r)-构型。在实施方案中，式(i)、(i-a)、(i-a-i)、(i-b)或表1化合物在用双星号(**)标记的碳处具有(s)-构型：

259、

260、在一些实施方案中，本文提供了一种或多种选自表1的化合物。

261、在一些实施方案中，本文提供了选自表1的化合物的一种或多种药学上可接受的盐。

262、表1.化合物

263、

264、

265、

266、

267、

268、

269、

270、

271、

272、

273、

274、

275、

276、

277、

278、

279、

280、

281、

282、组合物

283、本公开提供了用于调节受试者的食欲素受体(例如食欲素2型受体)的药物组合物。在一些实施方案中，药物组合物包含一种或多种本公开化合物(例如式(i)、(i-a)、(i-a-i)、(i-b)或表1化合物)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，药物组合物包含一种或多种本公开化合物(例如式(i)、(i-a)、(i-a-i)、(i-b)或表1化合物)或其药学上可接受的盐或其n-氧化物。

284、在本公开的一些实施方案中，药物组合物包含治疗有效量的一种或多种本公开化合物(例如式(i)、(i-a)、(i-a-i)、(i-b)或表1化合物)或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载剂。

285、在一些实施方案中，如本文所述的药物组合物包含选自表1的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体。

286、在一些实施方案中，如本文所述的药物组合物包含选自表1的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐。

287、在本公开的一些实施方案中，提供了一种药物组合物，其包含一种或多种本公开化合物(例如式(i)、(i-a)、(i-a-i)、(i-b)或表1化合物)或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂或佐剂。出于多种目的，将药学上可接受的赋形剂和佐剂添加至组合物或制剂中。在一些实施方案中，包含一种或多种本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物还包含药学上可接受的载剂。在一些实施方案中，药学上可接受的载剂包括药学上可接受的赋形剂、粘合剂和/或稀释剂。在一些实施方案中，合适的药学上可接受的载剂包括但不限于惰性固体填充剂或稀释剂和无菌水溶液或有机溶液。在一些实施方案中，合适的药学上可接受的赋形剂包括但不限于水、盐溶液、酒精、聚乙二醇、明胶、乳糖、淀粉酶、硬脂酸镁、滑石、硅酸、粘性石蜡等。

288、出于本公开的目的，本公开化合物可配制以通过多种方式(包括经口、胃肠外、通过吸入喷雾、局部或直肠)以含有药学上可接受的载剂、佐剂和媒介物的制剂形式施用。如此处所使用的术语胃肠外包括采用多种输注技术的皮下、静脉内、肌肉内和动脉内注射。如本文所使用，动脉内和静脉内注射包括通过导管施用。

289、一般而言，本公开化合物以治疗有效量施用。实际上施用的化合物的量通常将由医师鉴于相关情形判定，所述相关情形包括待治疗的疾患；所选择的施用途径；所施用的实际化合物；个别患者的年龄、体重和反应；患者症状的严重程度等。

290、治疗方法

291、本公开化合物可用于任意数量的方法中。例如，在一些实施方案中，化合物可用于调节食欲素受体(例如食欲素2型受体)的方法。因此，在一些实施方案中，本公开提供了前述式(i)、(i-a)、(i-a-i)、(i-b)或表1化合物中的任一种或其药学上可接受的盐的用途，其用于调节食欲素受体(例如食欲素2型受体)活性。例如，在一些实施方案中，调节食欲素受体(例如食欲素2型受体)在哺乳动物细胞中的活性。可调节食欲素受体(例如食欲素2型受体)在有需要的受试者(例如哺乳动物受试者，诸如人)中的活性并且用于治疗所描述的疾患或疾病中的任一种。

292、在一些实施方案中，调节食欲素受体(例如食欲素2型受体)活性是结合。在一些实施方案中，调节食欲素受体(例如食欲素2型受体)活性是激动或刺激食欲素受体。

293、在一些实施方案中，本公开提供了治疗可通过施用食欲素激动剂治疗的疾病或病症的方法，所述方法包括施用治疗有效量的一种或多种本公开化合物(例如，式(i)、(i-a)、(i-a-i)、(i-b)或表1化合物)或其药学上可接受的盐。

294、在一些实施方案中，本公开化合物用于治疗、预防、减轻、控制与食欲素受体相关的多种病症或降低其风险，所述病症包括以下疾患或疾病中的一种或多种：发作性睡病、伴有发作性睡病样症状的发作性睡病综合征、发作性睡病中的猝倒、发作性睡病中的过度日间嗜睡(eds)、嗜睡症、特发性嗜睡症、重复性嗜睡症、内在嗜睡症、伴有日间嗜睡症的嗜睡症、睡眠中断、睡眠呼吸暂停、与睡眠呼吸暂停相关的嗜睡症、夜间肌阵挛、意识障碍(诸如昏迷)、rem睡眠中断、时差反应、日间过度嗜睡、轮班工人的睡眠紊乱、失眠、睡眠障碍、睡眠紊乱、与抑郁症相关的嗜睡症、情感/情绪障碍、药物使用、阿尔茨海默氏病(alzheimer'sdisease)或认知障碍、帕金森氏病(parkinson'sdisease)、格林-巴利综合征(guillain-barre syndrome)、克莱恩-莱文综合征(kleine levin syndrome)和伴随衰老的睡眠障碍、肌肉萎缩症、免疫介导的疾病；阿尔茨海默氏日落症；与昼夜节律相关的疾患以及与跨时区旅行和轮班工作时间表相关的精神和身体障碍；肌肉纤维疼痛；心力衰竭；与骨质流失有关的疾病；败血症；表现为与睡眠期间的呼吸紊乱相关的非恢复性睡眠和肌肉疼痛或睡眠呼吸暂停的综合征；睡眠品质下降导致的疾患；以及其他与一般食欲素系统功能障碍有关的疾病。在一些实施方案中，本公开化合物可用于治疗、预防、减轻、控制以下多种病症或降低其风险：发作性睡病、特发性嗜睡症、嗜睡症、睡眠呼吸暂停综合征、伴有发作性睡病样症状的发作性睡病综合征、伴有日间嗜睡症的嗜睡症综合征(例如，帕金森氏病、格林-巴利综合征和克莱恩-莱文综合征)、阿尔茨海默氏病、肥胖症、胰岛素抗性综合征、心力衰竭、与骨质流失有关的疾病、败血症、意识障碍(诸如昏迷等)，由麻醉等或麻醉拮抗剂引起的副作用和并发症。

295、在一些实施方案中，本公开化合物(例如，式(i)、(i-a)、(i-a-i)、(i-b)或表1化合物)或其药学上可接受的盐用于治疗有需要的受试者与过度嗜睡相关的疾病或病症或症状。在一些实施方案中，过度嗜睡是由以下任一原因引起的：夜间睡眠品质或量不足；身体的昼夜起搏器与环境的错位(例如，由于需要在夜间保持清醒以从事诸如轮班工作或个人义务(诸如照顾生病、年轻或年老的家庭成员))，诸如时差、轮班工作和其他昼夜节律睡眠障碍；另一种潜在的睡眠障碍，诸如发作性睡病(例如，1型发作性睡病、2型发作性睡病、可能的发作性睡病)、睡眠呼吸暂停(例如，阻塞性睡眠呼吸暂停、使用持续气道正压通气的阻塞性睡眠呼吸暂停)、特发性嗜睡症、特发性过度嗜睡和不宁腿综合征；病症，诸如临床抑郁症或非典型抑郁症；肿瘤；头部外伤；贫血；肾功能衰竭；甲状腺功能低下；中枢神经系统损伤；药物滥用；遗传性维生素缺乏症，诸如生物素缺乏症；以及特定类别的处方药和非处方药。

296、在一些实施方案中，使用本公开化合物(例如，式(i)、(i-a)、(i-a-i)、(i-b)或表1化合物)或其药学上可接受的盐治疗以下中的任一种：轮班工作障碍；轮班工作睡眠障碍；和时差反应综合征。在一些实施方案中，本文的方法和用途用于治疗以下中的任一种：1型发作性睡病、2型发作性睡病、可能的发作性睡病、特发性嗜睡症、特发性过度嗜睡、嗜睡症、嗜睡病、睡眠呼吸暂停综合征(例如，阻塞性睡眠呼吸暂停)，使用持续气道正压通气的阻塞性睡眠呼吸暂停)；或意识障碍(诸如昏迷等)；和伴有发作性睡病样症状的发作性睡病综合征；伴有日间嗜睡症的嗜睡病或嗜睡症综合征(例如，帕金森氏病、格林-巴利综合征和克莱恩-莱文综合征)；帕金森氏病、普拉德-威利综合征(prader-willi syndrome)、抑郁症(抑郁症、非典型抑郁症、重度抑郁症、难治性抑郁症)、adhd、睡眠呼吸暂停综合征(例如阻塞性睡眠呼吸暂停、使用持续气道正压通气的阻塞性睡眠呼吸暂停)和其他警觉障碍中的日间过度嗜睡；睡眠呼吸暂停综合征中残留的日间过度嗜睡(例如，阻塞性睡眠呼吸暂停、使用持续气道正压通气的阻塞性睡眠呼吸暂停)；等。发作性睡病(例如，1型发作性睡病、2型发作性睡病、可能的发作性睡病)可通过本领域常用的诊断标准来诊断，例如国际睡眠障碍分类第三版(icsd-3)和精神病症诊断和统计手册第五版(dsm-5)。在一些实施方案中，过度嗜睡是日间过度嗜睡或工作时间过度嗜睡，或由于工作(例如，轮班工作)或个人义务(例如，照顾生病、年轻或年老的家庭成员)而要求在夜间保持清醒，导致过度嗜睡或睡眠品质下降。在一些实施方案中，受试者罹患与过度嗜睡相关的疾病或病症或症状。在一些实施方案中，受试者是睡眠剥夺受试者、过度嗜睡的受试者、具有破坏性规律睡眠周期的受试者或需要减少嗜睡的受试者。在一些实施方案中，本公开提供了用于减少或治疗过度嗜睡的方法。在一些实施方案中，过度嗜睡是由1型发作性睡病、2型发作性睡病或特发性嗜睡症引起的。在一些实施方案中，尽管使用了持续气道正压通气(cpap)，过度嗜睡仍是由阻塞性睡眠呼吸暂停引起的。在一些实施方案中，提供了用于增加有需要的受试者的清醒度的方法。在一些实施方案中，受试者的食欲素水平未受损或部分受损。

297、在本公开的一些实施方案中，提供了一种用于治疗有需要的受试者的睡眠障碍(例如，如本文所公开)的方法，其包括向有需要的受试者施用本公开化合物(例如式(i)、(i-a)、(i-i)、(i-b)或表1化合物)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本公开化合物(例如，式(i)、(i-a)、(i-a-i)、(i-b)或表1化合物)或其药学上可接受的盐用于治疗患有睡眠障碍的受试者、治疗睡眠障碍或治疗睡眠障碍的症状。

298、在本公开的一些实施方案中，提供了一种治疗有需要的受试者的发作性睡病的方法，其包括向有需要的受试者施用本公开化合物(例如式(i)、(i-a)、(i-a-i)、(i-b)或表1)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本公开化合物(例如式(i)、(i-a)、(i-a-i)、(i-b)或表1化合物)或其药学上可接受的盐用于治疗患有发作性睡病的受试者、治疗发作性睡病或治疗发作性睡病的症状。

299、在本公开的一些实施方案中，提供了一种用于治疗有需要的受试者的特发性嗜睡症(ih)的方法，其包括向有需要的受试者施用本公开化合物(例如，式(i)、(i-a)、(i-a-i)、(i-b)或表1化合物)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本公开化合物(例如，式(i)、(i-a)、(i-a-i)、(i-b)或表1化合物)或其药学上可接受的盐用于治疗患有ih的受试者、治疗ih或治疗ih的症状。

300、实施例

301、现在对本公开进行一般性描述，通过参考以下实施例将更容易理解，包括这些实施例仅仅是为了说明本公开的某些方面和实施方案，并不旨在限制本公开。

302、本公开的化合物可使用如下文所述的方法以及如本领域技术人员所理解的合成有机化学领域中已知的合成方法或其变化形式来合成。

303、化合物的制备可涉及各种化学基团的保护和脱保护。本领域技术人员可容易地确定保护和脱保护的需要以及适当保护基团的选择。例如，可在greene和wuts,protectivegroups in organic synthesis,第44版,wiley&sons,2006，以及jerry march,advancedorgani c chemistry,第4版,john wiley&sons出版社,new york,1992中找到保护基团的化学性质，所述文献以引用的方式整体并入本文。

304、ip-1积累测定

305、使用基于ip-1铽穴状化合物的测定(cisbio)，根据制造商说明书，在悬浮测试的细胞中测量肌醇-1单磷酸酯(ip-1)在cho细胞(discoverx)所表达的人重组ox1(hox1)和ox2(hox2)受体中的积累。

306、将hox1-cho和hox2-cho细胞以20,000个细胞/孔的密度于含有20mm hepes ph7.4、50mm licl和0.1％牛血清白蛋白(bsa)的汉克氏平衡盐溶液(hank's balanced saltsolution，hbss)中接种至白色384孔盘中。

307、本公开的化合物以11点浓度反应曲线(crc)测试，以200倍浓度连续稀释于纯dmso中，并通过echo声波液体处理(labcyte)添加至细胞中(测定中最终为0.5％ dmso)。在37℃检测试剂下孵育60min后，ip1-d2示踪剂和抗ip1-穴状化合物根据制造商的说明在裂解缓冲液中稀释并添加至细胞中。

308、在室温下孵育60min后，通过envision multilabel读取器(perkin elmer)在615nm和665nm处测量时间分辨荧光(htrf)并计算htrf比率(a665/a615×104)。

309、ip-1积累反应用最大ox-a反应百分比表示。

310、使用xlfit软件利用四参数逻辑模型进行曲线拟合和ec50估计。ec50的平均数据是由至少两次重复进行的独立实验中计算出来的。

311、在表中，以下类别a对应于展示出ic50<100nm的化合物，类别b在100nm与1,000nm之间，类别c在1,000nm与10,000nm之间，并且类别d高于10,000nm。

312、实施例1：n-[2-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-1-基)-3-{[(顺)-4-苯基环己基]氧基}丙基]甲磺酰胺(1)

313、

314、(2e)-3-{[(顺)-4-苯基环己基]氧基}丙-2-烯酸甲酯(中间体1)

315、

316、在0℃下，在dcm(45ml)中搅拌顺-4-苯基环己-1-醇(2.04g，11.57mmol)和dabco(0.13g，1.16mmol)，同时经5分钟逐滴添加2-丙炔酸甲酯(1.34ml，15.05mmol)。在室温下搅拌溶液30分钟。真空去除溶剂并且通过柱色谱法使用c18滤筒(h2o+0.1％甲酸/mecn+0.1％甲酸，80:20至0:100)纯化残余物，得到呈灰白色固体状的标题化合物(2.31g，8.87mmol，产率77％)。[m+h]+m/z 261.2

317、(2z)-2-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-1-基)-3-{[(顺)-4-苯基环己基]氧基}丙-2-烯酸甲酯(中间体2)

318、

319、经10分钟的时间段，在0℃下向甲基中间体1(3.05g，11.72mmol)在无水thf(55ml)中的溶液中添加三溴化吡啶鎓(3.93g，12.3mmol)在thf(10ml)中的溶液。在室温下使反应混合物升温并搅拌30分钟。添加1h-吡啶-2-酮(2.79g，29.29mmol)并且在室温下搅拌混合物16h。真空去除溶剂并且通过柱色谱法使用二氧化硅滤筒(0-100％etoac/chex)纯化产物，得到呈无色玻璃态固体状的标题化合物(1.62g，4.58mmol，39％产率)。[m+h]+m/z354.2

320、1-(1-羟基-3-{[(顺)-4-苯基环己基]氧基}丙-2-基)-1,2-二氢吡啶-2-酮(中间体3)

321、

322、向中间体2(1.52g，4.3mmol)在thf(50ml)和meoh(5ml)中的溶液中添加nabh4(814mg，21.5mmol)。在80℃下加热混合物，并且在1h后在室温下添加丙酮。真空去除溶剂，然后添加h2o和1m hcl水溶液。用etoac萃取混合物，然后真空蒸发合并的有机层，得到呈白色泡沫状的标题化合物(1.56g，定量产率)。[m+h]+m/z328.2。

323、1-(1-叠氮基-3-{[(顺)-4-苯基环己基]氧基}丙-2-基)-1,2-二氢吡啶-2-酮(中间体4)

324、

325、在0℃下，向中间体3(823mg，2.41mmol)在thf(15ml)中的溶液中添加tea(0.5ml，3.62mmol)和甲磺酰氯(0.21ml，2.65mmol)。在30分钟的后，在0℃下添加nan3(29mg，0.440mmol)。将混合物升温至室温并搅拌隔夜。18小时后，将混合物用h2o稀释并用etoac萃取两次。真空蒸发经合并的有机层，得到呈淡粉色油状的标题化合物(877mg，定量产率)。[m+h]+m/z 353.2

326、1-(1-氨基-3-{[(顺)-4-苯基环己基]氧基}丙-2-基)-1,2-二氢吡啶-2-酮(中间体5)

327、

328、向中间体4(0.88g，2.49mmol)在thf(9ml)中的搅拌溶液中添加pph3(1.31g，4.98mmol)和h2o(4ml)。在室温下搅拌混合物4小时，然后将其用水稀释并用etoac萃取两次。在真空中蒸发合并的有机层。使用scx滤筒(装载有meoh，用meoh洗涤，并且使用含2mnh3的meoh回收)纯化产物，得到粉红色油状物，通过柱色谱法使用二氧化硅滤筒(0-5％甲醇/dcm)进一步纯化，得到呈淡黄色油状的标题化合物(0.24g，0.74mmol，产率30％)。[m+h]+m/z 327.5

329、n-[2-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-1-基)-3-{[(顺)-4-苯基环己基]氧基}丙基]甲磺酰胺(1)

330、

331、在室温下，向中间体5(15mg，0.050mmol)在thf(0.6ml)中的搅拌溶液中添加tea(12.81μl，0.090mmol)，接着添加甲磺酰氯(4μl，0.060mmol)。在室温下搅拌混合物，并且在30分钟之后真空去除溶剂。通过柱色谱法使用c18滤筒(h2o+0.1％甲酸/mecn+0.1％甲酸，95:5至40:60)纯化产物，得到呈白色固体状的标题化合物(12.8mg，0.032mmol，产率69％)。

332、实施例1a-1e：

333、下表2中的实施例1a-1e按照实施例1中所描述的程序使用适当杂环试剂制备。起始物质如中间体章节中所描述制备(可商购获得)，或可使用本领域熟知的常规反应由可商购获得的试剂制备。使用适当的色谱柱chiralpak柱(ad-h、ic、oj-h)并用正己烷/etoh、正己烷/(etoh+0.1％iprnh2)、正己烷/(etoh/meoh 1:1+0.1％iprnh2)的混合物洗脱、以35:65与70:30之间的比率、通过手性纯化来分离对映体。在使用上文所报告的条件之一进行手性分离期间，将异构体1指定为第一洗脱化合物并且将异构体2指定为第二洗脱化合物。产物报告于下表中：

334、表2.表征和ec50 hox2数据-化合物1-1e：

335、

336、

337、

338、实施例1f：1-{1-[(二甲基氨磺酰基)氨基]-3-{[(顺)-4-苯基环己基]氧基}丙-2-基}-1,2-二氢吡啶-2-酮(1f)

339、

340、在室温下，向中间体5(30mg，0.090mmol)在thf(3.4ml)中的搅拌溶液中添加tea(26μl，0.18mmol)，接着添加n,n-二甲基氨磺酰氯(12μl，0.11mmol)。在50℃下搅拌混合物24小时。添加额外n,n-二甲基氨磺酰氯(12μl，0.11mmol)并且在50℃下搅拌混合物20h。真空去除溶剂。通过hplc制备色谱法纯化产物，得到呈白色固体状的标题化合物(4.5mg，0.010mmol，产率11％)。

341、表3.表征和ec50 hox2数据-化合物1f

342、

343、实施例2：n-[2-(3-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-1-基)-3-{[(顺)-4-苯基环己基]氧基}丙基]甲磺酰胺

344、

345、顺-4-(丙-2-烯-1-基氧基)环己基]苯(中间体6)

346、

347、在室温下向顺-4-苯基环己-1-醇(3.0g，17.02mmol)在无水thf(50ml)中的混合物中添加nah(0.89g，22.13mmol)(60％重量/重量，分散于矿物油中)。在n2氛围下，在室温下搅拌混合物45分钟，然后添加烯丙基溴(2.21ml，25.54mmol)。在60℃下搅拌混合物5h，然后将其倒入冰中并用etoac(3×150ml)萃取。有机层经na2so4干燥并真空蒸发。通过柱色谱法使用二氧化硅滤筒(chex/etoac，100:0至70:30)纯化产物，得到呈淡黄色油状的标题化合物(3.35g，15.49mmol，产率91％)。[m-烯丙基-h2o]+m/z 159.0。

348、[顺-4-{[(2e)-3-硝基丙-2-烯-1-基]氧基}环己基]苯(中间体7)

349、

350、向在室温下以及在空气下搅拌的中间体6(688mg，3.18mmol)在无水1,4-二噁烷(25ml)中的悬浮液中添加tempo(200mg，1.27mmol)和tbuono(0.76ml，6.36mmol)。在50℃下搅拌混合物2.5h，然后用etoac(100ml)稀释并用nh4cl饱和水溶液(2×40ml)洗涤。将有机层用相分离器干燥并真空浓缩。通过柱色谱法使用二氧化硅滤筒(0-15％ etoac/chex)并且然后使用c18滤筒(h2o+0.1％甲酸/mecn+0.1％甲酸，100:0至0:100)纯化产物，得到呈淡黄色油状的标题化合物(300mg，1.15mmol，产率36％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.39-7.28(m,4h),7.25-7.17(m,3h),4.27(dd,j＝3.2,2.0hz,2h),3.72(t,j＝3.1hz,1h),2.56(tt,j＝11.9,3.7hz,1h),2.05(dt,j＝14.7,2.8hz,2h),1.89-1.76(m,2h),1.72-1.55(m,4h)。

351、3-乙基-1-(1-硝基-3-{[(顺)-4-苯基环己基]氧基}丙-2-基)-1,2-二氢吡啶-2-酮(中间体8)

352、

353、将3-乙基-1h-吡啶-2-酮(188mg，1.53mmol)和中间体7(200mg，0.77mmol)溶解在thf(14ml)中。在80℃下搅拌溶液39h。混合物用h2o稀释并用etoac萃取。真空蒸发有机层，得到呈黄色油状的标题化合物(357mg，定量产率)。[m+h]+m/z 385.2。

354、1-(1-氨基-3-{[(顺)-4-苯基环己基]氧基}丙-2-基)-3-乙基-1,2-二氢吡啶-2-酮(中间体9)

355、

356、向中间体8(350mg，0.91mmol)在etoh(8ml)中的溶液中添加acoh(1.3ml)和zn粉末(595mg，9.1mmol)并且在室温下搅拌混合物45分钟。将混合物通过硅藻土过滤并用meoh洗涤。真空浓缩滤液并添加naoh(2m，在h2o中)。用etoac萃取混合物并且真空蒸发有机层，得到粗产物，通过scx(装填meoh，在meoh中洗涤并用meoh/nh4 4m回收)进一步纯化所述粗产物。真空去除溶剂，得到呈黄色油状的标题化合物(202mg，0.57mmol，63％产率)。[m+h]+m/z356.6。

357、n-[2-(3-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-1-基)-3-{[(顺)-4-苯基环己基]氧基}丙基]甲磺酰胺(2)

358、

359、以中间体9(50mg，0.14mmol)为起始物，按照实施例1所描述的程序制备实施例2，得到呈无色玻璃态固体状的标题化合物(34mg，0.078mmol，55％产率)。

360、以下实施例按照合成实施例2所描述的相同3步骤程序、使用对应可商购获得的起始物质来制备，所述起始物质如中间体章节中所描述制备(可商购获得)，或可使用本领域熟知的常规反应由可商购获得的试剂制备。实施例2aa按照用于合成实施例2的3步骤程序制备，仅变化步骤1，其中使3-甲基吡唑与中间体7在室温下在dcm中反应。实施例2af、2ag、2ah和2ai按照针对合成实施例2所描述的相同程序使用f-苯基环己醇制备。

361、使用chiralpak柱(ad-h、ic、oj-h)并用正己烷/etoh、正己烷/(etoh+0.1％iprnh2)、正己烷/(etoh/meoh 1:1+0.1％iprnh2)的混合物洗脱、以35:65与70:30之间的比率、通过手性纯化来分离对映体。在使用上文所报告的条件之一进行手性分离期间，将异构体1指定为第一洗脱化合物并且将异构体2指定为第二洗脱化合物。产物报告于下表中：

362、表4.表征和ec50 hox2数据-化合物2-2aj

363、

364、

365、

366、

367、

368、

369、

370、

371、

372、

373、

374、

375、

376、

377、

378、

379、

380、

381、

382、

383、

384、

385、

386、

387、实施例2ak：n-[2-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-1-基)-3-{[(顺)-4-苯基环己基]氧基}丙基]甲磺酰胺

388、

389、1-(1-硝基-3-{[(顺)-4-苯基环己基]氧基}丙-2-基)-1,2-二氢喹啉-2-酮(中间体10)

390、

391、在0℃下，向2-羟基喹啉(111mg，0.77mmol)在thf(2ml)中的悬浮液中添加tbuok(52mg，0.46mmol)和18-冠醚-6(40mg，0.15mmol)。在此温度下搅拌反应混合物1小时并且然后冷却至-50℃。添加中间体7(100mg，0.38mmol)在thf(2ml)中的溶液并且在-50℃下搅拌反应混合物15分钟。将溶液用h2o稀释并用etoac萃取。真空蒸发有机层。通过柱色谱法使用c18滤筒(h2o+0.1％甲酸/mecn+0.1％甲酸，95:5至0:100)纯化产物，得到标题化合物(17mg，0.042mmol，产率11％)。[m+h]+m/z 407.3。

392、1-(1-氨基-3-{[(顺)-4-苯基环己基]氧基}丙-2-基)-1,2-二氢喹啉-2-酮(中间体11)

393、

394、以中间体10(17mg，0.042mmol)为起始物，按照针对中间体9所描述的程序制备中间体11，得到呈白色固体状的标题化合物(8mg，0.021mmol，产率64％)。[m+h]+m/z 377.2。

395、n-[2-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-1-基)-3-{[(顺)-4-苯基环己基]氧基}丙基]甲磺酰胺(2ak)

396、

397、以中间体11(7mg，0.020mmol)为起始物，按照针对实施例1所描述的程序制备实施例2ak，得到呈白色固体状的标题化合物(1.4mg，0.003mmol，产率16％)。

398、表5.表征和ec50 hox2数据-化合物2ak

399、

400、

401、实施例3a-3d：n-[(2s,3s)-3-(3-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-1-基)-4-{[(顺)-4-苯基环己基]氧基}丁-2-基]甲磺酰胺(3a)；

402、n-[(2r,3r)-3-(3-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-1-基)-4-{[(顺)-4-苯基环己基]氧基}丁-2-基]甲磺酰胺(3b)；

403、n-[(2r,3s)-3-(3-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-1-基)-4-{[(顺)-4-苯基环己基]氧基}丁-2-基]甲磺酰胺(3c)；和

404、n-[(2s,3r)-3-(3-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-1-基)-4-{[(顺)-4-苯基环己基]氧基}丁-2-基]甲磺酰胺(3d)

405、

406、2-{[(顺)-4-苯基环己基]氧基}乙醛(中间体12)

407、

408、向中间体6(3.24g，14.98mmol)在thf(34ml)和h2o(68ml)中的混合物中添加k2oso4·2h2o(276mg，0.75mmol)。在室温下搅拌混合物3h。添加naio4(9.61g，44.93mmol)并且在室温下搅拌混合物3h。将混合物倒入h2o中，并用etoac萃取。用盐水洗涤有机层并真空浓缩。经由柱色谱法使用二氧化硅滤筒(chex/etoac，100:0至20:80)纯化产物，得到呈黄绿色油状的标题化合物(2.36g，10.81mmol，产率72％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ9.81(t,j＝1.1hz,1h),7.37-7.13(m,5h),4.07(d,j＝1.1hz,2h),3.71(p,j＝3.0hz,1h),2.62-2.47(m,2h),2.12-2.03(m,2h),1.87(qd,j＝13.0,3.4hz,2h),1.72-1.55(m,3h)。

409、[(顺)-4-{[-3-硝基丁-2-烯-1-基]氧基}环己基]苯(中间体13)

410、

411、向在0℃下的中间体12(0.80g，3.66mmol)在无水thf(4ml)和无水tbuoh(4ml)中的溶液中添加硝基乙烷(0.65ml，11.0mmol)和tbuok(41mg，0.37mmol)。在室温下搅拌混合物2h，然后用et2o(25ml)稀释并用nh4cl饱和水溶液(20ml)洗涤。将合并的水层用et2o(25ml)萃取。合并有机层并真空浓缩，得到呈无色油状的粗物质(1.17g)。将粗物质在0℃下溶解在无水dcm(20ml)中，添加甲磺酰氯(0.30ml，3.92mmol)并搅拌5分钟。在0℃下添加tea(1.09ml，7.84mmol)并且在室温下搅拌15分钟。添加nh4cl饱和水溶液并用dcm(2×15ml)萃取混合物。真空浓缩合并的有机层。通过柱色谱法使用二氧化硅滤筒(0-10％ etoac/chex)纯化产物，得到呈淡黄色油状的标题化合物(594mg，2.16mmol，产率55％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.37-7.29(m,2h),7.28-7.17(m,4h),4.26(dd,j＝6.0,1.2hz,2h),3.72(t,j＝3.1hz,1h),2.58(tt,j＝12.0,3.7hz,1h),2.26(q,j＝1.2hz,3h),2.12-2.02(m,2h),1.85(qd,j＝12.9,3.4hz,2h),1.74-1.66(m,2h),1.66-1.51(m,2h)。

412、3-甲基-1-(3-硝基-1-{[(顺)-4-苯基环己基]氧基}丁-2-基)-1,2-二氢吡啶-2-酮(中间体14)

413、

414、将3-甲基吡啶-2(1h)-酮(106mg，0.97mmol)悬浮在thf(3ml)中并在0℃下添加tbuok(65mg，0.58mmol)和18-冠醚-6(51mg，0.19mmol)。搅拌反应混合物1h，冷却至-50℃，然后添加含中间体13(150mg，0.48mmol)的thf(3ml)，并且在-50℃下搅拌反应混合物15分钟。将溶液用h2o稀释并用etoac萃取。真空蒸发水层得到粗产物，通过柱色谱法使用二氧化硅滤筒(0-5％甲醇/dcm)纯化，得到标题化合物(165mg，0.43mmol，产率89％)。[m+h]+m/z385.2

415、1-(3-氨基-1-{[(顺)-4-苯基环己基]氧基}丁-2-基)-3-甲基-1,2-二氢吡啶-2-酮(中间体15)

416、

417、以中间体14(164mg，0.43mmol)为起始物，按照针对中间体9所描述的程序来制备中间体15，得到呈白色固体状的标题化合物(168mg，定量产率)。[m+h]+m/z 355.2

418、n-[(2s,3s)-3-(3-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-1-基)-4-{[(顺)-4-苯基环己基]氧基}丁-2-基]甲磺酰胺(3a)；

419、n-[(2r,3r)-3-(3-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-1-基)-4-{[(顺)-4-苯基环己基]氧基}丁-2-基]甲磺酰胺(3b)；

420、n-[(2r,3s)-3-(3-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-1-基)-4-{[(顺)-4-苯基环己基]氧基}丁-2-基]甲磺酰胺(3c)；和

421、n-[(2s,3r)-3-(3-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-1-基)-4-{[(顺)-4-苯基环己基]氧基}丁-2-基]甲磺酰胺(3d)

422、

423、以中间体15(145mg，0.31mmol)为起始物，按照针对实施例1所描述的程序制备实施例3a、3b、3c和3d，接着进行制备型hplc(mdap waters，柱：xbridge c18(30x100 mm，3μm)。条件：[a：10mm nh4hco3水溶液，用nh3调节至ph 10]；[b：mecn]。梯度：在10min内从49.0％ b至51.0％ b(流量：40.00ml/min)，得到级份a(15mg)和级分b(15mg)。在使用上文所报告的条件之一进行手性分离期间，将异构体1指定为第一洗脱化合物并且将异构体2指定为第二洗脱化合物。

424、对级分a进行手性分离(chiralpak ad-h，25×2.0cm，5μm，70/30正己烷：(乙醇/甲醇1:1+0.1％ ipa，流量：17ml/min))，得到实施例41(5.8mg，0.013mmol，产率4％，100％对映体过量，室温7.0min)和实施例42(6.2mg，0.014mmol，产率5％，100％对映体过量，室温10.9min)。

425、对级分b进行手性分离(chiralpak ad-h，25×2.0cm，5μm，55/45正己烷：(乙醇/甲醇1:1+0.1％ ipa，流量：17ml/min))，得到呈白色固体状的实施例43(4.6mg，0.011mmol，产率3％，100％对映体过量，室温6.4min)和实施例44(4.6mg，0.011mmol，产率3％，100％对映体过量，室温10.5min)。

426、表6.表征和ec50 hox2数据-化合物3a-3d

427、

428、

429、

430、实施例4：n-[2-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-3-{[(顺)-4-苯基环己基]氧基}丙基]甲磺酰胺(4)

431、

432、2-溴-3-{[(顺)-4-苯基环己基]氧基}丙-2-烯酸甲酯(中间体16)

433、

434、在0℃下向三溴化吡啶鎓(4.40g，13.7mmol)在无水thf(30ml)中的溶液中添加含中间体1(3.41g，13.1mmol)的无水thf(2×10ml)。使反应升温至室温并搅拌0.5h。将溶液冷却至0℃，然后添加tea(3.6ml，26.2mmol)。使反应混合物升温至室温持续0.5h。将反应用h2o(20ml)淬灭并用dcm(3×75ml)萃取。合并的有机层经mgso4干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱法使用二氧化硅滤筒(0-10％ etoac/庚烷)纯化产物，得到呈灰白色固体状的标题化合物(3.50g，10.32mmol，产率79％)。[m+h]+m/z 339.2和341.2

435、2-(1-甲基-2-氧基-1,2-二氢吡啶-3-基)-3-{[(顺)-4-苯基环己基]氧基}丙-2-烯酸甲酯(中间体17)

436、

437、用n2使中间体16(75mg，0.22mmol)和(2-甲氧基-3-吡啶基)硼酸(51mg，0.33mmol)在2m na2co3水溶液(0.33ml，0.66mmol)和1,4-二噁烷(0.4ml)中的溶液脱气5min，然后添加pd2(dba)3(51mg，0.055mmol)和xphos(53mg，0.11mmol)。在100℃下加热反应混合物1h。将反应通过硅藻土过滤并用etoac洗涤。真空浓缩合并的有机层并通过柱色谱法使用二氧化硅滤筒(0-20％ etoac/庚烷)纯化，得到呈深红色胶状的标题化合物(70mg，0.19mmol，产率87％)。[m+h]+m/z368.3

438、3-(1-羟基-3-{[(顺)-4-苯基环己基]氧基}丙-2-基)-1-甲基-1,2-二氢吡啶-2-酮(中间体18)

439、

440、以中间体17(200mg，0.54mmol)为起始物，按照针对中间体3所描述的程序来制备中间体18，得到标题化合物(232mg，定量产率)。[m+h]+m/z 342.4

441、3-(1-羟基-3-{[(顺)-4-苯基环己基]氧基}丙-2-基)-1-甲基-1,2-二氢吡啶-2-酮(中间体19)

442、

443、以中间体18(388mg，1.14mmol)为起始物，按照针对中间体4所描述的程序来制备中间体19，得到标题化合物(410mg，定量产率)。[m+h]+m/z 367.4

444、3-(1-羟基-3-{[(顺)-4-苯基环己基]氧基}丙-2-基)-1-甲基-1,2-二氢吡啶-2-酮(中间体20)

445、

446、以中间体19(410mg，1.12mmol)为起始物，按照针对中间体5所描述的程序来制备中间体20，得到标题化合物(94mg，0.28mmol，产率25％)。[m+h]+m/z 341.4

447、n-[2-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-3-{[(顺)-4-苯基环己基]氧基}丙基]甲磺酰胺(4)

448、

449、以中间体20(71mg，0.21mmol)为起始物，按照针对实施例1所描述的程序来制备实施例4，得到呈白色固体状的标题化合物(35mg，0.082mmol，产率40％)。

450、使用chiralpak柱(ad-h、ic、oj-h)并用正己烷/etoh、正己烷/(etoh+0.1％iprnh2)、正己烷/(etoh/meoh 1:1+0.1％iprnh2)的混合物洗脱、以35:65与70:30之间的比率、通过手性纯化来分离对映体。在使用上文所报告的条件之一进行手性分离期间，将异构体1指定为第一洗脱化合物并且将异构体2指定为第二洗脱化合物。

451、表7.表征和ec50 hox2数据-化合物4-4b

452、

453、

454、实施例5a：n-[2-(1,5-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-3-{[(顺)-4-苯基环己基]氧基}丙基]甲磺酰胺(5a)

455、

456、1,5-二甲基-3-(1-硝基-3-{[(顺)-4-苯基环己基]氧基}丙-2-基)-1,2-二氢吡啶-2-酮(中间体21)

457、

458、在-78℃下向3-溴-1,5-二甲基吡啶-2-酮(93mg，0.46mmol)在无水thf(2ml)中的溶液中逐滴添加2.5m nbuli在thf中的溶液(0.18ml，0.46mmol)。在-78℃下搅拌溶液45分钟。逐滴添加中间体7(100mg，0.38mmol)在thf(2ml)中的溶液并在-78℃下搅拌溶液30分钟。通过在-78℃下添加nh4cl饱和水溶液淬灭反应并使其达到室温。用etoac稀释溶液并用h2o洗涤。真空蒸发有机层并通过柱色谱法使用二氧化硅滤筒(0-100％ etoac/chex)纯化产物，得到呈淡黄色油状的标题化合物(58mg，0.15mmol，产率39％)。[m+h]+m/z 385.3。

459、中间体21a

460、

461、3-[1-[[4-(3-氟苯基)环己氧基]甲基]-2-硝基-乙基]-1,5-二甲基-吡啶-2-酮

462、在n2氛围下在室温下向3-溴-1,5-二甲基-1,2-二氢吡啶-2-酮(145mg，0.72mmol)在thf(2.1ml)中的溶液中添加1.3m异丙基氯化镁-氯化锂络合物在thf(0.55ml，0.72mmol)中的溶液。搅拌混合物10min，然后添加cui(150mg，0.79mmol)并且搅拌反应混合物1h。在起始物质耗尽后，添加1-氟-3-[4-[(e)-3-硝基烯丙基氧基]环己基]苯(200mg，0.72mmol)在thf(0.7ml)中的溶液并且在室温下搅拌反应混合物2h。在室温下通过添加nh4cl饱和水溶液淬灭混合物。用etoac稀释溶液并用h2o洗涤。真空蒸发有机层，得到呈黄色油状的标题化合物(247mg，0.61mmol，产率86％)。[m+h]+m/z 403.9

463、中间体21b

464、

465、5-甲基-3-(1-硝基-3-{[(顺)-4-(3-氟苯基)环己基]氧基}丙-2-基)-1,2-二氢吡啶-2-酮

466、向2-甲氧基-5-甲基-3-(1-硝基-3-{[(顺)-4-(3-氟苯基)环己基]氧基}丙-2-基)吡啶(283mg，0.41mmol)(以3-溴-2-甲氧基-5-甲基吡啶为起始物，按照针对合成中间体21所描述的相同程序制备)在乙酸(2ml)中的溶液中添加ki(406mg，2.45mmol)。在90℃下搅拌乳液18h，然后将混合物倒入nahco3饱和水溶液中。添加etoac并用nahco3再次洗涤混合物。将有机相干燥(na2so4)并真空蒸发。通过柱色谱法使用12g二氧化硅滤筒(dcm/meoh，100:0至95:5)纯化产物，得到呈红棕色油状的标题化合物(163mg，定量产率)。[m+h]+m/z 389.4

467、中间体21c

468、

469、2-[5-甲基-3-(1-硝基-3-{[(顺)-4-(3-氟苯基)环己基]氧基}丙-2-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-1-基]乙腈

470、向中间体21b(50mg，0.13mmol)和k2co3(0.04g，0.26mmol)在dmf(1ml)中的搅拌悬浮液中添加2-溴乙腈(0.02ml，0.26mmol)并且在室温下搅拌混合物2h。将混合物用etoac稀释并用水洗涤。将有机层通过疏水性漏斗干燥并真空蒸发，得到呈棕色油状的标题化合物(65mg，定量产率)。[m+h]+m/z 428.3

471、中间体21d

472、

473、2-[5-甲基-3-(1-硝基-3-{[(顺)-4-(3-氟苯基)环己基]氧基}丙-2-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-1-基]乙腈

474、向在约-78℃下、在n2氛围下的5-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶(104mg，0.79mmol)的溶液中添加2.5m nbuli(0.34ml，0.86mmol)在己烷中的溶液。搅拌混合物30分钟，然后添加中间体7(200mg，0.72mmol)并且在-78℃下搅拌反应混合物1h。通过添加nh4cl饱和水溶液淬灭混合物并用etoac洗涤、萃取。将有机层通过疏水性漏斗干燥并真空蒸发。通过柱色谱法使用二氧化硅滤筒(chex/etoac，100:0至70:30)纯化产物，得到呈橙色油状的标题化合物(231mg，0.56mmol，产率78％)。[m+h]+m/z 412.3

475、中间体21e

476、

477、[1-(二氟甲基)-5-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基]硼酸

478、koac(5.77g，58.82mmol)、[pd(dppf)cl2](1.2g，1.47mmol)、3-溴-1-(二氟甲基)-5-甲基-吡啶-2-酮(7.0g，29.41mmol)和b2pin2(7.47g，29.41mmol)在无水cpme(100ml)中的混合物通过三轮n2-真空循环脱气。然后将混合物在90℃下搅拌16h。使反应冷却，通过硅藻土垫过滤。真空浓缩溶液并通过柱色谱法使用c18滤筒(h2o+fa 0.1％/mecn+fa 0.1％，95:5至65:35)纯化产物，得到呈白色固体状的标题化合物(3g，14.78mmol，产率50％)。[m+h]+m/z 204.1

479、中间体21f

480、

481、[1-(二氟甲基)-5-甲基-2-氧代-3-吡啶基]硼酸

482、在n2氛围下，将含氯双(亚乙基)铑二聚体(7mg，0.02mmol)和(外消旋)-binap(23mg，0.04mmol)的甲苯(2ml)在室温下搅拌1h。添加中间体21e(109mg，0.54mmol)和1-氟-3-[4-[(e)-3-硝基烯丙基氧基]环己基]苯(50mg，0.18mmol)在甲苯(0.5ml)中的溶液，接着添加0.75m氢氧化钾于水中的溶液(0.12ml，0.09mmol)。在100℃下搅拌反应混合物1h。将混合物通过硅藻土垫过滤并用etoa c洗涤。用nahco3饱和水溶液洗涤有机层，然后真空蒸发。通过柱色谱法使用二氧化硅滤筒(0-20％ etoac/chex)纯化产物，得到呈橙色油状的标题化合物(20mg，0.05mmol，产率26％)。[m+h]+m/z 439.3

483、3-(1-氨基-3-{[(顺)-4-苯基环己基]氧基}丙-2-基)-1,5-二甲基-1,2-二氢吡啶-2-酮(中间体22)

484、

485、以中间体21(58mg，0.15mmol)为起始物，按照针对中间体9所描述的程序来制备中间体22，得到标题化合物(39mg，0.11mmol，产率74％)。[m+h]+m/z 355.2

486、n-[2-(1,5-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-3-{[(顺)-4-苯基环己基]氧基}丙基]甲磺酰胺(5a)

487、

488、以中间体22(39mg，0.11mmol)为起始物，按照针对实施例1所描述的程序来制备实施例5a，得到标题化合物(9mg，0.022mmol，产率19％)。

489、2-(1-甲磺酰胺基-3-{[(顺)-4-苯基环己基]氧基}丙-2-基)-4,6-二甲基吡啶-1-鎓-1-醇盐(5j)

490、

491、向实施例5i(15mg，0.04mmol)在dcm(1ml)中的混合物中添加3-氯苯过氧甲酸(13.32mg，0.05mmol)并且在室温下搅拌混合物3h。添加固体k2co3，并且在室温下搅拌混合物10min。用dcm稀释混合物并用h2o洗涤。真空蒸发有机层并通过柱色谱法使用二氧化硅滤筒(0-5％甲醇/dcm)纯化产物，得到呈白色固体状的标题化合物(8mg，0.02mmol，产率53％)。

492、以下实施例按照针对实施例5a所描述的程序使用适当杂环试剂来制备。起始物质如中间体章节中所描述制备(可商购获得)，或可使用本领域熟知的常规反应由可商购获得的试剂制备。实施例5c和5d按照针对合成实施例5a所描述的相同3步骤程序、使用f-苯基环己醇替代苯基环己醇来制备。以中间体21c为起始物，按照针对合成实施例5a所描述的相同程序来制备实施例5e。以中间体21d为起始物，针对合成实施例5a所描述的相同程序来制备实施例5g。实施例5m-5w按照针对合成实施例5a所描述的相同3步骤程序制备，仅变化第一步骤，其按照用于中间体21a的程序，使适当硝基烯衍生物与适当杂环试剂反应。实施例5x-5ac按照针对合成实施例5a所描述的相同3步骤程序制备，仅变化第一步骤，其按照用于中间体21f的程序，使适当硝基烯衍生物与中间体21e反应。f-类似物按照针对合成实施例5a所描述的相同程序使用f-苯基环己醇替代苯基环己醇来制备。按照用于合成实施例5a的程序，使胺与适当磺酰氯反应而获得磺酰胺类似物。使用chiralpak柱(ad-h、ic、oj-h)并用正己烷/etoh、正己烷/(etoh+0.1％iprnh2)、正己烷/(etoh/meoh 1:1+0.1％iprnh2)的混合物洗脱、以35:65与70:30之间的比率、通过手性纯化分离对映体。在使用上文所报告的条件之一进行手性分离期间，将异构体1指定为第一洗脱化合物并且将异构体2指定为第二洗脱化合物。产物报告于下表中。

493、表8.表征和ec50 hox2数据-化合物5a-5d

494、

495、

496、

497、

498、

499、

500、

501、

502、

503、

504、

505、

506、

507、实施例6a：n-(2-{5-甲基-6-氧代-1,6-二氢-[3,3'-联吡啶]-1-基}-3-{[(顺)-4-苯基环己基]氧基}丙基)甲磺酰胺(6a)

508、

509、向实施例2x(40mg，0.080mmol)、cs2co3(105mg，0.32mmol)、pd(pph3)4(28mg，0.020mmol)和3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)吡啶(66mg，0.32mmol)的混合物中添加dmf(2ml)。通过n2鼓泡10min使悬浮液脱气，然后在120℃下搅拌16h。将混合物用etoac稀释并用h2o和盐水洗涤。真空蒸发有机层。通过柱色谱法使用c18滤筒(h2o+甲酸0.1％/mecn+甲酸0.1％，95:5至40:60)纯化产物，接着进行制备型hplc(mdap waters联合质谱检测ms：zq2000，柱：xbridge c18(30×100mm，3μm)，条件：[a2：用nh3调节10mm nh4hco3水溶液至ph 10]；[b2：mecn]，梯度：在10min内从43.0％ b2至45.0％ b2，流量：40.00ml/min)，得到呈白色固体状的标题化合物(12mg，0.024mmol，产率30％)。

510、表9.表征和ec50 hox2数据-化合物6a

511、

512、实施例7a：n-{2-[3-甲基-2-氧代-5-(1h-吡唑-1-基)-1,2-二氢吡啶-1-基]-3-{[(顺)-4-苯基环己基]氧基}丙基}甲磺酰胺(7a)

513、

514、向实施例2x(40mg，0.080mmol)、吡唑(22mg，0.32mmol)、cu2o(1mg，0.010mmol)和cs2co3(105mg，0.32mmol)的混合物中添加dmso(2ml)。通过n2鼓泡10min使悬浮液脱气，然后在120℃下搅拌16h。将混合物用etoac稀释并用h2o和盐水洗涤。真空蒸发有机层。通过柱色谱法使用二氧化硅滤筒(chex/etoac，40:60至100:0)纯化产物，接着进行制备型hplc(mdapwaters联合质谱检测ms：zq2000，柱：xbridge c18(30×100mm，3μm)，条件：[a2：用nh3调节10mm nh4hco3水溶液至ph 10]；[b2：mecn]，梯度：在10min内从45.0％ b2至446.0％ b2，流量：40.00ml/min)，得到呈白色固体状的标题化合物(12mg，0.024mmol，产率30％)。

515、表10.表征和ec50 hox2数据-化合物7a

516、

517、实施例8a：n-(3-{[1,1'-联苯]-3-基}-2-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-1-基)丙基)甲磺酰胺(8a)

518、

519、2-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-1-基)乙酸乙酯(中间体23)

520、

521、向nah(0.93g，38.92mmol)在无水dmf(40ml)中的悬浮液中添加2-吡啶酮(3.42g，35.93mmol)。搅拌混合物10分钟，然后将其添加至2-溴乙酸乙酯(5.0g，29.94mmol)在无水dmf(35ml)中的溶液中。在室温下搅拌反应混合物72h，然后将其用dcm稀释并用nahco3饱和水溶液和盐水洗涤。将有机层用相分离器干燥并真空蒸发。通过柱色谱法使用二氧化硅滤筒(0-100％ etoac/chex)纯化产物，得到呈淡黄色油状的标题化合物(5.56g，定量产率)。[m+h]+m/z 182.0

522、3-{[1,1'-联苯]-3-基}-2-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-1-基)丙酸乙酯(中间体24)

523、

524、在-78℃下，向中间体23(3.0g，16.56mmol)在thf(83ml)中的溶液中添加1mlihmds在己烷中的溶液(24.84ml，24.84mmol)。15分钟之后，添加3-(溴甲基)-1,1'-联苯(5.32g，21.52mmol)并且在-78℃下搅拌混合物90分钟。添加nh4cl饱和溶液(30ml)并且使反应升温至室温。通过添加1m hcl酸化溶液并用etoac(3×250ml)萃取。有机层经相分离器干燥并真空蒸发。通过柱色谱法使用二氧化硅滤筒(0-50％ etoac/chex)纯化产物，得到呈淡黄色油状的标题化合物(5.2g，14.97mmol，90％产率)。[m+h]+m/z 348.2

525、1-(1-{[1,1'-联苯]-3-基}-3-羟基丙-2-基)-1,2-二氢吡啶-2-酮(中间体25)

526、

527、向在-40℃下的中间体24(2.0g，5.76mmol)在thf(41ml)中的溶液中添加2m libh4在thf(4.32ml，8.64mmol)中的溶液。将混合物在-40℃下搅拌1h并在室温下搅拌24h。将反应混合物用水(50ml)和1m naoh水溶液(25ml)淬灭并用etoac(3×200ml)萃取，然后将合并的有机层干燥(na2so4)并真空蒸发，得到呈淡黄色油状的标题产物(2g，定量产率)。[m+h]+m/z 306.2

528、1-(1-叠氮基-3-{[1,1'-联苯]-3-基}丙-2-基)-1,2-二氢吡啶-2-酮(中间体26)

529、

530、在0℃下，向中间体25(100mg，0.33mmol)在thf(3ml)中的溶液中添加tea(68μl，0.49mmol)和mscl(27μl，0.34mmol)。30分钟后，在0℃下添加nan3(64mg，0.98mmol)和dmf(0.1ml)。在60℃下搅拌混合物1h。将混合物用h2o(10ml)稀释并用etoac(3×50ml)萃取。真空蒸发合并的有机层并通过柱色谱法使用二氧化硅滤筒(0-30％ etoac/chex)纯化产物，得到呈无色油状的标题化合物(46mg，0.14mmol，产率42％)。[m+h]+m/z 331.2

531、1-(1-氨基-3-{[1,1'-联苯]-3-基}丙-2-基)-1,2-二氢吡啶-2-酮(中间体27)

532、

533、向pph3(73mg，0.28mmol)在thf(0.5ml)和h2o(0.25ml)中的溶液中添加中间体27(46mg，0.14mmol)。在室温搅拌混合物16小时。添加h2o(10ml)并用et2o(3×50ml)萃取产物。将有机层干燥(na2so4)并真空蒸发。将产物作为meoh溶液装载至scx滤筒中，然后用meoh洗涤并用含nh3溶液的meoh洗脱，得到呈无色油状的标题化合物(18mg，0.059mmol，产率42％)。[m+h]+m/z 305.3

534、n-(3-{[1,1'-联苯]-3-基}-2-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-1-基)丙基)甲磺酰胺(8a)

535、

536、以中间体27(18mg，0.059mmol)为起始物，按照针对实施例1所描述的程序制备实施例8a，得到呈无色油状的标题化合物(5mg，0.013mmol，产率22％)。

537、表11.表征和ec50 hox2数据-化合物8a

538、

539、