自分解型CDK9抑制剂前药和包封其的脂质体的制作方法

本公开涉及作为cdk9抑制剂的夫拉平度(alvocidib)的前药、其制药学上可接受的盐、或者它们的水合物或溶剂化物。另外，本公开涉及含有它们的药物组合物等。

背景技术：

1、周期蛋白依赖性激酶(cdk)为调节细胞周期进程等的重要的调控因子，选择性cdk抑制剂成为有用的化疗剂。

2、夫拉平度(flavopiridol)是具有下述结构的合成黄酮。

3、[化学式5]

4、

5、夫拉平度为cdk的强效且具选择性的抑制剂，对人的肺癌及乳腺癌等各种肿瘤细胞系具有抗肿瘤活性，并抑制小鼠荷癌模型的肿瘤生长。夫拉平度抑制基于cdk9抑制的聚合酶ii驱动转录。通过用夫拉平度进行处置，形成作为阳性转录延伸因子或p-tefb所公知的复合体的一部分的cdk9被抑制，减少了myc等重要的癌基因、及mcl1等重要的抗细胞凋亡蛋白的表达。因此，夫拉平度作为一种有魅力的癌症治疗剂，目前正在推进以血癌为用途的临床开发。

6、一方面，夫拉平度具有优异的药理作用，但另一方面，报道了在临床试验中常出现涉及腹泻或嗜中性粒细胞减少症等的副作用，其临床应用可能受到限制。在迄今为止的临床试验中，以减轻副作用作为目的，研究了夫拉平度的长时间静脉施用(例如24小时或72小时连续施用)等，但未能使副作用得到明确的改善(非专利文献1)。

7、现有技术文献

8、专利文献

9、专利文献1：国际公开第2016/187316号

10、专利文献2：国际公开第2018/094275号

11、专利文献3：国际公开第2019/059344号

12、非专利文献

13、非专利文献1：suoping zhai等the annals ofpharmacotherapy 36:905-911.(2002)

14、非专利文献2：atiar m.rahman等international journal of nanomedicine 2(4):567-583.(2007)

15、非专利文献3：yechezkel(chezy)barenholz.journal of controlled release160:117-134.(2012)

16、非专利文献4：xiaojuan yang等international journal of pharmaceutics365；170-174.(2009)

技术实现思路

1、解决问题的技术手段

2、本公开提供一种具有优异的药理作用的夫拉平度衍生物。本公开的夫拉平度衍生物具有抗肿瘤活性。本公开的夫拉平度衍生物不具有限制临床应用的副作用。本公开的夫拉平度衍生物能够自脂质体缓释地释放。本公开提供一种夫拉平度前药，其通过主动载药法被高效率地包封至脂质体中，自脂质体缓释地释放，释放后在生物体内环境中效率良好地转化为夫拉平度。

3、近年来，将化合物包封至脂质体中而成的脂质体化制剂得到了临床应用。据报道，与以往的直接施用低分子化合物相比，这些脂质体化制剂改变化合物的生物体内分布，并提高其在生物体内的滞留性(非专利文献2)。

4、化合物向脂质体的包封多采用的是利用了溶解度梯度原理的主动载药法。主动载药法通常具有能够高效率地包封化合物的优点(非专利文献3)，但为了采用主动载药法，化合物需要具有较高的水溶性，同时需要显示依赖于ph或离子浓度的溶解度梯度。因此，能够适用主动载药法的化合物有限。

5、若能够高效率地将化合物包封至脂质体中，则可减少脂质体制剂化阶段的化合物的损失，故而极其重要。

6、非专利文献4中公开了通过主动载药法在脂质体中包封夫拉平度。然而，关于所制备的脂质体溶液的浓度，并无任何公开或暗示。进而，小鼠中的脂质体化夫拉平度的半衰期(t1/2β)为340分钟，与夫拉平度单体相比有所延长，但其效果并不充分。同样地，对于auc，与夫拉平度单体(3.4minμmol/l)相比，脂质体化夫拉平度也停留在10.8minμmol/l(均以2.5mg/kg施用时)，未显示出理想的药物代谢动力学。

7、在专利文献1中，作为夫拉平度的磷酸型前药，记载有下述化合物。

8、[化学式6]

9、

10、[式中，r1、r2或r3中的一者为-p(＝o)(oh)2，r1、r2及r3中的其他两者分别为氢原子]。

11、在专利文献2中，作为夫拉平度的前药，记载有下述化合物。

12、[化学式7]

13、

14、[式中，r1、r2及r3独立地为氢原子或-c(＝o)ra等，ra为任选取代的直链c1-12烷基等]。

15、在专利文献3中，作为夫拉平度的前药，记载有下述化合物。

16、[化学式8]

17、

18、[式中，x1及x2相同或不同，各自独立地为羟基、或-o-c(＝o)-y-(c(r1a)(r1b))n-nh-r2，其中，x1及x2不同时为羟基，n为2、3或4，y为氧原子或-nr4，r1a及r1b相同或不同，各自独立地为氢原子等，r2为氢原子等]。

19、专利文献1、2及3中记载的前药与本技术发明的前药相比，前药部分的结构存在较大差异。另外，并无任何关于包封至脂质体、并显示出优异的药物代谢动力学的公开或暗示。

20、本发明人等基于非专利文献4的见解，尝试采用主动载药法将夫拉平度包封至脂质体，结果可高效率地获得包封有高含量的夫拉平度的脂质体，但与预想相反，夫拉平度即刻自脂质体释放，未表现出本公开的目标的缓释性效果，从而发现新课题。

21、本技术发明人等经过努力研究，结果发现作为氨基甲酸酯型的夫拉平度前药的、氨基甲酸酯的氮原子上的取代基为“(1)烷基”与“(2)经环内具有1个仲胺的4～9元单环式饱和杂环基取代的甲基或乙基”的式(1)、式(1')、式(1a)及式(1a')的化合物无类别差异地通过化学分解而快速转化为夫拉平度。进而发现，本公开的夫拉平度前药可效率良好地包封至脂质体中，保存稳定性优异，显示优异的药物代谢动力学。而且，对小鼠荷癌模型施用本公开的夫拉平度前药包封脂质体制剂，结果发现具有表现出优异的抗肿瘤活性、且未引起作为副作用的体重减轻的特别且优异的效果，从而完成了本公开。

22、根据本公开，长时间的连续施用会对患者造成负担。可进行较短时间的施用，且能够实现使夫拉平度在生物体内的代谢动力学变化，能够减轻对患者的负担，能够降低副作用。本公开实现了显示这样的理想的药物代谢动力学及施用方法的夫拉平度制剂。

23、即，本公开如下所示。

24、[项1]化合物或其制药学上可接受的盐，该化合物由式(1)表示：

25、[化学式9]

26、

27、[式中，r1为任选取代的c1-6烷基，

28、r2及r3相同或不同，各自独立地为氢原子、或任选取代的c1-6烷基，

29、x为ch2或氧原子，

30、n为1或2，

31、p为0、1或2，

32、q为1或2，

33、r为0、1或2，

34、其中，在x为氧原子时，q为2]。

35、[项2]项1所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中式(1)为式(1')表示的以下的结构：

36、[化学式10]

37、

38、[项3]项1或2所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中r1、r2及r3中的任选取代的c1-6烷基的取代基分别独立地为

39、任选被选自

40、(1)卤素原子、

41、(2)羟基、

42、(3)羧基、

43、(4)亚磺酸基、

44、(5)磺酸基、

45、(6)磷酸基、

46、(7)任选取代的c3-8环烷基、

47、(8)任选取代的c6-10芳基、

48、(9)任选取代的5元～10元杂芳基、

49、(10)任选取代的c1-6烷氧基、

50、(11)任选取代的c3-10环烷氧基、

51、(12)任选取代的c1-6烷氧基羰基、

52、(13)任选取代的c1-6烷基羰基、

53、(14)任选取代的3～10元饱和杂环基、

54、(15)-nr4r5、

55、(16)-co2r4、

56、(17)胍基、

57、(18)-conr4r5、

58、(19)-so2r4、

59、(20)-so2nr4r5、及

60、(21)氰基

61、中的相同或不同的1～5个取代基取代的基团，

62、其中，上述(7)、(8)、(9)、(10)、(11)、(12)、(13)及(14)中的取代基为任选被选自

63、(a)卤素原子、

64、(b)羟基、

65、(c)c1-6烷基、

66、(d)c1-6烷氧基、

67、(e)氰基、

68、(f)羧基、

69、(g)亚磺酸基、

70、(h)磺酸基、

71、(i)磷酸基、

72、(j)c1-6烷氧基羰基、

73、(k)c1-6烷基羰基、

74、(l)-nr4r5、

75、(m)-co2r4、

76、(n)胍基、

77、(o)-conr4r5、

78、(p)-so2r4、及

79、(q)-so2nr4r5

80、中的相同或不同的1～5个取代基取代的基团，

81、r4及r5相同或不同，为氢原子、或者任选被选自卤素原子及羧基中的1～2个取代基取代的c1-10烷基，其中，在r4及r5均为c1-10烷基时，可与它们所结合的氮原子一起形成3～10元含氮饱和杂环基。

82、[项4]项1至3中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中r1、r2及r3中的任选取代的c1-6烷基的取代基分别独立地为

83、任选被选自

84、(1)卤素原子、

85、(2)羟基、

86、(3)羧基、

87、(4)亚磺酸基、

88、(5)磺酸基、

89、(6)磷酸基、

90、(7)c6-10芳基、

91、(8)c1-6烷氧基、

92、(9)-nr4r5、

93、(10)-co2r4、

94、(11)-conr4r5、

95、(12)-so2r4、及

96、(13)-so2nr4r5

97、中的相同或不同的1～5个取代基取代的基团，

98、r4及r5相同或不同，为氢原子、或者任选被选自卤素原子及羧基中的1～2个取代基取代的c1-10烷基，其中，在r4及r5均为c1-10烷基时，可与它们所结合的氮原子一起形成3～10元含氮饱和杂环基。

99、[项5]项1至4中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中p为0或1。

100、[项6]项1至5中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中p为0。

101、[项7]项1至6中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中q为1。

102、[项8]项1至7中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中r为2。

103、[项9]项1至8中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中n为1。

104、[项10]项1至9中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中r2及r3相同或不同，各自独立地为

105、(1)氢原子、或者

106、(2)任选被选自氟原子及c1-6烷氧基中的1～3个取代基取代的c1-6烷基。

107、[项11]项1至10中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中r2及r3相同或不同，各自独立地为

108、(1)氢原子、或者

109、(2)任选被1～3个氟原子取代的c1-6烷基。

110、[项12]项1至11中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中r2及r3相同或不同，各自独立地为氢原子或c1-3烷基。

111、[项13]项1至12中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中r2及r3为氢原子。

112、[项14]项1至13中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中x为ch2。

113、[项15]项1至14记载的化合物或其制药学上可接受的盐，其中式(1)为式(1a)表示的以下的结构式：

114、[化学式11]

115、

116、[项16]项15记载的化合物或其制药学上可接受的盐，其中式(1a)为式(1a')表示的以下的结构：

117、[化学式12]

118、

119、[项17]项1至16中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中r1为任选被选自卤素原子、c6-10芳基、羟基、羧基、亚磺酸基、磺酸基、磷酸基、c1-6烷氧基、-nr4r5、-co2r4、-conr4r5、-so2r4及-so2nr4r5中的1～3个取代基取代的c1-6烷基。

120、[项18]项1至17中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中r4及r5相同或不同，为氢原子、或者任选被选自氟原子及羧基中的1～2个取代基取代的c1-6烷基，其中，在r4及r5均为c1-6烷基时，可与它们所结合的氮原子一起形成3～8元含氮饱和杂环基。

121、[项19]项1至18中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中r4及r5相同或不同，为氢原子或c1-6烷基。

122、[项20]项1至19中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中r1为任选被选自卤素原子、苯基、c1-6烷氧基及-co2r4中的1～3个取代基取代的c1-6烷基。

123、[项21]项1至20中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中r1为任选被选自氟原子及c1-6烷氧基中的1～3个取代基取代的c1-6烷基。

124、[项22]项1至21中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中r1为任选被1～3个氟原子取代的c1-6烷基。

125、[项23]项1至22中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中r1为c1-6烷基。

126、[项24]项1至23中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中r1为甲基、乙基或丙基。

127、[项25]项1至24中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中r1为乙基。

128、[项26]项1所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中该化合物选自以下的化合物：

129、乙基{[(2s)-哌啶-2-基]甲基}氨基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羟基-8-[(3s,4r)-3-羟基-1-甲基哌啶-4-基]-4-氧代-4h-1-苯并吡喃-7-基酯(实施例1)、

130、乙基{[(2r)-哌啶-2-基]甲基}氨基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羟基-8-[(3s,4r)-3-羟基-1-甲基哌啶-4-基]-4-氧代-4h-1-苯并吡喃-7-基酯(实施例2)、

131、甲基{[(2s)-哌啶-2-基]甲基}氨基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羟基-8-[(3s,4r)-3-羟基-1-甲基哌啶-4-基]-4-氧代-4h-1-苯并吡喃-7-基酯(实施例3)、

132、甲基{[(2r)-哌啶-2-基]甲基}氨基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羟基-8-[(3s,4r)-3-羟基-1-甲基哌啶-4-基]-4-氧代-4h-1-苯并吡喃-7-基酯(实施例4)、

133、{[(2s)-哌啶-2-基]甲基}丙基氨基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羟基-8-[(3s,4r)-3-羟基-1-甲基哌啶-4-基]-4-氧代-4h-1-苯并吡喃-7-基酯(实施例5)、

134、{[(2r)-哌啶-2-基]甲基}丙基氨基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羟基-8-[(3s,4r)-3-羟基-1-甲基哌啶-4-基]-4-氧代-4h-1-苯并吡喃-7-基酯(实施例6)、

135、乙基[(哌啶-2-基)甲基]氨基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羟基-8-[(3s,4r)-3-羟基-1-甲基哌啶-4-基]-4-氧代-4h-1-苯并吡喃-7-基酯(实施例7)、

136、甲基[(哌啶-2-基)甲基]氨基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羟基-8-[(3s,4r)-3-羟基-1-甲基哌啶-4-基]-4-氧代-4h-1-苯并吡喃-7-基酯(实施例8)、

137、[(哌啶-2-基)甲基]丙基氨基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羟基-8-[(3s,4r)-3-羟基-1-甲基哌啶-4-基]-4-氧代-4h-1-苯并吡喃-7-基酯(实施例9)、

138、[(哌啶-2-基)甲基]丙烷-2-基氨基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羟基-8-[(3s,4r)-3-羟基-1-甲基哌啶-4-基]-4-氧代-4h-1-苯并吡喃-7-基酯(实施例10)、

139、(2-氟乙基)[(哌啶-2-基)甲基]氨基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羟基-8-[(3s,4r)-3-羟基-1-甲基哌啶-4-基]-4-氧代-4h-1-苯并吡喃-7-基酯(实施例11)、

140、(2-甲氧基乙基)[(哌啶-2-基)甲基]氨基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羟基-8-[(3s,4r)-3-羟基-1-甲基哌啶-4-基]-4-氧代-4h-1-苯并吡喃-7-基酯(实施例12)、

141、[(哌啶-2-基)甲基](3,3,3-三氟丙基)氨基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羟基-8-[(3s,4r)-3-羟基-1-甲基哌啶-4-基]-4-氧代-4h-1-苯并吡喃-7-基酯(实施例13)、

142、[(哌啶-2-基)甲基](4,4,4-三氟丁基)氨基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羟基-8-[(3s,4r)-3-羟基-1-甲基哌啶-4-基]-4-氧代-4h-1-苯并吡喃-7-基酯(实施例14)、

143、苄基[(哌啶-2-基)甲基]氨基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羟基-8-[(3s,4r)-3-羟基-1-甲基哌啶-4-基]-4-氧代-4h-1-苯并吡喃-7-基酯(实施例15)、

144、乙基[2-(哌啶-2-基)乙基]氨基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羟基-8-[(3s,4r)-3-羟基-1-甲基哌啶-4-基]-4-氧代-4h-1-苯并吡喃-7-基酯(实施例16)、

145、甲基{[(3r)-吗啉-3-基]甲基}氨基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羟基-8-[(3s,4r)-3-羟基-1-甲基哌啶-4-基]-4-氧代-4h-1-苯并吡喃-7-基酯(实施例17)、

146、乙基[(吡咯烷-2-基)甲基]氨基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羟基-8-[(3s,4r)-3-羟基-1-甲基哌啶-4-基]-4-氧代-4h-1-苯并吡喃-7-基酯(实施例18)、

147、甲基{1-[(2r)-哌啶-2-基]乙基}氨基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羟基-8-[(3s,4r)-3-羟基-1-甲基哌啶-4-基]-4-氧代-4h-1-苯并吡喃-7-基酯(实施例19)、

148、甲基{1-[(2s)-哌啶-2-基]乙基}氨基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羟基-8-[(3s,4r)-3-羟基-1-甲基哌啶-4-基]-4-氧代-4h-1-苯并吡喃-7-基酯(实施例20)、

149、乙基[(哌啶-3-基)甲基]氨基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羟基-8-[(3s,4r)-3-羟基-1-甲基哌啶-4-基]-4-氧代-4h-1-苯并吡喃-7-基酯(实施例21)、或

150、乙基[(吡咯烷-3-基)甲基]氨基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羟基-8-[(3s,4r)-3-羟基-1-甲基哌啶-4-基]-4-氧代-4h-1-苯并吡喃-7-基酯(实施例22)。

151、[项27]项1、2、15或16中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中该化合物选自以下的化合物：

152、乙基{[(2s)-哌啶-2-基]甲基}氨基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羟基-8-[(3s,4r)-3-羟基-1-甲基哌啶-4-基]-4-氧代-4h-1-苯并吡喃-7-基酯(实施例1)、

153、乙基{[(2r)-哌啶-2-基]甲基}氨基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羟基-8-[(3s,4r)-3-羟基-1-甲基哌啶-4-基]-4-氧代-4h-1-苯并吡喃-7-基酯(实施例2)、

154、甲基{[(2s)-哌啶-2-基]甲基}氨基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羟基-8-[(3s,4r)-3-羟基-1-甲基哌啶-4-基]-4-氧代-4h-1-苯并吡喃-7-基酯(实施例3)、

155、甲基{[(2r)-哌啶-2-基]甲基}氨基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羟基-8-[(3s,4r)-3-羟基-1-甲基哌啶-4-基]-4-氧代-4h-1-苯并吡喃-7-基酯(实施例4)、

156、{[(2s)-哌啶-2-基]甲基}丙基氨基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羟基-8-[(3s,4r)-3-羟基-1-甲基哌啶-4-基]-4-氧代-4h-1-苯并吡喃-7-基酯(实施例5)、

157、{[(2r)-哌啶-2-基]甲基}丙基氨基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羟基-8-[(3s,4r)-3-羟基-1-甲基哌啶-4-基]-4-氧代-4h-1-苯并吡喃-7-基酯(实施例6)、

158、乙基[(哌啶-2-基)甲基]氨基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羟基-8-[(3s,4r)-3-羟基-1-甲基哌啶-4-基]-4-氧代-4h-1-苯并吡喃-7-基酯(实施例7)、

159、甲基[(哌啶-2-基)甲基]氨基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羟基-8-[(3s,4r)-3-羟基-1-甲基哌啶-4-基]-4-氧代-4h-1-苯并吡喃-7-基酯(实施例8)、

160、[(哌啶-2-基)甲基]丙基氨基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羟基-8-[(3s,4r)-3-羟基-1-甲基哌啶-4-基]-4-氧代-4h-1-苯并吡喃-7-基酯(实施例9)、

161、[(哌啶-2-基)甲基]丙烷-2-基氨基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羟基-8-[(3s,4r)-3-羟基-1-甲基哌啶-4-基]-4-氧代-4h-1-苯并吡喃-7-基酯(实施例10)、

162、(2-氟乙基)[(哌啶-2-基)甲基]氨基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羟基-8-[(3s,4r)-3-羟基-1-甲基哌啶-4-基]-4-氧代-4h-1-苯并吡喃-7-基酯(实施例11)、

163、(2-甲氧基乙基)[(哌啶-2-基)甲基]氨基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羟基-8-[(3s,4r)-3-羟基-1-甲基哌啶-4-基]-4-氧代-4h-1-苯并吡喃-7-基酯(实施例12)、

164、[(哌啶-2-基)甲基](3,3,3-三氟丙基)氨基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羟基-8-[(3s,4r)-3-羟基-1-甲基哌啶-4-基]-4-氧代-4h-1-苯并吡喃-7-基酯(实施例13)、

165、[(哌啶-2-基)甲基](4,4,4-三氟丁基)氨基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羟基-8-[(3s,4r)-3-羟基-1-甲基哌啶-4-基]-4-氧代-4h-1-苯并吡喃-7-基酯(实施例14)、或

166、苄基[(哌啶-2-基)甲基]氨基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羟基-8-[(3s,4r)-3-羟基-1-甲基哌啶-4-基]-4-氧代-4h-1-苯并吡喃-7-基酯(实施例15)。

167、[项28]项1、2、15或16中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中该化合物选自以下的化合物：

168、乙基{[(2s)-哌啶-2-基]甲基}氨基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羟基-8-[(3s,4r)-3-羟基-1-甲基哌啶-4-基]-4-氧代-4h-1-苯并吡喃-7-基酯(实施例1)、

169、乙基{[(2r)-哌啶-2-基]甲基}氨基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羟基-8-[(3s,4r)-3-羟基-1-甲基哌啶-4-基]-4-氧代-4h-1-苯并吡喃-7-基酯(实施例2)、

170、甲基{[(2s)-哌啶-2-基]甲基}氨基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羟基-8-[(3s,4r)-3-羟基-1-甲基哌啶-4-基]-4-氧代-4h-1-苯并吡喃-7-基酯(实施例3)、

171、甲基{[(2r)-哌啶-2-基]甲基}氨基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羟基-8-[(3s,4r)-3-羟基-1-甲基哌啶-4-基]-4-氧代-4h-1-苯并吡喃-7-基酯(实施例4)、

172、{[(2s)-哌啶-2-基]甲基}丙基氨基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羟基-8-[(3s,4r)-3-羟基-1-甲基哌啶-4-基]-4-氧代-4h-1-苯并吡喃-7-基酯(实施例5)、或

173、{[(2r)-哌啶-2-基]甲基}丙基氨基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羟基-8-[(3s,4r)-3-羟基-1-甲基哌啶-4-基]-4-氧代-4h-1-苯并吡喃-7-基酯(实施例6)。

174、[项29]项1、2、15或16中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中该化合物选自以下的化合物：

175、乙基{[(2s)-哌啶-2-基]甲基}氨基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羟基-8-[(3s,4r)-3-羟基-1-甲基哌啶-4-基]-4-氧代-4h-1-苯并吡喃-7-基酯(实施例1)、或

176、乙基{[(2r)-哌啶-2-基]甲基}氨基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羟基-8-[(3s,4r)-3-羟基-1-甲基哌啶-4-基]-4-氧代-4h-1-苯并吡喃-7-基酯(实施例2)。

177、[项30]项1、2、15或16中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中该化合物选自以下的化合物：

178、乙基{[(2s)-哌啶-2-基]甲基}氨基甲酸2-(2-氯苯基)-5-羟基-8-[(3s,4r)-3-羟基-1-甲基哌啶-4-基]-4-氧代-4h-1-苯并吡喃-7-基酯(实施例1)。

179、[项31]药物组合物，其含有项1至30中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐。

180、[项32]脂质体，其包含项1至30中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐。

181、[项33]药物组合物，其含有包封有项1至30中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐的脂质体。

182、[项34]项33所述的药物组合物，其中上述脂质体包含

183、(1)项1至30中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐、及(2)磷脂。

184、[项35]项33所述的药物组合物，其中磷脂为选自磷脂酰胆碱、磷脂酰甘油、磷脂酸、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、神经鞘磷脂、大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂及氢化大豆卵磷脂中的一种或它们的两种以上的组合。

185、[项36]项33至35中任一项所述的药物组合物，其特征在于：上述脂质体进而包含固醇类。

186、[项37]项36所述的药物组合物，其中固醇类为胆固醇。

187、[项38]项33至37中任一项所述的药物组合物，其特征在于：上述脂质体进而包含聚合物修饰脂质。

188、[项39]项38所述的药物组合物，其中聚合物修饰脂质的聚合物部分为聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲氧基聚乙二醇、甲氧基聚丙二醇、甲氧基聚乙烯醇、甲氧基聚乙烯吡咯烷酮、乙氧基聚乙二醇、乙氧基聚丙二醇、乙氧基聚乙烯醇、乙氧基聚乙烯吡咯烷酮、丙氧基聚乙二醇、丙氧基聚丙二醇、丙氧基聚乙烯醇或丙氧基聚乙烯吡咯烷酮。

189、[项40]项38或项39中任一项所述的药物组合物，其中聚合物修饰脂质的脂质部分为磷脂酰乙醇胺或二酰基甘油。

190、[项41]项33至40中任一项所述的药物组合物，其特征在于：上述脂质体进而包含选自无机酸、无机酸盐、有机酸、有机酸盐、糖类、缓冲剂、抗氧化剂及聚合物类中的添加物。

191、[项42]癌症的治疗剂和/或预防剂，其含有项1至30中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐作为有效成分。

192、[项43]项42所述的治疗剂和/或预防剂，其中上述癌症为选自急性白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性骨髓性白血病、真性红细胞增多症、恶性淋巴瘤、浆细胞瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、脑瘤、头颈癌、食道癌、甲状腺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、胸腺瘤/胸腺癌、乳腺癌、胃癌、胆囊/胆管癌、肝癌、肝细胞癌、胰腺癌、结肠癌、直肠癌、肛门癌、胃肠道间质肿瘤、绒毛膜上皮癌、子宫癌、宫颈癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌、尿路上皮癌、肾癌、肾细胞癌、睾丸肿瘤、睾丸生殖细胞肿瘤、卵巢生殖细胞肿瘤、肾母细胞瘤、皮肤癌、恶性黑色素瘤、神经母细胞瘤、骨肉瘤、尤因氏肉瘤及软组织肉瘤中的至少一种癌症。

193、[项44]用于对受试者治疗和/或预防癌症的方法，其包括对需要治疗和/或预防的受试者施用治疗和/或预防上的有效量的项1至30中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐、或者项31、33至41中任一项所述的药物组合物、或者项42所述的脂质体、或者项42至43中任一项所述的治疗剂和/或预防剂。

194、[项45]项44所述的用于治疗和/或预防的方法，其中上述癌症为选自急性白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性骨髓性白血病、真性红细胞增多症、恶性淋巴瘤、浆细胞瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、脑瘤、头颈癌、食道癌、甲状腺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、胸腺瘤/胸腺癌、乳腺癌、胃癌、胆囊/胆管癌、肝癌、肝细胞癌、胰腺癌、结肠癌、直肠癌、肛门癌、胃肠道间质肿瘤、绒毛膜上皮癌、子宫癌、宫颈癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌、尿路上皮癌、肾癌、肾细胞癌、睾丸肿瘤、睾丸生殖细胞肿瘤、卵巢生殖细胞肿瘤、肾母细胞瘤、皮肤癌、恶性黑色素瘤、神经母细胞瘤、骨肉瘤、尤因氏肉瘤及软组织肉瘤中的至少一种癌症。

195、[项46]项1至30中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐、或者项31、33至41中任一项所述的药物组合物、或者项31所述的脂质体、或者项42至43中任一项所述的治疗剂和/或预防剂用于制造癌症的治疗剂和/或预防剂中的用途。

196、[项47]项46所述的化合物或其制药学上可接受的盐、或者药物组合物、或者脂质体、或者治疗剂和/或预防剂的用途，其中上述癌症为选自急性白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性骨髓性白血病、真性红细胞增多症、恶性淋巴瘤、浆细胞瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、脑瘤、头颈癌、食道癌、甲状腺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、胸腺瘤/胸腺癌、乳腺癌、胃癌、胆囊/胆管癌、肝癌、肝细胞癌、胰腺癌、结肠癌、直肠癌、肛门癌、胃肠道间质肿瘤、绒毛膜上皮癌、子宫癌、宫颈癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌、尿路上皮癌、肾癌、肾细胞癌、睾丸肿瘤、睾丸生殖细胞肿瘤、卵巢生殖细胞肿瘤、肾母细胞瘤、皮肤癌、恶性黑色素瘤、神经母细胞瘤、骨肉瘤、尤因氏肉瘤及软组织肉瘤中的至少一种癌症。

197、[项48]项1至30中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐、或者项31、33至41中任一项所述的药物组合物、或者项31所述的脂质体、或者项42至43中任一项的治疗剂和/或预防剂，其用于治疗和/或预防癌症。

198、[项49]项48所述的化合物或其制药学上可接受的盐、或者药物组合物、或者脂质体、或者治疗剂和/或预防剂，其中上述癌症为选自急性白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性骨髓性白血病、真性红细胞增多症、恶性淋巴瘤、浆细胞瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、脑瘤、头颈癌、食道癌、甲状腺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、胸腺瘤/胸腺癌、乳腺癌、胃癌、胆囊/胆管癌、肝癌、肝细胞癌、胰腺癌、结肠癌、直肠癌、肛门癌、胃肠道间质肿瘤、绒毛膜上皮癌、子宫癌、宫颈癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌、尿路上皮癌、肾癌、肾细胞癌、睾丸肿瘤、睾丸生殖细胞肿瘤、卵巢生殖细胞肿瘤、肾母细胞瘤、皮肤癌、恶性黑色素瘤、神经母细胞瘤、骨肉瘤、尤因氏肉瘤及软组织肉瘤中的至少一种癌症。

199、[项50]项1至30中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐、或者项32所述的脂质体、或者权利要求31、33至41中任一项所述的药物组合物、或者权利要求42至43中任一项所述的治疗剂和/或预防剂，其将项1至30中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐、或者项32所述的脂质体、或者权利要求31、33至41中任一项所述的药物组合物、或者权利要求42至43中任一项所述的治疗剂和/或预防剂与联用药物或其制药学上可接受的盐联用而用于治疗癌症，其中，该联用药物为选自激素疗法剂、化疗剂、免疫疗法剂以及抑制细胞增殖因子或其受体作用的药剂中的至少一种以上。

200、[项51]药物组合物、或者权利要求42至43中任一项所述的治疗剂和/或预防剂，其将含有项1至30中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐或者权利要求31所述的脂质体的药物组合物、或者项31、33至41中任一项所述的药物组合物、或者权利要求42至43中任一项所述的治疗剂和/或预防剂与联用药物组合而成，其中，该联用药物为选自激素疗法剂、化疗剂、免疫疗法剂以及抑制细胞增殖因子及其受体作用的药剂中的至少一种以上。

201、[项52]组合物，其是项1至30中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐、或者项31记载的脂质体、或者项31、33至41中任一项所述的药物组合物、或者项42至43中任一项所述的治疗剂和/或预防剂与联用药物的组合物，其中该联用药物为选自激素疗法剂、化疗剂、免疫疗法剂以及抑制细胞增殖因子及其受体作用的药剂中的至少一种以上。

202、[项53]化合物或其制药学上可接受的盐、或者药物组合物、或者脂质体、或者治疗剂和/或预防剂，其是项1至30中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐、或者项32所述的脂质体、或者项31、33至41中任一项所述的药物组合物、或者项42至43中任一项所述的治疗剂和/或预防剂，其中，该化合物或其制药学上可接受的盐、或者药物组合物、或者脂质体、或者治疗剂和/或预防剂的特征在于与联用药物或其制药学上可接受的盐组合施用，该联用药物为选自激素疗法剂、化疗剂、免疫疗法剂以及抑制细胞增殖因子及其受体作用的药剂中的至少一种以上。

203、另外，除上述以外，本公开还提供使用了本公开的化合物或其制药学上可接受的盐、脂质体包封体、药物组合物、治疗剂或预防剂的治疗方法、预防方法、用途等，本领域技术人员根据本说明书的记载，可理解这些方法、用途的详情、实施方式。

204、应当理解，上述特征可以使用1个或者进一步将多个组合使用。本领域技术人员可根据需要阅读并理解以下详细描述，从而认识到这些本公开的其它进一步的实施方式和优点。

205、发明的效果

206、夫拉平度为一种cdk的强效且具选择性的抑制剂，对人类肺癌及乳腺癌等各种肿瘤细胞系具有抗肿瘤活性，因此作为有魅力的癌症治疗剂而受到期待。然而，由于夫拉平度的基于药物代谢动力学的副作用，临床应用可能受到限制，但本公开能够解决这种限制。进而，本公开能够解决本发明人等发现的夫拉平度由于其物性而被限制向脂质体化制剂的应用这一课题。