氘代吲哚酮衍生物及其在医药上的应用的制作方法

本发明涉及一种氘代吲哚酮衍生物或者其立体异构体及其在医药上的应用。

背景技术：

1、蛋白激酶(protein kinases，pks)负责体内蛋白质的磷酸化，对信号转导、细胞分化、细胞增殖和细胞周期进程等过程至关重要，可分为丝氨酸-苏氨酸激酶(stks)和酪氨酸激酶(ptks)。其中ptks主要作为生长因子受体，可选择性地与多种生长因子结合并被其激活，当ptks表达异常时，易诱发癌症等疾病。通过共同抑制多个生长因子靶点，可表现出较高的肿瘤抑制效果。

技术实现思路

1、本发明的目的是提供一种新的多靶点酪氨酸激酶抑制剂或者其立体异构体、其药物组合物，以及其在制备抗肿瘤药物上的应用。

2、本发明的一个或多个实施方式提供通式(i)所示的化合物，或者其立体异构体、药学上可接受的盐：

3、

4、其中：

5、r1、r6、r7、r9各自独立地选自h、c1-6烷基、c2-6烯基、卤素、芳基、杂芳基或杂环基，所述的芳基、杂芳基或杂环基任选地进一步被选自nh2、羰基、卤素、c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤素取代的c1-6烷基或者卤素取代的c1-6烷氧基的取代基所取代，所述r1、r6、r7、r9中的氢原子任选地进一步被氘原子取代；

6、r2选自h、c1-6烷基或-(cr2ar2b)mnr2cr2d，且r2a、r2b、r2c、r2d中至少有一个氢原子被氘原子取代；

7、r2a、r2b各自独立地选自h、卤素、oh或c1-6烷基；

8、或者，r2a、r2b与其相邻的碳原子形成5元至6元杂环，所述的杂环包含1至2个选自n或者o的杂原子；

9、r2c、r2d各自独立地选自h或c1-6烷基；

10、或者，r2c和r2d可以形成一个4元至8元杂环基，所述的杂环基含有1个或多个选自n或者o的杂原子；

11、r3、r4、r5、r8各自独立地选自h、oh或c1-6烷基；所述r3、r4、r5、r8中的氢原子任选地进一步被氘原子取代；

12、m选自1、2、3、4或者5；

13、n选自1、2、3或4。

14、本发明的一个或多个实施方式提供的化合物或者其立体异构体、药学上可接受的盐，所述通式(i)所示的化合物中：

15、r1、r6、r7、r9各自独立地选自h、c1-6烷基、c2-6烯基、卤素，所述r1、r6、r7、r9中的氢原子任选地进一步被氘原子取代；

16、r2选自h、c1-6烷基或-(cr2ar2b)mnr2cr2d，且r2a、r2b、r2c、r2d至少有一个氢原子被氘原子取代；

17、r2a、r2b各自独立地选自h、卤素、oh或c1-6烷基；

18、r2c、r2d各自独立地选自h或c1-6烷基；

19、r3、r4、r5、r8各自独立地选自h、oh或c1-6烷基，所述r3、r4、r5、r8中的氢原子任选地进一步被氘原子取代；

20、m选自1、2、3、4或者5；

21、n选自1、2、3或4。

22、本发明的一个或多个实施方式提供的化合物或者其立体异构体、药学上可接受的盐，所述通式(ii)所示的化合物中：

23、

24、r1、r6、r7、r9各自独立地选自h或卤素，所述r1、r6、r7、r9中的氢原子任选地进一步被氘原子取代；

25、r2选自-(cr2ar2b)mnr2cr2d，且r2a、r2b、r2c、r2d中至少一个氢原子被氘原子取代；

26、r2a、r2b、r2c、r2d各自独立地选自h或c1-6烷基；

27、r3、r4各自独立地选自h或oh，所述r3、r4中的氢原子任选地进一步被氘原子取代；

28、m选自1、2、3、4或者5；

29、n选自1、2、3或4。

30、本发明的一个或多个实施方式提供的化合物或者其立体异构体、药学上可接受的盐，所述通式(iii)所示的化合物中：

31、

32、r2选自且所述r2中至少有一个氢原子被氘原子取代；

33、r3、r4各自独立地选自h或氘原子；

34、n选自2或3。

35、本发明的一个或多个实施方式提供的化合物或者其立体异构体、药学上可接受的盐，所述的化合物选自：

36、

37、

38、本发明的一个或多个实施方式提供的药物组合物，所述药物组合物包括：

39、(1)上述化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐；以及

40、(2)药学上可接受的载体和/或赋形剂。

41、本发明的一个或多个实施方式提供的药物组合物，所述药物组合物包括：

42、(1)上述化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐；

43、(2)任选的一种或者多种其他活性成分；以及

44、(3)药学上可接受的载体和/或赋形剂。

45、本发明的一个或多个实施方式提供的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的用途。

46、本发明的一个或多个实施方式提供的药物组合物在制备抗肿瘤药物中的用途

47、本发明的一个或多个实施方式提供药物组合物，所述药物组合物包含：

48、(1)上述化合物或其立体异构体；

49、(2)任选的一种或者多种其他活性成分；以及

50、(3)药学上可接受的载体和/或赋形剂。

51、本发明的一个或多个实施方式提供本发明的化合物或其立体异构体，或者本发明的药物组合物在制备抗肿瘤药物中的用途。

52、除非有相反的陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。

53、本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或f、cl、br、i均包括它们的同位素情况，及本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫或氮任选进一步被一个或多个它们对应的同位素所替代，其中碳的同位素包括12c、13c和14c，氢的同位素包括氕(h)、氘(d，又叫重氢)、氚(t，又叫超重氢)，氧的同位素包括16o、17o和18o，硫的同位素包括32s、33s、34s和36s，氮的同位素包括14n和15n，氟的同位素包括17f和19f，氯的同位素包括35cl和37cl，溴的同位素包括79br和81br。

54、“药物组合物”是指一种或多种本发明所述化合物、其药学上可接受的盐或前药和其它化学组分形成的混合物，其中，“其它化学组分”是指药学上可接受的载体、赋形剂和/或一种或多种其它治疗剂。

55、“载体”是指不会对生物体产生明显刺激且不会消除所给予化合物的生物活性和特性的材料。

56、“赋形剂”是指加入到药物组合物中以促进化合物给药的惰性物质。非限制性实施例包括碳酸钙、磷酸钙、糖、淀粉、纤维素衍生物(包括微晶纤维素)、明胶、植物油、聚乙二醇类、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂。

57、“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体和构象异构体。

58、“任选”或“任选地”或“选择性的”或“选择性地”是指随后所述的事件或状况可以但未必发生，该描述包括其中发生该事件或状况的情况及其中未发生的情况。例如，“选择性地被烷基取代的杂环基”是指该烷基可以但未必存在，该描述包括其中杂环基被烷基取代的情况，及其中杂环基未被烷基取代的情况。